NO317158B1 - Fremgangsmate for fremstilling av tolterodin - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av tolterodin Download PDF

Info

Publication number
NO317158B1
NO317158B1 NO19993247A NO993247A NO317158B1 NO 317158 B1 NO317158 B1 NO 317158B1 NO 19993247 A NO19993247 A NO 19993247A NO 993247 A NO993247 A NO 993247A NO 317158 B1 NO317158 B1 NO 317158B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tolterodine
added
mixture
acid
methanol
Prior art date
Application number
NO19993247A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993247D0 (no
NO993247L (no
Inventor
James R Gage
John E Cabaj
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
Publication of NO993247D0 publication Critical patent/NO993247D0/no
Publication of NO993247L publication Critical patent/NO993247L/no
Publication of NO317158B1 publication Critical patent/NO317158B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Optical Integrated Circuits (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
1. Oppfinnelsens Område
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV) samt en fremgangsmåte for fremstilling av tolterodin (V). (R)-tolterodin-L-tartrat (VI) er anvendelig ved behandling av urininkontinens.
2. Beskrivelse av beslektet teknikk
US 5382600 beskriver tolterodin (V, og dets tartratsalt) sammen med en fremgangsmåte for fremstilling av dette. (R)-tolterodin (VI) er anvendelig for behandling av urininkontinens.
Australian Journal of Chemistry 26, 899-906 (1973) beskriver laktonet (III) .
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV).
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av tolterodin (V)
og fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter:
(1) redusering av laktonet (III)
med et reduksjonsmiddel for å danne hydroksyforbindelsen (IV)
og
(2) reduktiv aminering av hydroksyforbindelsen (IV) med di i sopropy1amin.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
US 5382600 beskriver tolterodin (V, og dets tartratsalt), sammen med en fremgangsmåte for fremstilling av dette.
Den forbedrede fremgangsmåte for fremstilling av tolterodin er vist i Eksempel 2 og 3.
Foretrukne reduksjonsmidler inkluderer diisobutylaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid og litium-tri-tert-butyloksyaluminiumhybrid; mest foretrukket er diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL).
Fremgangsmåten med omdannelse av laktonet (III) til den tilsvarende hydroksyforbindelse (IV) utføres fortrinnsvis ved temperaturer lavere enn -15 °C; mer foretrukket er det å utføre denne reaksjon ved -20 °C eller lavere.
Omsetningen av 4-hydroksytoluen (I) med den umettede syre (II) produserer laktonet (III) som eksisterer som to enantiomerer. Når laktonet (III) reduseres til den tilsvarende hydroksyforbindelse (IV) gir reduksjonen av karbonylgruppen en sekundær alkohol med et stereogent senter. Det foreligger således to par diastereomerer. Når betegnelsen 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV) anvendes, refererer den således til og inkluderer (2R,4R)-, (2S,4R)-, (2S,4S)- og (2R,4S)-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV). Ved omdannelsen av hydroksyforbindelsen (IV) til tolterodin (V), går senteret i posisjon 2 tapt og gir tolterodin med ett stereogent senter. Denne racemiske forbindelse separeres senere ved omdannelsen av tolterodin (V) til (R)-tolterodin-L-tartrat (VI).
Tolterodin (V) er et amin og danner som sådant syre-addisjonssalter når det omsettes med syrer med tilstrekkelig styrke. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer salter av både uorganiske og organiske syrer. De farmasøytisk akseptable salter foretrekkes i forhold til de tilsvarende frie aminer, fordi de gir forbindelser som er mer vannoppløselige og mer krystallinske. De foretrukne farmasøytisk akseptable salter inkluderer salter av de følgende syrer, metansulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, CH3-(CH2) n-COOH hvor n er 0-4, og H00C-(CH2)n-COOH hvor n er som definert ovenfor. Det er mer foretrukket at det farmasøytisk akseptable salt av tolterodin (V) er tartratet (VI).
(R)-tolterodin-L-tartrat (VI) er kjent som anvendelig ved behandling av urininkontinens.
Definisjoner og konvensjoner
Definisjonene og forklaringene nedenfor er for betegnelsene anvendt i hele dette dokument, inkludert både beskrivelsen og kravene.
