CN102816107A - 咔唑衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种咔唑衍生物，该化合物体现了良好的胆碱酯酶抑制活性。本发明还提供了该化合物的制备方法及在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。其结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种咔唑衍生物，还涉及该咔唑衍生物的制备方法，还涉及该咔唑衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。
背景技术
神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)等是一种常见的老年性疾病，其发病率较高，已成为现代社会严重威胁老年人健康和生命的疾病之一，死亡率仅次于心血管病、癌症和中风位居第四。AD病因复杂，其病理演变涉及神经、免疫以及血液循环等多个系统，可能的发病机制包括脑部微循环萎缩和供血不足、胆碱神经递质生成不足、β-淀粉样蛋白(Aβ)缠结、沉淀以及氧化自由基损伤等多个方面。目前应用于临床的抗AD药物主要有胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂以及淀粉样前体蛋白和Aβ生成干扰剂等几类药物，但效果均不理想。
加兰他敏(Galantamine)是一种从石蒜属植物中提取得到的活性生物碱，具有良好的抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性，而且还能有效调节烟碱受体构象，发挥神经元细胞保护作用，目前已在多个国家和地区上市，用于治疗神经退行性疾病。然而，临床应用发现加兰他敏仅可作用于中枢胆碱能系统，无法干预AD的其他致病因素，因而仅能起到缓解AD症状的作用，无法终止、逆转神经细胞退行溃变进程，难以达到理想的治疗效果。
为了改善加兰他敏的治疗效果，研究人员对加兰他敏的分子结构进行了改造、优化，其思路有：1)A环烯醇羟基成酯修饰；2)D环叔胺成季铵盐修饰；3)对C环上甲氧基进行取代变换；4)通过直链烷基二溴与两分子加兰他敏反应制备双联加兰他敏，等等。然而，上述结构改造均以价格昂贵的加兰他敏为起始原料，开发成本高昂；此外，所得的衍生物的活性较低。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供一种活性好的咔唑衍生物。
本发明的第二目的是提供一种该咔唑衍生物的制备方法。
本发明的第三目的是提供该咔唑衍生物在治疗神经退行性疾病的用途。
技术方案：本发明公开了一种咔唑衍生物，其结构式如下：
其中，R1为氢原子、羟基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、C1-8烷基或Ph(CH2)n，其中，n=1-6；
R4为氢原子、C1-8烷基或
其中，m=1-6；
优选地，本发明的咔唑衍生物结构式如下：
本发明定义的咔唑衍生物除了上述11种结构式表述的化合物外，还可举出如下化合物：
2-正己基氧基-5-(N，N-二正辛基)胺基甲基-9H-咔唑；
2-正己基氧基-5-(6’-苯基正辛基)胺基甲基-9H-咔唑；
2-乙氧基-5-(4’-苯基正丁基)胺基甲基-9H-咔唑；
2-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(7’-硝氧基正庚酰基)]胺基甲基-9H-咔唑；
2-甲氧基-5-(N，N-二乙基胺基)胺基甲基-8-氯-9H-咔唑；
2-乙氧基-5-异丙胺甲基-8-氯-9H-咔唑；
2-环己氧基-5-(2’-环己基乙基)胺基甲基-8-氟--9H-咔唑；
2-环戊基甲氧基-5-(2’-甲基庚基)胺基甲基-8-溴--9H-咔唑；
2-异丙氧基-5-(2’-甲基-3’-乙基戊基)胺基甲基-8-碘--9H-咔唑；
2-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(5’-甲基-6’-硝氧基己酰基)]胺基甲基咔唑。
本发明还公开了上述咔唑衍生物的制备方法：
当R4为氢原子和C1-8烷基时，包括以下步骤：
（1）取代的邻溴硝基苯与取代的苯硼酸进行Suzuk偶联反应得中间体1；
（2）中间体1与三苯基膦反应得中间体2；
（3）在强碱存在条件下，中间体2与苯磺酰氯反应，得中间体3；
（4）中间体3与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）或溴（Br2）在光照条件下回流反应，得中间体4；
（5）中间体4与脂肪胺反应，得中间体5；
（6）中间体5和氢氧化钠水溶液回流反应，即得化合物I；
反应式如下：
其中，R1为氢原子、羟基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、C1-8烷基或Ph(CH2)n，其中，n=1-6；
R4为氢原子、C1-8烷基；
当m为
时，还包括以下步骤：
（7）中间体6’与酰氯反应，得中间体7；
（8）中间体7与硝酸银回流反应，即得化合物II；
反应式如下：
其中，R1为氢原子、羟基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、C1-8烷基或Ph(CH2)n，其中，n=1-6；
R4为
其中，m=1-6。
本发明还优化了反应条件：
步骤（1）中，反应体系中还包括催化剂，所述催化剂为四三苯基膦钯；所述取代的邻溴硝基苯与取代的苯硼酸的摩尔比为1：（1-2）；反应温度为80~120℃；反应时间为15-25h，优选地为20h；反应溶剂为乙二醇二甲醚。
步骤（2）中，所述中间体1与三苯基膦的摩尔比为1：（2-3）；反应温度为170-190℃；优选地为180℃；反应时间为2-4h，优选地为3h；反应溶剂为1,2-二氯苯。
步骤（3）中，所述中间体2与苯磺酰氯的摩尔比为1：（1-2）；反应温度为-5~5℃；反应时间为2-18h；所述强碱为如氢化钠、金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾；反应溶剂为非质子有机溶剂，优选地为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、或乙酸乙酯。
