CN113135840B - 一种共轭烯基脒类化合物的合成方法 - Google Patents

一种共轭烯基脒类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种共轭烯基脒类化合物的合成方法，该方法是将Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N‑二甲基甲酰胺与异腈化合物在氟离子作用下一锅反应，即得共轭烯基脒类化合物；该方法无需使用过渡金属类或贵金属类催化剂，反应条件温和，步骤简单，底物普适性好，产率良好，为药物合成提供中间原料来源。

Description

一种共轭烯基脒类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种共轭烯基脒的合成方法，特别涉及一种Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物三组分在氟离子催化作用下于温和反应条件下一锅反应获得结构稳定、易分离的共轭烯基脒衍生物，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
氮杂丁二烯经过Hetero-Diels-Alder策略可以直接高效地构建含氮杂环，已被证实为有机合成中实用的构建骨架，广泛用于手性哌啶、喹啉、哒嗪、恶嗪和恶二嗪衍生物以及带有这些与药理相关的杂环骨架的分子复杂性更高的稠环化合物的合成，从而构建了许多具有临床活性和生物活性天然产物和药物分子。以下例举了一些常见的氮杂丁二烯，主要包括1-氮杂丁二烯、2-氮杂丁二烯、1,3-二氮杂丁二烯、1,4-二氮杂丁二烯以及1,2-氮杂丁二烯等，其中2-氮杂丁二烯已经广泛用于环加成反应从而制备复杂的新杂环产物。2-氮杂丁二烯的1-位胺基化衍生物被称为共轭烯基脒，作为特殊的2-氮杂丁二烯，制备方法和应用的相关研究较少，具有很大的研究价值和研究意义。
Figure BDA0003044646100000011
关于共轭烯基脒的制备方法仅有几例报道，具体内容如下：1971年，Saegusa课题组首次报道了烯基异腈化合物与胺制备共轭烯基脒衍生物的方法，该方法利用Cu2O为催化剂，反应温度为室温或80℃，具体方法如下：
Figure BDA0003044646100000021
但该方法使用了过渡金属催化剂，且饱和的烷基异腈化合物以及未取代的胺等部分底物不适用于该方法。
1987年，Marchesini课题组报道了由苯基乙烯基异氰酸酯与Vilsmeier试剂反应制备共轭烯基脒衍生物的方法，具体方法如下：
Figure BDA0003044646100000022
但是该方法的产率较低，共轭烯基脒的收率仅为6％。
1990年，Corriu课题组发展了制备共轭烯基脒的新方法，双硅基烯胺与N,N-二甲基甲酰胺在在甲醇钠或叔丁醇钾催化剂作用下反应，具体方法如下：
Figure BDA0003044646100000023
但该方法的底物普适性不好，仅获得两例共轭烯基脒产物。
发明内容
针对现有技术合成共轭烯基脒衍生物的方法存在部分官能团不兼容，反应收率低等不足，本发明的目的是在于提供一种利用Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物在氟离子催化作用下通过一锅反应得到共轭烯基脒类化合物的方法，该方法避免了使用过渡金属类或贵金属类催化剂，反应条件温和，步骤简单，且对底物普适性好，产率良好，获得的共轭烯基脒产物结构稳定，易于分离纯化，有利于大规模生产。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种共轭烯基脒类化合物的合成方法，该方法是将Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物在氟离子催化作用下一锅反应，即得共轭烯基脒类化合物；
所述Kobayashi芳炔前体衍生物具有式1所示结构：
Figure BDA0003044646100000031
所述异腈化合物具有式2所示结构：
Figure BDA0003044646100000032
所述共轭烯基脒类化合物具有式3所示结构：
Figure BDA0003044646100000033
其中，
R0和R1为非邻位取代基时，R0和R1独立选自氢、碳原子数为1～10的烷基、碳原子数为1～10的烷氧基、苄氧基、烯丙氧基或卤素取代基；
R0和R1为邻位取代基时，R0和R1独立选自氢、碳原子数为1～10的烷基、碳原子数为1～10的烷氧基、苄氧基、烯丙氧基或卤素取代基，或者，R0和R1构成闭合环状结构，环状结构由碳原子数为3～7的烷链构成，或由碳原子数为4～7的单烯烃链或共轭烯烃链构成，或由碳原子数为3～7的烷氧醚链构成；