I. Konvensjoner for formler og definisjoner av variabler
Karbonatominnholdet i forskjellige substituenter kan angis på to forskjellige måter. Den første måte anvender et prefiks til hele navnet på variabelen, slik som "C1-C4", hvor både "1" og "4" er hele tall som representerer det minimale og maksimale antall karbonatomer i variabelen. Prefikset er adskilt fra variabelen med et mellomrom. "C1-C4 alkyl" betegner for eksempel alkyl med 1-4 karbonatomer (inkludert isomere former av denne dersom det ikke er gitt en uttrykkelig angivelse på det motsatte. Når dette enkle prefiks er gitt angir prefikset hele karbonatominnholdet av den definerte variabel. C2-C4 alkoksykarbonyl beskriver således en gruppe CH3- (CH2)n-0-CO-, hvor n er 0, 1 eller 2. På den andre måte er kun karbonatominnholdet i hver del av definisjonen angitt separat ved å plassere 11 Ci-C-j"-betegnelsen i parentes og plassere den umiddelbart (uten mellomrom) før delen av definisjonen som defineres. Ved anvendelse av denne eventuelle konvensjon har (C1-C3) alkoksykarbonyl den samme betydning som C2-C4 alkoksykarbonyl, fordi "C1-C3" kun refererer til karbonatominnholdet i alkoksygruppe. Mens både C2-C6 alkoksyalkyl og (Ci-C3) alkoksy (C1-C3) alkyl likeledes definerer alkoksyalkylgrupper inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer, er de to definisjoner forskjellige fordi den første definisjon tillater enten alkoksy-delen eller alkyldelen alene å inneholde 4 eller 5 karbonatomer, mens den sistnevnte definisjon begrenser hver av disse grupper til 3 karbonatomer.
II. Definisjoner
Alle temperaturer er oppgitt i °C.
TLC refererer til tynnsjiktskromatografi.
HPLC refererer til høytrykksvæskekromatografi.
Kromatografi (kolonne- og flashkromatografi) refererer til rensing/separasjon av forbindelser med angivelse av støtte-materialer, elueringsmidler. Det er underforstått at de passende fraksjoner sammenslås og konsentreres for å gi den ønskede forbindelse (forbindelser).
[a]D2<S> refererer til rotasjonsvinkelen for plant polar-isert lys (spesifikk optisk rotasjon) ved 25 °C med natrium-D-linjen (589A).
Farmasøytisk akseptabelt refererer til de egenskaper og/eller stoffer som er akseptable for pasienten fra et farmako-logisk/toksikologisk synspunkt, og for den produserende farma-søytiske kjemiker fra et fysisk/kjemisk synspunkt angående sammensetning, formulering, stabilitet, pasientakseptering og biotilgjengelighet.
Når løsningsmiddelpar anvendes er forholdene mellom de anvendte løsningsmidler volum/volum (v/v).
DIBAL refererer til diisobutylaluminiumhydrid.
Eksempler
Uten ytterligere utdyping antas det at en fagperson ved anvendelse av den foregående beskrivelse kan utøve den foreliggende oppfinnelse i dens fulle omfang. De følgende detaljerte eksempler beskriver hvordan de forskjellige forbindelser frem-stilles og/eller de forskjellige prosesser utføres. Fagfolk vil umiddelbart erkjenne passende variasjoner fra prosedyrene, både med hensyn til reaktanter, reaksjonsbetingelser og teknikker.
Eksempel 1
3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on(III).