步骤（4）中，所述中间体3与NBS或Br2的摩尔比为1：（1-3）；反应温度为60-85℃，优选地80℃；反应时间为1-5h；反应溶剂为四氯化碳、二氯甲烷或氯仿。
步骤（5）中，所述中间体4与脂肪胺的摩尔比为1：（1-10）；反应温度为10-30℃；反应时间为5-20h；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈或丙酮。
步骤（6）中，所述中间体5与氢氧化钠的摩尔比为1：（5-15），优选地1：10；反应温度为60-80℃，优选地75℃；反应时间为8-12h。还可以加入乙醇，作为助溶剂。
步骤（7）中，所述中间体6’与酰氯的摩尔比为1：（1-2）；反应温度为-5-10℃；反应时间为1-3h；反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯。
步骤（8）中，中间体7与硝酸银的摩尔比为1:（1-6），优选地为1：5；反应温度为60-80℃，优选地75℃；反应时间为3-12h；反应溶剂为乙腈、丙酮或乙酸乙酯；反应还需要避光。
本发明还公开了上述咔唑衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。该化合物具有良好的体外胆碱酯酶抑制活性，可有效改善东莨菪碱致使的智力损伤。
有益效果：本发明提供的咔唑衍生物具有良好的体外胆碱酯酶抑制活性，部分化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)的半数抑制浓度(IC50)低于10μM，活性优于阳性对照加兰他敏；体内动物实验中，应用八臂迷宫测试平台，发现部分代表性化合物可有效改善东莨菪碱致使的智力损伤，活性与阳性对照他克林相当。这些结果提示该类化合物具有治疗神经退行性疾病的潜在用途。
通过对加兰他敏母环骨架进行改造，将加兰他敏D环开环，同时将A环变为具有刚性平面结构的芳环，并用氮原子替代加兰他敏B环上的氧原子，从而可以得到以咔唑为基本骨架的一类新颖衍生物。该类化合物具有以下的结构特点：1)以三环芳香平面结构替代加兰他敏复杂的四环结构，有利于通过常规有机合成手段获得化合物；2)将加兰他敏D环开环使之变为含氮的取代支链，一方面可以提升化合物的胆碱酯酶抑制活性，另一方面可以通过适宜长度的连接基团引入第二药效基团，从而得到具有AChE抑制及其他多重作用的新型衍生物。基于一氧化氮(nitric oxide,NO)供体如有机硝酸酯在体内能够释放微量的NO，改善中枢系统供血以及抑制炎症反应，具有改善神经退行性疾病治疗的潜在功效，发明人进一步将有机硝酸酯类NO供体结合至咔唑骨架上，获得NO供体型咔唑衍生物。
附图说明
图1.射线形八臂迷宫示意图.迷宫中央是直径为30cm的圆形区域，以此为中心发散出8个长44cm、宽14cm、高30cm的通道，在每个通道端头放置一个直径为3cm的食槽。
图2.实验动物寻找食物所费的时间。
图3.实验动物在寻找食物时所犯错误次数。
图4.实验动物的平均移动速度。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1 3-硝基-4-(2’-甲基苯基)苯甲醚(1a)的制备。
将4-溴-3-硝基苯甲醚(1.16g,5mmol)加入100mL三颈瓶中，加入15mL乙二醇二甲醚溶解，然后于氮气保护下将15mL四三苯基膦钯(0.29g,0.25mmol)的乙二醇二甲醚溶液加入至上述反应液中，搅拌15min，再将2-甲基苯硼酸(1.02g,7.5mmol)溶于4mL乙醇，并加入反应液中，搅拌10min；加入2mol/L碳酸钠溶液20mL，加热至100℃，回流反应20h。反应完毕，冷却至35℃左右，溶液分层，弃去下层水相，浓缩上层有机相，有土黄色固体析出，每次30mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，以乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂柱层析得得黄色固体1.2g，收率98.0%。
实施例2 2-(2’-甲基苯基)硝基苯(1b)的制备。
将邻溴硝基苯5mmol加入100mL三颈瓶中，加入15mL乙二醇二甲醚溶解，然后于氮气保护下将15mL四三苯基膦钯0.25mmol的乙二醇二甲醚溶液加入至上述反应液中，搅拌15min，再将2-甲基苯硼酸5mmol溶于4mL乙醇，并加入反应液中，搅拌10min；加入2mol/L碳酸钠溶液20mL，加热至回流，反应25h。反应完毕，冷却至35℃左右，溶液分层，弃去下层水相，浓缩上层有机相，有土黄色固体析出，每次30mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，以乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂柱层析得得黄色固体，收率96.0%。
实施例3 2-(2’-甲基-5’-氯苯基)硝基苯(1c)的制备。
将邻溴硝基苯5mmol加入100mL三颈瓶中，加入15mL乙二醇二甲醚溶解，然后于氮气保护下将15mL四三苯基膦钯0.25mmol的乙二醇二甲醚溶液加入至上述反应液中，搅拌15min，再将2-甲基-5-氯苯硼酸10mmol溶于4mL乙醇，并加入反应液中，搅拌10min；加入2mol/L碳酸钠溶液20mL，加热至回流，反应15h。反应完毕，冷却至35℃左右，溶液分层，弃去下层水相，浓缩上层有机相，有土黄色固体析出，每次30mL乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，以乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂柱层析得得黄色固体，收率81.0%。
实施例4 3-硝基-4-(2’-甲基苯基)苯基正己基醚(1d)的制备。
由2-溴-5-正己基硝基苯与2-甲基-5-氯苯硼酸反应制得，合成方法同实施例1，收率81.5%。
实施例5 2-甲氧基-5-甲基-9H-咔唑(2a)的制备。