R2为碳原子数为1～10的烷基、芳基甲基或对甲苯磺酰基；
所述芳基甲基具有式4所示结构：
Figure BDA0003044646100000034
其中，Ar选自苯基、萘基、取代苯基或联苯基，所述取代苯基为含有碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、三氟甲基和卤素取代基至少一种取代基的苯基。
本发明的共轭烯基脒类化合物中R0和R1是由Kobayashi芳炔前体衍生物引入的取代基团。R0和R1为苯环上任意位置取代的基团，R0和R1独立选自氢、碳原子数为1～10的烷基(烷基可以为直链烷基，或者为带支链的烷基，当碳原子数超过3的烷基还可以为环烷基或者为包含环烷结构的烷基，常见如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环己基等等)、碳原子数为1～10的烷氧基(常见如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等等)、苄氧基、烯丙氧基或卤素取代基(常见如氟取代基、氯取代基、溴取代基等)等取代基团，R0和R1为邻位取代基时，R0和R1还可以构成闭合环状结构，环状结构由碳原子数为3～7的烷链构成(常见如五元环、六元环等)，或由碳原子数为4～7的单烯烃链或共轭烯烃链构成(常见如碳源子数为4的共轭二烯)，或由碳原子数为3～7的烷氧醚链构成(常见为五元环氧醚)。
本发明的共轭烯基脒类化合物中R2是由异腈化合物引入的取代基团。R2为碳原子数为1～10的烷基(烷基可以为直链烷基，或者为带支链的烷基，当碳原子数超过3的烷基还可以为环烷基或者为包含环烷结构的烷基，常见如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环己基、环己基甲基等等)、芳基甲基或对甲苯磺酰基。所述芳基甲基常见的为萘基甲基、联苯甲基、苄基或者是由苄基衍生出来的取代基，苄基衍生出来的取代基主要是苯环上含有一些常见的取代基，具体如含有碳原子数为1～5的烷基(常见如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等等)、碳原子数为1～5的烷氧基(常见如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等)、三氟甲基、卤素取代基(常见如氟取代基、氯取代基、溴取代基等)等等，这些取代基在苯环上的位置不受限制，且取代基数量也不受限制，常见为包含一个或两个取代基。R0、R1以及R2等取代基的种类及数目对合成苯并呋喃-3-氧代羧酸酯类化合物反应存在一定影响，主要是不同取代基团的位阻效应和电子效应影响反应效率，但是选择上述基团时，苯并呋喃-3-氧代羧酸酯类化合物的收率均保持在49％以上，最高可以达到90％以上。
作为一个优选的方案，所述氟离子由氟化铯、氟化钾、TBAF·3H2O、氟化钾-冠醚中至少一种提供。在氟化铯、氟化钾、TBAF·3H2O、氟化钾-冠醚等催化作用下Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物三组分反应均可以得到共轭烯基脒类化合物目标产物，但是采用氟化铯、氟化钾、氟化钾-冠醚催化时目标产物收率要远远高于TBAF·3H2O，而氟化锌、氟化银等过渡金属氟化盐或贵金属氟化盐对该反应几乎不起到催化作用，而效果最佳的氟盐催化体系为氟化钾-冠醚。
作为一个优选的方案，所述氟化钾-冠醚中冠醚为18-C-6和/或15-C-5。氟化钾是主催化剂，主要提供活性氟离子，而冠醚是作为相转移催化剂，冠醚和氟化钾组合使用可以提高氟离子的催化活性，常见的冠醚为15-冠-5、18-冠-6等。氟化钾-冠醚中氟化钾与冠醚的摩尔比为3～5:1，最佳的比例为4:1。冠醚相与Kobayashi芳炔前体衍生物的摩尔比为1:1～3。
作为一个优选的方案，Kobayashi芳炔前体衍生物与异腈化合物的摩尔比为1～3:1。在Kobayashi芳炔前体衍生物与异腈化合物的摩尔比为1～3:1时，Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物三组分反应能够顺利进行得到目标产物，而在Kobayashi芳炔前体衍生物与异腈化合物的摩尔比为1.5～2:1时，能够得到理想的目标产物收率。而降低Kobayashi芳炔前体衍生物用量至异腈化合物摩尔量1倍以下时，则目标产物收率明显降低。
