JP2000212165A - 新規な４，４―ジフルオロベンゾアゼピンケタ―ル誘導体、およびそれを経由する４，４―ジフルオロベンゾアゼピン―５―オン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規な４，４―ジフルオロベンゾアゼピンケタ―ル誘導体、およびそれを経由する４，４―ジフルオロベンゾアゼピン―５―オン誘導体の製造方法Info
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- JP2000212165A JP2000212165A JP11007760A JP776099A JP2000212165A JP 2000212165 A JP2000212165 A JP 2000212165A JP 11007760 A JP11007760 A JP 11007760A JP 776099 A JP776099 A JP 776099A JP 2000212165 A JP2000212165 A JP 2000212165A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 工業的な大量合成が可能な４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法を提供す
る。 【解決手段】 一般式（２）で表される５−アルコキシ
ベンゾアゼピン誘導体を親電子型フッ素化剤によりフッ
素化し、加溶媒分解することを特徴とする、一般式
（１）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タ−ル誘導体の製造方法。 【化１】 （ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2は水素原子、ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはアシ
ル基であり、Ｒ3はアミノ基の保護基であり、Ｒ4は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、保護基で保護されたアミノ基ま
たはアリール基を表わす）
ロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法を提供す
る。 【解決手段】 一般式（２）で表される５−アルコキシ
ベンゾアゼピン誘導体を親電子型フッ素化剤によりフッ
素化し、加溶媒分解することを特徴とする、一般式
（１）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タ−ル誘導体の製造方法。 【化１】 （ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2は水素原子、ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはアシ
ル基であり、Ｒ3はアミノ基の保護基であり、Ｒ4は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、保護基で保護されたアミノ基ま
たはアリール基を表わす）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】アルギニンバゾプレシン拮抗薬
は、高血圧の治療薬として重要な医薬品である。本発明
は、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の出発物質として有
用なジフルオロメチレン基を有する４，４−ジフルオロ
ベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法に関するも
のである。さらに、詳しくは４，４−ジフルオロベンゾ
アゼピン−５−オン誘導体の前駆体として新規な４，４
−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体及びその製
造方法、さらには４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タール誘導体から容易に導かれる４，４−ジフルオロベ
ンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法に関するもの
である。
は、高血圧の治療薬として重要な医薬品である。本発明
は、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の出発物質として有
用なジフルオロメチレン基を有する４，４−ジフルオロ
ベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法に関するも
のである。さらに、詳しくは４，４−ジフルオロベンゾ
アゼピン−５−オン誘導体の前駆体として新規な４，４
−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体及びその製
造方法、さらには４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タール誘導体から容易に導かれる４，４−ジフルオロベ
ンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】医農薬をはじめとする各種生理活性物質
にフッ素原子を導入すると、フッ素原子の持つ強い電子
吸引性効果や脂溶性効果が反映され、活性の増強や持続
のみならず、しばしば新たな薬理活性が発現することが
見出されるようになった。このため、含フッ素有機化合
物の合成研究は、近年ますます活発に行われるようにな
ってきている。
にフッ素原子を導入すると、フッ素原子の持つ強い電子
吸引性効果や脂溶性効果が反映され、活性の増強や持続
のみならず、しばしば新たな薬理活性が発現することが
見出されるようになった。このため、含フッ素有機化合
物の合成研究は、近年ますます活発に行われるようにな
ってきている。
【０００３】含フッ素有機化合物を合成する方法とし
て、親電子的なフッ素化剤、例えば、Ｎ−フルオロピリ
ジニウム塩を用いて、フッ素原子を導入する方法（例え
ば、J.Am.Chem.Soc. 1990,112,8563−8575）が有効な
手段のひとつであることは良く知られている。特開平８
−２３１５１２には、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の
原料として極めて重要な、４，４−ジフルオロベンゾア
ゼピン−５−オン誘導体を合成する方法として、親電子
型フッ素化剤としてＮ−フルオロピリジニウム塩を用い
た製造方法について記載されている。
て、親電子的なフッ素化剤、例えば、Ｎ−フルオロピリ
ジニウム塩を用いて、フッ素原子を導入する方法（例え
ば、J.Am.Chem.Soc. 1990,112,8563−8575）が有効な
手段のひとつであることは良く知られている。特開平８
−２３１５１２には、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の
原料として極めて重要な、４，４−ジフルオロベンゾア
ゼピン−５−オン誘導体を合成する方法として、親電子
型フッ素化剤としてＮ−フルオロピリジニウム塩を用い
た製造方法について記載されている。
【０００４】しかしながら、本発明者らが特開平８−２
３１５１２に記載の方法を忠実に追試した結果、本引例
は、１）高価なフッ素化剤を原料に対して多量に使用し
なければならないこと、２）目的物の収率が３０％以下
と極めて低いこと、３）目的物の精製にカラムクロマト
グラフィーを使用しなくてはならないこと、４）反応時
間が極めて長く、７日以上必要なこと等、必ずしも工業
的に優れた製造方法であるとは言い難いことが明らかと
なった。
３１５１２に記載の方法を忠実に追試した結果、本引例
は、１）高価なフッ素化剤を原料に対して多量に使用し
なければならないこと、２）目的物の収率が３０％以下
と極めて低いこと、３）目的物の精製にカラムクロマト
グラフィーを使用しなくてはならないこと、４）反応時
間が極めて長く、７日以上必要なこと等、必ずしも工業
的に優れた製造方法であるとは言い難いことが明らかと
なった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】アルギニンバゾプレシ
ン拮抗薬の原料として極めて重要な、４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の従来の製造方法
は、高価なフッ素化剤を大量に使用する必要があった
り、目的とする化合物の収率が低く、目的物の精製にカ
ラムクロマトグラフィーを使用しなくてはならなかった