将化合物1a(2.43g,10mmol)加入至50mL 1,2-二氯苯中溶解，加入三苯基膦(6.56g,25mmol)，氮气保护，加热至180℃反应3h；然后冷却反应液，减压除去1,2-二氯苯，以乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂柱层析得白色固体1.80g，收率85.3%。
实施例6 5-甲基-9H-咔唑(2b)的制备。
将化合物1b 10mmol加入至50mL 1,2-二氯苯中溶解，加入三苯基膦30mmol，氮气保护，加热至170℃反应4h；然后冷却反应液，减压除去1,2-二氯苯，以乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂柱层析得固体，收率90.0%。
实施例7 5-甲基-8-氯-9H-咔唑(2c)的制备。
将化合物1c 10mmol加入至50mL 1,2-二氯苯中溶解，加入三苯基膦10mmol，氮气保护，加热至190℃反应2h；然后冷却反应液，减压除去1,2-二氯苯，以乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂柱层析得固体，收率86.0％。
实施例82-正己氧基-5-甲基-9H-咔唑(2d)的制备。
由1d与三苯基膦反应制得，合成方法同实施例5，收率85.0%。
实施例9 2-甲氧基-5-甲基-9-苯磺酰基-9H-咔唑(3a)的制备。
将1.6g NaH加入到50mL无水四氢呋喃(THF)中，冰浴冷却至5℃，滴加化合物2a(2.11g,10mmol)的THF溶液，滴完继续搅拌反应1h；然后滴加苯磺酰氯(2.12g,12mmol)的THF溶液，滴加时温度控制在5℃，滴完，搅拌反应8h。反应完毕将上述溶液倒入300mL冰水中，大量白色固体析出，过滤，粗品乙醇重结晶，得白色固体3.23g，收率92.0%。
实施例10 5-甲基-9-苯磺酰基咔唑(3b)的制备。
将1.6g Na加入到50mL无水乙醚中，冰浴冷却至-5℃，滴加化合物含10mmol 2b的THF溶液，滴完继续搅拌反应1h；然后滴加含20mmol苯磺酰氯的THF溶液，滴加时温度控制在-5℃，滴完，搅拌反应5h。反应完毕将上述溶液倒入300mL冰水中，大量白色固体析出，过滤，粗品乙醇重结晶，得白色固体，收率95.0%。
实施例11 5-甲基-8-氯-9-苯磺酰基咔唑(3c)的制备。
将1.6g NaOH或KOH加入到50mL无水二氯甲烷或乙酸乙酯中，冰浴冷却至0℃，滴加化合物含10mmol 2c的THF溶液，滴完继续搅拌反应1h；然后滴加含10mmol苯磺酰氯的THF溶液，滴加时温度控制在0℃，滴完，搅拌反应12h。反应完毕将上述溶液倒入300mL冰水中，大量白色固体析出，过滤，粗品乙醇重结晶，得白色固体，收率90.0%。
实施例12 2-正己氧基-5-甲基-9-苯磺酰基咔唑(3d)的制备。
由2d与苯磺酰氯反应制得，合成方法同实施例9，收率90.0%。
实施例13 2-甲氧基-5-溴甲基-9-苯磺酰基咔唑(4a)的制备。
将化合物3a(3.51g,10mmol)、NBS(1.98g,11mmol)和催化量的偶氮二异丁腈(AIBN)加入至四氯化碳50mL中，加热回流反应2h，冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得黄色固体4.09g，收率95.0%。
实施例14 5-溴甲基-9-苯磺酰基咔唑(4b)的制备。
将化合物3b 10mmol、NBS 30mmol和催化量的偶氮二异丁腈(AIBN)加入至二氯甲烷50mL中，加热回流反应1h，冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得黄色固体，收率95.0%。
实施例15 5-溴甲基-8-氯-9-苯磺酰基咔唑(4c)的制备。
将化合物3c 10mmol、Br210mmol和催化量的偶氮二异丁腈(AIBN)加入至氯仿50mL中，加热回流反应5h，冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得黄色固体，收率92.0%。
实施例16 2-正己氧基-5-溴甲基-9-苯磺酰基咔唑(4d)的制备。
合成方法同实施例10，收率92.2%。
实施例17 2-甲氧基-5-异丙胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5a)的制备。
异丙胺(1.45g,25mmol)溶于30mL无水丙酮中，加入无水碳酸钾(0.7g,5mmol)和催化量的碘化钾，冰浴冷却，搅拌下，缓慢滴加4a(1.07g,2.5mmol)的丙酮溶液，2h左右滴完，20℃反应15h；反应完毕，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化，得黄色固体0.56g，收率55.0%。
实施例18 2-甲氧基-5-二乙胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5b)的制备。
二乙胺25mmol溶于30mL无水乙腈中，加入无水碳酸钾5mmol和催化量的碘化钾，冰浴冷却，搅拌下，缓慢滴加4a 25mmol的乙腈溶液，2h左右滴完，10℃反应20h；反应完毕，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化，得黄色固体，收率48.0%。
实施例19 2-甲氧基-5-环己氨基甲基苯磺酰基咔唑(5c)的制备。
环己基胺25mmol溶于30mL无水氯仿或二氯甲烷中，加入无水碳酸钾5mmol和催化量的碘化钾，冰浴冷却，搅拌下，缓慢滴加4a 5mmol的无水氯仿或二氯甲烷溶液，2h左右滴完，30℃反应5h；反应完毕，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化，得黄色固体，收率46.0%。
实施例20 2-甲氧基-5-苄氨基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5d)的制备。
由苄胺与4a反应制得，合成方法同实施例17，收率51.0%。
实施例21 5-异丙胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5e)的制备。