作为一个优选的方案，所述一锅反应的条件为：温度为20～80℃，时间为2～10h。在优选的反应条件下，反应能够顺利进行。但是在优选的反应条件范围内，在反应时间一定的条件下，随着温度的升高，目标产物的收率呈现先增加再降低的趋势，在25℃左右达到最高值；而在反应温度一定的条件下，随着反应时间的进行，目标产物的收率也呈现先增加再降低，在5小时左右达到最高值，因此，所述一锅反应的最佳条件为：温度为25～30℃，时间为4～6h。
本发明涉及的一锅反应在氮气保护下进行反应。
本发明涉及的DMF一方面是作为反应的良性溶剂，另一方面是作为反应底物，因此DMF是过量的。
本发明提供的由Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物合成共轭烯基脒类化合物的反应化学式具体如下：
Figure BDA0003044646100000051
本发明提供的由Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物合成共轭烯基脒类化合物的具体反应机理如下(以2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸盐，N,N-二甲基甲酰胺与异氰基乙酸乙酯三组分反应为例进行具体说明)：由2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸盐原位生成的苯炔与DMF发生[2+2]环加成得到四元环氧中间体A，中间体A异构化为邻亚甲基苯醌中间体B，异氰基乙酸乙酯与中间体B发生亲核加成得到中间体C，其经过分子内异构化脱去二甲基胺得到中间体D，中间体D在碱性条件下去质子化得到中间体E，然后二甲基胺亲核进攻中间体E中的异氰基团异构化的卡宾碳原子以及质子化得到最终产物。
Figure BDA0003044646100000061
与现有技术相比，本发明技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明技术方案的反应条件温和，可以室温下条件下进行，且通过一锅反应实现，反应步骤简单，此外，无需添加过渡金属类或贵金属类催化剂，催化剂使用成本低，减少对环境污染；
2)本发明技术方案以芳炔、DMF等为原料，廉价易得，且三组分反应原子利用率高，相对较为经济；
3)本发明技术方案的反应普适性好，不同官能团耐受性好，产率中等至良好；
4)本发明技术方案得到的共轭烯基脒产物稳定，易于分离纯化，其可以作为药物中间体使用。
附图说明
图1为化合物4的单晶结构图示。
图2为化合物4的1H NMR。
图3为化合物4的13C NMR。
具体实施方式
以下具体实施例主要为了进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
以下实施例中的反应原料无特殊说明，均是来源于商品原料。
以异氰基乙酸乙酯、2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸盐及DMF在氟化钾/18-冠醚-6催化作用下的反应为例，在最佳反应条件下进行的反应作为标准反应，具体反应式如下：
Figure BDA0003044646100000071
具体反应步骤如下：将氟化钾(0.046g,4.0equiv)和18-冠醚-6(0.052g，1.0equiv)依次加入洁净干燥的Schlenk管中，双排气管抽真空并鼓入氮气置换三次，在氮气氛围下加入异氰基乙酸乙酯(0.022g,1.0equiv)、2-(三甲基甲硅烷基)苯基三氟甲磺酸盐(0.090g,1.5equiv)和DMF(1.0mL)，混合物在室温(25℃)下搅拌5h，取样检测，TLC监测反应原料完全消失。反应体系中加入1M H2O稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，柱色谱(PE:EA＝10:1)分离纯化得到纯的共轭烯基脒产物。
以下实验组1～22是以上述标准反应作为参考，进行对比说明：
Figure BDA0003044646100000072
Figure BDA0003044646100000081
上表中实验组1～8考察了氟盐催化剂对Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物三组分反应的影响，在所选择的氟盐催化剂中，氟化铯、氟化钾、TBAF·3H2O、氟化钾-冠醚等催化剂可以得到共轭烯基脒类化合物目标产物，但是采用氟化铯、氟化钾、氟化钾-冠醚催化时目标产物收率可以达到49％以上，要远远高于TBAF·3H2O的收率，而氟化锌、氟化银等过渡金属氟化盐或贵金属氟化盐对该反应几乎不起到催化作用。
