CN102131772B - 用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法 - Google Patents

用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

公开了唑啉化合物的制备方法。这些

Description

用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法
技术领域
本发明一般涉及通过亚氨酸酯或其酸加成盐与2-氨基-1，3-丙二醇化合物或2-氨基-3-羟基丙酸酯化合物反应制备唑啉化合物的新方法。所得到的唑啉化合物在制备氟苯尼考及相关化合物中是有用的中间体。
发明背景
氟苯尼考，也称作2，2-二氯-N-[(1S，2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-乙酰胺或[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺，是式I的广谱抗生素。氟苯尼考是甲砜霉素的结构类似物，而甲砜霉素是氯霉素的衍生物[参见，例如U.S.4,235,892，U.S.5,352,832，将它们的内容以整体通过参考引入本文]。
式I 
氯霉素                         甲砜霉素
氟苯尼考对很多革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有广谱抗细菌活性，包括在鸟、爬行动物、鱼、贝类和哺乳动物中用于预防和治疗由于易感染性病原体导致的细菌感染。氟苯尼考的一个主要应用是治疗由Mannhemia haemolytica、Pasturella multocida和/或睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)(也称作睡眠嗜组织菌，Histophilussomni)导致的牛肺炎和相关呼吸道感染(通常归类为牛呼吸系统疾病或BRD)。人们指出，它也可以治疗：坏死梭形杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)和Bacterioides melaninogenicus导致的牛足皮肤炎；出血败血性巴斯德菌(Pasteurella multocida)、Actinobacilluspleuropneumoniae、猪链球菌(Streptococcus suis)、Salmonellacholerasuis和/或Mycoplasma spp.导致的猪呼吸系统疾病；大肠杆菌导致的鸡大肠杆菌病；Edwardsiella ictaluri导致的鲶鱼肠败血病；和杀鲑气单胞菌导致的鲑鱼疖病。对氟苯尼考显示敏感性的其他类型的细菌包括肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、葡萄球菌(Staphylococcus)、肠球菌(Enteroccus)、博德特氏菌(Bordetella)、变形菌(Proteus)和志贺氏菌(Shigella)。特别地，耐氯霉素菌株的生物例如K.pneumoniae、E.cloacae、S.typhus和大肠杆菌对氟苯尼考是敏感的。
氟苯尼考用于兽医学，产品的成本是消费者使用的主要因素。因此重要的是具有化学上有效且经济的制备方法。这些方法保证了这种重要的抗生素可以以有竞争力的价格用于消费者。
本文对任何参考文献的引用都不应当解释为承认这些参考文献可以用作本申请的“现有技术”。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式III的酯唑啉化合物的方法：
式III
其中
R1是氢、甲硫基、甲磺酰氧基(methylsulfoxy)、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C3-6杂环基；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8环烷基、C3-8环卤代烷基、C3-8环二卤代烷基、C3-8环三卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-6杂环、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基、苯基或苯烷基；C1-6烷基羧基、C1-6卤代烷基羧基、C3-8环烷基羧基、C2-6烯基羧基、C2-6烯基羧基、C2-6炔基羧基、C1-6烷氧基羧基、C3-6杂环羧基、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基羧基、苯基羧基、苯烷基羧基或其酸加成盐；和
R3是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基、苯基或苯烷基。
式III的酯唑啉可以通过下列方法制备，其包括步骤：
在溶剂存在下将式IV的亚氨酸酯或其酸加成盐：
式IV
其中：
R2如前述定义且R4是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C3-6杂环基、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基、苯基或苯烷基或其酸加成盐，
与式VI的2-氨基-3-羟基丙酸酯化合物反应：
式VI
其中R1和R3如前述定义，得到式III的酯唑啉。任选地，可以使用酸和碱来促进式IV的化合物或其酸加成盐与式VI的化合物的反应，以得到式III的酯唑啉化合物。
在具体的实施方案中，用于形成式I I I的化合物的溶剂选自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯，甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘(tetralin)、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。
范围广泛的酸或碱可以任选用于促进式IV的化合物或其酸加成盐与式VI的化合物的反应，以得到式III的酯唑啉化合物。
适当的酸的非限制性列举包括无机酸，例如稀盐酸、硫酸、硝酸、磷酸及其混合物，以及有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。在一些实施方案中，酸催化剂是至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在一些实施方案中，酸催化剂包括对甲苯磺酸。
适当的碱的非限制性列举包括无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH及其混合物，以及有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶及其混合物。在一些实施方案中，碱是至少一种无机碱和至少一种有机碱的混合物。在一些实施方案中，碱包括三乙胺。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式II的唑啉化合物的方法：
式II
其中R1和R2如前述定义。
式II的唑啉化合物可以通过下列方法来制备，其包括步骤：
a)在溶剂存在下还原式VI的化合物(分离或不分离)：
式VI
其中：
R1和R3如前述定义，
形成式的化合物V：
式V
其中R1如前述定义，
b)在溶剂中将式IV的亚氨酸酯或其酸加成盐：
式IV
其中：
R2和R4如前述定义，
与步骤a)得到的式V的化合物反应，形成式II的化合物。任选地，可以使用酸或碱来促进式IV的化合物或其酸加成盐与式V的化合物的反应，以得到式II的唑啉化合物。
在具体的实施方案中，所述还原是用还原剂实施的，所述还原剂包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4或它们的混合物。
在具体的实施方案中还原期间使用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇及它们的混合物。
在具体的实施方案中，式I V的亚氨酸酯或其酸加成盐在选自下列的溶剂中反应：丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。