由异丙胺与化合物4b反应制得，合成方法同实施例17，收率58.0%。
实施例22 5-二乙胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5f)的制备。
由二乙胺与化合物4b反应制得，合成方法同实施例17，收率58.0%。
实施例23 5-环己胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5g)的制备。
由环己胺与化合物4b反应制得，合成方法同实施例17，收率43.0%。
实施例24 5-苄胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5h)的制备。
由苄胺与化合物4b反应制得，合成方法同实施例17，收率55.0%。
实施例25 5-异丙胺基甲基-8-氯-9-苯磺酰基咔唑(5i)的制备。
由异丙胺与化合物4c反应制得，合成方法同实施例17，收率50.0%。
实施例26 2-正己氧基-5-苯丁胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5j)的制备。
由苯丁胺与化合物4d反应制得，合成方法同实施例17，收率48.0%。
实施例27 5-苯己胺基甲基-9-苯磺酰基咔唑(5k)的制备。
由苯己胺与化合物4b反应制得，合成方法同实施例17，收率45.0%。
实施例28 2-甲氧基-5-异丙胺基甲基-9H-咔唑(6a)的制备。
化合物5a(1.02g,2.5mmol)、40mL乙醇和2mol/L氢氧化钠溶液10mL加入100mL圆底烧瓶中，加热至75℃，回流反应10h，然后减压除去溶剂，析出黄色固体，用乙醇：水=1：1(v/v)重结晶，得白色固体0.64g，收率89.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.10(d,J＝6.25Hz,6H),1.70(s,1H),2.93-2.90(m,1H),3.84(s,3H),4.19(s,2H),6.80(dd,J＝8.65Hz,2.35Hz,1H),6.97(d,J＝2.25Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.35Hz,1H),7.31(d,J＝7.75Hz,1H),7.98(d,J＝8.65Hz,1H),11.11(s,1H);IR(KBr,cm-1):3295,3273,2967,2872,2472,1626,1610,1582,1375,1300,1236,1172,1116,1088,874,8245,806,750,726;HR-MS:calcd.m/z:269.15756,found:269.15534[M+H]+。
实施例292-甲氧基-5-二乙胺基甲基-9H-咔唑(6b)的制备。
化合物5b 2.5mmol、40mL乙醇和2.5mol/L氢氧化钠溶液5mL加入100mL圆底烧瓶中，加热至60℃，回流反应12h，然后减压除去溶剂，析出黄色固体，用乙醇：水=1：1(v/v)重结晶，得白色固体，收率91.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.03(t,J＝6.9Hz,6.9Hz,6H),2.60(d,J＝6.9Hz,4H),3.84(s,3H),4.02(s,2H),6.78(dd,J＝8.7Hz,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),11.15(s,1H);IR(KBr,cm-1):3383,2967,2934,2791,1626,1606,1577,1497,1450,1433,1376,1314,1289,1241,1199,1165,1114,1035,993,934,819,808,757,729;HR-MS:calcd.m/z:281.16521,found:281.16633[M-H]-。
实施例302-甲氧基-5-环己氨基甲基-9H-咔唑(6c)的制备。
化合物5c 2.5mmol、40mL乙醇和2.5mol/L氢氧化钠溶液15mL加入100mL圆底烧瓶中，加热至80℃，回流反应8h，然后减压除去溶剂，析出黄色固体，用乙醇：水=1：1(v/v)重结晶，得白色固体，收率83.0%。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ1.28-1.15(m,5H),1.58-1.55(m,1H),1.72-1.67(m,3H),1.95-1.92(m,2H),2.57(m,1H),3.84(s,3H),4.23(s,2H),6.79(dd,J＝8.6Hz,2.3Hz,1H),6.97(d,J＝2.25Hz,1H),7.11(d,J＝7.15Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,7.85Hz,1H),7.31(d,J＝7.85Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),11.10(s,1H);IR(KBr,cm-1):3388,2921,2849,1627,1606,1580,1498,1445,1311,1199,1163,1114,1032,829,802,760,732;HR-MS:calcd.m/z:307.18286,found:307.18454[M-H]-。
实施例312-甲氧基-5-苄氨基甲基-9H-咔唑(6d)的制备。
合成方法同实施例28，收率88.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ3.83(s,3H),3.85(s,2H),4.18(s,2H),6.75(dd,J＝8.7Hz,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.2Hz,7.8Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),7.41(d,J＝6.9Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),11.16(s,1H);IR(KBr,cm-1):3399,3336,2823,1621,1494,1434,1309,1226,1197,1166,1119,1033,940,775,760,737,698;HR-MS:calcd.m/z:315.14956,found:315.14959[M-H]-。