上表中实验组1、9～13考察了反应温度对Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物三组分反应的影响，在反应时间一定时(5小时)，反应温度在20～80℃范围内，能够保证三组分反应顺利进行，目标产物收率能够保持在65％以上，而反应在室温25℃时能够达到最高的收率，而随着反应温度的升高会有所降低趋势，可能是副反应增大造成目标产物收率降低，因此较优选的反应温度最好是不超过30℃，最优选为25～30℃。
上表中实验组1、14～19考察了反应时间对Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物三组分反应的影响，在反应温度一定时(室温)，反应时间在2～10小时范围内，都能获得目标产物，2～10小时范围内，随着反应时间的进行，目标产物的收率也呈现先增加再降低，在5小时左右达到最高值，因此，最佳的反应时间为4～6h。
上表中实验组1、20～21考察了Kobayashi芳炔前体衍生物与异腈化合物反应比例对Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物三组分反应的影响，而在Kobayashi芳炔前体衍生物与异腈化合物的摩尔比最佳为1.5:1时，能够得到理想的目标产物收率，收率达到85％以上，而增加Kobayashi芳炔前体衍生物用量，则目标产物收率增加并不明显，而降低Kobayashi芳炔前体衍生物用量至异腈化合物1倍以下时，则目标产物收率明显降低至56％以下。
实施例1～24
以下实施例1～24均在最优反应条件下反应，具体反应方程式如下，主要是考察不同底物在最优条件反应的收率情况：
具体反应式如下：
Figure BDA0003044646100000091
具体操作步骤为：
将氟化钾(0.046g,4.0equiv)和18-冠醚-6(0.052g,1.0equiv)依次加入洁净干燥的Schlenk管中，双排气管抽真空并鼓入氮气置换三次，在氮气氛围下加入异腈化合物(1.0equiv)、Kobayashi芳炔前体衍生物(1.5equiv)和DMF(1.0mL)。混合物在室温下搅拌5h，取样检测，TLC监测反应原料完全消失。反应体系中加入1M H2O稀释并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，柱色谱(PE:EA＝10:1)分离纯化得到纯的共轭烯基脒产物。
实施例1
化合物1：产率为85％。
Figure BDA0003044646100000092
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.91(s,1H),7.21(ddd,J＝8.5,7.2,1.7Hz,1H),7.14(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.91(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.80(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.08(s,3H),3.05(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.4,158.5,154.9,132.4,130.6,125.9,125.5,123.8,123.4,119.0,61.7,41.5,35.2,14.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C14H18N2O3 +[M+H]+263.1390,found263.1390.
实施例2
化合物2：产率为72％。
Figure BDA0003044646100000101
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.88(s,1H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),6.79(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.04(d,J＝13.9Hz,6H),2.83(dt,J＝21.6,7.4Hz,4H),2.04(p,J＝7.4Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ166.0,156.2,154.6,148.0,134.8,130.3,127.9,127.8,120.7,114.8,61.26,41.3,35.1,33.2,31.8,26.0,14.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H22N2O3 +[M+H]+303.1703,found 303.1706.
