CN112851584A - 合成羧酸衍生物中非活化β-C(sp3)-H键的硝酸酯化方法 - Google Patents

合成羧酸衍生物中非活化β-C(sp3)-H键的硝酸酯化方法 Download PDF

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CN112851584A CN202110050384.8A CN202110050384A CN112851584A CN 112851584 A CN112851584 A CN 112851584A CN 202110050384 A CN202110050384 A CN 202110050384A CN 112851584 A CN112851584 A CN 112851584A
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Abstract

本发明公开了一种合成羧酸衍生物中非活化β‑C(sp3)‑H键的硝酸酯化方法。其步骤为:以2‑氨基‑5‑氯苯基‑1H‑吡唑导向的羧酸衍生物作为反应底物,九水合硝酸铝作为硝酸酯化试剂和氧化剂,以钯的配合物为催化剂,在有机溶剂存在下发生羧酸衍生物中非活化β‑C(sp3)‑H键硝酸酯化的反应,得到目标产物的步骤。该发明对羧酸衍生物中β‑C‑H键具有较高的选择性,且底物官能团耐受性良好。此外,该发明方法条件温和,试剂廉价,反应产率高,具有较高的原子经济性,符合绿色化学理念。

Description

合成羧酸衍生物中非活化β-C(sp3)-H键的硝酸酯化方法
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域,具体涉及一种硝酸酯化合物以及合成方法。
背景技术
硝酸酯化合物是用于治疗一般性冠心病最原始的有机化合物之一,其最早可追溯到1879年,三硝酸甘油酯(GTN)的发现并用于治疗一般性冠心病。在化工制药领域,作为一氧化氮(NO)供体的有机硝酸酯类化合物的活性已经得到了确切的证实,这些信号分子参与了各种生理和病理过程,其中包括有血管舒张,血小板聚集,神经传递和免疫调节等。因此,近几年以来,通过将已知具有药效基团与硝酸酯基团偶联的工作也陆陆续续在开展,进而开发了许多新型的有机硝酸盐。这些偶联的药物分子具有COX-2结构,可应用在非甾体类抗炎药(Anzini M,Di Capua A,Valenti S,et al.Novel analgesic/anti-inflammatoryagents:1,5-diarylpyrrole nitrooxyalkyl ethers and related compounds ascyclooxygenase-2inhibiting nitric oxide donors[J].Journal of medicinalchemistry,2013,56(8):3191-206.),抗糖尿病药(Digiacomo M,Martelli A,Testai L,etal.Synthesis and evaluation of multi-functional NO-donor/insulin-secretagoguederivatives for the treatment of type II diabetes and its cardiovascularcomplications[J].Bioorg Med Chem,2015,23(3):422-428.),抗青光眼(Aliancy J,Stamer W D,Wirostko B.A Review of Nitric Oxide for the Treatment ofGlaucomatous Disease[J].Ophthalmology and therapy,2017,6(2):221-232.)等特效药中,可以增强药物的活性,同时减轻药物的副作用。与此同时,硝酸酯基团还广泛应用于含能材料领域,例如,季戊四醇四硝酸酯(PETN)是用于爆炸性应用的固体硝酸酯之一,环丁烷-1,2,3,4-四烷基四(亚甲基)四硝酸酯(Barton L M,Edwards J T,Baran P S,etal.Impact of Stereo-and Regiochemistry on Energetic Materials[J].Journal ofthe American Chemical Society,2019,141(32),12531-12535.)也是爆炸性材料的备选成分。硝酸酯化合物不管是在医药还是在含能材料领域都有着不可或缺的作用。
硝酸酯化合物传统的合成方法如下:(1)通过使用HNO3/H2SO4的混合物直接硝化适当的醇;(2)采用预官能团化策略,即相应的烷基(假)卤化物的亲核取代;(3)通过对环氧化物的开环进而发生自由基进攻反应;(4)通过对烯烃的双官能化反应。硝酸酯化合物传统的合成方法存在许多弊端,例如使用有毒有害的化学品以及预官能团化等反应条件,而采用过渡金属催化活化C-H键合成硝酸酯化合物的方案仅有一篇工作被报道(Li B,Han Y Q,Yang X,Shi B F.Palladium-Catalyzed C(sp3)-H Nitrooxylation with tert-ButylNitrite and Molecular Oxygen[J].Organic letters,2020.),其合成方法采用有机试剂亚硝酸叔丁酯以及需要氧气氛围,会限制其在工业上的应用。考虑到硝酸酯基团在医药和含能材料领域的巨大利用价值,目前仍然迫切需要一种高效简单且绿色环保的有机硝酸酯合成方法,从而规避现有策略的弊端。
发明内容
本发明的目的在于提供一种条件温和、高选择性、环境友好,简单高效的合成硝酸酯化合物的方法。
为了实现上述目的,本发明的技术方案如下:一种硝酸酯化合物,具有如下结构:
Figure BDA0002898844050000021
其中,R1基选自甲基、乙基、环己基等中任意一基团,R2基选自甲基、乙基、环己基、正丙基、正丁基、苄基等中任意一基团。
上述硝酸酯化合物的合成方法,包括:以2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑导向的羧酸衍生物I作为反应底物,无机盐九水合硝酸铝II作为硝酸酯化试剂和氧化剂,以钯的配合物为催化剂,在有机溶剂存在下发生羧酸衍生物中非活化β-C(sp3)-H键硝酸酯化的反应,得到目标产物硝酸酯化合物的步骤;