Trans-kanelsyre (II, 100 g, 675 mmol) tilsettes til en 1 1 4-halset rundkolbe utstyrt med et mekanisk røreverk, termo-element og nitrogeninnløp. Parakresol (I, 76,6 g, 708 mmol) forhåndsoppvarmes i en vannbad ved 60 °C og tilsettes til kanelsyren (II) etterfulgt av konsentrert svovelsyre (13,0 ml, 243 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes umiddelbart til et innstillingspunkt på 122,5 °C og omrøres ved 120-125 °C inntil reaksjonen bedømmes å være fullstendig ved hjelp av HPLC-analyse (kolonne = nucleosil C-18; mobil fase = acetonitril/vann (45/55); strømningshastighet = 1,5 ml/min; bølgelengde = 254 nm; prøve-preparering = (1) 6 dråper reaksjonsblanding oppløses i metyl-t-butyleter (6 ml) pH 7-buffer, (2) 0,4 ml av det organiske lag fortynnes i acetonitril (5 ml) og injiseres;
retensjonstider er: t-kanelsyre = 3,3 min, p-kresol = 4,2 min og tittelforbindelsen er 20,3 min), eller ved TLC; (aceton/sykloheksan (20/80), eddiksyre (0,5 %); bølgelengde = 254 nm) i vanligvis 6 timer. Når reaksjonen er fullstendig avkjøles blandingen til 100° og tilsettes til en forhåndsopp-varmet separasjonstrakt (500 ml). Bunnlaget inneholdende svovelsyren fjernes, og toluen (280 ml), vann (50 ml) og kaliumkarbonat (47 %, 10 ml) tilsettes til separasjonstrakten inneholdende råproduktet. Hvis nødvendig justeres pH i det vandige lag til mellom 5 og 8 med ytterligere 47 % kaliumkarbonat. Lagene separeres og det organiske lag vaskes deretter én gang med vann (50 ml). Det organiske lag konsentreres til et sluttvolum på ca. 150 ml under redusert trykk. Isopropanol
(350 ml) tilsettes deretter og destillasjonen fortsettes til et volum på 350 ml. Isopropanol (150 ml) tilsettes på nytt og destilleres på nytt til 350 ml. Blandingen avkjøles deretter til 30-40° under hurtig omrøring inntil produktet krystalliserer. Den hurtige omrøring fortsettes etter krystallisering. Produktet avkjøles til 0-5° og holdes ved denne temperatur i ca. 1 time,
filtreres og vasket med isopropanol (200 ml) avkjølt til 0-5°. Dersom den siste vaskeporsjon er farget fortsettes vasken inntil vaskeløsningen er klar. De faste materialer tørkes deretter ved 60° under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt (ukorrigert) = 83-85°.
Eksempel 2
3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV).
3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on (III), Eksempel 1, 100,0 g, 420,2 mmol) tilsettes til toluen (500 ml). Blandingen avgasses ved alternativ behandling med vakuum og nitrogen og avkjøles deretter til -21°. Diisobutylaluminiumhydrid i toluenløsning (DIBAL, 1,5 M, 290 ml, 435 mmol) tilsettes deretter langsomt i løpet av 2 timer via en trakt under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen ved -20 til -25°. Reduksjonen er vanligvis fullført når tilsetningen av DIBAL er fullstendig. Dersom reaksjonen ikke er ferdig kan ytterligere DIBAL tilsettes trinnvis. Når reaksjonen er ferdig (<1 % lakton) tilsettes etylacetat (45 ml) ved -20° til -25° via en trakt. Det observeres meget liten varmeutvikling. Sitronsyre (23 %, 500 ml) tilsettes deretter. Blandingen omrøres ved 45-50° i 1 time (eller omrøres over natten ved 2 0-25°) , fasene separeres, den organiske fase vaskes med vann (2 x 300 ml). Den organiske fase konsentreres til 250 ml under redusert trykk. Metanol (500 ml) tilsettes og blandingen konsentreres til 250 ml. Metanoltilsetningen og destillasjon gjentas for å gi tittelforbindelsen i metanolløs-ning. Denne løsning konsentreres til en tykk olje som krystallis-eres ved henstand for å gi tittelforbindelsen (som en blanding av diastereomerer), IR (ren) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 og 1010 cm"; MS (m/z, EI)=240 (utg.stoff). Istedenfor å isolere og karakterisere tittelforbindelsen overføres den vanligvis direkte til det neste trinn.
HPLC (kolonne = zorbax C-8; mobil fase acetonitril/vann (50/50); strømningshastighet = 1 ml/min; bølgelengde = 240 nm; anmerkning - absorbansen av laktonet (III) ved 240 nm er ca.