范围广泛的酸或碱可以任选用于促进式IV的化合物或其酸加成盐与式V的化合物的反应，以得到式II的化合物。
适当的酸的非限制性列举包括无机酸，例如稀盐酸、硫酸、硝酸、磷酸及其混合物，以及有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。在一些实施方案中，酸催化剂是至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在一些实施方案中，酸催化剂包括对甲苯磺酸。
适当的碱的非限制性列举包括无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH及其混合物，以及有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶及其混合物。在一些实施方案中，碱是至少一种无机碱和至少一种有机碱的混合物。在一些实施方案中，碱包含三乙胺。
在本发明的一些实施方案中，在溶剂存在下还原式III的化合物(分离或不分离)，形成式II的化合物。
在具体的实施方案中，将式III还原成式II是用还原剂实施的，所述还原剂包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4或它们的混合物。
在具体的实施方案中，将式III还原成式II期间使用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇及它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括在溶剂存在下氟化式II的化合物(分离或不分离)，以形成式VII的化合物：
式VII
其中R1和R2如前述定义。
在具体的实施方案中，氟化是用氟化剂实施的，所述氟化剂包括氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化四丁基铵、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酰基氟化物、氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷二-(四氟硼酸酯)、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷，N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-吗啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、(二乙基氨基)硫三氟化物、二-(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺或它们的混合物。
在具体的实施方案中，氟化剂是N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(Ishikawa试剂)。
在具体的实施方案中，氟化期间使用的溶剂选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、氯化烃及它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括水解式VI I的化合物(分离或不分离)，以形成式VIII的化合物：
式VIII
其中R1如上述定义。
在具体的实施方案中，水解是在溶剂中用酸或碱催化剂实施的。可以不受限制地使用范围广泛的酸和碱催化剂。在一些实施方案中，酸催化剂包括HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、其中R4如上述定义的式R4C(O)OH的有机酸或它们的混合物。在具体的实施方案中，所述酸催化剂是HCl。在一些实施方案中，碱催化剂包括NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NH4OH、三乙胺、三甲胺、甲氧基钠、乙氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钾或它们的混合物。在具体的实施方案中，所述碱催化剂包括NaOH、KOH、NH4OH或它们的混合物。
在具体的实施方案中，溶剂选自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。
在一些实施方案中本发明的方法还包括在溶剂和碱存在下通过式R5COR2的化合物酰化式VIII的化合物(分离或不分离)，其中R2如前述定义且R5是OH、C1-6烷氧基或卤素，以制得式IX的化合物：
式IX
其中R1和R2如前述定义。
在具体的实施方案中，酰化是用包含二氯乙酸或其反应性衍生物的酰化剂实施的。
在具体的实施方案中，酰化是用二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酰氯或它们的混合物实施的。在具体的实施方案中，酰化是用二氯乙酸甲酯实施的。
在具体的实施方案中，酰化期间使用的溶剂选自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。
在具体的实施方案中，碱包括有机碱、无机碱及它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括选择性水解式VII的化合物(分离或不分离)，以形成式IX的化合物。
式IX
其中R1和R2如上述定义。
在具体的实施方案中，选择性水解是在溶剂中用水和酸性催化剂或碱性催化剂实施的。
在实施本发明的方法时可以使用范围广泛的酸催化剂。适当的酸性催化剂的非限制性列举包括无机酸，例如稀盐酸、硫酸、硝酸、磷酸及其混合物，以及有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。在一些实施方案中，所述酸性催化剂是至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在一些实施方案中，所述酸性催化剂包含对甲苯磺酸。
在实施本发明的方法时可以使用范围广泛的碱性催化剂。适当的碱性催化剂的非限制性列举包括无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH及其混合物，以及有机碱，例如甲氧基钠、乙氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钾及其混合物。在一些实施方案中，碱催化剂是至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在一些实施方案中，碱催化剂包含NH4OH。
在本发明的一些实施方案中，通过选择性水解形成式IX的化合物期间的温度小于或等于约100℃。在具体的实施方案中，所述温度小于约30℃。
在具体的实施方案中，所述溶剂选自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。
在一些实施方案中，该有机溶剂包含异丙醇、二氯甲烷或它们的混合物。在一些实施方案中，有机溶剂和水的混合物包含二氯甲烷和水。在一些实施方案中，每摩尔式VII的化合物使用约0.5-约3摩尔量的水。在一些实施方案中，每摩尔式VII的化合物使用约1-约2摩尔量的水。
在具体的实施方案中，本发明提供一种通过下列方法制备氟苯尼考的方法，其包括步骤：
在溶剂存在下将
或其酸加成盐，其中R2是CHCl2或苯基，与
反应，得到
在溶剂存在下还原所得产物(分离或不分离)，得到
在溶剂存在下氟化所得产物(分离或不分离)，得到
水解所得产物(分离或不分离)，得到
在溶剂和碱存在下通过式CHCl2COOCH3的化合物酰化所得产物(分离或不分离)，得到
在具体的实施方案中，R2是苯基。
在具体的实施方案中，本发明提供一种通过下列方法制备氟苯尼考的方法，其包括步骤：
在溶剂存在下，将
或其酸加成盐，与
反应，得到
在溶剂存在下还原所得产物(分离或不分离)，得到
在溶剂存在下氟化所得产物(分离或不分离)，得到
选择性水解所得产物(分离或不分离)，得到
在具体的实施方案中，本发明提供一种通过下列方法制备氟苯尼考的方法，其包括步骤：
在溶剂存在下还原
(分离或不分离)，得到
将所得产物与
或其酸加成盐反应，其中R2是CHCl2或苯基，得到
