CN102731489A - 一种依折麦布关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种依折麦布关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是关于制备依折麦布关键中间体(S)-3-{(R)-2-(S)-4-苄氧苯基-[4-氟苯基胺-甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(V)方法的改进，应用改进后的方法以戊二酸酐为原料，经过九步反应，即得到目标产物依折麦布。使用本发明的方法制备依折麦布较以往的方法，缩短了反应步骤，简化了操作，提高了产品收率，解决了依折麦布工业化生产困难的问题。

Description

一种依折麦布关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为制备依折麦布关键中间体方法的改进。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)是由先灵葆雅(Schering-Plough)制药公司和默克(Merck)公司联合开发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市，同期在美国上市。本品是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。商品名：“益适纯”(EZETROL)。化学名为(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-〔(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基〕-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。
其作用机制是抑制来源于食物的肠内胆固醇吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，降低血浆胆固醇水平。可应用于各型高脂血症，尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人，以及一些遗传性和药源性高脂血症患者。2005年市场销售额达7.9亿美元，目前已成为降血脂药市场上的重磅炸弹药物，市场前景广阔。所以开发生产该药物将有重要的社会效益及巨大的经济效益。
在文献CN1050830C、CN101346349A及US2009227786A中均报道了依折麦布化学合成方法。由于该药的化学结构中存在3个手性中心，合成难度较大。其关键中间体(V)的合成，需首先由Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺(X)与溴苄反应制备Z-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺(XI)，再与(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(IV)反应。由于该反应过程中的中间产物稳定性差，造成中间体(V)的得率和纯度较差，影响最终产物依折麦布的收率。而且使依折麦布整体制备方法存在路线长，需十步化学反应且收率低，反应条件苛刻等，使依折麦布工业化大生产非常困难。
Figure BDA00000547423600011
文献报道的依折麦布合成路线如下：
Figure BDA00000547423600021
发明内容
本发明针对上述合成依折麦布工艺方法中存在的问题，改进了其关键中间体(S)-3-{(R)-2-(S)-4-苄氧苯基-[4-氟苯基胺-甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(V)的制备方法。缩短了反应步骤，简化了操作，提高了产品收率，解决了依折麦布工业化生产困难的问题。
本方法是以(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(IV)和Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺(X)为原料，以卤代烃、苯或醚类有机溶剂为溶剂，制备目标产物(V)的方法。
合成路线如下：
原料(X)首先在氢氧化钠的作用下，酚羟基成钠盐，再与溴苄缩合，生成中间产物苄氧基化合物。中间产物苄氧基化合物在催化剂有机胺碱及钛化合物作用下，生成产物(V)。
所述催化剂有机胺碱，可以是各种有机胺，如：N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶等，优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
反应原料(X)与反应原料(IV)的摩尔比为2∶1～0.5∶1，优选1.2∶1～1∶1。
反应原料(X)与反应原料溴化苄的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1～1∶1.2。
反应溶剂可以是卤代烃、苯或醚类有机溶剂等，如二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙醚、二氧六环等，优选二氯甲烷或三氯甲烷。
反应的过程优选在无水体系中进行，水的存在会影响反应的效果。
反应温度为-20～100℃。
本发明的方法较以往的方法，不但缩短了反应路线，简化了操作，提高了生产效率，提高了产品收率，有利于依折麦布生产实现工业化。
下面用实例更加详细地说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
具体实施方式
实例1
将21.5g(0.1mol)化合物(X)溶于200mL干燥二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g(0.1mol)，DIPEA 17g(0.15mol)，溴苄18.8g(0.11mol)，体系在回流温度下反应3小时后冷却至-15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl419.0g(0.1mol)，Ti(OEt)4 4.6g(20mmol)，化合物(IV)36.0g(0.09mol)体系在-15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，-15℃下向体系中滴加醋酸(10mL)后升至0℃，滴加2N稀硫酸(20mL)后搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品化合物(V)41.0g(收率65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(δ，ppm)：7.25-7.44(m，7H)，7.02-7.16(m，7H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.72(t，J＝8.8，2H)，6.36(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，5.43(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.98-5.01(m，1H)，5.01(s，2H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，2H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，1.70-1.87(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)。
实例2
将21.5g(0.1mol)化合物(X)溶于200mL未经干燥(工业)二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g(0.1mol)，DIPEA 17g(0.15mol)，溴苄18.8g(0.11mol)，体系在回流温度下反应3小时后冷却至-15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl4 19.0g(0.1mol)，Ti(OEt)44.6g(20mmol)，化合物(IV)36.0g(0.09mol)体系在-15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，-15℃下向体系中滴加醋酸(10mL)后升至0℃，滴加2N稀硫酸(20mL)后搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品化合物(V)31.5g(收率50％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(δ，ppm)：7.25-7.44(m，7H)，7.02-7.16(m，7H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.72(t，J＝8.8，2H)，6.36(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，5.43(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.98-5.01(m，1H)，5.01(s，2H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，2H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，1.70-1.87(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)。
实例3
将21.5g(0.1mol)化合物(X)溶于200mL干燥二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g(0.1mol)，DIPEA 17g(0.15mol)，溴苄18.8g(0.11mol)，体系在回流温度下反应6小时后冷却至-15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl419.0g(0.1mol)，Ti(OEt)4 4.6g(20mmol)，化合物(IV)36.0g(0.09mol)体系在-15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，-15℃下向体系中滴加醋酸(10mL)后升至0℃，滴加2N稀硫酸(20mL)后搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品化合物(V)40.0g(收率63.4％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(δ，ppm)：7.25-7.44(m，7H)，7.02-7.16(m，7H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7，2H)，6.72(t，J＝8.8，2H)，6.36(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，5.43(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，4.98-5.01(m，1H)，5.01(s，2H)，4.65(t，J＝8.6Hz，1H)，4.55-4.48(m，1H)，4.28(t，J＝9.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，2H)，3.69-3.75(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，1.70-1.87(m，2H)，1.27-1.36(m，1H)。

Claims (8)

1.一种依折麦布关键中间体的制备方法，其特征在于，以(S)-3-{4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]-二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(IV)和Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基胺(X)为原料，在一定的反应溶剂中，制备目标产物(S)-3-{(R)-2-(S)-4-苄氧苯基-[4-氟苯基胺-甲基]-4-[2-(4-氟苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(V)的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，原料(X)首先在氢氧化钠的作用下，酚羟基成钠盐，再与溴苄缩合，生成中间产物苄氧基化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，中间产物苄氧基化合物在催化剂有机胺碱及钛化合物作用下，生成产物(V)。
4.根据权利要求3所述的有机胺碱催化剂，其特征在于，所述催化剂为：N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶中任意一种，优选为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应原料(X)与反应原料(IV)的摩尔比为2∶1～0.5∶1，优选1.2∶1～1∶1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应原料(X)与反应原料溴化苄的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1～1∶1.2。
7.根据权利要求1所述的一定的反应溶剂，其特征在于，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、乙醚、二氧六环中任意一种，优选二氯甲烷、三氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-20～100℃。
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