实施例325-异丙胺基甲基-9H-咔唑(6e)的制备。
合成方法同实施例28，收率94.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.10(d,J＝6.25Hz,6H),1.70(s,1H),2.93-2.90(m,1H),4.22(s,2H),6.96(d,J＝6.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,8.1Hz,1H),7.30(t,J＝6.9Hz,8.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.1Hz,8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),11.28(s,1H);IR(KBr,cm-1):3295,3273,2967,2872,2472,1626,1610,1582,1375,1300,1236,1172,1116,1088,874,8245,806,750,726;HR-MS:calcd.m/z:225.13935,found:225.13964[M+H]+。
实施例335-环己胺基甲基-9H-咔唑(6f)的制备。
合成方法同实施例28，收率80.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.53-1.42(m,4H),1.68-1.64(m,2H),1.83-1.77(m,2H),3.24-3.21(m,1H),4.20(s,2H),6.97(d,J＝6.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,8.1Hz,1H),7.30(t,J＝6.9Hz,8.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,8.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),11.26(s,1H);IR(KBr,cm-1):3404,3157,3083,2922,2850,1606,1578,1508,1455,1447,1325,1260,1112,999,826,789,757,727;HR-MS:calcd.m/z:265.17065,found:265.17168[M+H]+。
实施例345-苄胺基甲基-9H-咔唑(6g)的制备。
合成方法同实施例28，收率82.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ3.89(s,2H),4.19(s,2H),6.97(d,J＝6.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,8.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,7.8Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),7.41(d,J＝6.9Hz,2H),7.48(t,J＝8.1Hz,8.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),11.14(s,1H);IR(KBr,cm-1):3407,2961,1627,1607,1498,1434,1363,1321,1305,1225,1198,1165,1118,1034,998,815,781,729;HR-MS:calcd.m/z:273.13935,found:273.13859[M+H]+。
实施例352-羟基-5-异丙胺基甲基-9H-咔唑(6h)的制备。
将6a(0.27g,1mmol)和48%氢溴酸30mL加热回流反应3h，反应完毕，调节pH至8左右，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，快速柱层析，得黄色固体0.22g，收率88.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.12(d,J＝6.3Hz,6H),2.97-2.93(m,1H),3.17(s,1H),4.20(s,2H),6.66(dd,J＝8.4Hz,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),7.22(t,J＝6.9Hz,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),9.39(s,1H),10.99(s,1H);IR(KBr,cm-1):3398,3273,2966,1626,1609,1580,1437,1374,1319,1235,1171,1117,824,803,752,727;HR-MS:calcd.m/z:253.13791,found:253.13478[M-H]-。
实施例365-异丙胺基甲基-8-氯-9H-咔唑(6i)的制备。
合成方法同实施例28，收率91.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.10(d,J＝6.25Hz,6H),1.70(s,1H),2.93-2.90(m,1H),4.22(s,2H),7.10-7.16(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),8.50(d,J＝7.8Hz,1H),11.28(s,1H);IR(KBr,cm-1):3290,3273,2968,2872,2472,1626,1610,1582,1375,1300,1236,1172,1116,1088,874,8245,806,750,726;HR-MS:calcd.m/z:272.77212,found:272.77964[M+H]+。