在溶剂存在下氟化所得产物(分离或不分离)，得到
水解所得产物(分离或不分离)，得到
在溶剂和碱存在下通过式CHCl2COOCH3的化合物酰化所得产物(分离或不分离)，得到
在具体的实施方案中，R2是苯基。
在具体的实施方案中，本发明提供一种通过下列方法制备氟苯尼考的方法，其包括步骤：
在溶剂存在下还原
(分离或不分离)，得到
将所得产物与
或其酸加成盐反应，得到
在溶剂存在下氟化所得产物(分离或不分离)，得到
选择性水解所得产物(分离或不分离)，得到
在一些实施方案中，本发明的方法还包括用包含C1-10烷基单、二或三醇和水的混合物精制式IX的化合物，得到式IX的化合物的纯净形式。在本发明的一些实施方案中，当R1是甲磺酰基且R2是CHCl2时，式IX的化合物是氟苯尼考。
本发明的方法为式II和III的化合物提供了经济上可替代且实用的途径。这些化合物在氟苯尼考的制备中是有用的中间体。
发明详述
当在本文和所附权利要求中使用时，除非另有说明，将使用下列的术语，并将其定义为下文即将指明的含义。在说明书全文中会出现对其他术语的定义。可以预见，所使用的所有术语包括了该术语的复数、进行时和过去时形式。
术语“乙酰基”是指CH3CO-基团。
术语“醇类溶剂”包括C1-C10单醇，例如甲醇、乙醇及它们的混合物，C2-C10二醇例如乙二醇和C1-C10三醇例如甘油。可替代地，术语醇类溶剂包括与任何适当的共溶剂(即，加入到原溶剂中的第二溶剂，一般浓度较小，由于协同作用得到溶剂效力极大增强的混合物)混合的这些醇。这些共溶剂可以包括与醇类溶剂可混溶的其他溶剂，例如C4-C10烷烃、芳香族溶剂例如苯、甲苯和二甲苯，卤代苯例如氯苯和醚例如二乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚和四氢呋喃或上述共溶剂的任意混合物。
术语“烷基”是指饱和的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。可替代地，烷基中碳的数目可以如指定所示。例如，“C1-6烷基”是指如上所述包含1，2，3，4，5或6个碳原子的“烷基”。
术语“C2-6烯基”是指不饱和的直链或支链烃基，具有至少一个碳-碳双键(-C＝C-)并包含2，3，4，5或6个碳原子。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-戊烯基和2-己烯基等。
术语“C2-6炔基”是指不饱和的直链或支链烃基，具有至少一个碳-碳叁键(-C≡C-)并包含2，3，4，5或6个碳原子。炔基的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊-4-炔基等。
术语“C1-6烷氧基”是指烷基-O-基，其中术语“烷基”如本文定义。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
术语“芳基”是指苯基，或被C1-C6烷基或“卤素”取代的苯基，其中苯基和卤素如本文定义。
术语“C1-6芳烷基”是指通过芳基取代的如本文定义的C1-6烷基，其中所述芳基是由芳香烃通过除去氢原子产生的任意基团。
术语“C2-6芳烯基”是指通过芳基取代的如本文定义的C2-6烯基，其中所述芳基是由芳香烃通过除去氢原子产生的任意基团。
术语“溴”是指化学元素溴。
“取代的苄基”是指被C1-C6烷基或“卤素”取代的苄基，其中苄基形式上是由甲苯(即甲基苯)产生的一价基团C6H5CH2。
术语“氯”是指化学元素氯。
术语“C3-8环烷基”是指包含3，4，5，6，7或8个碳原子的饱和环烃基(即，环状烷基)。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“C3-8环卤代烷基”是指被如本文定义的卤素取代的如本文定义的C3-8环烷基。
术语“C3-8环二卤代烷基”是指被如本文定义的卤素二次取代的如本文定义的C3-8环烷基，其中卤素原子可以相同或不同。
术语“C3-8环三卤代烷基”是指被如本文定义的卤素三次取代的如本文定义的C3-8环烷基，其中卤素原子可以相同或不同。
术语“C2-C10二醇”是指包含两个羟基和2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的醇。
术语“C1-6卤代烷基”是指被如本文定义的卤素一次取代的如本文定义的C1-6烷基。
术语“C1-6二卤代烷基”是被如本文定义的卤素二次取代的如本文定义的C1-6烷基，其中卤素原子可以相同或不同。
术语“氟”是指化学元素氟。
术语“氟甲磺酰基”是指CH2FSO2-基团。
术语“氟甲磺酰氧基(Fluoromethylsulfoxy)”是指CH2FSO-基团。
术语“氟甲硫基”是指CH2FS-基团。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被如本文定义的卤素取代的如上所述的烷基。
术语“卤素取代的苯基”是指被如本文定义的卤素取代的如本文定义的苯基。
术语“C3-6杂环基”是指一种环系统基团，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如氧、氮或硫原子替代，其包括单-或多环(例如具有2或更多个稠合环)系统以及螺旋环系统。该环系统可以包含3，4，5或6个碳原子并且可以是芳香族或非芳香族的。
术语“甲磺酰基”是指CH3SO2-基团。
术语“甲磺酰氧基(methylsulfoxy)”是指CH3SO-基团。
术语“甲硫基”是指CH3S-基团。
术语“C1-C10单醇”是指包含一个羟基和1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的醇。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“苯基”是指苯的一价基团C6H5，苯是芳香烃C6H6。
术语“苯烷基”是指被如本文定义的苯基取代的如本文定义的烷基。
术语“C1-C10三醇”是指包含三个羟基和1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的醇。
术语“C1-6三卤代烷基”是指被如本文定义的卤素三次取代的如本文定义的C1-6烷基，其中卤素原子可以相同或不同。
术语“C1-6烷基羧基”是指C1-6烷基羰基，其中羰基又依次通过氧连接.
术语“C1-6烷基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的C1-6烷基。
术语“羰基”是指通过双键(C＝O)连接的碳和氧。
术语“C1-6卤代烷基羧基”是指被如本文定义的卤素取代的如本文定义的C1-6烷基羧基。
术语“C3-8环烷基羧基”是指C3-8环烷基羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“C3-8环烷基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的C3-8环烷基。
术语“C2-6烯基羧基”是指如本文定义的C2-6烯基羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“C2-6烯基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的C2-6烯基。
术语“C2-6炔基羧基”是指C2-6炔基羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“C2-6炔基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的C2-6炔基。
术语“C1-6烷氧基羧基”是指C1-6烷氧基羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“C1-6烷氧基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的C1-6烷氧基。
术语“C3-6杂环羧基”是指C3-6杂环羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“C3-6杂环羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的C3-6杂环基。