实施例3
化合物3：产率为75％。
Figure BDA0003044646100000102
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.90(s,1H),6.97(s,1H),6.57(s,1H),6.44(s,1H),5.88(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.04(d,J＝5.9Hz,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.8,154.5,154.1,150.1,140.6,129.1,127.2,114.7,110.3,101.3,100.5,61.3,41.4,35.2,14.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H18N2O5 +[M+H]+307.1288,found307.1289.
实施例4
化合物4：产率为75％。
Figure BDA0003044646100000111
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.87(s,1H),7.08(s,1H),6.98(s,1H),6.79(s,1H),3.82(s,3H),3.06(s,3H),3.03(s,3H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.80(t,J＝7.3Hz,2H),2.04(p,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ166.4,156.2,154.6,148.2,134.8,130.1,128.1,127.9,120.6,114.9,52.3,41.4,35.2,33.2,31.9,26.0；HRMS(ESI)m/z calcd forC16H21N2O3 +[M+H]+289.1547,found 289.1570.
实施例5
化合物5：产率为90％。
Figure BDA0003044646100000112
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.91(s,1H),6.91(dd,J＝11.4Hz,1H),6.89(s,1H)6.65(dd,J＝12.2,7.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.06(d,J＝2.2Hz,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3-d)δ-135.13(ddd,J＝22.0,12.0,9.0Hz),-151.37(ddd,J＝22.8,11.4,7.1Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3-d)δ-135.13(d,J＝22.8Hz),-151.38(d,J＝22.9Hz)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ178.1,160.8,157.1(d,J＝3.4Hz),150.0(dd,J＝11.3,J＝1.7Hz),149.9(dd,J＝249.9Hz,J＝16.2Hz),149.4(dd,J＝244.9Hz,J＝14.3Hz),120.1(dd,J＝9.5,2.4Hz),118.7(dd,J＝3.5Hz,J＝1.6Hz),110.1(d,J＝21.8Hz),101.2(d,J＝22.6Hz),63.1,14.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C14H16F2N2O3 +[M+H]+299.1202,found299.1205.
实施例6
化合物6：产率为87％。
Figure BDA0003044646100000113
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.89(s,1H),7.04(s,1H),6.90(s,1H),6.72(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.05(d,J＝14.1Hz,6H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ166.0,155.2,154.7,139.9,133.8,130.4,127.4,126.9,120.2,120.0,61.3,41.4,35.2,19.9,18.7,14.5；HRMS(ESI)m/z calcd forC16H22N2O3 +[M+H]+291.1703,found 291.1702.
实施例7
化合物7：产率为76％。
Figure BDA0003044646100000121
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.86(s,1H),7.52(s,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.03(d,J＝6.2Hz,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.9,158.8,158.7,154.7,131.2,130.6,121.2,112.7,112.4,100.8,61.4,55.9,41.3,35.1,14.5；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H20N2O4 +[M+H]+293.1496,found 293.1496.
实施例8
化合物8：产率为83％。
Figure BDA0003044646100000122
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),6.62–6.55(m,1H),6.36(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.08(ddt,J＝17.3,10.6,4.7Hz,1H),5.50(dq,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.28(dq,J＝10.6,1.6Hz,1H),4.56(dt,J＝4.7,1.7Hz,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.05(s,3H),3.03(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ166.0,158.，8,157.8,154.7,133.5,131.0,130.6,121.3,116.6,113.1,112.4,102.2,69.1,61.3,41.3,35.2,14.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H22N2O4 +[M+H]+319.1652,found319.1647.