Figure BDA0002898844050000022
进一步的,催化剂包括醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯以及双乙腈氯化钯等中任意一种,优选醋酸钯,催化剂摩尔量为2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑导向的羧酸衍生物摩尔量的0.1equiv。
进一步的,有机溶剂包括三氟甲苯、氯苯、甲苯、四氢呋喃以及乙腈等中任意一种,优选三氟甲苯。
进一步的,九水合硝酸铝摩尔量为2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑导向的羧酸衍生物摩尔量的1.5equiv。
进一步的,反应温度为100±10℃,反应时间不小于12h。
与现有技术相比,本发明的显著效果如下:
(1)采用C-H活化策略一锅法实现C-O化学键的构建,开发了非活化C(sp3)-H键的硝酸酯化,并且选择性高,底物官能团兼容性良好。
(2)采用价格低廉、环境友好型的九水合硝酸铝作为硝酸酯化试剂,同时,其在反应体系中还充当着氧化剂的作用。
(3)导向基团2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑的合成简易,且安装高效快速。
(4)运用过渡金属催化碳氢活化的策略,避免了硝酸酯传统合成方法中的缺陷:预官能团化以及采用强酸物质和腐蚀性化学品等,该发明方案符合绿色化学理念。
附图说明
图1为实施例1中产物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图2为实施例1中产物的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图3为实施例2中产物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图4为实施例2中产物的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图5为实施例3中产物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图6为实施例3中产物的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图7为实施例4中产物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图8为实施例4中产物的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图9为实施例5中产物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图10为实施例5中产物的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图11为应用例1中产物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图12为应用例1中产物的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图13为应用例2中产物的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图14为应用例2中产物的核磁共振碳谱(13C NMR)。
具体实施方式
以下通过列举实例和附图对本发明作进一步详细说明。
本发明是由简单易得的羧酸为原料,通过安装2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑导向基团后,在醋酸钯的催化作用下,以九水合硝酸铝为硝酸酯化试剂及氧化剂,三氟甲苯为溶剂,采用一锅法在100±10℃下搅拌反应12-24h。在该方案中,2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑是首次用于合成硝酸酯化合物的导向基团,而且该导向基团参与活化C(sp3)-H键官能团化方面的工作很少。其次,该方案中使用的硝酸酯化试剂是廉价易得的九水合硝酸铝,相比较于前人所用的亚硝酸叔丁酯等有毒的有机试剂来说,这是一个更加符合绿色化学理念的方案,同时,九水合硝酸铝在体系中还充当着氧化剂的作用。羧酸衍生物在醋酸钯的催化作用下,发生金属协同脱质子化,得到二价环钯中间体,随后在九水硝酸铝的氧化作用下发生氧化加成,得到四价环钯中间体,紧接着进行还原消除得到硝酸酯化目标产物,九水合硝酸铝作为硝酸酯化试剂和氧化剂也是首次被应用在硝酸酯化合物的合成上。此方法条件温和,直接以商业可得的羧酸为原料,加以简单修饰,具有较高的原子经济性,此外,该方案在空气环境下就可以顺利地进行,而且可以避免传统方法中有毒有害化学品的使用给环境带来的污染,符合绿色化学理念。硝酸酯化合物可进一步用于医药以及含能材料等领域的研究并且具有广阔的应用前景。
本发明所述合成反应的通式为:
Figure BDA0002898844050000041
具体步骤如下:
取装配有搅拌磁子且大小适中的玻璃耐压管,依次加入安装带有2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑的羧酸衍生物作为反应底物,醋酸钯为催化剂,九水合硝酸铝为硝酸酯化试剂及氧化剂,三氟甲苯为溶剂,盖上密封盖使其先在常温下搅拌10分钟充分混合后,然后在100±10℃搅拌反应12-24h。反应通过TLC检测跟踪反应进度,待反应结束后冷却至室温,加入乙酸乙酯稀释反应液,然后通过短硅胶柱进行过滤,除去不溶性杂质,收集滤液并利用旋转蒸发仪浓缩除去溶剂得粗产物,粗产物经柱层析分离后即得硝酸酯化化合物纯品。
实施例1
3-((4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧丙基硝酸酯(2a)的合成