术语“苄基羧基”是指苄基羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“苄基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的苄基。
术语“苯基羧基”是指苯基羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“苯基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的苯基。
术语“苯烷基羧基”是指苯烷基羰基，其中羰基又依次通过氧连接。
术语“苯烷基羰基”是指通过羰基连接的如本文定义的苯烷基。
术语“分离或不分离”是指可以从反应混合物中分出或分离所感兴趣的化合物。可以洗涤、干燥、精制或用其他方法操作这些分出或分离的化合物，以使这些化合物可以在后续的化学步骤中成功反应。可替代地，所感兴趣的化合物可以直接用于后续的化学步骤，而无须从原反应混合物中分出或分离该化合物。
在本文和所附权利要求的全文中，如果存在这些异构体和对映体时，给定的化学式或名称应当包括其所有的立体和旋光异构体和外消旋化合物，以及不同比例的对映体单体的混合物，以及其药学可接受的盐和溶剂化物例如水合物。可以用常规技术分离异构体，例如色谱或分步结晶。可以用消旋混合物的分离来分开对映体，例如通过分步结晶、拆分或高效(或高压)液相色谱(HPLC)。可以通过例如分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物来分离非对映体。制备立体异构体也可以包括在不导致外消旋化或差向异构化的条件下由手性原料手性合成，或者用手性试剂衍生化。这些原料和条件在本领域技术人员的技术范围内。所有立体异构体都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物包含一个或多个不对称碳原子，这样就产生了外消旋化合物和外消旋混合物、对映体单体、非对映体混合物和非对映体单体。这些化合物的所有这些异构形式都明确包括在本发明中。各产生立体的碳可以具有R或S构型。尽管本文所述的具体化合物可以指明其具体的立体化学构型，但在任何给定的化学中心具有相反的立体化学的化合物或它们的混合物也是本发明的一部分。
本文所述的反应可以在适当的反应器中实施，所述反应器是本领域普通技术人员已知的容器，能够在允许反应步骤完全进行的同时装载反应试剂。反应器的大小和类型可以，例如取决于该批次的大小和所选择的具体反应试剂。
在一些实施方案中，本发明提供一种制备式III的酯唑啉化合物：
式III
其中：
R1是氢、甲硫基、甲磺酰氧基、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C3-6杂环基；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8环烷基、C3-8环卤代烷基、C3-8环二卤代烷基、C3-8环三卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-6杂环、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基、苯基或苯烷基；C1-6烷基羧基、C1-6卤代烷基羧基、C3-8环烷基羧基、C2-6烯基羧基、C2-6烯基羧基、C2-6炔基羧基、C1-6烷氧基羧基、C3-6杂环羧基、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基羧基、苯基羧基、苯烷基羧基或其酸加成盐；和
R3是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基、苯基或苯烷基。
本发明的式III的酯唑啉化合物在氟苯尼考及相关化合物的制备中是有用的中间体。
在一些实施方案中，本发明的制备式III的酯唑啉化合物的方法包括步骤：
在溶剂存在下将式IV的亚氨酸酯或其酸加成盐：
式IV
其中：R2如前述定义，R4是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C3-6杂环基、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基、苯基或苯烷基或其酸加成盐，
与式VI的2-氨基-3-羟基丙酸酯化合物反应：
式VI
其中R1和R3如前述定义，得到式III的酯唑啉。任选地，可以使用酸或碱来促进式IV化合物或其酸加成盐与式VI的化合物反应，以得到式III的酯唑啉化合物。
可以通过如本领域技术人员已知的方法来制备式IV的亚氨酸酯，例如Nakajima和Ubukata在Science of Synthesis(2005)，22343-360中；和Neilson在Chem.Amidines Imidates(1991)，2425-83中所述。可以例如Williams等人在Organic Letters(2005)Vol.7，No19，4099-4102中；和UK专利698,543中所述，制备当R2是CHCl2和R4是乙基时的亚氨酸酯或其酸加成盐。可以例如European J.OrgChem(2)，452-456，2005和J.Org Chem 55(14)4337-4339，1990中所述，制备当R2是苯基且R4是乙基时的亚氨酸酯或其酸加成盐。将这些文献各自的内容通过参考引入本文。式IV的亚氨酸酯的其他制备方式也是本领域技术人员已知的。
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIa的化合物：
式IIIa
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIb的化合物：
式IIIb
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIc的化合物：
式IIIc
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIId的化合物：
式IIId
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIe的化合物：
式IIIe
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIf的化合物：
式IIIf
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIg的化合物：
式IIIg
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIh的化合物：
式IIIh
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIi的化合物：
式IIIi
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIj的化合物：
式IIIj
在本发明具体的实施方案中，式III的化合物是式IIIk的化合物：
式IIIk
当式IV的亚氨酸酯或其酸加成盐与式VI的2-氨基-3-羟基丙酸酯化合物反应而得到式III的化合物时，可以使用范围广泛的适当溶剂。适当溶剂的非限制性列举包括丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。
范围广泛的酸或碱可以任选用于促进式IV的化合物或其酸加成盐与式VI的化合物的反应，以得到式III的酯唑啉化合物。
适当的酸的非限制性列举包括无机酸，例如稀盐酸、硫酸、硝酸、磷酸及其混合物，以及有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。在一些实施方案中，酸催化剂是至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在一些实施方案中，酸催化剂包括对甲苯磺酸。
适当的碱的非限制性列举包括无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH及其混合物，以及有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶及其混合物。在一些实施方案中，碱是至少一种无机碱和至少一种有机碱的混合物。在一些实施方案中，碱包括三乙胺。