实施例9
化合物9：产率为71％。
Figure BDA0003044646100000123
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.91(s,1H),7.71(s,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.42–7.35(m,2H),7.35–7.28(m,1H),7.17(t,J＝8.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.45(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.07(s,3H),3.04(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ166.0,158.8,158.0,154.6,137.5,130.8,130.7,128.6(2C),127.8,127.0(2C),121.4,113.1,112.6,102.5,70.5,61.3,41.4,35.2,14.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24N2O4 +[M+H]+369.1809,found 369.1809.
实施例10
化合物10：产率为71％。
Figure BDA0003044646100000131
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.90(s,1H),7.46–7.32(m,5H),7.21(ddd,J＝8.3,7.2,1.7Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,2H),6.90(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.82–6.76(m,1H),5.28(s,2H),3.08(s,3H),3.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.7,157.6,154.8,136.1,133.3,130.9,130.8,128.8(2C),128.5,128.3(2C),127.7,122.7,119.3,118.9,67.1,41.4,35.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20N2O3 +[M+H]+325.1547,found 325.1541.
实施例11
化合物11：产率为50％。
Figure BDA0003044646100000132
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.90(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.16(s,1H),7.14(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.91(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.81(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),5.32(s,2H),3.08(s,3H),3.04(s,3H)；19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3-d)δ-62.59；19F NMR(376MHz,CDCl3-d)δ-62.59；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.4,157.6,154.8,140.1,133.2,131.0,130.6(q,J＝32.3Hz),130.5,128.2(2C),128.0,125.8(q,J＝3.8Hz),124.1(q,J＝272.3Hz),122.6,119.3,119.0,66.1,41.4,35.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H19F3N2O3 +[M+H]+393.1421,found393.1414.
实施例12
化合物12：产率为58％。
Figure BDA0003044646100000141
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.90(s,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,3H),7.12(d,J＝4.2Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),5.24(s,2H),3.08(s,3H),3.02(s,3H),2.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.7,157.5,154.8,138.3,133.2,133.0,130.9,130.7,129.4(2C),128.4(2C),127.6,122.7,119.2,118.9,67.0,41.4,35.2,21.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22N2O3 +[M+H]+339.1703,found339.1702.
实施例13
化合物13：产率为55％。
Figure BDA0003044646100000142
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.92(s,1H),7.33–7.25(m,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,3H),7.14(td,J＝8.9,7.8,4.4Hz,3H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),5.24(s,2H),3.10(s,3H),3.04(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.6,157.3,154.7,138.5,135.9,133.2,130.9,130.5,129.2,129.0,128.7,127.8,125.4,122.6,119.2,119.0,67.2,41.6,35.4,21.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23N2O3 +[M+H]+339.1703,found339.1737.
实施例14
化合物14：产率为50％。
Figure BDA0003044646100000143
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.92–7.84(m,5H),7.55–7.49(m,3H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(t,J＝7.5Hz,1H),5.44(s,2H),3.08(s,3H),3.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.6,157.5,154.8,133.4,133.3,133.2,133.2,130.8,128.6,128.1,127.9,127.7,127.5,126.5,126.5,125.9,122.7,119.3,118.9,67.3,41.5,35.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H23N2O3 +[M+H]+375.1703,found 375.1735.
实施例15
化合物15：产率为56％。
Figure BDA0003044646100000151
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.90(s,1H),7.22(ddd,J＝8.4,7.2,1.7Hz,1H),7.15(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.85–6.78(m,1H),4.04(d,J＝6.3Hz,2H),3.08(s,3H),3.04(s,3H),1.84–1.73(m,5H),1.27(tt,J＝13.3,3.2Hz,3H),1.05(td,J＝12.0,2.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.9,157.4,154.8,133.2,131.2,130.6,127.0,122.8,119.3,118.9,70.5,41.4,37.3,35.2,29.9,26.5,25.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H27N2O3 +[M+H]+331.2016,found 331.2046.
