CN110373681A

CN110373681A - 一种亚磺酸酯的电化学合成方法

Info

Publication number: CN110373681A
Application number: CN201910745921.3A
Authority: CN
Inventors: 凌飞; 谢振; 艾崇仁; 钟为慧
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2019-08-13
Filing date: 2019-08-13
Publication date: 2019-10-25

Abstract

本发明公开了一种亚磺酸酯的电化学合成方法，它将如式（II）所示的硫酚类化合物或硫醇类化合物、如式（III）所示的醇类化合物以及电解质混合，将混合形成的反应液加入到电解槽中，随后向电解槽的反应液内插入负极和正极，并接通恒定电流，搅拌条件下进行电化学反应，反应结束后，反应液经柱层析分离，得到如式（I）所示的亚磺酸酯类化合物；其反应通式如下：式（I）和式（II）中，R¹选自C1~C6烷基、芳基或杂芳基；式（I）和式（III）中，R²选自C1~C6烷基或苄基。本发明亚磺酸酯的制备方法无需使用金属催化、氧化剂，具有原料易得、操作简单、目标产物的化学选择性高、环境友好等特点，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种亚磺酸酯的电化学合成方法

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种亚磺酸酯的电化学合成方法。

背景技术

亚磺酸酯及其衍生物具有抗肿瘤，抗炎，抗癌活性等生物活性，也用于制备光学活性的亚砜类医药中间体，因此，其高效合成是当前研究的热点之一。制备亚磺酸酯的传统方法是亚磺酸衍生物参与的亲核取代反应。1999年Alcudia等以亚磺酰氯为原料，吡啶为碱，-78℃下与醇反应制备亚磺酸酯（TetrahedronLett., 1999, 40, 2029.）。2006年Ruoho等以二环己基碳二亚胺（DCC）为缩合剂，室温下亚磺酸与醇反应制备亚磺酸酯（TetrahedronLett., 2006, 47, 2717.）。2017年Oliveira等报道了硫酸催化亚磺酸钠与醇的亲核取代反应制备亚磺酸酯的方法（TetrahedronLett., 2017, 58, 1265.）。然而，上述方法存在着不少缺点，如需使用当量的缩合剂或恶臭的吡啶等。

目前较为高效简洁的方法是硫醚、硫酚或硫醇等氧化法来制备亚磺酸酯衍生物。1997年Chen等以二苯二硫醚为原料，N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）为氧化剂，室温下和醇反应得到亚磺酸酯（Synth. Commun., 1997, 27, 1301.）。2018年Zhang等以苯硫酚为原料，在金属钴催化下，与醇于60℃反应制得亚磺酸酯（Green Chem., 2018, 20, 1992.）。该类氧化法也存在着一些不足：金属钴和化学计量的氧化剂的使用增加了成本，有毒有害试剂的使用对环境不友好，实验操作繁琐等。因此，开发一种原料易得、操作简单、选择性高、环境友好的亚磺酸酯衍生物的合成方法尤为必要。

发明内容

本发明提供了一种亚磺酸酯的电化学合成方法。克服了现有技术中原料价格较高，不易保存等不足，并且无需使用金属催化剂、有毒试剂、以及氧化剂等，而是使用电催化氧化，更加绿色环保，符合绿色化学合成的发展方向。

如式（I）所示的亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下过程：将如式（II）所示的硫酚类化合物或硫醇类化合物、如式（III）所示的醇类化合物以及电解质混合，将混合形成的反应液加入到电解槽中，随后向电解槽的反应液内插入负极和正极，并接通恒定电流，搅拌条件下进行电化学反应，反应结束后，反应液经柱层析分离，得到如式（I）所示的亚磺酸酯类化合物；其反应通式如下：