在本发明的其他实施方案中，提供一种制备式II的唑啉化合物的方法：
式II
其中R1和R2如上述定义。
本发明的式II的唑啉化合物在氟苯尼考及相关化合物的制备中是有用的中间体。
在一些实施方案中，本发明的制备式II的唑啉化合物的方法包括步骤：
a)在溶剂存在下还原式VI的化合物：
式VI
其中：
R1如前述定义，R3是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、其中苯环可以被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苄基、苯基或苯烷基，
(分离或不分离)，形成式V的化合物：
式V
其中R1如前述定义，和
b)在溶剂中将式IV的亚氨酸酯或其酸加成盐：
式IV
其中：
R2和R4如前述定义，
与步骤a)得到的式V的化合物反应，以形成式II的化合物。任选地，可以使用酸或碱来促进式IV的化合物或其酸加成盐与式V的化合物反应，以得到式II的酯唑啉化合物。
可以如上所述制备用于形成式II的化合物的亚氨酸酯类。
在本发明具体的实施方案中，式VI的化合物是式VIa的化合物或其酸加成盐：
式VIa
在一些实施方案中，式VIa的化合物是酸加成盐。更具体地，所述酸加成盐是HCl或H2SO4盐。
在本发明具体的实施方案中，式VI的化合物是式VIb的化合物或其酸加成盐：
式VIb
在一些实施方案中，式VIb的化合物是酸加成盐。更具体地，所述酸加成盐是HCl或H2SO4盐。
在本发明具体的实施方案中，式VI的化合物是式VIc的化合物或其酸加成盐：
式VIc
在一些实施方案中，式VIc的化合物是酸加成盐。更具体地，所述酸加成盐是HCl或H2SO4盐。
在上述形成式II的化合物和形成式III的化合物的一般方法中，本发明的具体实施方案是下列情况：
R1是甲硫基、甲磺酰氧基或甲磺酰基。在更具体的实施方案中，R1是甲磺酰基。
R2是CHCl2或苯基。
R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基。更具体地，R3是甲基或乙基。仍然更具体地，R3是乙基。
R4是C1-6烷基。更具体地，R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或戊基。在更具体的实施方案中，R4是甲基或乙基。在更具体的实施方案中，R4是乙基。
在本发明具体的实施方案中，式IV或式VI的化合物的酸加成盐是HCl或H2SO4盐。
例如，如US专利5,663,361所述，可以用还原剂在溶剂中还原式VI的化合物来原位产生式V的2-氨基-1，3-丙二醇化合物，将该文献的内容通过参考引入本文。在实施式V的还原中可以使用时范围广泛的适当溶剂。适当溶剂的非限制性列举包括水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇及它们的混合物。在一些实施方案中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇或它们的混合物。在具体的实施方案中，所述溶剂是醇类溶剂。更具体地，所述溶剂是甲醇。可以用替代溶剂替代用于将式VI的化合物还原为式V的2-氨基-1，3-丙二醇化合物的所述溶剂，所述替代溶剂促进式II的唑啉化合物形成，同时无需分离式V的中间体2-氨基-1，3-丙二醇化合物。这些溶剂替代方法可以例如通过蒸馏、蒸发或萃取来实现。在具体的实施方案中，还原和形成唑啉的所述溶剂可以相同或不同。
式VI的化合物向式V的化合物的还原可以用范围广泛的还原剂实施。适当的还原剂的非限制性列举包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4和它们的混合物。在一些实施方案中，所述还原剂包括KBH4、NaBH4或它们的混合物。具体地，所述还原剂是KBH4。
在本发明的一些实施方案中，还原剂与式VI的化合物的摩尔比是约1∶1-约2∶1。在具体的实施方案中，所述摩尔比是约1.5∶1。
在本发明的一些实施方案中，形成式V的化合物时的还原温是低于约60℃。同时需要注意的是，所述还原是约6小时内完成的。
一旦式VI的化合物已经还原为式V的化合物，例如，如印度专利申请2003DE00992，Tetrahedron，62(42)，9973-998O；2006，Helvetica Chimica Acta，84(5)，1093-1111；2001和PCT国际申请98/06700所述，本发明的方法还包括在溶剂中将式IV的亚氨酸酯或其酸加成盐与式V的2-氨基-1，3-丙二醇化合物反应，以得到式II的唑啉化合物的步骤，所述溶剂是例如但不限于二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、甘油、水及它们的混合物。将上述文献各自的内容通过参考引入本文。
范围广泛的酸或碱可以任选用于促进式IV的化合物或其酸加成盐与式V的化合物的反应，以得到式II的唑啉化合物。
适当的酸的非限制性列举包括无机酸，例如稀盐酸、硫酸、硝酸、磷酸及其混合物，以及有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。在一些实施方案中，酸催化剂是至少一种无机酸和至少一种有机酸的混合物。在一些实施方案中，酸催化剂包括对甲苯磺酸。
适当的碱的非限制性列举包括无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH及其混合物，以及有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶及其混合物。在一些实施方案中，碱是至少一种无机碱和至少一种有机碱的混合物。在一些实施方案中，所述碱包括三乙胺。
式II和式III的化合物可以在制备氟苯尼考及相关化合物时用作中间体。因此，在一些实施方案中，本发明的方法还包括在溶剂存在下还原式III的化合物，以形成式II的化合物。例如，如通过参考将内容引入本文的US专利5,663,361和US专利申请2007/0055080A1所述，式III的酯唑啉化合物可以分离或不分离(即原位)地与还原剂在溶剂中反应，以得到式II的唑啉化合物。可以用替代溶剂替代用于形成式III的酯唑啉化合物的所述溶剂，所述替代溶剂促进还原成式II的唑啉化合物。这些溶剂替代方法可以例如通过蒸馏、蒸发或萃取来实现。在具体的实施方案中，用于酯唑啉形成和还原的所述溶剂是相同的。
在由式III的化合物制备式II的化合物中采用还原时可以使用范围广泛的适当的还原剂。适当的还原剂的非限制性列举包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2、LiBH4或它们的混合物。在一些实施方案中，所述还原剂包括KBH4、NaBH4或它们的混合物。具体地，所述还原剂是KBH4。
在本发明的一些实施方案中，还原剂与式III的化合物的摩尔比是约1∶1-约2∶1。在具体的实施方案中，所述摩尔比是约1.5∶1。
在制备式II的化合物的还原的实施中可以使用范围广泛的适当溶剂。适当溶剂的非限制性列举包括水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇及它们的混合物。在具体的实施方案中，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇或它们的混合物。在更具体的实施方案中，所述溶剂是甲醇。
在本发明的一些实施方案中，形成式II的化合物期间的还原温度是低于约60℃。同时需要注意的是，所述还原是约6小时内完成的。
一旦制成了式II的化合物，需要注意的是，本发明的方法还包括在溶剂存在下氟化式II的化合物(分离或不分离)，以形成式VII的化合物：
式VII
其中R1和R2如前述定义。
分离或不分离(即，原位)地氟化式II的化合物为式VII的化合物的适当方法在例如，US专利4,743,700；4,876,352；5,332,835；5,382,673和5,567,844和Schumacher等人的J.Or g.Chem.55，5291-5294，(1990)中进行了描述，将它们的内容通过参考引入本文。
在本发明具体的实施方案中，式VII的化合物是式VIIa的化合物：
式VIIa
在本发明具体的实施方案中，式VII的化合物是式VIIb的化合物：
式VIIb
在本发明具体的实施方案中，式VII的化合物是式VIIc的化合物：