实施例16
化合物16：产率为60％。
Figure BDA0003044646100000152
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.89(s,1H),7.39–7.33(m,2H),7.23–7.17(m,1H),7.14–7.07(m,2H),6.90(dd,J＝10.9,8.2Hz,3H),6.78(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),5.21(s,2H),3.82(s,3H),3.07(s,3H),3.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.7,159.8,157.5,154.8,133.2,131.1,130.7,130.2,130.2,128.2,127.5,122.8,119.2,118.9,114.1,114.1,66.9,55.5,41.4,35.2,29.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C20H22N2O4Na+[M+Na]+377.1472,found 377.1470.
实施例17
化合物17：产率为66％。
Figure BDA0003044646100000153
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.88(s,1H),7.21(ddd,J＝8.5,7.2,1.7Hz,1H),7.13(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.90(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.80(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.07(s,3H),3.03(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ166.3,157.5,154.8,133.1,130.9,130.7,127.3,122.7,119.2,118.9,52.4,41.4,35.2；HRMS(ESI)m/z calcd for C13H17N2O3 +[M+H]+249.1234,found249.1236.
实施例18
化合物18：产率为76％。
Figure BDA0003044646100000161
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.87(s,1H),7.20(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.13(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.90(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.80(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),3.07(s,3H),3.04(s,3H),1.56(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.0,157.3,154.7,132.9,132.3,130.3,126.3,123.0,119.2,118.8,81.7,41.3,35.1,28.3(3C)；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H23N2O3 +[M+H]+291.1703,found 291.1705.
实施例19
化合物19：产率为66％。
Figure BDA0003044646100000162
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.08(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.25–7.15(m,3H),6.85(t,J＝8.2Hz,2H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),2.43(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3-d)δ156.6,155.0,144.4,139.8,137.8,133.1,131.1,129.9,129.9,127.8,127.8,124.9,121.0,119.6,119.2,41.5,34.9,21.7；HRMS(ESI)m/z calcd forC18H20N2O3S+[M+H]+345.1267,found 345.1271.
实施例20
化合物20：产率为65％。
Figure BDA0003044646100000163
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.88(s,1H),7.45–7.39(m,4H),7.39–7.34(m,1H),7.16(s,1H),6.98(s,1H),6.81(s,1H),5.27(s,2H),3.06(s,3H),3.01(s,3H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.03(p,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.7,156.2,154.6,148.2,136.1,134.8,129.9,128.7(2C),128.4(2C),128.2,(2C),128.0,120.5,114.9,67.0,41.4,35.2,33.2,31.8,26.0；HRMS(ESI)m/z calcd forC22H25N2O3 +[M+H]+365.1860,found 365.1887.
实施例21
化合物21：产率为49％。
Figure BDA0003044646100000171
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.88(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(s,1H),6.98(s,1H),6.81(s,1H),5.31(s,2H),3.07(s,3H),3.02(s,3H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.04(p,J＝7.4Hz,2H)；19F{1H}NMR(376MHz,CDCl3-d)δ-62.55；19F NMR(376MHz,CDCl3-d)δ-62.55；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.5,156.3,154.6,148.5,140.2,134.9,130.5(q,J＝32.5Hz),129.6,128.8,128.1,128.0,125.7(q,J＝3.8Hz),124.1(q,J＝272.1Hz),120.4,114.9,66.0,41.4,35.2,33.2,31.8,26.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H23F3N2O3 +[M+H]+433.1734,found 433.1732.
实施例22
化合物22：产率为77％。
Figure BDA0003044646100000172
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.87(s,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(s,1H),6.97(s,1H),6.79(s,1H),5.22(s,2H),3.06(s,3H),3.01(s,3H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.79(t,J＝7.3Hz,2H),2.37(s,3H),2.03(p,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.8,156.2,154.6,148.2,138.2,134.8,133.1,130.0,129.4(2C),128.4(2C),128.2,128.0,120.6,114.8,66.9,41.3,35.2,33.2,31.8,26.0,21.4；HRMS(ESI)m/z calcd for C23H27N2O3 +[M+H]+379.2016,found379.2047.