向装备有磁子的15mL耐压管中加入准确称量的N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)新戊酰胺(0.2mmol,55.4mg),醋酸钯(4.48mg,10mol%),九水合硝酸铝(112mg,0.3mmol)和三氟甲苯(1.5mL),盖上密封盖并在室温下搅拌10分钟以使反应物均匀混合,然后将反应混合物在100±10℃下搅拌12-24h。完成后,将反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并通过短硅胶过滤,除去不溶性杂质,收集滤液并利用旋转蒸发仪浓缩除去溶剂得油状粗产物,粗产物通过石油醚/乙酸乙酯的柱色谱法纯化至提供最终的纯净产品2a(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1:10),产率70%。核磁谱图见图1和图2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.47(d,J=8.9Hz,1H),7.82(dd,J=18.6,1.9Hz,2H),7.41–7.28(m,2H),6.53(t,J=2.1Hz,1H),4.54(s,2H),1.35(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.89,141.42,130.19,129.85,129.76,129.13,127.69,124.15,121.91,107.84,78.06,43.27,22.64.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C14H15ClN4O4[M+H]+339.0782,found 339.0781.。
实施例2
3-((4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-2,2-二乙基-3-氧丙基硝酸酯(2b)的合成
向装备有磁子的15mL耐压管中加入准确称量的N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-乙基-2-甲基丁酰胺(0.2mmol,61mg),醋酸钯(4.48mg,10mol%),九水合硝酸铝(112mg,0.3mmol)和三氟甲苯(1.5mL),盖上密封盖并在室温下搅拌10分钟以使反应物均匀混合,然后将反应混合物在100±10℃下搅拌12-24h。完成后,将反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并通过短硅胶过滤,除去不溶性杂质,收集滤液并利用旋转蒸发仪浓缩除去溶剂得油状粗产物,粗产物通过石油醚/乙酸乙酯的柱色谱法纯化至提供最终的纯净产品2b(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1:10),产率78%。核磁谱图见图3和图4。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.66(s,1H),8.41(d,J=8.9Hz,1H),7.83(dd,J=3.9,2.2Hz,2H),7.38–7.30(m,2H),6.54(t,J=2.2Hz,1H),4.65(s,2H),1.75(dq,J=14.9,7.5Hz,2H),1.66(dd,J=14.4,7.4Hz,2H),0.84(t,J=7.5Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.19,141.49,130.21,129.95,129.79,129.19,127.79,124.45,122.10,107.82,72.09,50.53,26.42,8.28.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H19ClN4O4[M+H]+367.1095,found 367.1094.。
实施例3
6-氯-2-((4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酰基)-2-乙基己基硝酸酯(2c)的合成
向装备有磁子的15mL耐压管中加入准确称量的6-氯-N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-乙基-2-甲基己酰胺(0.2mmol,73.4mg),醋酸钯(4.48mg,10mol%),九水合硝酸铝(112mg,0.3mmol)和三氟甲苯(1.5mL),盖上密封盖并在室温下搅拌10分钟以使反应物均匀混合,然后将反应混合物在100±10℃下搅拌12-24h。完成后,将反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并通过短硅胶过滤,除去不溶性杂质,收集滤液并利用旋转蒸发仪浓缩除去溶剂得油状粗产物,粗产物通过石油醚/乙酸乙酯的柱色谱法纯化至提供最终的纯净产品2c(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1:10),产率83%。核磁谱图见图5和图6。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),8.39(d,J=8.9Hz,1H),7.83(dd,J=10.0,2.0Hz,2H),7.39–7.28(m,2H),6.55(t,J=2.2Hz,1H),4.70–4.60(m,2H),3.44(t,J=6.6Hz,2H),1.84–1.54(m,8H),0.86(t,J=7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.95,141.50,130.28,129.92,129.63,129.31,127.82,124.44,122.09,107.90,72.26,50.15,44.27,32.95,32.58,26.76,21.21,8.30.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C18H22Cl2N4O4[M+H]+429.1018,found 429.1019.。
实施例4
2-苄基-2-((4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酰基)硝酸酯(2d)的合成