式VIIc
在本发明具体的实施方案中，式VII的化合物是式VIId的化合物：
式VIId
在本发明具体的实施方案中，式VII的化合物是式VIIe的化合物：
式VIIe
可以用范围广泛的氟化剂来实施式II的化合物向式VII的化合物的氟化。适当的氟化剂的非限制性列举包括氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化四丁基铵、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-1-丁磺酰基氟化物、氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷二-(四氟硼酸酯)、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷，N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-吗啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、(二乙基氨基)硫三氟化物、二-(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺和它们的混合物。具体地，氟化剂是N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(Ishikawa试剂)。
在一些实施方案中，氟化剂与式II的化合物的摩尔比是约1∶1-约2∶1。在具体的实施方案中，所述摩尔比是约1.5∶1。
在一些实施方案中，氟化是在约80℃-约110℃的温度和至少约60psi的压力下进行的。
范围广泛的适当溶剂可以用于实施产生式VII的化合物的氟化。适当溶剂的非限制性列举包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、氯化烃及它们的混合物。特别地，所述溶剂是二氯甲烷。
需要注意的是，本发明的方法还包括，例如通过使用下列两种方法中的至少一种来形成式XI的化合物。在第一种方法中，水解式VII的化合物(分离或不分离)，以形成式VIII的化合物：
式VIII
其中R1如前述定义。
分离或不分离(即，原位)地将式VII的化合物水解为式VIII的化合物可以通过用例如，US专利5,105,009；5,567,844和Schumacher等人在J.Org.Chem.55，5291-5294，(1990)中所述的方法来完成，将它们的内容通过参考引入本文。
将式VII的化合物水解为式VIII的化合物可以在溶剂中用酸性或碱性催化剂来实施。可以不受限制地使用范围广泛的适当的酸性和碱性催化剂。在一些实施方案中，酸性催化剂包括HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、其中R4如上述定义的式R4C(O)OH的有机酸或它们的混合物。在具体的实施方案中，所述酸催化剂是HCl。在一些实施方案中，碱性催化剂包括NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NH4OH、三乙胺、三甲胺、甲氧基钠、乙氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钾或它们的混合物。在具体的实施方案中，所述碱性催化剂包括NaOH、KOH、NH4OH或它们的混合物。
在制备式VIII的化合物的水解的实施中可以使用制备范围广泛的适当溶剂。适当溶剂的非限制性列举包括丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。
在一些实施方案中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、2-丙醇、水及它们的混合物。在具体的实施方案中，所述溶剂是水。
在一些实施方案中，形成式VIII的化合物期间水解温度是最高至所述溶剂的回流点。
在形成式VIII的化合物后，本发明的方法可以包括在溶剂和碱存在下通过式R5COR2的化合物酰化式VIII的化合物(分离或不分离)，其中R2如前述定义且R5是OH、C1-6烷氧基或卤素，以制得式IX的化合物：
式IX
其中R1和R2如前述定义。
在上述的一般性方法中，在本发明的具体实施方案中，R5是OH、CH3CH2O、CH3O、Cl或Br。
分离或不分离(即，原位)地酰化式VIII的化合物可以例如，通过Schumacher等人在J.Org.Chem.55，5291-5294，(1990)；US专利5,105,009和WO 2006/136919A1中所述的方法来完成，将它们的内容通过参考引入本文。
在本发明的一些实施方案中，酰化式VIII的化合物而得到式IX的化合物是用酰化剂实施的。可以不受限制地使用范围广泛的酰化剂。适当的酰化剂包括二氯乙酸及其反应性衍生物。在一些实施方案中，所述酰化剂包括二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯乙酰氯或它们的混合物。在具体的实施方案中，所述酰化剂是二氯乙酸甲酯。
在制备式IX的化合物的酰化的实施中可以使用范围广泛的适当溶剂。适当溶剂的非限制性列举包括丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物。在一些实施方案中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水或它们的混合物。在具体的实施方案中，所述溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，形成式IX的化合物期间酰化温度是最高至所述溶剂的沸点。
在制备式IX的化合物的酰化的实施中可以使用范围广泛的适当的碱。适当的碱的非限制性列举包括有机碱、无机碱及它们的混合物。在一些实施方案中，有机碱包括三乙胺、三甲胺或它们的混合物。在一些实施方案中，无机碱包括NaOH、KOH、LiOH、Na 2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3或它们的混合物。
在一些实施方案中，所述碱是三乙胺。
在由式VII的化合物形成式IX的化合物的又一种方法中，选择性水解式VII的化合物(分离或不分离)，以形成式IX的化合物。这种方法在例如，US专利5,382,673和Wu等人的J.Org.Chem.62，2996-98(1997)中进行了描述，将其内容通过参考引入本文。
在本发明的一些实施方案中，形成式IX的化合物的选择性水解是在溶剂中用水和酸催化剂或碱催化剂实施的。
在实施制备式IX的化合物的选择性水解时可以使用范围广泛的适当的酸性和碱性催化剂。适当的酸性催化剂包括但不限于至少一种无机酸、至少一种有机酸及它们的混合物。在一些实施方案中，所述酸性催化剂包括稀盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或其混合物。在具体的实施方案中，所述酸性催化剂是对甲苯磺酸。适当的碱性催化剂包括但不限于至少一种无机碱、至少一种有机碱及它们的混合物。在一些实施方案中，所述碱性催化剂包括LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NH4OH、甲氧基钠、乙氧基钠、甲氧基钾、乙氧基钾或其混合物。在具体的实施方案中，所述碱催化剂是NH4OH。
在本发明的一些实施方案中，通过选择性水解形成式IX的化合物期间的温度小于或等于约100℃。在具体的实施方案中，所述温度小于约30℃。
在具体的实施方案中，所述溶剂选自丙酮、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、四氯化碳、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二烷、乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酰胺、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷酮、丙醇、2-丙醇、四氢萘、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甘油、水及它们的混合物.
