EA015270B1 - Способ получения промежуточных соединений хлорамфеникола или его аналогов - Google Patents
Способ получения промежуточных соединений хлорамфеникола или его аналогов Download PDFInfo
- Publication number
- EA015270B1 EA015270B1 EA200801348A EA200801348A EA015270B1 EA 015270 B1 EA015270 B1 EA 015270B1 EA 200801348 A EA200801348 A EA 200801348A EA 200801348 A EA200801348 A EA 200801348A EA 015270 B1 EA015270 B1 EA 015270B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- synthesis
- ads
- ester
- acid
- borohydride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения антибактериальных соединений, таких как хлорамфеникол и его аналоги тиамфеникол и флорфеникол, и, в частности, к новой реакции получения промежуточных соединений аминодиолфенилсульфона. Данная реакция позволяет вводить модифицированные фрагменты для получения модифицированных антибиотиков, обладающих повышенной стабильностью по отношению к действию бактериальных детерминант устойчивости. Кроме того, благодаря улучшенной процедуре можно сократить количество стадий очистки и получать продукт более высокой степени чистоты.
Description
Настоящее изобретение относится к синтезу антибактериального соединения, такого как хлорамфеникол и его аналоги, и, главным образом, к новым реакциям для синтеза промежуточного соединения аминодиолфенилсульфона (АДС), необходимого для синтеза триамфеникола или флорфеникола. Данная реакция позволяет вводить модифицированные фрагменты для получения модифицированных антибиотиков, обладающих повышенной стабильностью по отношению к действию бактериально-устойчивых детерминант. Кроме того, благодаря улучшенной процедуре можно сократить количество стадий очистки и получать продукт более высокой степени чистоты.
С точки зрения возникновения резистентности многочисленных штаммов бактерий к антибиотикам существует необходимость в разработке антисептиков, новых по своей структуре, которая позволит им быть менее чувствительными к действию устойчивых бактериальных штаммов. Разработка подобных новых структур основана на модификации уже известных антибиотиков, либо посредством модификации структуры конечного продукта синтеза, либо посредством внесения структурных изменений еще на стадии промежуточных соединений.
Известные антибиотики, представляющие интерес, включают, например, соединения хлорамфеникол и его аналоги тиамфеникол и флорфеникол либо иные относящиеся к ним вещества. Указанные соединения проявляют сильную антибактериальную активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, что делает их пригодными для контроля инфекций как у человека, так и у животных. Было установлено, что флорфеникол проявляет лучший антибактериальный эффект. Тиамфеникол обладает менее выраженной антибактериальной активностью ίη νίίτο, особенно в отношении некоторых грамположительных микроорганизмов. Антибактериальный эффект флорфеникола подобен таковому хлорфеникола и тиамфеникола. Его действие заключается в задержке ассоциации 708 рибосом и 508 субчастиц бактерий, повреждает функцию рибосомы на уровне фермента прекращения удлинения пептидной цепи, подавляет синтез белков бактерий. Устойчивость бактерий к хлорамфениколу возникает вследствие ацетилирования, гидролиза в п-нитрофенилсеринол и восстановления нитрогруппы, в то время как тиамфеникол и флорфеникол не подвержены ацетилированию и даже способны ингибировать бактрериальную ацетилтрансферазу.
Трудной задачей химического синтеза остается создание стереоцентров для получения соединений, обладающих требуемой активностью. Например, в документе \¥О 9414764 описан способ ассиметричного синтеза флорфеникола, тиамфеникола или хлорамфеникола. Изоглеризацию 8,8-изомера флорфеникола в К,8-изомер можно выполнить последовательной обработкой:
(1) низшим алкилсульфонилхлоридом и четвертичным аминовым основанием, (2) серной кислотой и водой, (3) гидроксидом щелочного металла.
Кроме того, описан способ региоселективного разрыва эпоксидной связи с образованием треооксазолина.
Другой способ синтеза тиамфеникола описан, например, в документе И8-Р-3733352.
п-Метилсульфонилбензальдегид в присутствии аминоуксусной кислоты и карбоната щелочного металла в спиртовом растворителе переводят в рацемический β-метилсульфонилфенилсерин. После эстерификации в присутствии спирта в кислой среде соответствующий эфир подвергают рацемизации с получением требуемой Б-формы. Тиамфеникол получают после стадии восстановления борогидридом натрия и хлоридом кальция или литийалюмогидридом (ЛАГ) и дополнительной стадии взаимодействия с трихлорацетальдегидом и цианидом щелочного металла.