り、反応時間が頗る長いなど工業的に大量に製造するに
は幾つかの致命的な欠陥を有していた。
ン拮抗薬の原料として極めて重要な、４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の従来の製造方法
は、高価なフッ素化剤を大量に使用する必要があった
り、目的とする化合物の収率が低く、目的物の精製にカ
ラムクロマトグラフィーを使用しなくてはならなかった
り、反応時間が頗る長いなど工業的に大量に製造するに
は幾つかの致命的な欠陥を有していた。
【０００６】そこで、本発明が解決しようとする課題
は、前述の問題がなく、工業的な大量合成が可能な４，
４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造
方法を提供することにある。
は、前述の問題がなく、工業的な大量合成が可能な４，
４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造
方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の現
状に鑑み、４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オ
ン誘導体の製造方法について鋭意検討を行った。その結
果、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼ
ピン−５−オン誘導体から合成される一般式（２）
状に鑑み、４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オ
ン誘導体の製造方法について鋭意検討を行った。その結
果、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼ
ピン−５−オン誘導体から合成される一般式（２）
【０００８】
【化９】
【０００９】（ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ3は
アミノ基の保護基であり、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキ
シ基、保護基で保護されたアミノ基またはアリール基を
表わす）で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導
体を、酸の存在下に親電子型フッ素化剤でフッ素化した
後、加溶媒分解することにより得られる、新規な一般式
（１）
アミノ基の保護基であり、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキ
シ基、保護基で保護されたアミノ基またはアリール基を
表わす）で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導
体を、酸の存在下に親電子型フッ素化剤でフッ素化した
後、加溶媒分解することにより得られる、新規な一般式
（１）
【００１０】
【化１０】
【００１１】（ここで、Ｒ2は水素原子、アルキルスル
ホニル基、アリールスルホニル基またはアシル基であ
り、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記定義に同じ）で表される
４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体を得
て、更にこれを加水分解すると、対応する一般式（４）
ホニル基、アリールスルホニル基またはアシル基であ
り、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記定義に同じ）で表される
４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体を得
て、更にこれを加水分解すると、対応する一般式（４）
【化１１】 （ここで、Ｒ3、Ｒ4は前記定義に同じ）で表される４，
４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体が、短
時間の内に高収率で得られることを見出し、本発明を完
成するに至った。
４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体が、短
時間の内に高収率で得られることを見出し、本発明を完
成するに至った。
【００１２】すなわち、請求項１に記載した本発明は、
前記一般式（１）
前記一般式（１）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2は
水素原子、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基またはアシル基であり、Ｒ3はアミノ基の保護基であ
り、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルコキシ基、保護基で保護さ
れたアミノ基またはアリール基である）で表される新規
な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体に
関するものである。
水素原子、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基またはアシル基であり、Ｒ3はアミノ基の保護基であ
り、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルコキシ基、保護基で保護さ
れたアミノ基またはアリール基である）で表される新規
な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体に
関するものである。
【００１５】請求項２に記載した本発明は、前記一般式
（２）
（２）
【００１６】
【化１３】
【００１７】（ここで， Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、対応する一
般式（１）と同一の意味を表す）で表される５−アルコ
キシベンゾアゼピン誘導体を親電子型フッ素化剤により
フッ素化し、しかる後に加溶媒分解することを特徴とす
る、前記一般式（１）で表される４，４−ジフルオロベ
ンゾアゼピンケタ−ル誘導体の製造方法に関するもので
ある。
般式（１）と同一の意味を表す）で表される５−アルコ
キシベンゾアゼピン誘導体を親電子型フッ素化剤により
フッ素化し、しかる後に加溶媒分解することを特徴とす
る、前記一般式（１）で表される４，４−ジフルオロベ
ンゾアゼピンケタ−ル誘導体の製造方法に関するもので
ある。
【００１８】請求項３に記載した本発明は、親電子型フ
ッ素化剤が、 Ｎ−フルオロピリジニウム塩であること
を特徴とする、請求項２に記載の４，４−ジフルオロベ
ンゾアゼピンケタ−ル誘導体の製造方法に関するもので
ある。
ッ素化剤が、 Ｎ−フルオロピリジニウム塩であること
を特徴とする、請求項２に記載の４，４−ジフルオロベ
ンゾアゼピンケタ−ル誘導体の製造方法に関するもので
ある。
【００１９】請求項４に記載した本発明は、酸の存在下
にフッ素化することを特徴とする請求項２または請求項
３に記載の４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−ル
誘導体の製造方法に関するものである。
にフッ素化することを特徴とする請求項２または請求項
３に記載の４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−ル
誘導体の製造方法に関するものである。
【００２０】請求項５に記載した本発明は、使用するフ
ッ素化剤の量が２．０ないし３．０当量である、請求項
２ないし請求項４に記載の４，４−ジフルオロベンゾア
ゼピンケタ−ル誘導体の製造方法に関するものである。
ッ素化剤の量が２．０ないし３．０当量である、請求項
２ないし請求項４に記載の４，４−ジフルオロベンゾア
ゼピンケタ−ル誘導体の製造方法に関するものである。
【００２１】請求項６に記載した本発明は、前記一般式
（１）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タ−ル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式
（４）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−
５−オン誘導体の製造方法に関するものである。
（１）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タ−ル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式