式（I）和式（II）中，R¹选自C1~C6烷基、芳基或杂芳基；

式（I）和式（III）中，R²选自C1~C6烷基或苄基。

所述的负极和正极各自独立地选自铂电极、镍电极、石墨电极、玻碳电极、网状玻璃态碳电极中的一种。

所述的电解质为高氯酸锂、四丁基四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵中的至少一种。

所述的电解质的摩尔量为如式（II）所示的硫酚类化合物或硫醇类化合物的摩尔量的50~200 mol %，优选为80~150 mol %。

所述的混合形成的反应液中还添加有溶剂，所述溶剂为二氯甲烷或乙腈；所述的反应结束后，反应液先经减压浓缩除去溶剂，再进行柱层析分离制得如式（I）所示的亚磺酸酯类化合物。

进一步，所述的溶剂和式（III）所示的醇类化合物的体积之比为4 : 1~2。

进一步，进行电化学反应的恒定电流为3~15 mA，优选为6~10 mA。

进一步，进行电化学反应的温度为10℃~80℃，优选为25℃~60℃。

进一步，所述的混合形成的反应液中，如式（II）所示的硫酚类化合物或硫醇类化合物的浓度为0.1~1 mol/L，优选为0.2~0.6 mol/L。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在:

本发明的制备方法无需使用金属催化、氧化剂，而是使用绿色能源----电催化氧化，副产物仅为氢气，具有原料易得、操作简单、目标产物的化学选择性高、环境友好等特点，具有较大的实施价值和社会经济效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基碘化铵（1.85 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在 25℃下进行搅拌反应24小时，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.70 g，收率：82%。

实施例2：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（1 mL），四丁基四氟硼酸铵（3.20 g, 10.0mmol）和二氯甲烷（4 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为网状玻璃态碳（RVC）、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在 10℃下进行搅拌反应24小时，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.63 g，收率：74%。

实施例3：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（10 mL），四丁基溴化铵（1.61 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（40 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在 25℃下进行搅拌反应24小时，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.60 g，收率：70%。

实施例4：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基六氟磷酸铵（1.93 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为镍电极，电流调整为恒流6 mA，在 10℃下进行搅拌反应24小时，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.64 g，收率：75%。

实施例5：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（0.80 g, 2.5mmol）和乙腈（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为玻碳电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在 25℃下进行搅拌反应24小时，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和乙腈后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.65g，收率：76%。

实施例6：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），高氯酸锂（0.53 g, 5.0 mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流3 mA，在 25℃下进行搅拌反应24小时，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.61 g，收率：72%。

实施例7：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在 40℃下进行搅拌反应24小时，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.66 g，收率：78%。

实施例8：4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）的制备

将4-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为石墨电极、负极为铂电极，电流调整为恒流15 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-甲基苯亚磺酸甲酯（Ia）0.70 g，收率：82%。

实施例9：4-氯苯亚磺酸甲酯（Ib）的制备

将4-氯苯硫酚（0.72 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体4-氯苯亚磺酸甲酯（Ib）0.71 g，收率：75%。

实施例10：2-甲氧基苯亚磺酸甲酯（Ic）的制备

将2-甲氧基苯硫酚（0.70 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.28 g,4.0 mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体2-甲氧基苯亚磺酸甲酯（Ic）0.65 g，收率：70%。

实施例11：3-甲基苯亚磺酸甲酯（Id）的制备

将3-甲基苯硫酚（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（3 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体3-甲基苯亚磺酸甲酯（Id）0.63 g，收率：74%。

实施例12：2-吡啶苯亚磺酸甲酯（Ie）的制备

将2-吡啶硫酚（0.56g, 5.0 mmol），甲醇（3 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体2-吡啶苯亚磺酸甲酯（Ie）0.60 g，收率：76%。

实施例13：苯亚磺酸丙酯（If）的制备

将苯硫酚（0.55 g, 5.0 mmol），丙醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0 mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去丙醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体苯亚磺酸丙酯（If）0.74 g，收率：80%。

实施例14：苯亚磺酸苄酯（Ig）的制备

将苯硫酚（0.55 g, 5.0 mmol），苄醇（25 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0 mmol）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且80℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去苄醇后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体苯亚磺酸苄酯（Ig）0.83 g，收率：72%。