Согласно документу И8-Р-3927054 БЬ-трео-З-п-метилсульфонилфенилсерины в качестве промежуточных соединений для синтеза тиамфеникола получают реакцией п-метилсульфонилбензальдегида с комплексом глицина и меди в соответствующем растворителе в присутствии основания и спиртовой эстерификацией полученного комплекса Б,Ь-трео-в-п-метилсульфонилфенилсерина и меди. Последняя стадия синтеза конечного продукта подобна описанной в документе И8-Р-3733352. В соответствии с И8Р-2816915 восстановление можно проводить с помощью алюмогидрида лития.
Альтернативный способ синтеза тиамфеникола предлагается в документах ЕР-Р-0224902 и И8-А2005/0075506. Здесь в качестве промежуточного соединения, как примера гидрохлорида аминодиолсульфона (АДС гидрохлорид), упоминается Б-(-)-трео-2-амино-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3-пропандиол гидрохлорид. АДС гидрохлорид можно подвергнуть процессу разделения рацемической смеси, далее провести ацетилирование и получить конечный продукт. Гидрохлорид АДС получают конверсией соответствующего нитросоединения в присутствии катализатора Р4/С. Другой способ синтеза гидрохлорида АДС, раскрытый в документе И8-Р-4235892, заключается в гидролизе тиамфеникола соляной кислотой. Оба метода обладают серьезными недостатками, что делает их непривлекательными для промышленного применения.
С точки зрения возникновения устойчивости по отношению к действию антибиотиков существует острая потребность как в антибиотиках новой структуры, так и в способах, позволяющих синтезировать подобные структуры. Также существует необходимость в разработке новых промежуточных соединений для получения хлорамфеникола и его аналогов, а также новых реакций/реакционных схем синтеза ука
- 1 015270 занных соединений, которые будут описывать способы очистки промежуточных соединений, обеспечивать высокие выходы и позволять конвертировать функциональные группы быстро и селективно, с образованием новых антибиотиков, обладающих меньшей подверженностью к деградации/модификации под действием ферментов резистентных штаммов бактерий.
Объектом настоящего изобретения является новая реакция, позволяющая осуществлять промышленный синтез хлорамфеникола или его аналогов.
Настоящее изобретение позволяет решить указанную выше проблему разработки способа получения кислотно-аддитивной соли АДС, включающую стадии (1) восстановления сложного эфира серина и фенилсульфона с борогидридом; (2) конверсии восстановленного эфира фенилсульфона и серина в присутствии кислоты с получением неочищенной кислотно-аддитивной соли АДС; (3) процесс очистки кислотно-аддитивной соли АДС с получением чистого конечного продукта.
Неожиданно было обнаружено, что аминодиолсульфон или аминодиолфенилсульфон можно выделить в виде гидрохлорида после стадии восстановления, также обнаружено, что для использования в последующих реакциях можно избежать стадии конверсии в основание. Это позволяет, с одной стороны, сократить количество стадий в синтезе аналогов хлорамфеникола, повысить чистоту и выходы получаемого продукта. Еще одним преимуществом является то, что сульфоновая группа сложного эфира серина и фенилсульфона может содержать различные заместители, которые могут влиять, с одной стороны, на антибактериальную активность соответствующего конечного продукта, с другой стороны, на них не влияют восстановители.
В соответствии с первым воплощением настоящего изобретения предлагается способ синтеза кислотно-аддитивной соли АДС. Указанный способ включает стадии: (1) восстановления сложного эфира серина и фенилсульфона борогидридом; (2) перевод аминодиолфенилсульфона в присутствии кислоты в неочищенную кислотно-аддитивную соль аминодиолфенилсульфона и (3) стадию очистки кислотноаддитивной соли аминодиолфенилсульфона.
Термин борогидрид, используемый здесь, относится к любым соединениям, содержащим анион ВН4 - и обладающим восстановительными свойствами. Преимуществом борогидридной группы является повышенная селективность в отношении реакционного места по сравнению с другими восстановителями, например литием алюмогидридом, который чаще более реакционноспособен и, следовательно, менее специфичен в отношении восстановления других групп. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что продукт реакции, полученный после конверсии борогидридом, требует менее тщательной очистки по сравнению с продуктом, полученным в синтезе с другими гидридами металла, таким как лития алюмогидрид. Например, согласно И8-Р-2816915, после восстановления эфира серина литием алюмогидридом и выделения продукта реакции в виде оксалата требуется несколько стадий очистки, что приводит к низким выходам.