（４）で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−
５−オン誘導体の製造方法に関するものである。
【００２２】請求項７に記載した本発明は、前記一般式
（２）で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体
を、酸の存在下に２．０ないし３．０当量のＮーフルオ
ロピリジニウム塩によりフッ素化し、前記一般式（１）
で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−ル
誘導体とした後、これを単離することなく加水分解する
ことを特徴とする、前記一般式（４）で表される４，４
−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方
法に関するものである。
（２）で表される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体
を、酸の存在下に２．０ないし３．０当量のＮーフルオ
ロピリジニウム塩によりフッ素化し、前記一般式（１）
で表される４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−ル
誘導体とした後、これを単離することなく加水分解する
ことを特徴とする、前記一般式（４）で表される４，４
−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方
法に関するものである。
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明によれば、５−アルコキシ
ベンゾアゼピン誘導体（２）を、２．０ないし３．０当
量の親電子型フッ素化剤によりフッ素化した後、加溶媒
分解することによって得られる新規な４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を更に加水分解
することによって、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の原
料として極めて重要な４，４−ジフルオロベンゾアゼピ
ン−５−オン誘導体（４）が、短時間の内に高収率で得
られる。
ベンゾアゼピン誘導体（２）を、２．０ないし３．０当
量の親電子型フッ素化剤によりフッ素化した後、加溶媒
分解することによって得られる新規な４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を更に加水分解
することによって、アルギニンバゾプレシン拮抗薬の原
料として極めて重要な４，４−ジフルオロベンゾアゼピ
ン−５−オン誘導体（４）が、短時間の内に高収率で得
られる。
【００２４】以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】本発明の新規な４，４−ジフルオロベンゾ
アゼピンケタール誘導体は、前記一般式（１）で表され
る化合物である。４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タール誘導体（１）の原料となる５−アルコキシベンゾ
アゼピン誘導体（２）は、例えば、特開平８−231512に
記載されているように、例えば、２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン誘導体をＤ
ＭＦ中、水素化ナトリウムで処理した後、ジメチル硫酸
でメチル化する等により容易に合成することができる。
アゼピンケタール誘導体は、前記一般式（１）で表され
る化合物である。４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケ
タール誘導体（１）の原料となる５−アルコキシベンゾ
アゼピン誘導体（２）は、例えば、特開平８−231512に
記載されているように、例えば、２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン誘導体をＤ
ＭＦ中、水素化ナトリウムで処理した後、ジメチル硫酸
でメチル化する等により容易に合成することができる。
【００２６】前記一般式（１）における置換基として
は、Ｒ1のアルキル基としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基などを挙げることができる。Ｒ2の
アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニル基などを挙げることがで
きる。アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホ
ニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などを挙げることが
できる。アシル基としては、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル
基などを挙げることができる。Ｒ3のアミノ基の保護基
としては、一般的に用いられるアミノ基の保護基であれ
ば特に限定はされないが、たとえば、Ｐ−トルエンスル
ホニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベン
ゾイル基、t−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げること
ができる。Ｒ4のハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ
る。低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基などを挙げることができ
る。低級アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、
プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２
−ブテニル基、３−ブテニル基などを挙げることができ
る。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基な
どを挙げることができる。保護基で保護されたアミノ基
としては、 Ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、
トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、t−ブトキシ
カルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基などで保護されたアミノ基を挙げることが
できる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基
などを挙げることができる。
は、Ｒ1のアルキル基としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基などを挙げることができる。Ｒ2の
アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、
トリフルオロメタンスルホニル基などを挙げることがで
きる。アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホ
ニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などを挙げることが
できる。アシル基としては、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル
基などを挙げることができる。Ｒ3のアミノ基の保護基
としては、一般的に用いられるアミノ基の保護基であれ
ば特に限定はされないが、たとえば、Ｐ−トルエンスル
ホニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベン
ゾイル基、t−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを挙げること
ができる。Ｒ4のハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ
る。低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基などを挙げることができ
る。低級アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、
プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２
−ブテニル基、３−ブテニル基などを挙げることができ
る。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基な
どを挙げることができる。保護基で保護されたアミノ基
としては、 Ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基、
トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、t−ブトキシ
カルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基などで保護されたアミノ基を挙げることが
できる。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基
などを挙げることができる。
【００２７】一般式（１）で示される新規な４，４−ジ
フルオロベンゾアゼピンケタール誘導体は、５−アルコ
キシベンゾアゼピン誘導体（２）を親電子型フッ素化剤
でフッ素化し、次いでプロトン性溶媒を用いて加溶媒分
解することによって得られる。
フルオロベンゾアゼピンケタール誘導体は、５−アルコ
キシベンゾアゼピン誘導体（２）を親電子型フッ素化剤
でフッ素化し、次いでプロトン性溶媒を用いて加溶媒分
解することによって得られる。
【００２８】５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体
（２）のフッ素化に使用するフッ素化剤は、スルホニル
アミド類、トリエチレンジアミン塩類、ハイポフロライ
ド類およびＮ−フルオロピリジニウム塩類などの親電子
型フッ素化剤であれば特に限定されない。これらのう
ち、一般式（５）
（２）のフッ素化に使用するフッ素化剤は、スルホニル
アミド類、トリエチレンジアミン塩類、ハイポフロライ
ド類およびＮ−フルオロピリジニウム塩類などの親電子
型フッ素化剤であれば特に限定されない。これらのう
ち、一般式（５）
【００２９】
【化１４】
【００３０】〔式中、R5〜R9は水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ア
リールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、アミ
ド基、アルカンスルホニルオキシ基、またはアレーンス
ルホニルオキシ基であり、Ｘ-はブレンステッド酸の共
役塩基（但し、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、およびＩ-は除く）
である〕で示されるＮ−フルオロピリジニウム塩を用い
るのが好ましい。
子、アルキル基、アリール基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、ニトロ基、シアノ基、アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ア
リールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、アミ
ド基、アルカンスルホニルオキシ基、またはアレーンス
ルホニルオキシ基であり、Ｘ-はブレンステッド酸の共
役塩基（但し、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、およびＩ-は除く）
である〕で示されるＮ−フルオロピリジニウム塩を用い
るのが好ましい。
【００３１】Ｎ−フルオロピリジニウム塩の具体例とし
ては、例えば、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート
（５ａ）、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボ
ラート（５ｂ）、 Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピ
リジニウムトリフラート（５ｃ）、Ｎ−フルオロ−２，
６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボラート（５
ｄ）、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニ
ウムトリフラート（５ｅ）、Ｎ−フルオロ−２，４，６
−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラート（５
ｆ）等を挙げることができる。
ては、例えば、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート
（５ａ）、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボ
ラート（５ｂ）、 Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピ
リジニウムトリフラート（５ｃ）、Ｎ−フルオロ−２，
６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボラート（５
ｄ）、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニ
ウムトリフラート（５ｅ）、Ｎ−フルオロ−２，４，６
−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラート（５
ｆ）等を挙げることができる。
【００３２】フッ素化反応に用いる溶媒の種類は、使用
する親電子型フッ素化剤と反応しないものであれば制限
されるものではなく、例えばハロゲン化炭化水素（例え
ばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、エーテ
ル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）、アルカン（例えばヘキサン、オクタン、
シクロヘキサン等）、アルケン（例えばベンゼン、トル
エン等）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオ
ニトリル等）等、またはこれらの混合物を用いることが
できる。中でもハロゲン化炭化水素、ニトリルもしくは
これらの混合物が好ましい。
する親電子型フッ素化剤と反応しないものであれば制限
されるものではなく、例えばハロゲン化炭化水素（例え
ばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、エーテ
ル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）、アルカン（例えばヘキサン、オクタン、
シクロヘキサン等）、アルケン（例えばベンゼン、トル
エン等）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオ
ニトリル等）等、またはこれらの混合物を用いることが
できる。中でもハロゲン化炭化水素、ニトリルもしくは
これらの混合物が好ましい。
【００３３】本反応に用いる親電子型フッ素化剤の量は
特に限定されないが、理論的には、原料である５−アル
コキシベンゾアゼピン誘導体（２）に対して少なくとも
２等量が必要である。通常、フッ素化剤は３モル以上多
量に用いることが必要とされるが、フッ素化反応を酸の
存在下に行う場合は、好ましくは、更には２．０〜３．
０等量の範囲で選択することが好ましい。３.0モル以上
では、高価なフッ素化剤が多量に必要となり、経済性が
失われ、一方、２.0モル以下では目的の化合物が収率よ
く得られない。
特に限定されないが、理論的には、原料である５−アル
コキシベンゾアゼピン誘導体（２）に対して少なくとも
２等量が必要である。通常、フッ素化剤は３モル以上多
量に用いることが必要とされるが、フッ素化反応を酸の
存在下に行う場合は、好ましくは、更には２．０〜３．
０等量の範囲で選択することが好ましい。３.0モル以上
では、高価なフッ素化剤が多量に必要となり、経済性が
失われ、一方、２.0モル以下では目的の化合物が収率よ
く得られない。
【００３４】５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体
（２）のフッ素化反応にＮ−フルオロピリジニウム塩を
用いる場合は、 酸の存在下にフッ素化を行うことが好
ましい。
（２）のフッ素化反応にＮ−フルオロピリジニウム塩を
用いる場合は、 酸の存在下にフッ素化を行うことが好
ましい。
【００３５】本反応に使用する酸の種類としては、特に
限定はされない。例えば、好適な酸の例としてスルホン
酸類（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）や、
カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）を挙げる
ことができる。用いる酸の量は特に限定されないが、原
料である５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）に
対して少なくとも等量以上が好ましく、更には１〜２．
０等量の範囲で選択することが好ましい。
限定はされない。例えば、好適な酸の例としてスルホン
酸類（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）や、
カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）を挙げる
ことができる。用いる酸の量は特に限定されないが、原
料である５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）に
対して少なくとも等量以上が好ましく、更には１〜２．
０等量の範囲で選択することが好ましい。
【００３６】本反応における反応温度は、０℃〜１５０
℃の範囲を適宜選択することができるが、反応を収率良
く、かつ効率的に進行させるためには３０℃〜１００℃
が好ましい。３０℃未満では反応速度が遅く、１００℃
を超えるとフッ素化剤の安定性や選択性が小さくなり、
経済性が失われる。
℃の範囲を適宜選択することができるが、反応を収率良
く、かつ効率的に進行させるためには３０℃〜１００℃
が好ましい。３０℃未満では反応速度が遅く、１００℃
を超えるとフッ素化剤の安定性や選択性が小さくなり、
経済性が失われる。
【００３７】フッ素化反応後、４，４−ジフルオロベン
ゾアゼピンケタール誘導体（１）を得るための加溶媒分
解に用いる溶媒の種類は、プロトン性溶媒であれば特に
限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、
エタノール等）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等）や、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、
プロピオン酸等）を挙げることができる。加溶媒分解に
用いる溶媒の使用量は特に限定されないが、原料である
５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）に対して少
なくとも等量以上が好ましい。
ゾアゼピンケタール誘導体（１）を得るための加溶媒分
解に用いる溶媒の種類は、プロトン性溶媒であれば特に
限定されず、例えば、水、アルコール類（メタノール、
エタノール等）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等）や、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、
プロピオン酸等）を挙げることができる。加溶媒分解に
用いる溶媒の使用量は特に限定されないが、原料である
５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）に対して少
なくとも等量以上が好ましい。
【００３８】４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケター
ル誘導体（１）は、加溶媒分解後に反応液を水中にあ
け、通常の抽出操作を行って得られる、粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィーによって精製することによって単
離できる。
ル誘導体（１）は、加溶媒分解後に反応液を水中にあ
け、通常の抽出操作を行って得られる、粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィーによって精製することによって単
離できる。
【００３９】一般式（４）で示される４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピン−５−オン誘導体は、４，４−ジフル
オロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を、無溶媒も
しくは溶媒の存在下に、（１）に対して少なくとも１等
量以上の水で加水分解することにより容易に得られる。
本加水分解反応に使用できる溶媒の種類は特に限定さ
れないが、好ましくは、４，４−ジフルオロベンゾアゼ
ピンケタール誘導体（１）を溶解することのできる溶媒
が良く、更に好ましくは（１）を溶解することのできる
水溶性の溶媒が良い。一方、４，４−ジフルオロベンゾ
アゼピン−５−オン誘導体（４）は、一般式（２）で表
される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を、酸の存
在下に２．０等量ないし３．０当量のＮーフルオロピリ
ジニウム塩でフッ素化した後、４，４−ジフルオロベン
ゾアゼピンケタ−ル誘導体（１）を単離することなく、
反応系内に水を加えて直接加水分解することによっても
得ることができる。
ロベンゾアゼピン−５−オン誘導体は、４，４−ジフル
オロベンゾアゼピンケタール誘導体（１）を、無溶媒も
しくは溶媒の存在下に、（１）に対して少なくとも１等
量以上の水で加水分解することにより容易に得られる。
本加水分解反応に使用できる溶媒の種類は特に限定さ
れないが、好ましくは、４，４−ジフルオロベンゾアゼ
ピンケタール誘導体（１）を溶解することのできる溶媒
が良く、更に好ましくは（１）を溶解することのできる
水溶性の溶媒が良い。一方、４，４−ジフルオロベンゾ
アゼピン−５−オン誘導体（４）は、一般式（２）で表
される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を、酸の存
在下に２．０等量ないし３．０当量のＮーフルオロピリ
ジニウム塩でフッ素化した後、４，４−ジフルオロベン
ゾアゼピンケタ−ル誘導体（１）を単離することなく、
反応系内に水を加えて直接加水分解することによっても
得ることができる。
【００４０】本加水分解反応における反応温度は、室温
〜１５０℃の範囲で選択することができるが、より好ま
しくは６０℃〜１００℃の範囲である。
〜１５０℃の範囲で選択することができるが、より好ま
しくは６０℃〜１００℃の範囲である。
【００４１】以下、本反応を実施例により詳細に説明す
るが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものでは
ない。
るが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものでは
ない。
【００４２】
【実施例】実施例１ 窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼ
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5.0mmol）の
１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロ
ピリジニウムトリフラート（３ａ）３．７１ｇ（15.0mm
ol）を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱して
フッ素化した後、反応液に水１．３５ｍｌとアセトン
１．３５ｍｌの混合液を加え、さらに６時間加熱還流を
行った。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機
層を水２０ｍｌで２回水洗した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、無水硫酸マグネシウムをろ別除
去し、溶媒を留去して得られる粗成生物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：クロロ
ホルム：アセトニトリルの混合溶媒（５０：１０：１）
による溶出液から、５−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフ
ォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾアゼピン（１ａ）を得た。1 Ｈ−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、ＴＭＳ） 1.50 (1H b
r ), 2.10 ( 1H m ), 2.50 ( 3H s ), 3.02 ( 1H m ),
3.22 ( 1H m), 3.30( 3H s ), 4.12 (1H m ), 7.16-7.