3,5 ganger høyere enn laktolen (IV); preparering av prøven, (1)
3 dråper reaksjonsblanding tilsettes til metyl-t-butyleter (1 ml) og sitronsyre (23 %, 1 ml) og blandingen ristes i ca. 1 minutt, (2) den organiske fase vaskes én gang med sitronsyre (23 %, 1 ml) og én gang med vann (1 ml), (3) den organiske fase fortynnes (0,2 ml) i acetonitril (1 ml) og injiseres; anmerkning - metyl-t-butyleterlaget må være tilstrekkelig vasket, ellers vil en ukjent topp fremkomme etter ca. 1,5 min; retensjonstider er: Rt (diol-biprodukt) =8,0 min, R7 (laktol II) = 15,9 min, 16,8 min (to diastereomerer) , Rt (lakton III) = 25,0 min.
Eksempel 3
Tolterodin-hydroklorid (V).
3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV, Eksempel 2, 100 g) i metanol (500 ml) tilsettes langsomt til palladium-på-karbon (5 %, 22 g, 10,5 mmol) under opprettholdelse av en svak nitrogenstrøm. Dersom 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV) tilsettes for hurtig uten en nitrogenstrøm vil katalysatoren antenne metanolen. Diisopropylamin (147 ml, 1,05 mol) tilsettes og blandingen hydrogeneres ved 3,2-3,5 kg/cm<2 >og 48 °C inntil reaksjonen bedømmes som fullstendig ved hjelp av HPLC (< 2 % laktol). Reaksjonen er vanligvis ferdig etter 10 timer, men kan vare over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles og fjernes fra hydrogenatoren ved skylling med metanol (150 ml). Den kombinerte reaksjonsblanding og skylleløsningen filtreres gjennom et lag av solka floe (10 g). Solka floe vaskes grundig med metanol (100 ml) og filtratet konsentreres for å fjerne metanol mens etylacetat tilsettes. Volumet av denne løsning av den frie base av tittelforbindelsen justeres til 700 ml ved anvendelse av etylacetat og blandingen oppvarmes til 55°.
For å danne hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen tilsettes saltsyre (52,5 ml, 630 mmol) i løpet av 15 min. Den resulterende oppslemming avkjøles gradvis til -15° til -20° og holdes ved denne temperatur i 1 time. Tolterodin-hydroklorid oppsamles ved filtrering, vaskes tre ganger med etylacetat og tørkes over natten under redusert trykk ved 60° for å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt = 199-201° (ukorrigert) 199-201°.
HPLC-prosedyre; kolonne = nucleosil C-18; mobil fase = acetonitril/ammoniumformiatbuffer (50/50), pH 3; strømnings-hastighet =1,5 ml/min; bølgelengde = 240 nm; retensjonstider er Rc (tolterodin) = 8,7 min, Rt (diol-biprodukt) = 7,3 min, Rt
(laktol III) = 13,4 og 14,2 min (to diastereomerer). Prøve-preparering; (1) 3 dråper av reaksjonsblandingen oppløses i metanol (1 ml), (2) blandingen filtreres gjennom et sprøyte-filter, (3) den filtrerte løsning fortynnes med acetonitril (1 ml) og injiseres.
Eksempel 4
(R)-tolterodin-L-tartrat (VI).
Tolterodinhydroklorid (V), Eksempel 3, 130,0 g,
359 mmol), metylenklorid (1,3 1) og vann (650 ml) blandes sammen. Blandingen omrøres hurtig under tilsetning av natriumhydroksid (50 %, 13,0 ml) og natriumkarbonat (13,0 g, 123 mmol). pH, som bestemt ved pH-papir er 10-11. Etter kraftig omrøring i ca. 15 minutter dannes to klare homogene faser. Omrøringen fortsettes i ytterligere 45 minutter, lagene separeres og den organiske fase vaskes med vann (2 x 650 ml). Metylenkloridblandingen konsentreres under redusert trykk. Konsentratet oppløses i etanol (325 ml) og oppvarmes til 60-70°. L-vinsyre (80,84 g, 539 mmol), oppslemmet i varm etanol (810 ml), tilsettes via en trakt ved 60-70 °C i løpet av ca. 30 minutter. Når tilsetningen er ferdig tilbakeløpskokes oppslemmingen i 1 time, avkjøles gradvis til 0° og holdes ved denne temperatur i 1 time. Oppslemmingen filtreres, vaskes med etanol (2 x 260 ml), tidligere avkjølt til 0°, og tørkes over natten under redusert trykk ved 60° for å gi den urensede tittelforbindelse.