В первой стадии борогидрид эфира фенилсульфона серина добавляют в полярный растворитель, предпочтительно протонный растворитель. Реакционную смесь перемешивают и/или держат при определенной температуре заранее установленное количество времени. После этого полярный растворитель удаляют. Растворитель можно удалять различными способами, хорошо известными специалистам данной области техники. Подобные способы включают, например, перегонку или экстракцию и выполняются до достижения требуемой степени чистоты. Степень чистоты, в свою очередь, можно определить с помощью известных способов, например с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Термин полярный, используемый в описании, относится к диэлектрической постоянной соответствующего растворителя, например под термином полярный понимается любой растворитель с такой же или большей диэлектрической постоянной, как у этанола или метанола. Во второй стадии способа к неочищенному полученному АДС добавляют кислоту и переводят в соответствующую неочищенную кислотно-аддитивную соль АДС. Эту стадию также следует выполнять при определенных температуре и времени. Неочищенную кислотно-аддитивную соль АДС далее очищают, получая чистую кислотноаддитивную соль АДС.
Способы очистки и протоколы хорошо известны специалистам в данной области техники и легко подбираются для данного типа соединения. Выражение неочищенный относится к любым неочищенным соединениям, полученным в ходе синтеза, которые не подвергали последующей очистке. Очистку неочищенного соединения можно выполнять, например, конденсацией, фильтрованием или сушкой, либо, например, проводить перекристаллизацию, также можно использовать хроматографию, или комбинировать способы для получения очищенного или частично очищенного продукта. Также очистку можно проводить, используя разные растворители, предпочтительно органические растворители, известные специалистам данного уровня техники.
В соответствии с иным воплощением кислоту можно выбирать из группы: соляная кислота, уксусная кислота и серная кислота. Преимущество конверсии неочищенного АДС до выполнения соответствующей последовательности стадий очистки заключается в сокращении реакционных стадий и обеспечении большей степени чистоты промежуточного продукта. Чистоту определяли с помощью хроматографии, и в случае АДС гидрохлорида она составляла 97,94%, АДС ацетата - 96,79% и АДС сульфата - 2 015270
96,14%.
Реактив эфир серина и фенилсульфоната можно получать с желаемой стереохимической конфигурацией с помощью способов, известных из уровня техники. Эфир фенилсульфона и серина, аминодиолфенилсульфон и кислотно-аддитивная соль аминодиолфенилсульфона могут содержать различные заместители К в фенилсульфоновой группе, которая расположена у С3 атома серина. Сульфоновая и фенилсульфоновая группы предпочтительно должны находиться в пара-положении. Примерами заместителя К могут являться: водород, алкановые и арильные группы, предпочтительно К=СН3. Эфиром может быть эфир алкила, например этиловый или арил-эфир. Предпочтительным эфиром фенилсульфона и серина является этиловый эфир И-(-)-трео-п-метилсульфонилфенилсерина.
В качестве борогидрида в стадии (1) можно использовать любой подходящий борогидрид. Примерами могут быть борогидрид натрия и борогидрид калия.
В соответствии с еще одним воплощением полученный чистый АДС далее переводят с помощью последовательности реакций в аналоги хлорамфеникола, такие как тиамфеникол и предпочтительно флорфеникол, синтез которого будет приведен в данном описании ниже. Специалистам в данной области техники понятно, что настоящий способ получения хлорамфеникола также можно применять, если в качестве исходного соединения эфир фенилсульфона и серина используется эфир защищенного пнитрофенилсерина.
Флорфеникол согласно настоящему изобретению можно получить из этилового эфира Э-(-)-трео-пметилсульфонилфенилсерина восстановлением борогидридом натрия, далее действуя на продукт реакции кислотой, затем выполняя очистку. Далее в полученный гидрохлорид И-(-)-трео-2-амино-1-[4(метилсульфонил)фенил]-1,3-пропандиола можно ввести защитную группу, используя бензонитрил. Оксазолин, полученный из АДС гидрохлорида, также обладает чрезвычайно высокой степенью чистоты 99,76%, определенной с помощью ВЭЖХ. Иначе оксазолин можно получить напрямую из эфира серина с чистотой 96,22%, определенной методом ВЭЖХ. Оксазолин далее подвергают фторированию, используя фторирующие агенты, например газ гексафторпропилен. В следующей реакционной стадии снимают защиту гидролизом в кислой среде. Неочищенный флорфеникол, полученный ацетилированием дихлороацетатом, можно очистить стандартными способами.