在一些实施方案中，该有机溶剂包含异丙醇、二氯甲烷或它们的混合物。在一些实施方案中，有机溶剂和水的混合物包括二氯甲烷和水。
在一些实施方案中，在选择性水解形成式IX的化合物期间每摩尔式VII的化合物使用约0.5-约3摩尔量的水。在具体的实施方案中，每摩尔式VII的化合物使用约1-约2摩尔量的水。
当R1是甲磺酰基和R2是CHCl2时式IX的化合物是氟苯尼考(式I)。应当注意的是，可以用包括但不限于C1-10烷基单、二或三醇和水的混合物精制式IX的化合物，以得到式IX的化合物的纯净形式。在一些实施方案中，所述精制是在包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、水或它们的混合物的混合物中实施的。在具体的实施方案中，所述精制是在包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、水或它们的混合物的混合物中实施的。在更具体的实施方案中，所述精制是在包含异丙醇、水或它们的混合物的混合物中实施的。在适用于本发明的醇和水的混合物中精制式IX的化合物的方法在例如，Schumacher等人的J.Org.Chem.55，5291-5294，(1990)和US专利申请2007/00550661A1、2007/0055067A1和2007/0055080A1中进行了描述。
在本发明的一些实施方案中，精制期间异丙醇与水的比例是约1∶5-约5∶1。在具体的实施方案中，异丙醇与水的比例是约1∶1。
在一些实施方案中，精制的溶出温度是约1∶1的异丙醇和水的回流点。
在一些实施方案中，所述精制反应冷却至约10-30℃，以结晶出式IX的化合物的纯净形式。在具体的实施方案中，所述精制反应冷却至约20-25℃。
本文所述的本发明的实施方案的适当变形对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，应当理解，本说明书和所附的权利要求意欲包括本文所述的本发明的实施方案的所有变形、改变和等效方案。
实施例
下列实施例代表了本发明的方法和化合物。尽管根据本发明的一些实施方案具体描述了本发明，但是下列实施例仅是进一步举例说明和解释本发明，而不是意欲限制或限定本发明的有效范围。
实施例1
(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物IIIk)的制备
在约0℃下，在反应器中将(2S，3R)-乙基-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸酯(化合物VIc)(10g，0.0348 moles)与苯甲亚胺酸乙基酯盐酸化物(benzenecarboximidic acid ethyl esterhydrochloride)(化合物IV的盐酸盐，其中R2是苯基且R4是乙基)(约7.1g，0.03828moles)在包含三乙胺(3.9g，0.03828moles)的1，2-二氯甲烷(约650mL)中反应。然后加入水(约500mL)。接着分离有机层，并用稀盐酸(约1N)和稀碳酸氢钠(约1N)洗涤。用无水硫酸钠干燥洗涤后的有机层。加热干燥后的有机层以蒸发1，2-二氯甲烷，得到(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物IIIk)。
实施例2
(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基，R3是乙基)的制备
在反应器中将在甲醇(约50mL)中的(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物IIIk)(约5g，0.0134moles)与硼氢化钾(约1.1g，0.0201moles)反应约6小时，同时保持温度低于约60℃。冷却该反应至环境室温，加入1N HCl(约10mL)和水(约50mL)。过滤所得固体，用水洗涤，然后干燥，得到(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基，R3是乙基)。
实施例3
(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基)的制备
在约环境温度下，在反应器中将(2S，3R)-乙基-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸酯(化合物VIc)(10g，0.0348 moles)与苯甲亚胺酸乙基酯盐酸化物(化合物IV，其中R2是苯基，R4是乙基)(约7.37g，0.03828 moles)在包含三乙胺(约3.9g，0.03828 moles)的1，2-二氯甲烷(约650mL)中反应。然后加入水(约500mL)。接着分离有机层。然后加热有机层以蒸发1，2-二氯甲烷，加入甲醇(约50mL)，得到未分离的(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物IIIk)。将该未分离的化合物与硼氢化钾(约2.8g，0.0522 moles)反应约6小时，同时保持温度低于约60℃。冷却该反应至环境室温，加入约1N HCl(约10mL)和水(约500mL)。过滤所得固体，用水洗涤，然后干燥，得到(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基，R3是乙基)。
实施例4
(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-二氯甲基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物IIIg)的制备
在反应器中将(2S，3R)-乙基-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸酯(化合物VIc)(10g，0.0348moles)与2，2-二氯-乙亚胺酸乙基酯(ethanimidic acid ethyl ester)(化合物IV，其中R2是二氯甲基，R4是乙基)(约6.0g，0.03828moles)在包含三乙胺(约0.4g，0.0038moles)的1，2-二氯甲烷(约400mL)中反应。接着，加入水(约300mL)。然后分离有机层，并用稀盐酸(约1N)和稀碳酸氢钠(约1N)洗涤。用无水硫酸钠干燥洗涤后的有机层。接着蒸发1，2-二氯甲烷，得到(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-二氯甲基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物IIIg)。
实施例5
(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)的制备
在反应器中将(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物III K)(约5g，0.0131moles)与硼氢化钾(约1.1g，0.0197moles)在甲醇(约50mL)中反应约6小时，同时保持温度低于约60℃。冷却该反应至环境室温，加入约1N HCl和水(约50mL)。过滤所得固体，用水洗涤，然后干燥，得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)。
实施例6
(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)的制备
在约0℃下，在反应器中将(2S，3R)-乙基-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸酯(化合物VIc)(10g，0.0348moles)与2，2-二氯-乙亚胺酸乙基酯(化合物IV，其中R2是二氯甲基，R4是乙基)(约6.0g，0.03828moles)在包含三乙胺(约0.4g，0.0038moles)的1，2-二氯甲烷(约500mL)中反应。加热有机层以蒸发1，2-二氯甲烷，加入甲醇(约50mL)，得到未分离的(4S-反式)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-二氯甲基-4- 唑甲酸乙基酯(化合物IIIg)。将该未分离的化合物与硼氢化钾(约2.8g，0.0522moles)反应约6小时，同时保持温度低于约60℃。冷却该反应至环境室温，加入约1N HCl和水(约450mL)。过滤所得固体，用水洗涤，然后干燥，得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)。
实施例7
(4S，5R)-4-(氟乙基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑(化合物VIIe)的制备
在约95-约105℃下在反应器中将在1，2-二氯甲烷(约175mL)中的(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基)(约25g，0.0754moles)与N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(约25.2g，0.1131 moles)反应约4小时。然后将该溶液冷却至约20℃-约25℃。用包含约25％氢氧化钠水溶液的水(约675mL)使该冷却后的溶液停止反应。接着，分离有机层。然后加热有机层以蒸发1，2-二氯甲烷，加入异丙醇(约75mL)。过滤所得固体，先用异丙醇(约10mL)洗涤，再用水(约10mL)洗涤，然后干燥，得到(4S，5R)-4-(氟乙基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑(化合物VIIe)。