Råproduktet (136,0 g) og etanol (5,44 1) blandes og oppvarmes til 80 °C i 30 min. Blandingen konsentreres til halvparten av det opprinnelige volum ved avdestillering av 2,72 1 etanol. Blandingen avkjøles gradvis til 20-25° i løpet av 1 time, plasseres på et isbad og holdes ved 0 °C i ytterligere 1 time. Tolterodin-L-tartrat oppsamles ved filtrering, vasket med etanol (2 x 272 ml), tidligere avkjølt til 0°, og tørkes over natten under redusert trykk ved 60° for å gi produktet. Denne prosedyre ble gjentatt en andre gang med 81,0 g éngangs- rekrystallisert tolterodin-L-tartrat, for å gi den optisk aktive tittelforbindelse, smeltepunkt = 210-211° (ukorrigert); [a]25 (1 % metanol) = 27, 4°.
Eksempel 5
Fremstilling av (R)-tolterodin-L-tartrat i metanol/aceton.
Tolterodinhydroklorid (V), (Eksempel 3, 130,0 g,
359 mmol), metylenklorid (1,3 1) og vann (650 ml) blandes. Den tykke oppslemming omrøres hurtig under tilsetning av natriumhydroksid (50 %, 13,0 ml) og natriumkarbonat (13,0 g, 123 mmol). pH, som bestemt ved hjelp av pH-papir, er 10-11. Etter grundig omrøring i ca. 15 minutter dannes to klare homogene faser. Omrøringen fortsettes i ytterligere 45 minutter, lagene separeres og den organiske fase vaskes med vann (2x 650 ml). Metylenkloridblandingen konsentreres under redusert trykk. Konsentratet oppløses i aceton (1,3 1), oppvarmet til 48-50° og L-vinsyre (80,84 g, 539 mmol), oppslemmet i varm metanol (162 ml), tilsettes via en trakt ved 48-50° i løpet av ca. 30 minutter. Tilsetningstrakten skylles med aceton/metanol (90/10, 130 ml) og oppslemmingen tilbakeløpskokes i 1 time før den gradvis avkjøles til 0° i 1 time. Blandingen filtreres, vaskes med aceton (2x 260 ml), tidligere avkjølt til 0°, og tørkes over natten under redusert trykk ved 60° for å gi urenset (R)-tolterodin-L-tartrat.
Urenset (R)-tolterodin-L-tartrat (115,0 g) og metanol (1,15 1) oppslemmes og tilbakeløpskokes i 30 min. Blandingen konsentreres til halvparten av det opprinnelige volum ved avdestillering av 575 ml metanol før tilsetning av aceton (3,26 1) i løpet av 3 0 min. Den resulterende oppslemming tilbakeløpskokes i 1 time og avkjøles deretter gradvis til 20-25° i løpet av 1 time før den plasseres på et isbad og avkjøles til 0° i ytterligere
1 time. Tolterodin-L-tartrat oppsamles ved filtrering, vaskes med aceton (2x 230 ml) , tidligere avkjølt til 0°, og tørkes over natten under redusert trykk ved 60° for å gi tolterodin-1-tartrat. Denne prosedyre ble gjentatt en andre gang med 82,0 g av éngangsrekrystallisert tdlterodin-l-tartrat, for å gi den optisk aktive tittelforbindelse, smeltepunkt = 210-211° (ukorrigert); [a]2<5> (1 <%> metanol) = 27,4°.

Claims (6)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-ol (IV).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av tolterodin (V) karakterisert ved at den omfatter: (1) redusering av laktonet (III) med et reduksjonsmiddel for å danne hydroksyforbindelsen (IV) og (2) reduktiv aminering av hydroksyforbindelsen (IV) med di i s op ropy1amin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er utvalgt fra gruppen som består av diisobutylaluminiumhydrid. natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid og litium-tri-tert-butyloksyaluminiumhydrid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reduksjonsmidlet er diisobutylaluminiumhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at trinn (1) utføres ved en temperatur lavere enn -15 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at trinn (1) utføres ved en temperatur på -20 °C eller lavere.