向装备有磁子的15mL耐压管中加入准确称量的2-苄基-N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基丁胺(0.2mmol,73.4mg),醋酸钯(4.48mg,10mol%),九水合硝酸铝(112mg,0.3mmol)和三氟甲苯(1.5mL),盖上密封盖并在室温下搅拌10分钟以使反应物均匀混合,然后将反应混合物在100±10℃下搅拌12-24h。完成后,将反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并通过短硅胶过滤,除去不溶性杂质,收集滤液并利用旋转蒸发仪浓缩除去溶剂得油状粗产物,粗产物通过石油醚/乙酸乙酯的柱色谱法纯化至提供最终的纯净产品2d(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1:10),产率84%。核磁谱图见图7和图8。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),7.79(dd,J=37.9,2.0Hz,2H),7.39–7.29(m,2H),7.19(dd,J=8.7,3.1Hz,3H),7.02(dd,J=7.1,2.0Hz,2H),6.51(t,J=2.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.08–2.93(m,2H),1.75(q,J=7.4Hz,2H),0.91(t,J=7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.38,141.49,135.41,130.10,129.82,129.54,129.27,128.54,127.92,127.79,127.21,124.40,121.97,107.88,71.80,51.40,39.78,26.50,8.44.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C21H21ClN4O4[M+H]+429.1251,found 429.1253.。
实施例5
2-((4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酰基)-2-(萘-2-基甲基)硝酸酯(2e)的合成
向装备有磁子的15mL耐压管中加入准确称量的N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-2-(萘-2-基甲基)丁胺(0.2mmol,82mg),醋酸钯(4.48mg,10mol%),九水合硝酸铝(112mg,0.3mmol)和三氟甲苯(1.5mL),盖上密封盖并在室温下搅拌10分钟以使反应物均匀混合,然后将反应混合物在100±10℃下搅拌12-24h。完成后,将反应混合物冷却至室温,用乙酸乙酯稀释并通过短硅胶过滤,除去不溶性杂质,收集滤液并利用旋转蒸发仪浓缩除去溶剂得油状粗产物,粗产物通过石油醚/乙酸乙酯的柱色谱法纯化至提供最终的纯净产品2e(洗脱剂:乙酸乙酯/石油醚=1:10),产率85%。核磁谱图见图9和图10。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),7.75(dd,J=5.8,3.4Hz,1H),7.63(t,J=6.3Hz,4H),7.48–7.40(m,3H),7.36–7.29(m,2H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.58(q,J=10.4Hz,2H),3.20–3.10(m,2H),1.88–1.71(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ171.36,141.29,133.29,132.87,132.46,129.84,129.80,129.45,129.29,128.71,128.06,127.82,127.75,127.62,126.18,125.83,124.46,121.91,107.65,71.97,51.65,40.10,26.19,8.50.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C25H23ClN4O4[M+H]+479.1408,found 479.1409.。
应用例1
N-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-羟基-2,2-二甲基丙胺(3a)的合成
取一洁净干燥15mL的玻璃耐压管,加入大小合适的搅拌磁子,向其中加入实施例1中所得到的硝酸酯化产物2a(33.8mg,0.1mmol),同时加入准确称量的六羰基钼(66mg,0.25mmol),然后通过移液枪准确量取乙腈/水(15:1,1.5mL)加入耐压管中,在搅拌下缓慢加入三乙胺(151.5mg,15equiv.),加料完毕后,取一个聚氟四乙烯盖子将耐压管密封并置于80℃下搅拌反应5小时。反应通过TLC监测跟踪反应进程,待硝酸酯化合物2a消耗完毕后,用饱和氯化铵溶液中和所得的反应液,同时向反应体系中加入乙酸乙酯(20mL×3),将粗产物3a从水相萃取至有机相,向所得的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥,通过过滤除去硫酸钠后得到滤液,再经旋转蒸发仪真空浓缩下除去溶剂,最后通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯=30:1)纯化后可以得到β羟基化3a,产率78%。核磁谱图见图11和图12。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.44(d,J=8.8Hz,1H),7.89–7.78(m,2H),7.42–7.27(m,2H),6.54(t,J=2.1Hz,1H),3.59(s,2H),1.25(s,6H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.92,141.45,130.25,130.18,129.98,128.99,127.85,124.27,122.37,107.74,70.12,44.65,22.57;HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C14H16ClN3O2[M+H]+294.0931,found 294.0935.