Применяя подходящие способы очистки, известные специалистам данной области техники, можно достичь степени чистоты хлорамфеникола или его аналогов, позволяющей использование в терапевтических целях. Хлорамфеникол или его аналоги, предпочтительно флорфеникол, можно вводить в виде растворов для инъекций, смешивая либо с пропиленгликолем, диметилсульфоксидом, Макроголом 400, либо с Ы-метил-2-пирролидоном, пропиленгликолем и полиэтиленгликолем в определенных соотношениях, известных специалистам данного уровня техники. Во время приготовления раствора для инъекций следует убедиться в отсутствии воды во время процесса приготовления (оборудование). Иначе хлорамфеникол либо его аналоги, предпочтительно флорфеникол, можно добавлять в корма с добавлением медицинских препаратов, содержащие моногидрат лактозы или коллоидный безводный диоксид кремния, или полиэтиленгликоль 200 в определенных количествах, известных специалистам.
Приведенные ниже примеры без ограничения объема иллюстрируют изобретение.
Примеры
Пример 1. Гидрохлорид И-(-)-трео-2-амино-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3-пропандиола.
г (174,0 ммоль) эфира И-(-)-трео-п-метилсульфонилфенилсерина, 14 г (259,6 ммоль) борогидрида калия и 200 мл метанола поместили в колбу объемом 500 мл. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Перемешивание продолжали в течение 2 ч, поддерживая температуру в диапазоне от 50 до 55°С. Метанол отогнали при 30-40°С в вакууме, получив желтое масло. Далее добавили 150 мл (420 ммоль) гидрохлорида - этанола, концентрация 2,8 моль/л, кипятили в течение 30 мин и фильтровали для отделения нерастворимого осадка. Фильтрат концентрировали при 50-60°С в вакууме до получения густого осадка, далее к осадку добавили 25 мл изопропанола и перемешивали в течение 15 мин (смесь также была кашицеобразной), далее кашицеобразную смесь охлаждали до температуры 0-5°С в течение 30 мин, осадок отфильтровали и промыли 20 мл охлажденного изопропанола. Осадок сушили при 70°С в течение 4 ч. Получили 41,1 г требуемого продукта (145,5 ммоль); выход составил 83%. Количество диолгидрохлорида оценивали, используя ВЭЖХ, колонка Ащ1сп1 С18 (250x4,6, 5 мкм); детектор: УФ 225 нм; скорость потока: 0,8 мл/мин; подвижная фаза: метанол-буфер (рН 4,5, КН2РО4) 10:90 (об/об); объем вводимой пробы - 10 мкл (0,3 мг/л).
Полиморфную форму продукта исследовали с помощью рентгенодифракционного анализа, результаты приведены ниже.
- 3 015270
№ | Угол |
[2°тэта] | |
1 | 9,1175 |
2 | 9,5269 |
3 | 14,0025 |
4 | 14,6689 |
5 | 14,9962 |
6 | 15,5314 |
7 | 15,9014 |
8 | 16,9863 |
9 | 18,0017 |
10 | 18,2752 |
11 | 18,8437 |
12 | 19,1017 |
13 | 20,7748 |
14 | 21,4836 |
15 | 22,0231 |
16 | 22,5349 |
17 | 23,7598 |
18 | 25,1487 |
19 | 26,1143 |
20 | 26,4571 |
21 | 27,1956 |
22 | 27,5401 |
23 | 27,7768 |
24 | 27,9949 |
25 | 28,1986 |
26 | 28,5893 |
27 | 30,4938 |
ϋ | Отн. Инт. |
[Ц | [%] |
9,69959 | 2,61 |
9,28368 | 5,86 |
6,32480 | 23,07 |
6,03892 | 7,41 |
5,90787 | 5,02 |
5,70546 | 4,68 |
5,57355 | 3,89 |
5,21992 | 39,26 |
4,92772 | 54,63 |
4,85457 | 33,87 |
4,70938 | 91,70 |
4,64635 | 100,00 |
4,27580 | 34,19 |
4,13629 | 15,70 |
4,03618 | 36,07 |
3,94566 | 43,51 |
3,74494 | 12,61 |
3,54118 | 15,78 |
3,41240 | 23,64 |
3,36895 | 15,53 |
3,27912 | 37,89 |
3,23888 | 42,03 |
3,21181 | 25,29 |
3,18729 | 26,09 |
3,16472 | 38,76 |
3,12236 | 14,76 |
2,93155 | 31,31 |
Пример 2. (4К-транс)-4,5-Дигидро-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенил-4-оксазолметанол.
В реактор загрузили 600 мл метанола, добавили при перемешивании и комнатной температуре 200 г этилового эфира Э-(-)-трео-п-метилсульфонилфенилсерина и 56 г борогидрида калия в атмосфере азота. Смесь охладили до 35°С и вели реакцию при температуре от 50 до 55°С и перемешивании в течение 2 ч, затем отгоняли метанол в нормальных условиях атмосферы при 80°С, далее в вакууме в течение 10 мин. Остаток охладили до комнатной температуры, добавили 600 мл 2,8 моль/л гидрохлорида - этанола. Раствор охлаждали до -5°С в течение 2 ч при перемешивании. Полученную массу отфильтровали и осадок промыли 50 мл этанола, охлажденного до -5°С, получив О-(-)-трео-2-амино-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-1,3-пропандиола гидрохлорид.
В реактор поместили 750 г глицерина и продукт, полученный в предыдущей стадии. Далее порциями (по 10 г) добавили 65 г карбоната калия, смесь нагрели до 80°С при перемешивании и добавили 130 мл бензонитрила. Смесь нагревали до 105-110°С при перемешивании в течение 10 ч, затем охладили до 80°С, добавили при перемешивании 1200 мл воды и оставили охлаждаться в течение 1 ч при перемешивании до 15°С. Осадок отфильтровали и промыли охлажденной смесью изопропанола и воды. Полученный продукт сушили при 80°С в течение 10 ч. Выход составил приблизительно 70% (молярное соотношение).
Пример 3. (48-транс)-4-(Фторметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилоксазол.
230 мл хлористого метилена и 17,5 г диэтиламина поместили в реактор. Далее при охлаждении добавили 37 г гексафторпропиленового газа, нагрели до -5°С и добавили 50 г (4К-транс)-4,5-дигидро-5-[4(метилсульфонил)фенил]-2-фенил-4-оксазолметанола. Смесь медленно нагревали до 105-110°С, тем временем повышая давление; в таких условиях смесь держали в течение 40 мин. Затем смесь охладили до комнатной температуры и раствор промыли водным \аО11, водную фазу отделили. Хлористый метилен
- 4 015270 отогнали и к остатку добавили 200 мл изопропанола, часть изопропанола отогнали, раствор охладили и осадок отфильтровали, получив продукт.
Продукт сушили при 50°С.
Пример 4. Флорфеникол.
Смешали 410 мл воды, 85 г (48-транс)-4-(фторметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2фенилоксазола и 540 г концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревали до 105-110°С при перемешивании и кипятили в течение 2 ч, добавили 500 мл толуола, органическую фазу отделили и водную фазу концентрировали, пока объем остатка не составил примерно 110 мл, далее добавили 140 мл воды. Добавили 300 мл хлористого метилена, раствор промыли водным №011. После экстракции хлористый метилен отогнали, объем остатка составил 130-150 мл. Далее к остатку добавили метанол и растворитель частично отогнали. К остатку добавили 36 мл триэтиламина, далее 75 мл метилдихлорацетата и раствор перемешивали при 30°С в течение 12 ч. Затем к раствору при перемешивании добавили 300 мл воды, далее медленно прибавляли 180 мл толуола, реакционную смесь охладили, осадок отфильтровали и промыли толуолом и водой. После просушивания при 75°С в течение 8 ч получили 75 г продукта. Продукт перекристаллизовали из смеси вода: изопропанол 1:1.
Пример композиции 1.