实施例15：苯亚磺酸异丁酯（Ih）的制备

将苯硫酚（0.55 g, 5.0 mmol），异丁醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去异丁醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体苯亚磺酸异丁酯（Ih）0.77 g，收率：78%。

实施例16：苯亚磺酸辛酯（Ii）的制备

将苯硫酚（0.55 g, 5.0 mmol），辛醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0 mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去辛醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体苯亚磺酸辛酯（Ii）1.02 g，收率：80%。Ii的结构式为：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 – 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H),4.15 – 4.09 (m, 1H), 3.73 – 3.67 (m, 1H), 1.74 – 1.67 (m, 2H), 1.39 – 1.33(m, 10H), 0.95 (t, J = 6.6 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 144.9, 131.9,128.9, 125.2, 64.9, 31.7, 29.7, 29.2, 29.1, 25.7, 22.6, 14.0. HRMS-ESI: calcdfor C₁₄H₂₂NaO₂S [M + Na]⁺, 277.1233; found, 277.1232。

实施例17：苯亚磺酸环己基酯（Ij）的制备

将苯硫酚（0.55 g, 5.0 mmol），环己醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去环己醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体苯亚磺酸环己基酯（Ij）0.81 g，收率：72%。

实施例18：环己基亚磺酸甲酯（Ik）的制备

将环己基硫醇（0.62 g, 5.0 mmol），甲醇（5 mL），四丁基四氟硼酸铵（1.60 g, 5.0mmol）和二氯甲烷（20 mL）加入反应瓶中，并插入正极和负极，正极为铂电极、负极为铂电极，电流调整为恒流6 mA，在氮气保护气氛且25℃下搅拌反应24小时后，反应完毕，反应液经减压浓缩除去甲醇和二氯甲烷后，再进行硅胶柱层析分离得到无色油状液体苯亚磺酸环己基酯（Ik）0.43 g，收率：75%。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims

1.一种如式（I）所示的亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下过程：将如式（II）所示的硫酚类化合物或硫醇类化合物、如式（III）所示的醇类化合物以及电解质混合，将混合形成的反应液加入到电解槽中，随后向电解槽的反应液内插入负极和正极，并接通恒定电流，搅拌条件下进行电化学反应，反应结束后，反应液经柱层析分离，得到如式（I）所示的亚磺酸酯类化合物；其反应通式如下：

式（I）和式（II）中，R¹选自C1~C6烷基、芳基或杂芳基；

式（I）和式（III）中，R²选自C1~C6烷基或苄基。

2.如权利要求1所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述的负极和正极各自独立地选自铂电极、镍电极、石墨电极、玻碳电极、网状玻璃态碳电极中的一种。

3.如权利要求1所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述的电解质为高氯酸锂、四丁基四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵中的至少一种。

4. 如权利要求3所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述的电解质的摩尔量为如式（II）所示的硫酚类化合物或硫醇类化合物的摩尔量的50~200 mol %，优选为80~150 mol %。

5.如权利要求1所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述的混合形成的反应液中还添加有溶剂，所述溶剂为二氯甲烷或乙腈；所述的反应结束后，反应液先经减压浓缩除去溶剂，再进行柱层析分离制得如式（I）所示的亚磺酸酯类化合物。

6. 如权利要求5所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述的溶剂和式（III）所示的醇类化合物的体积之比为4 : 1~2。

7. 如权利要求1所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，进行电化学反应的恒定电流为3~15 mA，优选为6~10 mA。

8.如权利要求1所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，进行电化学反应的温度为10℃~80℃，优选为25℃~60℃。

9.如权利要求1所述的一种亚磺酸酯的制备方法，其特征在于，所述的混合形成的反应液中，如式（II）所示的硫酚类化合物或硫醇类化合物的浓度为0.1~1 mol/L，优选为0.2~0.6 mol/L。