实施例23
化合物23：产率为67％
Figure BDA0003044646100000173
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.84(s,1H),7.02(s,1H),6.98(s,1H),6.79(s,1H),3.05(s,3H),3.02(s,3H),2.83(dt,J＝21.6,7.4Hz,4H),2.04(p,J＝7.4Hz,2H),1.55(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.1,156.1,154.6,147.7,134.7,131.5,127.7,127.1,120.9,114.9,81.5,41.3,35.1,33.2,31.9,28.4,28.4,28.4,26.0；HRMS(ESI)m/z calcdfor C19H26N2O3 +[M+H]+331.2016,found 331.2011.
实施例24
化合物24：产率为67％
Figure BDA0003044646100000181
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.88(s,1H),7.69(s,1H),7.35–7.29(m,2H),7.16(dd,J＝15.8,7.9Hz,3H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),6.35(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),6.03(ddt,J＝17.3,10.6,4.8Hz,1H),5.40(dq,J＝17.4,1.7Hz,1H),5.24(s,2H),5.18(dq,J＝10.6,1.6Hz,1H),4.52(dt,J＝4.9,1.7Hz,2H),3.05(s,3H),3.02(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3-d)δ165.7,158.8,157.8,154.6,138.0,133.4,133.2,130.7,129.3(2C),128.2(2C),121.9,116.8,113.0,112.4,102.1,69.2,66.9,41.3,35.2,21.4；HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H26N2O4Na+[M+Na]+417.1785,found 417.1782.

Claims (5)

1.一种共轭烯基脒类化合物的合成方法，其特征在于：Kobayashi芳炔前体衍生物、N,N-二甲基甲酰胺与异腈化合物在氟离子作用下一锅反应，即得共轭烯基脒类化合物；
所述Kobayashi芳炔前体衍生物具有式1所示结构：
式1
所述异腈化合物具有式2所示结构：
式2
所述共轭烯基脒类化合物具有式3所示结构：
式3
其中，
R0和R1为非邻位取代基时，R0和R1独立选自氢、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为1~10的烷氧基、苄氧基、烯丙氧基或卤素取代基；
R0和R1为邻位取代基时，R0和R1独立选自氢、碳原子数为1~10的烷基、碳原子数为1~10的烷氧基、苄氧基、烯丙氧基或卤素取代基，或者，R0和R1构成闭合环状结构，环状结构由碳原子数为3~7的烷链构成，或由碳原子数为4~7的单烯烃链或共轭烯烃链构成，或由碳原子数为3~7的烷氧醚链构成；
R2为碳原子数为1~10的烷基、芳基甲基或对甲苯磺酰基；
所述芳基甲基具有式4所示结构：
式4
其中，Ar选自苯基、萘基、取代苯基或联苯基，所述取代苯基为含有碳原子数为1~5的烷基、碳原子数为1~5的烷氧基、三氟甲基和卤素取代基中至少一种取代基的苯基；
所述氟离子由氟化铯、氟化钾、TBAF·3H2O、氟化钾-冠醚中至少一种提供。
2.根据权利要求1所述的一种共轭烯基脒类化合物的合成方法，其特征在于：所述氟化钾-冠醚中冠醚为18-C-6和/或15-C-5。
3.根据权利要求1所述的一种共轭烯基脒类化合物的合成方法，其特征在于：
Kobayashi芳炔前体衍生物与异腈化合物的摩尔比为1~3:1。
4.根据权利要求1~3任一项所述的一种共轭烯基脒类化合物的合成方法，其特征在于：所述一锅反应的条件为：温度为20~80℃，时间为2~10 h。
5.根据权利要求4所述的一种共轭烯基脒类化合物的合成方法，其特征在于：所述一锅反应的条件为：温度为25~30℃，时间为4~6 h。
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