Раствор для инъекции 300 мг/мл
Ингредиенты | Количество |
Флорфеникол | 30,000 г |
Пропиленгликоль | 15,0 |
Диметил сульфоксид | 00 г |
Макрогол 400 | 25,0 |
Макрогол поместили в колбу из нержавеющей стали. При интенсивном перемешивании добавили пропиленгликоль и диметилсульфоксид. Смесь нагревали до 60-65°С и перемешивали. Добавили флорфеникол и перемешивали до полного растворения. Полученный раствор отфильтровали (используя предфильтр и стерильный фильтр 0,2 мкм) и поместили во флаконы. Заполненные флаконы окончательно стерилизовали при 121°С в течение 20 мин.
Пример композиции 2.
Раствор для инъекции 300 мг/мл
Ν-Метилпирролидон, пропиленгликоль и 90% полиэтиленгликоля смешали, далее в смеси растворили флорфеникол. До нужного объема довели, добавив оставшееся количество полиэтиленгликоля, чистый раствор стерилизовали путем фильтрации и разлили по флаконам.
Пример композиции 3.
100 г Для приготовления корма с лекарственным средством
Ингредиенты | Количество |
Флорфеникол | 2,00 г |
Моногидрат лактозы | 97,50 г |
Коллоидный безводный диоксид кремния | 0,50 г |
Флорфеникол, часть моногидрата лактозы и коллоидного безводного диоксида кремния просеяли и смешали в смесителе. Гомогенизированную смесь добавили к оставшейся части моногидрата лактозы и гомогенизировали в подходящем для этой цели смесителе.
Пример композиции 4.
Раствор для перорального введения 100 мг/мл
Ингредиенты | Количество |
Флорфеникол | 50,00 кг |
Полиэтиленгликоль 200 | 500,00 мл |
Флорфеникол добавили к полиэтиленгликолю 200 при температуре 60-65°С и перемешали до полного растворения. Раствор охладили до 30-35°С. Далее раствор отфильтровали, используя предфильтр
- 5 015270
М1Шроге АР 25 в атмосфере азота, и собрали в расходный бак. Расходный бак с раствором заполнили азотом. Затем раствором заполнили флаконы, вводя азот.
Claims (6)
- (1) восстановления эфира фенилсульфона и серина формулы К-§О2-Рй-СН(ОН)СН(НН2)СООК.1, где Р11 означает фенил, Я представляет собой водород или метил, Я1 представляет собой этил, борогидрид, где указанный борогидрид выбран из группы, состоящей из борогидрида натрия и борогидрида калия;1. Способ получения кислотно-аддитивной соли аминодиолфенилсульфона, включающий стадии:
- 2. Способ по п.1, где кислота выбрана из группы, состоящей из соляной, уксусной и серной кислоты.(2) перевода аминодиолфенилсульфона (АДС) в присутствии кислоты в неочищенную кислотноаддитивную соль АДС и (3) очищения неочищенной кислотно-аддитивной соли АДС.
- 3. Способ по любому из пп.1, 2, где указанным эфиром фенилсульфона и серина является этиловый эфир О-(-)-трео-п-метилсульфонилфенилсерина.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где на стадии (1) восстановления эфира фенилсульфона и серина применяют полярный растворитель.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где перевод в присутствии кислоты с получением неочищенной кислотно-аддитивной соли аминодиолфенилсульфона на стадии (2) выполняют в присутствии полярного растворителя.