羟基化衍生产物3a反应式为:
Figure BDA0002898844050000081
应用例2
1-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3,3-二甲基氮杂环丁酮(3b)的合成
取一洁净干燥15mL的玻璃耐压管,加入大小合适的搅拌磁子,向其中加入实施例1中所得到的硝酸酯化产物2a(33.8mg,0.1mmol),同时加入准确称量的叠氮化钠(26mg,0.4mmol),然后通过移液枪准确吸取N,N-二甲基甲酰胺(1mL)加入耐压管中,然后取一个聚氟四乙烯盖子将耐压管密封并置于70℃下搅拌反应10小时。通过TLC监测跟踪反应进程,待硝酸酯化合物2a消耗完毕后,向其中加入适量的水淬灭反应液,同时加入乙酸乙酯(20mL×3),将粗产物3b从水相萃取至有机相,向所得的有机相中加入无水硫酸钠进行干燥,通过过滤除去硫酸钠后得到滤液,再经旋转蒸发仪真空浓缩下除去溶剂,最后通过硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯=20:1)纯化后可以得到内酰胺化产物3b,产率91%。核磁谱图见图13和图14。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=1.4Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.31(d,J=2.3Hz,1H),6.48(t,J=2.0Hz,1H),2.72(s,2H),1.26(s,6H);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.81,141.01,133.13,132.23,130.50,130.00,129.23,128.60,123.61,107.31,55.83,51.38,21.15;HRMS(ESI-TOF)m/zcalcd for C14H14ClN3O[M+H]+276.0825,found 276.0823.
内酰胺化衍生产物3b反应式为:
Figure BDA0002898844050000091
众所周知,有机硝酸酯在药物以及含能材料方面的应用很广泛,同时,有机硝酸酯也是一种良好的合成化学中间体,通过化学手段得到其他重要的化合物。以下是以实施例1中所得的硝酸酯化产物2a所进行的衍生化研究。对硝酸酯化产物进行水解还原可以得到相应的羟基化产物,同时硝酸酯化产物在碱性下可以分子内形成β-内酰胺类化合物。不管是羟基化合物还是内酰胺化合物在合成化学现有技术下有着十分广泛的应用,羟基化合物是合成醇系表面活性剂的主要原料,而且还是重要的化工原料。此外,β-内酰胺是抗生素药物中重要的结构单元。

Claims (6)

1.一种硝酸酯化合物,其特征在于,具有如下结构:
Figure FDA0002898844040000011
其中,R1基选自甲基、乙基、环己基中任意一基团,R2基选自甲基、乙基、环己基、正丙基、正丁基、苄基中任意一基团。
2.一种硝酸酯化合物的合成方法,其特征在于,包括:以2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑导向的羧酸衍生物I作为反应底物,九水合硝酸铝II作为硝酸酯化试剂和氧化剂,以钯的配合物为催化剂,在有机溶剂存在下发生羧酸衍生物中非活化β-C(sp3)-H键硝酸酯化的反应,得到目标产物硝酸酯化合物的步骤;
Figure FDA0002898844040000012
其中,R1基选自甲基、乙基、环己基中任意一基团,R2基选自甲基、乙基、环己基、正丙基、正丁基、苄基中任意一基团。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,催化剂包括醋酸钯、氯化钯、三氟乙酸钯以及双乙腈氯化钯中任意一种,优选醋酸钯,催化剂摩尔量为2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑导向的羧酸衍生物摩尔量的0.1equiv。
4.如权利要求2所述的方法,其特征在于,有机溶剂包括三氟甲苯、氯苯、甲苯、四氢呋喃以及乙腈中任意一种,优选三氟甲苯。
5.如权利要求2所述的方法,其特征在于,九水合硝酸铝摩尔量为2-氨基-5-氯苯基-1H-吡唑导向的羧酸衍生物摩尔量的1.5equiv。
6.如权利要求2所述的方法,其特征在于,反应温度为100±10℃,反应时间不小于12h。
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