实施例8
氟苯尼考(式I)的制备
在约95℃-约100℃下，在反应器中将(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)(约5g，0.0147moles)在包含N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(约4.9g，0.0221moles)的1，2-二氯甲烷中反应，以原位制备(4S，5R)-2-(二氯甲基)-4-(氟甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]- 唑(化合物VIIc)。将化合物VIIc冷却至低于约25℃，然后加入水(约0.4g，0.0222moles)和氢氧化铵(约0.0237moles)。过滤所得固体，用约10mL的1∶1异丙醇/水洗涤，然后干燥，得到氟苯尼考(式I)。
实施例9
氟苯尼考(式I)的制备
在约90℃-约100℃下，将(4S，5R)-4-(氟甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑(化合物VIIe)(约50.0g，0.1500moles)在包含约20％盐酸的水(约300mL)中水解约1小时。通过加入氢氧化钠将pH调节至大于约12。用1，2-二氯甲烷(约500mL)萃取，在溶液中得到(1R，2S)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1-丙醇(化合物VIII，其中R1是甲磺酰基)。然后蒸馏1，2-二氯甲烷。接着，加入甲醇(约100mL)。然后在加入二氯乙酸甲酯(约64.3g，0.4500moles)和三乙胺(约15.9g，0.1575moles)的同时，在约20℃-约25℃下搅拌该溶液约12-约16小时。在搅拌后，加入水(约175mL)和甲苯(约100mL)，以沉淀产物。过滤沉淀的产物，用水(约100mL)和甲苯(约175mL)洗涤，然后干燥，得到氟苯尼考(式I)。
实施例10
氟苯尼考(式I)的精制
回流下将粗氟苯尼考(式I)(约25g，0.0700moles)溶于水(约60mL)和异丙醇(约60mL)。接着加入活性炭(约0.5g)。然后过滤去除活性炭。将过滤后的溶液冷却至约20℃-约25℃。过滤所得固体，用约1∶1水/异丙醇(约20mL)洗涤，然后干燥，得到纯净的氟苯尼考(式I)。
实施例11
(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物V，其中R1是甲磺酰基)的制备
在反应器中将在甲醇(约100mL)中的(2S，3R)-乙基-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸酯(化合物VIc)(10g，0.0348moles)与硼氢化钾(约2.8g，0.0522moles)反应约6小时，同时保持温度低于约60℃。冷却该反应至环境室温，加入约1N HCl和水(约75mL)。然后加热该溶液以蒸发甲醇。接着加入氢氧化钠(约25％)，过滤所得固体并用水洗涤，然后干燥，得到(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物V，其中R1是甲磺酰基)。
实施例12
(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇
(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基)的制备在反应器中将在甲醇(约100mL)中的(2S，3R)-乙基-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸酯(化合物VIc)(10g，0.0348moles)与硼氢化钾(约2.8g，0.0522moles)反应约6小时，同时保持温度低于约60℃。冷却该反应至环境室温，加入约1N HCl和水(约15mL)。然后用氢氧化钠(约25％)中和该混合物，以原位产生(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物V，其中R1是甲磺酰基)。接着蒸发甲醇，再加入1，2-二氯乙烷(约250mL)。接着，加入苯甲亚胺酸乙基酯(化合物IV，其中R2是苯基，R4是乙基)(约7.8g，0.0522moles)，并加热至约85℃约6小时。然后冷却该反应至低于约25℃。在冷却后，加入甘油(约50mL)。接着，加热至约85℃蒸馏出1，2-二氯乙烷，再继续加热至约105℃-约110℃约10小时，然后冷却至低于约25℃。然后加入水(约100mL)。过滤所得固体，用约1∶1水/异丙醇洗涤，然后干燥，得到(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基)。
实施例13
(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基)的制备
在约0℃下，在反应器中将(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物V，其中R1是甲磺酰基)(约10g，0.04077)与苯甲亚胺酸乙基酯盐酸化物(化合物IV的盐酸化物，其中R2是苯基，R4是乙基)(约8.3g，0.0448moles)在包含三乙胺(约4.1g，0.04077moles)的1，2-二氯乙烷(约650mL)中反应。接着加入水(约500mL)。过滤所得固体，然后干燥，得到(4R，5R)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是苯基)。
实施例14
(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)的制备
在反应器中将在甲醇(约100mL)中的(2S，3R)-乙基-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸酯(化合物VIc)(10g，0.0348moles)与硼氢化钾(约1.1g，0.0207moles)反应约6小时，同时保持温度低于约60℃。冷却该反应至环境室温，加入约1N HCl和水(约25mL)，然后用氢氧化钠(约25％)中和，以原位产生(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物V，其中R1是甲磺酰基)。接着蒸发甲醇，然后加入1，2-二氯乙烷(约200mL)。接着加入2，2-二氯-乙亚胺酸乙基酯(化合物IV，其中R2是二氯甲基，R4是乙基)(约10.9g，0.0696moles)并加热至最高约85℃约6小时。然后冷却该反应至低于约25℃。在冷却后，加入甘油(约50mL)。接着，加热至约85℃蒸馏出1，2-二氯乙烷，再继续加热至约105℃-约110℃约10小时，然后冷却至低于约25℃。然后加入水(约100mL)。过滤所得固体，用水(约10mL)和异丙醇(约10mL)洗涤，得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)。
实施例15
(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物I I，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)的制备
在约0℃下在反应器中将(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物V，其中R1是甲磺酰基)(约10g，0.04077moles)与2，2-二氯-乙亚胺酸乙基酯盐酸化物(化合物IV盐酸化物，其中R2是二氯甲基，R4是乙基)(约8.6g，0.0448moles)在包含三乙胺(约4.1g，0.04077moles)的1，2-二氯甲烷(约250mL)中反应。接着加入水(约125mL)。过滤所得固体，然后干燥，得到(4R，5R)-2-(二氯甲基)-4，5-二氢-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-4- 唑甲醇(化合物II，其中R1是甲磺酰基，R2是二氯甲基)。

Claims (6)

1.一种制备氟苯尼考的方法，其包括：
a)在溶剂存在下将
或其酸加成盐，其中R2是CHCl2或苯基，与
反应，以形成
b)在溶剂存在下还原步骤a)得到的产物，以得到
c)在溶剂存在下氟化步骤b)得到的产物，以得到
d)水解步骤c)得到的产物，以得到
e)在溶剂和碱存在下通过式CHCl2COOCH3的化合物酰化步骤d)得到的产物，以得到
2.权利要求1的方法，其中R2是苯基。
3.一种制备氟苯尼考的方法，其包括：
a)在溶剂存在下将
或其酸加成盐，与
反应，以得到
b)在溶剂存在下还原步骤a)得到的产物，以得到
c)在溶剂存在下氟化步骤b)得到的产物，以得到
d)选择性水解步骤c)得到的产物，以得到
4.一种制备氟苯尼考的方法，其包括：
a)在溶剂存在下还原
以得到b)将
或其酸加成盐，其中R2是CHCl2或苯基，与步骤a)得到的产物反应，以得到
c)在溶剂存在下氟化步骤b)得到的产物，以得到
d)水解步骤c)得到的产物，以得到
e)在溶剂和碱存在下通过式CHCl2COOCH3的化合物酰化步骤d)得到的产物，以得到
5.权利要求4的方法，其中R2是苯基。
6.一种制备氟苯尼考的方法，其包括：
a)在溶剂存在下还原
以得到
b)将
或其酸加成盐与步骤a)得到的产物反应，以得到
c)在溶剂存在下氟化步骤b)得到的产物，以得到
d)选择性水解步骤c)得到的产物，以得到
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