- 6. Способ по п.4, где полярным растворителем является метанол и/или этанол.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05024427A EP1785414A1 (en) | 2005-11-09 | 2005-11-09 | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues |
PCT/EP2006/008356 WO2007054147A1 (en) | 2005-11-09 | 2006-08-25 | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200801348A1 EA200801348A1 (ru) | 2008-10-30 |
EA015270B1 true EA015270B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=36146915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200801348A EA015270B1 (ru) | 2005-11-09 | 2006-08-25 | Способ получения промежуточных соединений хлорамфеникола или его аналогов |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090149657A1 (ru) |
EP (2) | EP1785414A1 (ru) |
EA (1) | EA015270B1 (ru) |
WO (1) | WO2007054147A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102131772B (zh) * | 2008-07-30 | 2015-03-11 | 英特威国际有限公司 | 用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法 |
CN102320999B (zh) * | 2011-06-28 | 2014-09-03 | 新昌和宝生物科技有限公司 | 一种氟苯尼考中间体盐的制备方法 |
CN103304505A (zh) * | 2013-06-06 | 2013-09-18 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
CN103694188B (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-29 | 江苏恒盛药业有限公司 | 氟苯尼考噁唑啉中间体的制备方法 |
CN103936638B (zh) * | 2014-04-16 | 2015-12-02 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
CN108642120A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-10-12 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 |
CN114634459A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-06-17 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB745900A (en) * | 1951-10-01 | 1956-03-07 | Sterling Drug Inc | Acylaminodiols and method for preparing same |
US2816915A (en) * | 1953-11-20 | 1957-12-17 | Du Pont | Separation of phenyl-serines |
US4945181A (en) * | 1985-12-05 | 1990-07-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method for resolution of racemic thiamphenicol precursors and intermediates therefor |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3733352A (en) * | 1969-07-29 | 1973-05-15 | Sumitomo Chemical Co | Preparation of d-threo-1-p-methyl-sulfonylphenyl-2-dichloro-acet-amidopropane-1,3-diol |
CH582649A5 (ru) * | 1973-10-02 | 1976-12-15 | Sumitomo Chemical Co | |
US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
US7126005B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
ES2459205T3 (es) * | 2005-09-07 | 2014-05-08 | Intervet International Bv | Proceso para preparar compuestos de oxazolidina éster y su conversión en florfenicol |
-
2005
- 2005-11-09 EP EP05024427A patent/EP1785414A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-08-25 EP EP06791665A patent/EP1948594B1/en not_active Not-in-force
- 2006-08-25 WO PCT/EP2006/008356 patent/WO2007054147A1/en active Application Filing
- 2006-08-25 US US12/093,090 patent/US20090149657A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-25 EA EA200801348A patent/EA015270B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB745900A (en) * | 1951-10-01 | 1956-03-07 | Sterling Drug Inc | Acylaminodiols and method for preparing same |
US2816915A (en) * | 1953-11-20 | 1957-12-17 | Du Pont | Separation of phenyl-serines |
US4945181A (en) * | 1985-12-05 | 1990-07-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method for resolution of racemic thiamphenicol precursors and intermediates therefor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1785414A1 (en) | 2007-05-16 |
EP1948594B1 (en) | 2013-02-27 |
EA200801348A1 (ru) | 2008-10-30 |
EP1948594A1 (en) | 2008-07-30 |
WO2007054147A1 (en) | 2007-05-18 |
US20090149657A1 (en) | 2009-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015270B1 (ru) | Способ получения промежуточных соединений хлорамфеникола или его аналогов | |
CA2791482A1 (fr) | Derives de cetobenzofurane ainsi que leur procede de synthese et les intermediaires | |
MX2012009782A (es) | Procesos para la sintesis de diariltiohidantoina y compuestos de diarilhidantoina. | |
US6765100B2 (en) | Method for producing epoxide crystal | |
CN112047888A (zh) | 一种合成恩杂鲁胺的方法 | |
EA011555B1 (ru) | Способ получения производных [1,4,5]-оксадиазепина | |
EP2311794B1 (en) | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenec sodium polymorphs | |
US20070021623A1 (en) | Novel process for preparation of nebivolol intermediates | |
CN108752308B (zh) | 一种盐酸兰地洛尔的制备方法 | |
WO2021190604A1 (en) | Preparation of cyclosporin derivatives | |
ES2446365T3 (es) | Procedimiento de preparación de neramexane | |
AU2004309315B8 (en) | Preparation of R-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical purity | |
JP4190288B2 (ja) | (1rs,2rs)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサノールを単離および精製する方法 | |
ES2416462T3 (es) | Método de preparación de neramexane. | |
CN1242358A (zh) | 丙酸衍生物及其制备方法 | |
KR20120112769A (ko) | 3,4-2치환 피롤리딘 유도체의 제조 방법 및 제조 중간체 | |
EP0151052B1 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
JP4397990B2 (ja) | 3−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
US20110144346A1 (en) | Method for producing n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amide salts | |
EP1142864A1 (en) | Process for producing l-erythro-(1r,2s)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol | |
CN117858866A (zh) | 用于制备色胺衍生物的方法 | |
WO2023192356A1 (en) | Intermediates useful for the preparation of an lpxc analog, and processes for their preparation | |
US20040122099A1 (en) | Process for preparing S-(2-aminoethyl)-2-methyl-L-cysteine | |
KR101484028B1 (ko) | (2s-시스)-2-(브로모메틸)-2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)의 개선된 합성법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |