RU2176246C2 - Способ получения толтеродина и промежуточное соединение - Google Patents
Способ получения толтеродина и промежуточное соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2176246C2 RU2176246C2 RU99116356/04A RU99116356A RU2176246C2 RU 2176246 C2 RU2176246 C2 RU 2176246C2 RU 99116356/04 A RU99116356/04 A RU 99116356/04A RU 99116356 A RU99116356 A RU 99116356A RU 2176246 C2 RU2176246 C2 RU 2176246C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tolterodine
- formula
- added
- synthesis
- tartrate
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Предметом изобретения является усовершенствованный способ получения толтеродина формулы V и новое промежуточное соединение - 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2H-бензопиран-2-ол формулы IV. Способ заключается в восстановлении лактона формулы III с образованием гидроксисоединения формулы IV с последующим восстановительным аминированием его диизопропиламином. L-тартрат (R)-толтеродина полезен при лечении недержания мочи. Технический результат - получение полезного соединения упрощенным способом. 2 с. и 4 з.п.ф-лы.
Description
1. Область изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения толтеродина (V), включающему новое промежуточное соединение L-тартрат(R)-толтеродина (VI), полезного при лечении недержания мочи.
Настоящее изобретение относится к способу получения толтеродина (V), включающему новое промежуточное соединение L-тартрат(R)-толтеродина (VI), полезного при лечении недержания мочи.
2. Описание современного уровня техники
US5, 382, 600 описывает толтеродин (V и его соль винной кислоты) вместе со способом его получения. (R)-толтеродин (VI) полезен при лечении недержания мочи.
US5, 382, 600 описывает толтеродин (V и его соль винной кислоты) вместе со способом его получения. (R)-толтеродин (VI) полезен при лечении недержания мочи.
Australian Journal of Chemistry, 26, 899-906 (1973) описывает лактон (III).
Краткое изложение настоящего изобретения
Описывается 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV).
Описывается 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV).
Также раскрывается способ получения толтеродина (V), который включает:
(1) восстановление лактона (III) восстановителем с образованием гидроксисоединения (IV) и
(2) восстановительное аминирование гидроксисоединения (IV) диизопропиламином.
(1) восстановление лактона (III) восстановителем с образованием гидроксисоединения (IV) и
(2) восстановительное аминирование гидроксисоединения (IV) диизопропиламином.
Подробное описание изобретения
US 5,382,600 описывает толтеродин (V и его соль винной кислоты) вместе со способом его получения.
US 5,382,600 описывает толтеродин (V и его соль винной кислоты) вместе со способом его получения.
Усовершенствованный способ получения толтеродина раскрывается в примерах 2 и 3.
Предпочтительные восстановители включают гидрид диизобутилалюминия, натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий и литий-три-трет-бутиоксиалюминогидрид; более предпочтителен гидрид диизобутилалюминия (DIBAL).
Предпочтительно проводить способ превращения лактона (III) в соответствующее гидроксисоединение (IV) при температурах менее чем -15oС, более предпочтительно проводить данную реакцию при температурах менее чем или равных -20oС.
Реакция 4-гидрокситолуола (I) с ненасыщенной кислотой (II) приводит к получению лактона (III), который существует в виде двух энантиомеров. Когда лактон (III) восстанавливают до соответствующего гидроксисоединения (IV), то восстановление карбонильной группы дает в результате вторичный спирт со стереообразующим (хиральным) центром. Таким образом, существуют две пары диастереомеров. Следовательно, когда используется термин 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV), то он относится и включает (2R, 4R), (2S, 4R), (2S, 4S) и (2R, 4S)-3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV). При превращении гидроксисоединения (IV) в толтеродин (V) центр в положении 2 теряется (устраняется), в результате получается толтеродин с одним хиральным центром. Это рацемическое соединение затем разлагается при конверсии толтеродина (V) в (L)-тартрат(R)-толтеродина (VI).
Толтеродин (V) представляет собой амин и как таковой образует кислотно-аддитивные соли, когда вступает в реакцию с кислотой достаточной концентрации. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганических, так и органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными по сравнению с соответствующими свободными аминами, поскольку они приводят к получению соединений, которые более растворимы в воде и являются более кристаллическими. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: метансульфоновой, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, CH3-(CH2)n-COOH, где n представляет собой число от 0 до 4, HOOC-(CH2)n-COOH, где n имеет значение, определенное ранее. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль толтеродина (V) представляет собой тартрат (VI).
Известно, что (L)-тартрат (R)-толтеродина (VI) полезен при лечении недержания мочи.
Определения и условные обозначения
Определения и объяснения, приведенные ниже, относятся к терминам, которые использованы в настоящем документе, включая как описание, так и формулу изобретения.
Определения и объяснения, приведенные ниже, относятся к терминам, которые использованы в настоящем документе, включая как описание, так и формулу изобретения.
1. Условные обозначения для формул и определения переменных
Количество атомов углерода в заместителях с переменным составом указывается одним из двух способов. В первом способе используется префикс к полному наименованию переменного, такой как, например, "C1-C4", где как "1", так и "4" представляют собой целые числа, которые обозначают минимальное и максимальное количество атомов углерода в переменном. Префикс отделяется от переменного пробелом. Например, "C1-C4алкил" представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (в том числе его изомерные формы, если не дано определенного указания обратного). Когда приводится один префикс, префикс указывает полное количество атомов углерода в обозначаемом переменном. Таким образом, C2-С4 алкоксикарбонил обозначает группу CH3- (CH2)n-O-СО-, где n представляет 0, 1 или 2. Во втором способе отдельно указывается количество атомов углерода только каждой части определения путем заключения обозначения "Ci-Cj" в скобки и расположения его непосредственно (без промежуточного пробела) перед частью обозначаемого определения. В результате возможное условное обозначение (C1-С3) алкоксикарбонил имеет то же самое значение, что и C2-C4 алкоксикарбонил вследствие того, что "C1-С3" относится только к количеству атомов углерода алкоксигруппы. Подобным же образом, в то же время, как C2-C6 алкоксиалкил, так и (C1-С3) алкокси (C1-С3) алкил обозначают алкоксиалкильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, два определения различаются, поскольку первое определение допускает, что или алкоксильная, или алкильная часть только содержит 4 или 5 атомов углерода, тогда как последнее определение ограничивает одну из этих групп до 3 атомов углерода.
Количество атомов углерода в заместителях с переменным составом указывается одним из двух способов. В первом способе используется префикс к полному наименованию переменного, такой как, например, "C1-C4", где как "1", так и "4" представляют собой целые числа, которые обозначают минимальное и максимальное количество атомов углерода в переменном. Префикс отделяется от переменного пробелом. Например, "C1-C4алкил" представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (в том числе его изомерные формы, если не дано определенного указания обратного). Когда приводится один префикс, префикс указывает полное количество атомов углерода в обозначаемом переменном. Таким образом, C2-С4 алкоксикарбонил обозначает группу CH3- (CH2)n-O-СО-, где n представляет 0, 1 или 2. Во втором способе отдельно указывается количество атомов углерода только каждой части определения путем заключения обозначения "Ci-Cj" в скобки и расположения его непосредственно (без промежуточного пробела) перед частью обозначаемого определения. В результате возможное условное обозначение (C1-С3) алкоксикарбонил имеет то же самое значение, что и C2-C4 алкоксикарбонил вследствие того, что "C1-С3" относится только к количеству атомов углерода алкоксигруппы. Подобным же образом, в то же время, как C2-C6 алкоксиалкил, так и (C1-С3) алкокси (C1-С3) алкил обозначают алкоксиалкильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, два определения различаются, поскольку первое определение допускает, что или алкоксильная, или алкильная часть только содержит 4 или 5 атомов углерода, тогда как последнее определение ограничивает одну из этих групп до 3 атомов углерода.
II. Определения
Все температуры приводятся в градусах по Цельсию.
Все температуры приводятся в градусах по Цельсию.
TLC обозначает тонкослойную хроматографию.
HPLC обозначает жидкостную хроматографию высокого давления. Хроматография (колоночная хроматография и флэш-хроматография) относится к очистке/разделению соединений, выраженным как (носитель, элюент). Следует понимать, что соответствующие фракции объединяются и концентрируются с получением желаемого соединения(ий).
[α] обозначает угол вращения плоскополяризованного света (удельное оптическое вращение) при 25o для линии D натрия (589 А).
"Фармацевтически приемлемый" обозначает такие свойства и/или вещества, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика, производящего фармацевтические препараты, с физической/химической точки зрения в отношении состава, получения рецептур, стабильности, переносимости пациентом и биологической доступности.
Если используется пара растворителей, то используемые соотношения растворителей приводятся в виде объем/объем (V/V).
DIBAL обозначает гидрид диизобутилалюминия.
ПРИМЕРЫ
Без дополнительного разъяснения предполагается, что специалист в соответствующей области, используя предшествующее описание, сможет реализовать на практике настоящее изобретение в полной мере. Следующие далее подробные примеры описывают получение различных соединений и/или проведение различных способов настоящего изобретения, и они представлены здесь просто в качестве иллюстраций, а ни в коем случае не в качестве ограничений предшествующего описания. Специалисты в соответствующей области без труда смогут представить себе соответствующие модификации настоящих процедур как в отношении реагентов, так и в отношении условий и методик проведения реакций.
Без дополнительного разъяснения предполагается, что специалист в соответствующей области, используя предшествующее описание, сможет реализовать на практике настоящее изобретение в полной мере. Следующие далее подробные примеры описывают получение различных соединений и/или проведение различных способов настоящего изобретения, и они представлены здесь просто в качестве иллюстраций, а ни в коем случае не в качестве ограничений предшествующего описания. Специалисты в соответствующей области без труда смогут представить себе соответствующие модификации настоящих процедур как в отношении реагентов, так и в отношении условий и методик проведения реакций.
Пример 1. 3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-он (III).
Транс-коричную кислоту (11, 100 г, 675 ммоль) добавляют в 4-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную механической мешалкой, термопарой и вводом для азота. Пара-крезол (1, 76,6 г, 708 ммоль) предварительно нагревают в водяной бане при 60oC и добавляют к коричной кислоте (II), после чего добавляют концентрированную серную кислоту (13,0 мл, 243 ммоль). Реакционную смесь сразу же нагревают до заданной температуры, равной 122,5oС, и перемешивают при 120-125oС до тех пор, пока не будет установлено, что она завершилась посредством HPLC анализа (колонка = нуклеосил С-18; подвижная фаза = ацетонитрил/вода (45/55); скорость течения = 1,5 мл/мин; длина волны = 254 нм; получение образца = (1) растворить 6 капель реакционной смеси в буфере с pH 7 на основе метил-трет.-бутилового эфира (6 мл), (2) разбавить 0,4 мл органического слоя в ацетонитриле (5 мл) и ввести в хроматограф; времена удерживания представляют собой: транскоричная кислота = 3,3 мин; п-крезол = 4,2 мин и целевое (титульное) соединение = 20,3 мин), или методом TLC (ацетон/циклогексан (20/80), уксусная кислота (0,5%); длина волны = 254 нм) обычно в течение 6 часов. Когда реакция завершается, смесь охлаждают до 100oС и добавляют в предварительно подогретую делительную воронку (500 мл). Нижний слой, содержащий серную кислоту, удаляют и в делительную воронку, содержащую сырой продукт, добавляют толуол (280 мл), воду (50 мл) и карбонат калия (47%, 10 мл). В случае необходимости pH водного слоя доводят до интервала 5-8 путем добавления дополнительного количества 47% карбоната калия. Слои разделяют и затем органический слой один раз промывают водой (50 мл). Органический слой концентрируют до конечного объема приблизительно 150 мл при пониженном давлении. После этого добавляют изопропанол (350 мл) и дистилляцию продолжают до объема, равного 350 мл. Еще раз добавляют изопропанол (150 мл) и снова перегоняют до 350 мл. После этого смесь охлаждают до 30-40oC при интенсивном перемешивании до тех пор, пока продукт не начнет кристаллизоваться. Интенсивное перемешивание после кристаллизации продолжают. Продукт охлаждают до 0-5oС и выдерживают при данной температуре в течение приблизительно 1 часа, отфильтровывают, промывают изопропанолом (200 мл) и охлаждают до 0-5oС. Если последняя порция промывной жидкости будет окрашена, промывание продолжают до тех пор, пока промывная жидкость не перестанет окрашиваться. Твердое вещество после этого высушивают при 60oC при пониженном давлении до получения целевого (титульного) соединения, температура плавления (без поправки) = 83-85oС.
Пример 2. 3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV).
3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н- бензопиран-2-он (III, пример 1, 100,0 г, 420,2 ммоль) добавляют к толуолу (500 мл). Смесь дегазируют поочередно путем откачки вакуума и продувания азотом и после этого охлаждают до -21oC. После этого медленно в течение 2 часов добавляют гидрид диизобутилалюминия в толуольном растворе (DIBAL, 1,5 М, 290 мл, 435 ммоль) через капельную воронку при поддерживании температуры реакции при -20-25oC. Восстановление обычно завершается, когда прекращается добавление DIBAL. Если реакция не завершена, порциями может быть добавлено дополнительное количество DIBAL. Когда реакция завершится (<1% лактона), через капельную воронку при температуре от -20 до -25oС добавляют этилацетат (45 мл). Наблюдается очень незначительное выделение тепла. После этого добавляют лимонную кислоту (23%, 500 мл). Смесь перемешивают при 45-50oC в течение 1 часа (или перемешивают в течение ночи при 20-25oС), фазы разделяют, органическую фазу промывают водой (2 х 300 мл). Органическую фазу концентрируют до 250 мл при пониженном давлении. Добавляют метанол (500 мл) и смесь концентрируют до 250 мл. Добавление метанола и дистилляцию повторяют до получения целевого соединения в метанольном растворе. Данный раствор концентрируют до получения вязкого масла, которое кристаллизуется при стоянии, давая целевое соединение (в виде смеси диастереомеров), ИК (чистый) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 и 1010 см-1; MS (m/z El) = 240 (исходный). Вместо выделения и характеристики титульного соединения его обычно непосредственно передают на следующую стадию.
HPLC (колонка = зорбакс С-8; подвижная фаза ацетонитрил/вода (50/50); скорость течения = 1 мл/мин; длина волны = 240 нм; примечание: оптическая плотность лактона (III) при 240 нм приблизительно в 3,5 раза больше, чем лактола (IV); получение образца заключается в (1) добавлении 3 капель реакционной смеси к метил-трет-бутиловому эфиру (1 мл) и лимонной кислоте (23%, 1 мл) и встряхивании в течение приблизительно 1 минуты, (2) промывании органической фазы один раз лимонной кислотой (23%; 1 мл) и один раз водой (1 мл), (3) разбавление органической фазы (0,2 мл) в ацетонитриле (1 мл) и введении в хроматограф; примечание: слой метил-трет-бутилового эфира должен быть промыт в достаточной степени или будет присутствовать неопределенный пик при приблизительно 1,5 минутах; времена удерживания представляют собой: Rt (побочный продукт диол) = 8,0 мин, Rt (лактол II) = 15,9, 16,8 мин (два диастереомера), Rt (лактон III) = 25,0 мин.
Пример 3. Гидрохлорид толтеродина (V)
3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV, пример 2, 100 г) в метаноле (500 мл) медленно добавляют на палладий на углероде (5%, 22 г, 10,5 ммоль), поддерживая продувку слабым потоком азота. Если 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV) добавляют слишком быстро без продувки азотом, катализатор будет воспламенять метанол. Добавляют диизопропиламин (147,0 мл, 1,05 моль), и смесь гидрогенизируют при 45-50 psi (310-345 кПа) и 48oС до тех пор, пока завершение реакции не будет подтверждено методом HPLC (< 2% лактола). Реакция обычно завершается спустя 10 минут, но может протекать и в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и удаляют из гидрогенизатора, используя промывку метанолом (150 мл). Объединенную реакционную смесь и жидкость после промывки фильтруют через слой носителя типа solka floс (10 г). Solka floс тщательно промывают метанолом (100 мл) и фильтрат концентрируют для удаления метанола, при этом этилацетат добавляют обратно. Объем данного раствора свободного основания титульного соединения доводят до 700 мл при помощи этилацетата и смесь нагревают до 55oС.
3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV, пример 2, 100 г) в метаноле (500 мл) медленно добавляют на палладий на углероде (5%, 22 г, 10,5 ммоль), поддерживая продувку слабым потоком азота. Если 3,4-дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV) добавляют слишком быстро без продувки азотом, катализатор будет воспламенять метанол. Добавляют диизопропиламин (147,0 мл, 1,05 моль), и смесь гидрогенизируют при 45-50 psi (310-345 кПа) и 48oС до тех пор, пока завершение реакции не будет подтверждено методом HPLC (< 2% лактола). Реакция обычно завершается спустя 10 минут, но может протекать и в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и удаляют из гидрогенизатора, используя промывку метанолом (150 мл). Объединенную реакционную смесь и жидкость после промывки фильтруют через слой носителя типа solka floс (10 г). Solka floс тщательно промывают метанолом (100 мл) и фильтрат концентрируют для удаления метанола, при этом этилацетат добавляют обратно. Объем данного раствора свободного основания титульного соединения доводят до 700 мл при помощи этилацетата и смесь нагревают до 55oС.
Для образования соли хлористоводородной кислоты титульного соединения в течение 15 минут добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (52,5 мл, 630 ммоль). Полученную суспензию постепенно охлаждают до температуры в диапазоне от -15 до -20oС и выдерживают при данной температуре в течение 1 часа. Гидрохлорид толтеродина собирают фильтрованием, трижды промывают этилацетатом и высушивают в течение ночи при пониженном давлении при 60oС с получением титульного соединения, температура плавления = (без поправки) 199-201oС.
Процедура HPLC представляет собой колонку=нуклеосил С-18; подвижная фаза = буфер ацетонитрил/формиат аммония (50/50) pH 3; скорость течения = 1,5 мл/мин; длина волны = 240 нм; времена удерживания представляют собой Rt, (толтеродин) = 8,7 мин, Rt (побочный продукт диол) = 7,3 мин, Rt (лактол III) = 13,4 мин и 14,2 мин (два диастереомера). Получение образца заключается в (1) растворении 3 капель реакционной смеси в метаноле (1 мл), (2) фильтровании через фильтр со шприцом, (3) разбавлении отфильтрованного раствора ацетонитрилом (1 мл) и введении в хроматограф.
Пример 4. L-тартрат(R)-толтеродина (VI).
Смешивают гидрохлорид толтеродина (V), (пример 3, 130,0 г, 359 ммоль), метиленхлорид (1,3 л) и воду (650 мл). Смесь интенсивно перемешивают при добавлении гидроксида натрия (50%, 13,0 мл) и карбоната натрия (13,0 г, 123 ммоль). Значение pH при определении с использованием лакмусовой бумажки составляет 10-11. После тщательного перемешивания в течение приблизительно 15 минут образуются две прозрачные гомогенные фазы. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 45 минут, слои разделяют и органическую фазу промывают водой (2 х 650 мл). Метиленхлоридную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в этаноле (325 мл) и нагревают до 60-70oС. В течение приблизительно 30 минут при 60-70oС через капельную воронку добавляют L-винную кислоту (80,84 г, 539 ммоль), суспендированную в горячем этаноле (810 мл). Когда добавление завершено, суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 1 часа, постепенно охлаждают до 0oС и выдерживают при данной температуре в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, промывают этанолом (2 х 260 мл), предварительно охлажденным до 0oC, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60oС до получения сырого титульного соединения.
Сырой продукт (136,0 г) и этанол (5,44 л) смешивают и нагревают до 80oС в течение 30 минут. Смесь концентрируют до половины начального объема путем дистилляции 2,72 л этанола. Смесь постепенно охлаждают до 20-25oС в течение 1 часа, помещают в ледяную баню и выдерживают при 0oС в течение 1 дополнительного часа. L-тартрат толтеродина собирают фильтрованием, промывают этанолом (2 х 272 мл), предварительно охлажденным до 0oС, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60oС с получением продукта. Данную процедуру повторяют второй раз в отношении 81,0 г однократно перекристаллизованного L-тартрата толтеродина с получением оптически активного титульного соединения, температура плавления (без поправки) = 210-211oС; [α]25 (1%, метанол) = 27,4o.
Пример 5. Получение L-тартрата (R) -толтеродина в метаноле/ацетоне.
Смешивают гидрохлорид толтеродина (V), (пример 3, 130,0 г, 359 ммоль), метиленхлорид (1,3 л) и воду (650 мл). Концентрированную суспензию интенсивно перемешивают при добавлении гидроксида натрия (50%, 13,0 мл) и карбоната натрия (13,0 г, 123 ммоль). Значение pH при определении с использованием лакмусовой бумажки составляет 10-11. После тщательного перемешивания в течение приблизительно 15 минут образуются две прозрачные гомогенные фазы. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 45 минут, слои разделяют и органическую фазу промывают водой (2 х 650 мл).
Метиленхлоридную смесь концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в ацетоне (1,3 л), нагревают до 48-50oС и в течение приблизительно 30 минут при 48-50oС через капельную воронку добавляют L-винную кислоту (80,84 г, 539 ммоль), суспендированную в горячем метаноле (162 мл). Капельную воронку промывают ацетоном/метанолом (90/10, 130 мл) и суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 1 часа перед постоянным охлаждением до 0oC в течение 1 часа. Смесь отфильтровывают, промывают ацетоном (2 х 260 мл), предварительно охлажденным до 0oC, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60oС до получения сырого L-тартрата (R)-толтеродина.
Сырой L-тартрат (R)-толтеродина (115,0 г) и метанол (1,15 л) суспендируют и нагревают до температуры образования флегмы в течение 30 минут. Смесь концентрируют до половины начального объема путем дистилляции 575 мл метанола перед добавлением ацетона (3,26 л) в течение 30 минут. Полученную суспензию нагревают до температуры образования флегмы в течение 1 часа и затем постепенно охлаждают до 20-25oС в течение 1 часа перед тем, как поместить в ледяную баню и охладить до 0oС в течение 1 дополнительного часа. L-тартрат толтеродина собирают путем фильтрования, промывают ацетоном (2 х 230 мл), предварительно охлажденным до 0oC, и сушат в течение ночи при пониженном давлении при 60oС с получением L-тартрата толтеродина. Данную процедуру повторяют второй раз в отношении 82,0 г однократно перекристаллизованного L-тартрата толтеродина с получением оптически активного титульного соединения, температура плавления (без поправки) = 210-211oС; [α]25 (1%, метанол) = 27,4o.
Claims (6)
1. 3,4-Дигидро-6-метил-4-фенил-2Н-бензопиран-2-ол (IV).
3. Способ по п.2, где восстановитель выбирают из группы, состоящей из гидрида диизобутилалюминия, натрий-бис(2-метоксиэтокси) алюминия и литий три-трет-бутиоксиалюминогидрида.
4. Способ по п.2, где восстановителем является гидрид диизобутилалюминия.
5. Способ по п.2, где стадию 1 проводят при температуре менее -15o.
6. Способ по п.5, где стадию 1 проводят при температуре менее или равной -20o.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3396196P | 1996-12-31 | 1996-12-31 | |
US60/033,961 | 1996-12-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99116356A RU99116356A (ru) | 2001-05-20 |
RU2176246C2 true RU2176246C2 (ru) | 2001-11-27 |
Family
ID=21873473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99116356/04A RU2176246C2 (ru) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | Способ получения толтеродина и промежуточное соединение |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5922914A (ru) |
EP (1) | EP0960109B1 (ru) |
JP (1) | JP4199310B2 (ru) |
KR (2) | KR20000057548A (ru) |
CN (1) | CN1151141C (ru) |
AT (1) | ATE226949T1 (ru) |
AU (1) | AU717985B2 (ru) |
CA (1) | CA2273789C (ru) |
CZ (1) | CZ295477B6 (ru) |
DE (1) | DE69716767T2 (ru) |
DK (1) | DK0960109T3 (ru) |
ES (1) | ES2186018T3 (ru) |
FI (1) | FI991477A0 (ru) |
HK (1) | HK1023566A1 (ru) |
HU (1) | HUP0000527A3 (ru) |
NO (1) | NO317158B1 (ru) |
NZ (1) | NZ336533A (ru) |
PL (1) | PL191603B1 (ru) |
PT (1) | PT960109E (ru) |
RU (1) | RU2176246C2 (ru) |
SI (1) | SI0960109T1 (ru) |
SK (1) | SK283591B6 (ru) |
WO (1) | WO1998029402A1 (ru) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU728395B2 (en) * | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
EP0957073A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
ES2246485T3 (es) * | 1999-07-01 | 2006-02-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia. |
US6566537B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-05-20 | Pharmacia Ab | Process and intermediates |
SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
IN191835B (ru) * | 2001-08-03 | 2004-01-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
WO2003035599A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents |
US7005449B2 (en) * | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
MXPA05000434A (es) | 2002-07-08 | 2005-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de hexano [3.1.0] azabiciclo 3,6-disustituido utiles como antagonistas de receptor muscarinico. |
WO2004014853A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
EP1545508A4 (en) | 2002-08-09 | 2009-11-25 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-DISUBSTITUTED AZABICYCLO ¬3.1.0 HEXANE DERIVATIVES AS USEFUL AS MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS |
EP1534675B1 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
EP1536780A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-06-08 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
EP1572648B1 (en) | 2002-12-10 | 2008-07-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2002347552A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
ATE386738T1 (de) | 2002-12-23 | 2008-03-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
WO2004078700A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof |
DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
US7393874B2 (en) * | 2003-04-08 | 2008-07-01 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of tolterodine tartrate |
WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
ATE362364T1 (de) | 2003-04-10 | 2007-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten |
WO2004089899A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CN100436414C (zh) | 2003-04-11 | 2008-11-26 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物 |
ITMI20031354A1 (it) * | 2003-07-02 | 2005-01-03 | Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione | Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti. |
ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
CA2551501C (en) * | 2003-12-24 | 2012-05-29 | Cipla Limited | Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same |
EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
ITMI20041920A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina |
US7355077B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-04-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing tolterodine |
JP4513535B2 (ja) * | 2004-12-03 | 2010-07-28 | 住友化学株式会社 | トルテロジンの製造方法 |
EP1836156A1 (en) * | 2005-01-10 | 2007-09-26 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof |
US7528267B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
ES2268987B1 (es) | 2005-08-05 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. |
WO2007039918A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of tolterodine |
CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
KR100686351B1 (ko) * | 2006-01-12 | 2007-02-22 | 주식회사 카이로제닉스 | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 |
ITMI20060110A1 (it) * | 2006-01-24 | 2007-07-25 | Dipharma Spa | Procedimento per la purificazione di tolterodina |
US8067594B2 (en) * | 2006-05-24 | 2011-11-29 | Pfizer Inc. | Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives |
US7268257B1 (en) | 2006-05-31 | 2007-09-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing tolterodine |
CZ302585B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2011-07-20 | Zentiva, A. S. | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
US8871275B2 (en) | 2007-08-08 | 2014-10-28 | Inventia Healthcare Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
KR101188333B1 (ko) * | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
ITMI20082055A1 (it) * | 2008-11-19 | 2009-02-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera |
WO2010092500A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
US20120041235A1 (en) * | 2009-02-17 | 2012-02-16 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
EP2476665A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-18 | Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
WO2012098044A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. | Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
CN102516098B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-06-18 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 酒石酸托特罗定制备方法 |
CN103044274B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-10-22 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法 |
GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
CN110229072B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-04-08 | 中国药科大学 | 一种托特罗定及其对映体的合成方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
NO179904C (no) * | 1992-09-04 | 1997-01-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse |
-
1997
- 1997-11-21 KR KR1019990705269A patent/KR20000057548A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 CA CA002273789A patent/CA2273789C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 SI SI9730426T patent/SI0960109T1/xx unknown
- 1997-12-18 DE DE69716767T patent/DE69716767T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 ES ES97954678T patent/ES2186018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 RU RU99116356/04A patent/RU2176246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CN CNB971801479A patent/CN1151141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 US US08/993,257 patent/US5922914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AT AT97954678T patent/ATE226949T1/de active
- 1997-12-18 AU AU59569/98A patent/AU717985B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 JP JP53003098A patent/JP4199310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 PT PT97954678T patent/PT960109E/pt unknown
- 1997-12-18 HU HU0000527A patent/HUP0000527A3/hu unknown
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/022521 patent/WO1998029402A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-18 EP EP97954678A patent/EP0960109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 SK SK815-99A patent/SK283591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 CZ CZ19992272A patent/CZ295477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 DK DK97954678T patent/DK0960109T3/da active
- 1997-12-18 PL PL334375A patent/PL191603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 KR KR10-1999-7005910A patent/KR100463614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 NZ NZ336533A patent/NZ336533A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-29 FI FI991477A patent/FI991477A0/fi unknown
- 1999-06-29 NO NO19993247A patent/NO317158B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102580A patent/HK1023566A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2176246C2 (ru) | Способ получения толтеродина и промежуточное соединение | |
US5545745A (en) | Enantioselective preparation of optically pure albuterol | |
US5434304A (en) | Process for preparing formoterol and related compounds | |
RU2079486C1 (ru) | Способ получения формотерола или его производных | |
WO2019236889A1 (en) | Novel salts and crystals | |
JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
JPH0735358B2 (ja) | アミノ化合物の製造方法 | |
EA015270B1 (ru) | Способ получения промежуточных соединений хлорамфеникола или его аналогов | |
JP3366723B2 (ja) | 脱保護法 | |
EP3604284A1 (en) | Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d | |
US4946974A (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
JPH09176115A (ja) | 光学活性なn−ベンジル−3−アミノピロリジンの製造方法 | |
KR960008243B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 | |
JP4014329B2 (ja) | キノリン誘導体の精製法 | |
CN113754643A (zh) | 苯并吡喃衍生物的精制方法、其晶型及所述晶型的制备方法 | |
MXPA99006147A (en) | Process to prepare tolterodine | |
JP3563480B2 (ja) | 光学活性体の製造方法、並びに光学活性なスルホニウム化合物 | |
US5344947A (en) | Optically active derivatives of glycidol | |
WO2018100565A1 (en) | Process for the preparation of indoline compound | |
JPH07247275A (ja) | オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩 | |
EP1486492A2 (en) | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111219 |