NO19993247A 1996-12-31 1999-06-29 Fremgangsmate for fremstilling av tolterodin NO317158B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3396196P 1996-12-31 1996-12-31
PCT/US1997/022521 WO1998029402A1 (en) 1996-12-31 1997-12-18 Process to prepare tolterodine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993247D0 NO993247D0 (no) 1999-06-29
NO993247L NO993247L (no) 1999-08-09
NO317158B1 true NO317158B1 (no) 2004-08-30

Family

ID=21873473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993247A NO317158B1 (no) 1996-12-31 1999-06-29 Fremgangsmate for fremstilling av tolterodin

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5922914A (no)
EP (1) EP0960109B1 (no)
JP (1) JP4199310B2 (no)
KR (2) KR20000057548A (no)
CN (1) CN1151141C (no)
AT (1) ATE226949T1 (no)
AU (1) AU717985B2 (no)
CA (1) CA2273789C (no)
CZ (1) CZ295477B6 (no)
DE (1) DE69716767T2 (no)
DK (1) DK0960109T3 (no)
ES (1) ES2186018T3 (no)
FI (1) FI991477A0 (no)
HK (1) HK1023566A1 (no)
HU (1) HUP0000527A3 (no)
NO (1) NO317158B1 (no)
NZ (1) NZ336533A (no)
PL (1) PL191603B1 (no)
PT (1) PT960109E (no)
RU (1) RU2176246C2 (no)
SI (1) SI0960109T1 (no)
SK (1) SK283591B6 (no)
WO (1) WO1998029402A1 (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU728395B2 (en) * 1996-07-19 2001-01-11 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
PT1459751E (pt) * 1999-07-01 2005-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc (s,s)-reboxetina para tratar as enxaquecas
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) * 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
PE20020547A1 (es) 2000-10-24 2002-06-12 Upjohn Co Uso de la tolterodina en tratamientos del asma
US20030027856A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
IN191835B (no) * 2001-08-03 2004-01-10 Ranbaxy Lab Ltd
JP3981357B2 (ja) 2001-10-26 2007-09-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
US7005449B2 (en) * 2002-04-23 2006-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Tolterodine salts
EP1546099B1 (en) 2002-07-08 2008-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
DE60226906D1 (de) 2002-07-31 2008-07-10 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo ä3.1.0ühexanderivate, die sich als muscarinrezeptorantagonisten eignen
AU2002321711A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2496806A1 (en) * 2002-08-28 2004-03-11 Pharmacia Corporation Oral liquid tolterodine composition
JP2006518707A (ja) 2002-12-10 2006-08-17 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
EP1581522B1 (en) 2002-12-23 2008-02-20 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002347552A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2517824A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Neela Praveen Kumar 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof
AU2003304037A1 (en) * 2003-04-08 2004-11-01 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of tolterodine tartrate
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7592359B2 (en) 2003-04-10 2009-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7560479B2 (en) 2003-04-10 2009-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
NZ542952A (en) 2003-04-11 2008-11-28 Ranbaxy Lab Ltd Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
ITMI20031354A1 (it) * 2003-07-02 2005-01-03 Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti.
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
WO2005061432A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Cipla Limited Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
ITMI20041920A1 (it) * 2004-10-11 2005-01-11 Chemi Spa Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina
US7355077B2 (en) * 2004-10-28 2008-04-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing tolterodine
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
TW200640839A (en) * 2005-01-10 2006-12-01 Teva Pharma Process for preparing Tolterodine tartrate
US7528267B2 (en) * 2005-08-01 2009-05-05 Girindus America, Inc. Method for enantioselective hydrogenation of chromenes
ES2268987B1 (es) * 2005-08-05 2008-02-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas.