85 ( 8H)19 F−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、CFCl3） -111.6 (1F
dmJ=254Hz), -113.4 (1FdmJ=254Hz)。
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5.0mmol）の
１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロ
ピリジニウムトリフラート（３ａ）３．７１ｇ（15.0mm
ol）を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱して
フッ素化した後、反応液に水１．３５ｍｌとアセトン
１．３５ｍｌの混合液を加え、さらに６時間加熱還流を
行った。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機
層を水２０ｍｌで２回水洗した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、無水硫酸マグネシウムをろ別除
去し、溶媒を留去して得られる粗成生物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：クロロ
ホルム：アセトニトリルの混合溶媒（５０：１０：１）
による溶出液から、５−メトキシ−５−ヒドロキシ−
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフ
ォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾアゼピン（１ａ）を得た。1 Ｈ−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、ＴＭＳ） 1.50 (1H b
r ), 2.10 ( 1H m ), 2.50 ( 3H s ), 3.02 ( 1H m ),
3.22 ( 1H m), 3.30( 3H s ), 4.12 (1H m ), 7.16-7.
85 ( 8H)19 F−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、CFCl3） -111.6 (1F
dmJ=254Hz), -113.4 (1FdmJ=254Hz)。
【００４３】実施例２ 窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼ
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）３．０９ｇ（12.5mmol）
と酢酸０．３ｇ（5mmol）を加え、撹拌しながら１６時
間、８０℃で加熱してフッ素化した後、反応液をクロロ
ホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水
洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得
られる粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトニトリル
の混合溶媒（５０：１０：１）による溶出液から、５−
メトキシ−５−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−１−
（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ａ）を得
た。
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）３．０９ｇ（12.5mmol）
と酢酸０．３ｇ（5mmol）を加え、撹拌しながら１６時
間、８０℃で加熱してフッ素化した後、反応液をクロロ
ホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水
洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得
られる粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトニトリル
の混合溶媒（５０：１０：１）による溶出液から、５−
メトキシ−５−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−１−
（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ａ）を得
た。
【００４４】実施例３ ５−メトキシ−５−ヒドロキシ−４，４−ジフルオロ−
１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ａ）
０．４３ｇ（1.1mmol）のアセトン１ｍｌ溶液に、水
０．１ｍｌを加え、８時間加熱還流を行った。反応液を
水中にあけクロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる粗成生物をト
ルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−
メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）
０．３５ｇ（収率：88.4％）を得た。1 Ｈ−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、ＴＭＳ） 2.40 ( 2H
m ), 2.42 ( 3H s ), 4.09 ( 2H m ), 7.20-7.59 ( 8
H)19 F−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、CFCl3） -104.5 (2F
tJ=14.7Hz)。
１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（１ａ）
０．４３ｇ（1.1mmol）のアセトン１ｍｌ溶液に、水
０．１ｍｌを加え、８時間加熱還流を行った。反応液を
水中にあけクロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる粗成生物をト
ルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−
メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）
０．３５ｇ（収率：88.4％）を得た。1 Ｈ−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、ＴＭＳ） 2.40 ( 2H
m ), 2.42 ( 3H s ), 4.09 ( 2H m ), 7.20-7.59 ( 8
H)19 F−ｎｍｒ；（δppm in CDCl3、CFCl3） -104.5 (2F
tJ=14.7Hz)。
【００４５】実施例４ 窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼ
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）４．９４ｇ（20.0mmol）
を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱してフッ
素化した後、この反応液に、水１．３５ｍｌとアセトン
１．３５ｍｌの混合液を加え、同温度で４０時間、加水
分解を行った。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈
し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別除
去し、溶媒を留去して得られる粗生成物をトルエンで再
結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベン
ゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．１１ｇ
（収率：63.0％）を得た。
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）４．９４ｇ（20.0mmol）
を加え、撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱してフッ
素化した後、この反応液に、水１．３５ｍｌとアセトン
１．３５ｍｌの混合液を加え、同温度で４０時間、加水
分解を行った。反応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈
し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別除
去し、溶媒を留去して得られる粗生成物をトルエンで再
結晶して、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベン
ゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．１１ｇ
（収率：63.0％）を得た。
【００４６】実施例５ 窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼ
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）３．０９ｇ（12.5mmol）
と酢酸０．３ｇ（5mmol）を加え、撹拌しながら１６時
間、８０℃で加熱してフッ素化した後、この反応液に、
水１．３５ｍｌとアセトン１．３５ｍｌの混合液を加
え、同温度で４０時間、加水分解を行った。反応液をク
ロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２
回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水
硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られ
る粗生成物をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオ
ロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５
−オン（４ａ）１．１４ｇ（収率：65.0％）を得た。
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）３．０９ｇ（12.5mmol）
と酢酸０．３ｇ（5mmol）を加え、撹拌しながら１６時
間、８０℃で加熱してフッ素化した後、この反応液に、
水１．３５ｍｌとアセトン１．３５ｍｌの混合液を加
え、同温度で４０時間、加水分解を行った。反応液をク
ロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２
回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水
硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られ
る粗生成物をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオ
ロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５
−オン（４ａ）１．１４ｇ（収率：65.0％）を得た。
【００４７】実施例６ 窒素雰囲気下、フッ素化剤としてＮ−フルオロピリジニ
ウムテトラフルオロボラート（３ｂ）２．３１ｇ（12.5
mmol）、溶媒としてアセトニトリル１０ｍｌを使用した
以外は、実施例３と同様の操作を行い、４，４−ジフル
オロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５
−オン（４ａ）１．０８ｇ（61.5%）を得た。
ウムテトラフルオロボラート（３ｂ）２．３１ｇ（12.5
mmol）、溶媒としてアセトニトリル１０ｍｌを使用した
以外は、実施例３と同様の操作を行い、４，４−ジフル
オロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５
−オン（４ａ）１．０８ｇ（61.5%）を得た。
【００４８】実施例７ テフロンコート製の反応器中、１００℃で８時間加熱撹
拌してフッ素化した後、この反応液に、水１．３５ｍｌ
とアセトン１．３５ｍｌの混合液を加え、１００℃で更
に８時間加水分解を行った以外は、実施例３と同様の操
作を行い、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベン
ゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．１５ｇ
（65.5%）を得た。
拌してフッ素化した後、この反応液に、水１．３５ｍｌ
とアセトン１．３５ｍｌの混合液を加え、１００℃で更
に８時間加水分解を行った以外は、実施例３と同様の操
作を行い、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチルベン
ゼンスルフォニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４ａ）１．１５ｇ
（65.5%）を得た。
【００４９】比較例１ 特開平８−２３１５１２に記載の方法に従い、窒素雰囲
気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフ
ォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−
５−オン（２ａ）２１３ｍｇ（0.64mmol）の１，２−ジ
クロロエタン６ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウム
トリフラート（１ａ）４８０ｍｇ（1.94mmol）を加え、
８０℃で１６時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、反
応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０
ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去し
て得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトニト
リルの混合溶媒（５０：１０：１）の溶出液から、４，
４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（４ａ）６６ｍｇ（29.4%）を得た。
気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルフ
ォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−
５−オン（２ａ）２１３ｍｇ（0.64mmol）の１，２−ジ
クロロエタン６ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリジニウム
トリフラート（１ａ）４８０ｍｇ（1.94mmol）を加え、
８０℃で１６時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、反
応液をクロロホルム２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０
ｍｌで２回水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。無水硫酸マグネシウムをろ別除去し、溶媒を留去し
て得られる残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン：クロロホルム：アセトニト
リルの混合溶媒（５０：１０：１）の溶出液から、４，
４−ジフルオロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（４ａ）６６ｍｇ（29.4%）を得た。
【００５０】比較例２ 窒素雰囲気下、５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼ
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）３．７０ｇ（15.0mmol）
を加え、８０℃で加熱撹拌しながら、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで反応を追跡し、４，４−ジフルオ
ロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５
−オン（４ａ）のピークがそれ以上増加しなくなるまで
１７０時間、加熱反応を続けた。反応液をクロロホルム
２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネ
シウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗成生物
をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−
（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４
ａ）０．７９ｇ（収率：45.1％）を得た。
ンスルフォニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾア
ゼピン−５−オン（２ａ）１．６４ｇ（5mmol）の１，
２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液に、Ｎ−フルオロピリ
ジニウムトリフラート（３ａ）３．７０ｇ（15.0mmol）
を加え、８０℃で加熱撹拌しながら、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで反応を追跡し、４，４−ジフルオ
ロ−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５
−オン（４ａ）のピークがそれ以上増加しなくなるまで
１７０時間、加熱反応を続けた。反応液をクロロホルム
２０ｍｌで希釈し、有機層を水２０ｍｌで２回水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネ
シウムをろ別除去し、溶媒を留去して得られる粗成生物
をトルエンで再結晶して、４，４−ジフルオロ−１−
（４−メチルベンゼンスルフォニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン−５−オン（４
ａ）０．７９ｇ（収率：45.1％）を得た。
【００５１】
【発明の効果】２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾアゼピン−５−オン誘導体から合成される５−ア
ルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）を、親電子型フッ
素化剤でフッ素化した後、加溶媒分解することにより得
られる新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケター
ル誘導体（１）を更に加水分解する本発明により、アル
ギニンバゾプレシン拮抗薬の原料として極めて重要な
４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体
（４）が、短時間の内に高収率で合成可能となった。本
発明によって、一般式（１）で示される４，４−ジフル
オロベンゾアゼピンケタール誘導体が、４，４−ジフル
オロベンゾアゼピン−５−オン誘導体（４）の原料とし
て有用であることが明らかとなった。
ベンゾアゼピン−５−オン誘導体から合成される５−ア
ルコキシベンゾアゼピン誘導体（２）を、親電子型フッ
素化剤でフッ素化した後、加溶媒分解することにより得
られる新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケター
ル誘導体（１）を更に加水分解する本発明により、アル
ギニンバゾプレシン拮抗薬の原料として極めて重要な
４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体
（４）が、短時間の内に高収率で合成可能となった。本
発明によって、一般式（１）で示される４，４−ジフル
オロベンゾアゼピンケタール誘導体が、４，４−ジフル
オロベンゾアゼピン−５−オン誘導体（４）の原料とし
て有用であることが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河田 恒佐 山口県下松市若宮町６−10 (72)発明者 荒井 昭治 山口県徳山市遠石３−８−52
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2は水素原子、ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはアシ
ル基であり、Ｒ3はアミノ基の保護基であり、Ｒ4は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、保護基で保護されたアミノ基ま
たはアリール基を表わす）で表される新規な４，４−ジ
フルオロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体。 - 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ3はアミノ基の保
護基であり、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、保護基
で保護されたアミノ基またはアリール基を表わす）で表
される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を親電子型
フッ素化剤によりフッ素化し、加溶媒分解することを特
徴とする、一般式（１） 【化３】 （ここで、Ｒ2は水素原子、アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基またはアシル基であり、Ｒ1、Ｒ3お
よびＲ4は前記定義に同じ）で表される４，４−ジフル
オロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 親電子型フッ素化剤が、Ｎ−フルオロピ
リジニウム塩であることを特徴とする、請求項２に記載
の４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体の
製造方法。 - 【請求項4】 酸の存在下にフッ素化することを特徴と
する請求項２または請求項３に記載の４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 使用するフッ素化剤の量が２．０ないし
３．０当量である、請求項２ないし請求項４のいずれか
１項に記載の４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタ−
ル誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 一般式（１） 【化４】 （ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ2は水素原子、ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはアシ
ル基であり、Ｒ3はアミノ基の保護基であり、Ｒ4は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルコキシ基、保護基で保護されたアミノ基ま
たはアリール基を表わす）で表される４，４−ジフルオ
ロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体を加水分解することを
特徴とする、一般式（４） 【化５】 （ここで、Ｒ3、Ｒ4は前記定義に同じ）で表される４，
４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造
方法。 - 【請求項７】 一般式（２） 【化６】 （ここで、Ｒ1はアルキル基であり、Ｒ3はアミノ基の保
護基であり、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、保護基
で保護されたアミノ基またはアリール基を表わす）で表
される５−アルコキシベンゾアゼピン誘導体を、酸の存
在下に、フッ素化剤として２．０ないし３．０当量のＮ
−フルオロピリジニウム塩によりフッ素化した後、加溶
媒分解し、一般式（１） 【化７】 （ここで、Ｒ2は水素原子、アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基またはアシル基であり、Ｒ1、Ｒ3お
よびＲ4は前記定義に同じ）で表される４，４−ジフル
オロベンゾアゼピンケタ−ル誘導体とし、さらに、これ
を単離することなく加水分解することを特徴とする一般
式（４） 【化８】 （ここで、Ｒ3、Ｒ4は前記定義に同じ）で表される４，
４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00776099A JP4374088B2 (ja) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00776099A JP4374088B2 (ja) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212165A true JP2000212165A (ja) | 2000-08-02 |
| JP4374088B2 JP4374088B2 (ja) | 2009-12-02 |
Family
ID=11674656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00776099A Expired - Fee Related JP4374088B2 (ja) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4374088B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019003433A1 (ja) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾアゼピン誘導体 |
-
1999
- 1999-01-14 JP JP00776099A patent/JP4374088B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019003433A1 (ja) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾアゼピン誘導体 |
| US10889570B2 (en) | 2017-06-30 | 2021-01-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzazepine derivatives |
| US11673878B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-06-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzazepine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4374088B2 (ja) | 2009-12-02 |
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