实施例372-正己氧基-5-苯丁胺基甲基-9H-咔唑(6j)的制备。
合成方法同实施例28，收率91.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ0.96(t,J＝6.25Hz,3H),1.39-1.26(m,4H),1.77-1.57(m,8H),2.57-2.54(m,2H),2.72-2.68(m,2H),3.93-3.90(m,2H),4.20(s,2H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.14-6.93(m,7H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),11.28(s,1H);IR(KBr,cm-1):3298,3270,2968,2872,2470,1626,1610,1582,1375,1309,1236,1172,1116,1088,874,824,806,750,726;HR-MS:calcd.m/z:428.28276,found:428.28274[M+H]+。
实施例385-苯己胺基甲基-9H-咔唑(6k)的制备。
合成方法同实施例28，收率90.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.49-1.37(m,6H),1.62-1.62(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.71-2.67(m,2H),4.20(s,2H),7.37-7.08(m,9H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),11.28(s,1H);IR(KBr,cm-1):3290,3275,2968,2872,2470,1625,1610,1582,1375,1309,1236,1172,1116,1080,874,824,806,750,721;HR-MS:calcd.m/z:325.22525,found:325.22524[M+H]+。
实施例382-甲氧基-5-(N-异丙基-N-氯乙酰基)胺基甲基-9H-咔唑(7a)的制备。
6a(0.27g,1mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，加入0.2mL吡啶，冰浴冷却，缓慢滴加含1.5mmol氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴完，0℃反应2h，然后用1mol/L盐酸洗涤，蒸馏水洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得白色固体0.29g，收率93.0%。
实施例392-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(3-氯丙酰基)]胺基甲基-9H-咔唑(7b)的制备。
6a 1mmol溶于30mL无水乙腈或乙酸乙酯中，加入0.2mL吡啶，冰浴冷却，缓慢滴加含2mmol 3-氯丙酰氯的二氯甲烷溶液，滴完，10℃反应1h，然后用1mol/L盐酸洗涤，蒸馏水洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得白色固体，收率91.0%。实施例402-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(7-氯庚酰基)]胺基甲基-9H-咔唑(7c)的制备。
6a 1mmol溶于30mL无水四氢呋喃中，加入0.2mL吡啶，冰浴冷却，缓慢滴加含1mmol 7-氯正庚酰氯的二氯甲烷溶液，滴完，-5℃反应3h，然后用1mol/L盐酸洗涤，蒸馏水洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得白色固体，收率90.0%。实施例412-甲氧基-5-(N-异丙基-N-硝氧乙酰基)胺基甲基-9H-咔唑(8a)的制备。
化合物7a(0.31g,1mmol)溶于无水乙腈中，加入等当量的硝酸银固体(0.17g,1mmol)，避光，氮气保护，加热至75℃，回流反应8h，冷却反应液至室温，过滤，得黄色粘稠液体，柱层析纯化，得黄色固体，收率68.7%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.13(d,J＝6.6Hz,6H),4.22(s,2H),3.86(s,3H),4.86(m,1H),5.08(s,2H),6.86(dd,J＝8.65Hz,2.35Hz,1H),6.99(d,J＝2.25Hz,1H),7.15(d,J＝7.15Hz,1H),7.21(t,J＝7.35Hz,7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.05Hz,1H),7.99(d,J＝8.65Hz,1H),11.28(s,1H);IR(KB r,cm-1):3317,2921,2850,1641,1610,1498,1454,1307,1282,1198,1121,1028,994,851,805,753,726cm-1;ESI-MSm/z:370.2[M-H]-。
实施例422-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(3-硝氧丙酰基)]胺基甲基-9H-咔唑(8b)的制备。
化合物7b 1mmol溶于无水乙腈中，加入硝酸银固体5mmol，避光，氮气保护，加热至60℃，回流反应12h，冷却反应液至室温，过滤，得黄色粘稠液体，柱层析纯化，得黄色固体，收率88.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.17(d,J＝6.9Hz,6H),3.13(t,J＝6.3Hz,6Hz,2H),3.86(s,3H),3.90(t,J＝6.3Hz,6Hz,2H),4.41(m,1H),4.96(s,2H),6.80(dd,J＝8.65Hz,2.35Hz,1H),7.02(d,J＝2.25Hz,1H),7.19(d,J＝7.15Hz,1H),7.25(t,J＝7.35Hz,7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.05Hz,1H),8.03(d,J＝8.65Hz,1H),11.32(s,1H);IR(KBr,cm-1):3404,3286,2959,2926,1628,1436,1279,1197,1158,1119,896,855,756,729cm-1;ESI-MSm/z:384.2[M-H]-。
实施例432-甲氧基-5-[N-异丙基-N-(7-硝氧庚酰基)]胺基甲基-9H-咔唑(8c)的制备。
化合物7c 1mmol溶于丙酮中，加入硝酸银固体6mmol，避光，氮气保护，加热至80℃，回流反应3h，冷却反应液至室温，过滤，得黄色粘稠液体，柱层析纯化，得黄色固体，收率78.0%。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ1.19(d,J＝6.9Hz,6H),1.41-1.39(m,2H),1.71-1.62(m,6H),2.78(m,2H),3.86(s,3H),3.90(t,J＝6.3Hz,6Hz,2H),4.51(m,1H),4.76(s,2H),6.70(d,J＝8.65Hz,1H),6.77(s,1H),7.23-7.16(m,2H),7.68(d,J＝7.35Hz,7.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.05Hz,1H),8.05(d,J＝8.65Hz,1H),11.32(s,1H);IR(KBr,cm-1):3405,3280,2959,2926,1628,1436,1279,1195,1158,1119,896,855,756,729cm-1;ESI-MS m/z:440.5[M-H]-。
实施例44典型化合物的体外胆碱酯酶抑制活性。
应用Ellman法，对一些典型化合物做了体外胆碱酯酶抑制活性测定，具体操作如下：
1.1药品与试剂
乙酰胆碱酯酶(AChE)(500unit,E.C.3.1.1.7,Type VI-S,from Electric Eel)及丁酰胆碱酯酶(BChE)(500unit,E.C.3.1.1.8,from equine serum)购至Sigma-Aldrich(Steinheim,Germany)公司；
5,5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)(5,5’-Dithiobis(2-nitrobenzoic acid),DTNB)、乙酰硫代胆碱(ATC)碘化物及丁酰硫代胆碱(BTC)碘化物购于Fluka(Buchs,Switzerland)公司；
受试化合物由发明人制备，结构经质谱、核磁、红外谱图确证。
1.2实验原理
实验采用Ellman法测试目标物体外胆碱酯酶抑制活性，实验原理为在pH=8的缓冲溶液条件下，AChE及BChE可以迅速分别将ATC及BTC水解为硫代胆碱，硫代胆碱随之可快速与DTNB反应生成具有强烈紫外吸收的5-巯基-2-硝基苯甲酸，故用紫外分光光度法可测量其浓度，进而可测算AChE或BChE的活性抑制率。
1.3实验操作
(1)配制缓冲溶液。13.6g磷酸二氢钾溶于1L水中，以氢氧化钾调节pH=8±0.1。溶液保存于4℃温度下以备用。
(2)配制0.01M DTNB溶液。将0.396g DTNB及0.15g碳酸氢钠溶于100mL水中制得0.01M DTNB溶液，将之保存于-30℃温度下以备用。
(3)配制0.075M ATC/BTC溶液。将0.217gATC/0.237g BTC溶于10mL水中制得0.075M ATC/BTC溶液，将之保存于-30℃温度下以备用。
(4)配制AChE/BChE溶液。将500单位的AChE/BChE溶于1mL 1%的凝胶溶液中，然后用水稀释至100mL制得浓度为5单位/mL的AChE/BChE溶液，将之保存于-30℃温度下以备用。
(5)配制受试物溶液。将受试物溶于水:乙醇=7:3(v/v)的混合溶剂中以制得浓度为10-3M的溶液(乙醇不影响测试结果)，然后用水稀释分别制得浓度为10-4、10-5、10-6、10-6.3、10-7、10-7.3、10-8、10-8.3、10-9、10-10M的溶液，将之保存于-30℃温度下以备用。
实验开始前，将所用溶液均加温至20℃。用空白缓冲液(3mL)测得背景紫外吸收。受试物的测量操作为先将100μL受试物溶液、100μLDTNB溶液、100μL酶溶液加至3mL缓冲溶液中，待加入20μLATC或BTC溶液触发反应后立即计时并同时快速混匀测试溶液，2min后于412nM波长下测量紫外吸收度。空白对照可用等容积的水代替受试物溶液测得。所有测试均平行操作三次。所测得结果用GraphPad PrismTM(GraphPadSoftware,San Diego,CA,USA)软件以非线性衰退分析模式(non-linear regression analysismodel)计算得相应的IC50值。测试结果见表1。
表1部分典型化合物的体外抗肿瘤活性
a数据为至少三次测定的平均值。b选择比=(AChE的IC50)/(BChE的IC50)。
从测试结果可见，所有受试化合物均显示出了较好的丁酰胆碱酯酶抑制活性，其IC50值均低于20μM，明显优于阳性对照加兰他敏；部分化合物如6e、6g、8a和8b的乙酰胆碱酯酶抑制活性也要优于加兰他敏，其中8b的活性是加兰他敏的9倍。
实施例45代表性化合物体内智力改善活性。
1.1药品与试剂
东莨菪碱氢溴酸盐购自Sigma化学试剂公司(Munich,Germany)；
食饵(Dustless Precision Rodent Pellets)购于Bilaney Consultants(Sevenoaks,Kent,U.K.)公司；
受试目标化合物为发明人制备，结构经质谱、核磁、红外及元素分析谱图确证。
1.2实验动物
60天雌性Wistar大鼠(Han:Wist)，德国耶拿大学药理研究所饲养。
1.3实验原理
东莨菪碱是强效可逆性胆碱受体阻滞剂，实验动物注射后因胆碱神经递质传递受阻，空间记忆及行动能力受损。胆碱酯酶抑制剂可通过抑制乙酰胆碱水解提升中枢胆碱神经递质水平，逆转东莨菪碱所诱发的智力损伤。
1.4实验操作
实验采用东莨菪碱(scop)诱导智力损伤大鼠为动物模型，用射线形八臂迷宫(见图1)研究动物行为能力，测试受试物对实验动物智力改善活性。
具体实验过程描述如下：将食饵分别置于八臂迷宫臂部末端，训练大鼠适应并能够快速依次寻找到八个食饵。
待训练完成后，将实验动物分成三组，分别为模型组、阳性药物组、受试药物6e组，分别注射东莨菪碱(2.52×10-3mmol/100g body weight)、等摩尔浓度的东莨菪碱和他克林、等摩尔浓度的东莨菪碱和受试药物6e。
给药20min、60min及2h后，分别再测试各组动物寻找食饵能力，并通过记录大鼠寻找到所有食饵所需的时间、寻找过程中所犯的错误次数(指重复进入同一个臂膀次数加上未寻找到的食饵个数)以及实验过程中动物的平均移动速度来显示受试物的智力改善效果。实验全程录像以便结果分析，以给药前(即0min)动物表现作为空白对照。
1.5测试结果
受试药物6e的测试结果如图2-图4所示。
从测试结果可见，模型组(即scop组)在注射东莨菪碱(scop)后智力及行动能力显著受损，特别在给药20min后最为明显，具体体现在空间记忆力下降(6次重复进入同一个臂膀)，思考决断能力降低(寻找食物所需时间从给药前的30多秒延长至230多秒)以及行动迟缓(移动速度从20cm/s下降至8cm/s左右)。而受试化合物6e显示出了良好的智力改善活性，与模型组比，在给药20min后，实验动物所犯错误数由6降为3左右，寻找所需时间从220秒缩短至160秒，而移动速度也有所提升。与阳性对照他克林组相比，受试化合物6e在改善记忆力（即降低动物犯错误次数）活性及行动能力（即平均移动速度）方面与他克林大致相当，而在改善思考决断能力（即寻找食物所需时间）方面要明显优于他克林。
Claims (10)
1.咔唑衍生物，其结构式如下：
其中，R1为氢原子、羟基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、C1-8烷基或Ph(CH2)n，其中，n=1-6；
R4为氢原子、C1-8烷基或
其中，m=1-6。
2.一种权利要求1所述的咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：
当R4为氢原子和C1-8烷基时，包括以下步骤：
（1）取代的邻溴硝基苯与取代的苯硼酸偶联反应得中间体1；
（2）中间体1与三苯基膦反应得中间体2；
（3）在强碱存在条件下，中间体2与苯磺酰氯反应，得中间体3；
（4）中间体3与N-溴代琥珀酰亚胺或溴在光照条件下回流反应，得中间体4；
（5）中间体4与脂肪胺反应，得中间体5；
（6）中间体5和氢氧化钠水溶液回流反应，即得化合物I；
反应式如下：
其中，R1为氢原子、羟基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、C1-8烷基或Ph(CH2)n，其中，n=1-6；
R4为氢原子、C1-8烷基；
当R4为
时，还包括以下步骤：
（7）中间体6’与酰氯反应，得中间体7；
（8）中间体7与硝酸银回流反应，即得化合物II；
反应式如下：
其中，R1为氢原子、羟基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子或卤素原子；
R3为氢原子、C1-8烷基或Ph(CH2)n，其中，n=1-6；
R4为其中，m=1-6。
3.根据权利要求2所述的一种咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应体系中还包括催化剂，所述催化剂为四三苯基膦钯；所述取代的邻溴硝基苯与取代的苯硼酸的摩尔比为1：（1-2）；反应温度为80-120℃；反应时间为15-25h。
4.根据权利要求2所述的一种咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述中间体1与三苯基膦的摩尔比为1：（2-3）；反应温度为170-190℃；反应时间为2-4h。
5.根据权利要求2所述的一种咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述中间体2与苯磺酰氯的摩尔比为1：（1-2）；反应温度为-5~5℃；反应时间为2-18h；所述强碱为如氢化钠、金属钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
6.根据权利要求2所述的一种咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述中间体3与N-溴代琥珀酰亚胺或溴的摩尔比为1：（1-3）；反应温度为60-85℃；反应时间为1-5h。
7.根据权利要求2所述的一种咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，所述中间体4与脂肪胺的摩尔比为1：（1-10）；反应温度为10-30℃；反应时间为5--20h。
8.根据权利要求2所述的一种咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（6）中，所述中间体5与氢氧化钠的摩尔比为1：（5-15）；反应温度为60-80℃；反应时间为8-12h；所述氢氧化钠水溶液浓度为0.5-4mol/L。
9.根据权利要求2所述的一种咔唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（7）中，所述中间体6’与酰氯的摩尔比为1：（1-2）；反应温度为-5-10℃；反应时间为1-3h；反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯；步骤（8）中，中间体7与硝酸银的摩尔比为1：（1-6）；反应温度为60-80℃；反应时间为3-12h。
10.权利要求1所述的咔唑衍生物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
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