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
KR100686351B1 (ko) * 2006-01-12 2007-02-22 주식회사 카이로제닉스 톨테로딘 라세미체의 제조방법
ITMI20060110A1 (it) * 2006-01-24 2007-07-25 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di tolterodina
DE602007009096D1 (de) 2006-05-24 2010-10-21 Pfizer Ltd Verfahren zur herstellung von benzopyran-2-olderivaten
US7268257B1 (en) 2006-05-31 2007-09-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing tolterodine
CZ302585B6 (cs) * 2007-02-26 2011-07-20 Zentiva, A. S. Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
WO2009019599A2 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Themis Laboratories Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
KR101188333B1 (ko) 2008-02-20 2012-10-09 에스케이케미칼주식회사 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
ITMI20082055A1 (it) * 2008-11-19 2009-02-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera
WO2010092500A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Alembic Limited A process for the preparation of tolterodine tartrate
WO2010094292A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof
WO2011125763A1 (ja) 2010-03-31 2011-10-13 小野薬品工業株式会社 手足症候群の予防および／または治療剤
EP2476665A1 (en) 2011-01-17 2012-07-18 Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate
WO2012098044A1 (en) 2011-01-17 2012-07-26 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate
CN102516098B (zh) * 2011-12-09 2014-06-18 北京联本医药化学技术有限公司 酒石酸托特罗定制备方法
CN103044274B (zh) * 2012-11-29 2014-10-22 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法
GB201402556D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Crystec Ltd Improvements relating to inhalable particles
CN110229072B (zh) * 2019-06-25 2022-04-08 中国药科大学 一种托特罗定及其对映体的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
ATE161530T1 (de) * 1992-09-04 1998-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen, deren herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SI0960109T1 (en) 2003-04-30
US5922914A (en) 1999-07-13
HK1023566A1 (en) 2000-09-15
NZ336533A (en) 2000-05-26
DK0960109T3 (da) 2002-11-25
PL191603B1 (pl) 2006-06-30
WO1998029402A1 (en) 1998-07-09
CZ227299A3 (cs) 1999-11-17
NO993247D0 (no) 1999-06-29
HUP0000527A2 (hu) 2001-11-28
EP0960109A1 (en) 1999-12-01
CN1238768A (zh) 1999-12-15
CA2273789C (en) 2006-06-06
CA2273789A1 (en) 1998-07-09
ATE226949T1 (de) 2002-11-15
NO993247L (no) 1999-08-09
SK283591B6 (sk) 2003-10-07
DE69716767T2 (de) 2003-06-12
AU5956998A (en) 1998-07-31
EP0960109B1 (en) 2002-10-30
SK81599A3 (en) 1999-12-10
HUP0000527A3 (en) 2001-12-28
FI991477A (fi) 1999-06-29
KR20000057548A (ko) 2000-09-25
JP2001507691A (ja) 2001-06-12
CZ295477B6 (cs) 2005-08-17
CN1151141C (zh) 2004-05-26
RU2176246C2 (ru) 2001-11-27
KR20000069771A (ko) 2000-11-25
ES2186018T3 (es) 2003-05-01
PL334375A1 (en) 2000-02-28
AU717985B2 (en) 2000-04-06
KR100463614B1 (ko) 2004-12-29
DE69716767D1 (de) 2002-12-05
PT960109E (pt) 2003-03-31
FI991477A0 (fi) 1999-06-29
JP4199310B2 (ja) 2008-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317158B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av tolterodin
US5545745A (en) Enantioselective preparation of optically pure albuterol
AU2018391657B2 (en) Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an O,O&#39;-disubstituted tartaric acid enantiomer
CZ44293A3 (en) Novel process for preparing formoterol and related compounds
EP3424908A1 (en) Process for preparation of levosimendan
EP1776354B1 (en) A novel process for preparation of nebivolol intermediates
JP5696035B2 (ja) アルガトロバン一水和物の多形体及びその合成方法
JP2694156B2 (ja) Ｎ−ノル中間体を介するノルテバイン、ノルモルフィン、ノルオキシモルフォン鏡像異性体の全合成
JP2005507900A (ja) シタロプラムの製造方法
CN101466695B (zh) 新手性中间体、其制备方法及其在托特罗定、非索罗定或其活性代谢物制备中的用途
JP2009534349A (ja) ドルゾラミドの調製方法
US20110087042A1 (en) Crystalline oxybutynin and process for preparing the same
EP3474847B1 (en) Processes for the preparation of eluxadoline
MXPA99006147A (en) Process to prepare tolterodine
KR20020093090A (ko) (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온
CN110885315A (zh) 左西孟旦药重要中间体的制备方法
Bell et al. Synthesis and Analgesic Activity of C-3-Allyl (and 3-Propyl)-1, 3-Dimethyl-4-Phenylpiperidin-R-4-Yl Propanoates
WO2010064212A1 (en) Method for obtaining an optically pure 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinoline derivative
WO2006018703A2 (en) Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees