KR20000069771A - 톨테로딘의 제조 방법 - Google Patents
톨테로딘의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000069771A KR20000069771A KR1019997005910A KR19997005910A KR20000069771A KR 20000069771 A KR20000069771 A KR 20000069771A KR 1019997005910 A KR1019997005910 A KR 1019997005910A KR 19997005910 A KR19997005910 A KR 19997005910A KR 20000069771 A KR20000069771 A KR 20000069771A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- tolterodine
- acid
- mixture
- tartarate
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- JGRSOLBFAHJDTL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(O)CC1C1=CC=CC=C1 JGRSOLBFAHJDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- FSUOGWPKKKHHHM-VEIFNGETSA-N 2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 FSUOGWPKKKHHHM-VEIFNGETSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 SUHIZPDCJOQZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGRSOLBFAHJDTL-XJKSGUPXSA-N (2r,4s)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H](O)OC3=CC=C(C=C32)C)=CC=CC=C1 JGRSOLBFAHJDTL-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
Abstract
신규 중간체인 하기 화학식 IV의 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 및 톨테로딘의 개선된 제조 방법을 개시한다.
<화학식 IV>
Description
미국 특허 제5,382,600호에서는 톨테로딘 (화학식 V 및 그의 타르타르산염)을 그의 제조 방법과 함께 개시하였다. (R)-톨테로딘 (화학식 VI)은 요실금증 치료에 유용하다.
문헌[Australian Journal of Chemistry, 26, 899-906 (1973)]에서는 락톤 (화학식 III)을 개시하였다.
(발명의 개요)
본 발명에서는 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (화학식 IV)을 개시한다.
본 발명에서는 또한 (1) 락톤 (화학식 III)을 환원제로 환원시켜 히드록시 화합물 (화학식 IV)을 형성하고, (2) 이 히드록시 화합물 (화학식 IV)을 디이소프로필아민으로 환원 아민화시키는 것을 포함하는, 톨테로딘 (화학식 V)의 제조 방법을 개시한다.
본 발명은 신규 중간체를 포함하는 톨테로딘 (화학식 V)의 제조 방법에 관한 것이다. (R)-톨테로딘 L-타르타르산염 (화학식 VI)은 요실금증 치료에 유용하다.
미국 특허 제5,382,600호에서는 톨테로딘 (화학식 V 및 그의 타르타르산염)을 그의 제조 방법과 함께 개시하였다.
본 발명에서 톨테로딘의 개선된 제조 방법을 실시예 2 및 3에 설명하였다.
바람직한 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드리드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 및 리튬 트리-3급-부티옥시알루미늄 히드리드를 포함하며; 디이소부틸알루미늄 히드리드(DIBAL)가 보다 바람직하다.
락톤 (화학식 III)을 상응하는 히드록시 화합물 (화학식 IV)로 전환시키는 방법은 -15℃ 미만의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고; 이 반응은 -20℃ 이하의 온도에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
4-히드록시톨루엔 (화학식 I)을 불포화 산 (화학식 II)과 반응시켜 2개의 에난티오머들로 존재하는 락톤 (화학식 III)을 제조한다. 락톤 (화학식 III)을 상응하는 히드록시 화합물 (화학식 IV)로 환원시키면, 카르보닐기가 환원되어 입체 중심을 갖는 2급 알코올이 생산된다. 따라서, 2쌍의 디아스테레오머들이 존재한다. 따라서, 용어 '3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (화학식 IV)'을 사용할 때, 이는 (2R,4R), (2S,4R), (2S,4S) 및 (2R,4S)-3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (화학식 IV)을 나타내며 포함한다. 히드록시 화합물 (화학식 IV)을 톨테로딘 (화학식 V)으로 전환시킬 때, 2 위치의 입체 중심이 소실되어 하나의 입체 중심을 갖는 톨테로딘이 생산된다. 이 라세미 혼합물은 이후 톨테로딘 (화학식 V)을 (R)-톨테로딘 L-타르타르산염 (화학식 VI)으로 전환시킬 때 분할된다.
톨테로딘 (화학식 V)은 아민이고, 충분한 강도의 산과 반응시키면 그 자체로 산 부가염을 형성한다. 제약학적으로 허용되는 염은 무기산 및 유기산의 염을 모두 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염은 보다 수용성이고 보다 결정성인 화합물을 형성하므로 상응하는 유리 아민 보다 바람직하다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 염은 메탄술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 0 내지 4임) 및 HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서, n은 상기 정의한 바와 같음)과 같은 산의 염을 포함한다. 톨테로딘 (화학식 V)의 제약학적으로 허용되는 염이 타르타르산염 (화학식 VI)인 것이 더 바람직하다.
(R)-톨테로딘 L-타르타르산염 (화학식 VI)은 요실금증을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다.
(정의 및 약정)
하기 정의와 설명은 본 명세서와 청구 범위를 모두 포함하는 본 출원 전체에서 사용되는 용어에 관한 것이다.
I. 화학식에 대한 약정 및 치환기의 정의
가변 치환기의 탄소 원자 함량은 2가지 방식 중 한 방식으로 나타낸다. 제1 방법은 "C1-C4" (여기에서, "1" 및 "4"는 모두 치환기 중의 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 나타내는 정수임)와 같이 전체 치환기명에 접두어를 붙이는 것이다. 접두어는 치환기와 간격을 두고 분리된다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬을 나타낸다 (반대의 지시가 없으면 그의 이성체 형태들을 포함함). 이러한 단일 접두어가 제공될 때마다, 이 접두어는 정의하는 치환기의 전체 탄소 원자 함량을 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카르보닐은 기 CH3-(CH2)n-O-CO- (여기에서, n은 0, 1 또는 2임)를 설명한다. 제2 방법으로, 각각의 정의 부분 만의 탄소 원자 함량을 "Ci-Cj" 표시를 괄호 안에 넣어 분리시켜 나타내어, 이를 정의하는 정의 부분 바로 앞에(개입 공간을 두지 않고) 놓는다. 이러한 선택적인 약정에서 (C1-C3)알콕시카르보닐은 "C1-C3"이 알콕시기의 탄소 원자 함량만을 나타내므로 C2-C4알콕시카르보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 모두 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬기를 정의하지만, 전자의 정의에서 알콕시 또는 알킬부 자체가 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 반면, 후자의 정의에서 이들 기들이 각각 3개의 탄소 원자로 한정되므로 상기 2가지 정의는 상이하다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
TLC는 박층 크로마토그래피를 나타낸다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
크로마토그래피 (칼럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용출매)로서 표현된 화합물의 정제/분리를 나타낸다. 적절한 분획을 모으고 농축시켜 원하는 화합물(들)을 수득하는 것이 이해된다.
[α]D 25는 나트륨 D선 (589A)을 사용하여 25°에서 평면 편광의 회전각 (비선광도)를 나타낸다.
"제약학적으로 허용되는"은 약물학/독성학 관점에서 환자에게 허용되고, 조성물, 제제화, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용률에 관한 물리적/화학적 관점에서 제약 제조업자에게 허용되는 특성 및(또는) 물질을 나타낸다.
용매쌍을 사용할 때, 사용되는 용매들은 부피/부피 (v/v)이다.
DIBAL은 디이소부틸알루미늄 히드리드를 나타낸다.
더 상세히 설명할 필요 없이, 당업계의 숙련인은 상기 설명을 이용하여 본 발명을 완전한 정도로 실시할 수 있을 것으로 믿어진다. 하기 실시예는 다양한 화합물의 제조 방법 및(또는) 본 발명의 다양한 방법의 수행 방법을 설명하는 것으로, 단지 예시적인 것으로 해석되며 어떠한 방식으로도 상기 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업계의 숙련인은 이 절차로부터 반응물 및 반응 조건과 기법 모두의 면에서 적절한 변형을 즉시 이해할 것이다.
실시예 1
3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-온 (화학식 III)
트란스-신남산 (화학식 II; 100 g, 675 밀리몰)을 기계 교반기, 열전쌍 및 질소 도입구가 장치된 1ℓ의 4구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 파라-크레솔 (화학식 I; 76.6 g, 708 밀리몰)을 60℃의 수조에서 예열하고 신남산 (화학식 II)에 첨가한 후, 진한 황산 (13.0 ㎖, 243 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 즉시 122.5℃의 설정점으로 가열하고, HPLC 분석 (칼럼 = 뉴클레오실(nucleosil) C-18; 이동상 = 아세토니트릴/물 (45/55); 유속 = 1.5 ㎖/분; 파장 = 254 ㎚; 샘플 제조 = (1) 반응 혼합물 6적을 메틸 t-부틸에테르 (6 ㎖) pH 7 완충액에 용해시키고, (2) 유기층 0.4 ㎖을 아세토니트릴 (5 ㎖)에 희석하고 주입한다; 체류 시간: t-신남산 = 3.3 분, p-크레솔 = 4.2 분 및 표제 화합물 = 20.3 분) 또는 TLC (아세톤/시클로헥산 (20/80), 아세트산 (0.5%); 파장 = 254 ㎚)에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 보통 6시간 동안 120 내지 125℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 100℃로 냉각시키고 예열된 분리 깔때기 (500 ㎖)에 첨가하였다. 황산을 함유하는 하부층을 제거하고, 톨루엔 (280 ㎖), 물 (50 ㎖) 및 탄산칼륨 (47%, 10 ㎖)을 조생성물을 함유하는 분리 깔때기에 첨가하였다. 필요한 경우, 수성층의 pH를 추가의 47% 탄산칼륨을 사용하여 5 내지 8로 조정한다. 층들을 분리한 다음, 유기층을 물 (50 ㎖)로 1회 세척하였다. 유기층을 감압 하에 약 150 ㎖의 최종 부피까지 농축시켰다. 이어서, 이소프로판올 (350 ㎖)을 첨가하고, 350 ㎖의 부피까지 계속 증류시켰다. 다시 이소프로판올 (150 ㎖)을 첨가한 다음 350 ㎖까지 증류시켰다. 다시 이소프로판올 (150 ㎖)을 첨가한 다음 350 ㎖까지 증류시켰다. 이어서, 생성물이 결정화할 때까지 급속하게 교반하면서 혼합물을 30 내지 40℃로 냉각시켰다. 급속 교반은 결정화 후에도 계속하였다. 생성물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 이 온도에서 약 1시간 동안 유지하고, 여과하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨 이소프로판올 (200 ㎖)로 세척하였다. 세척액의 마지막 분획이 색을 띠면, 더 이상의 색이 제거되지 않을 때까지 계속 세척한다. 이어서, 고체를 감압 하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 (융점 (비보정) = 83-85℃)을 수득하였다.
실시예 2
3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (화학식 IV)
3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-온 (화학식 III, 실시예 1; 100.0 g, 420.2 밀리몰)을 톨루엔 (500 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 진공 및 질소로 교대로 퍼징시켜 탈기시킨 다음 -21℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응물 온도를 -20 내지 -25℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 톨루엔 용액 중 디이소부틸알루미늄 히드리드 (DIBAL, 1.5M, 290 ㎖, 435 밀리몰)를 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 환원은 보통 DIBAL 첨가가 완료될 때 수행된다. 반응이 수행되지 않으면, 추가의 DIBAL을 증량으로 첨가할 수 있다. 반응이 수행되면 (<1% 락톤), 에틸 아세테이트 (45 ㎖)를 -20℃ 내지 -25℃에서 첨가 깔때기를 통해 첨가한다. 매우 적은 발열이 관찰된다. 이어서, 시트르산 (23%, 500 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 50℃에서 1시간 동안 교반하고 (또는 20 내지 25℃에서 밤새 교반하고), 상들을 분리하고, 유기상을 물 (2×300 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 250 ㎖로 농축시켰다. 메탄올 (500 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 250 ㎖로 농축시켰다. 메탄올 첨가와 증류를 반복하여 메탄올 용액 중의 표제 화합물을 얻었다. 이 용액을 농축시켜 점조한 오일을 얻고, 이를 정치하여 결정화시켜 표제 화합물 (디아스테레오머들의 혼합물로서)을 수득하였다, IR (니트(neat)) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205 및 1010 ㎝-1; MS (m/z, EI) = 240 (모화합물). 이어서, 표제 화합물을 단리하고 특성화하는 대신, 보통 다음 단계에 직접 사용하였다.
HPLC (칼럼 = 조르박스(zorbax) C-8; 이동상: 아세토니트릴/물 (50/50); 유속 = 1 ㎖/분; 파장 = 240 ㎚; 주의- 240 ㎚에서 락톤 (화학식 III)의 흡광도는 락톨 (화학식 IV)보다 약 3.5배 크다; 샘플 제조 = (1) 반응 혼합물 3적을 메틸 t-부틸 에테르 (1 ㎖) 및 시트르산 (23%, 1 ㎖)에 용해시키고 약 1분 동안 진탕시키고, (2) 유기상을 시트르산 (23%, 1 ㎖)으로 1회 및 물 (1 ㎖)로 1회 세척하고, (3) 유기상 (0.2 ㎖)을 아세토니트릴 (1 ㎖)에 희석하고 주입한다; 주의- 메틸 t-부틸 에테르층은 충분히 세척되어야 하며, 그렇지 않으면 약 1.5분에서 미지 피크가 존재할 것이다; 체류 시간: Rt(디올 부산물) = 8.0 분, Rt(락톨; 화학식 II) = 15.9 분, 16.8 분 (2가지 디아스테레오머), Rt(락톤, 화학식 III) = 25.0 분).
실시예 3
톨테로딘 염산염 (화학식 V)
메탄올 (500 ㎖) 중 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (화학식 IV, 실시예 2; 100 g)을 약간의 질소 퍼지를 유지하면서 탄소상 팔라듐 (5%, 22 g, 10.5 밀리몰)에 서서히 첨가하였다. 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (화학식 IV)을 질소 퍼지 없이 너무 빨리 첨가하면, 촉매가 메탄올을 연소시킬 것이다. 디이소프로필아민 (147.0 ㎖, 1.05 밀리몰)을 첨가하고, HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 (<2% 락톨) 판단될 때까지 혼합물을 45-50 psi 및 48℃에서 수소첨가시켰다. 반응은 보통 10시간 후에 수행되지만, 밤새 진행될 수도 있다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올 (150 ㎖) 세정액을 사용하여 수소첨가기로부터 제거하였다. 합한 반응 혼합물 및 세정액을 솔카 플록(solka floc, 10 g)층을 통해 여과하였다. 솔카 플록을 메탄올 (100 ㎖)로 완전히 세척하고, 여액을 농축시켜 메탄올을 제거하면서 반대로 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 함유하는 이 용액의 부피를 에틸 아세테이트를 사용하여 700 ㎖로 조정하고, 혼합물을 55℃로 가열하였다.
표제 화합물의 염산염을 형성하기 위해, 진한 염산 (52.5 ㎖, 630 밀리몰)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -15℃ 내지 -20℃로 점차 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 톨테로딘 염산염을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 60℃에서 감압 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (융점 (비교정) 199-201℃)을 수득하였다.
HPLC 절차: 칼럼 = 뉴클레오실 C-18; 이동상 = 아세토니트릴/포름산암모늄 완충액 (50/50) pH 3; 유속 = 1.5 ㎖/분; 파장 = 240 ㎚; 체류 시간: Rt(톨테로딘) = 8.7 분, Rt(디올 부산물) = 7.3 분, Rt(락톨, 화학식 III) = 13.4 및 14.2 분 (2가지 디아스테레오머). 샘플 제조: (1) 반응 혼합물 3적을 메탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, (2) 시린지 필터를 통해 여과하고, (3) 여과한 용액을 아세토니트릴 (1 ㎖)로 희석하고 주입한다.
실시예 4
(R)-톨테로딘 L-타르타르산염 (화학식 VI)
톨테로딘 염산염 (화학식 V, 실시예 3; 130.0 g, 359 밀리몰), 메틸렌 클로라이드 (1.3ℓ) 및 물 (650 ㎖)을 혼합하였다. 수산화나트륨 (50%, 13.0 ㎖) 및 탄산나트륨 (13.0 g, 123 밀리몰)을 첨가하면서 혼합물을 급속하게 교반하였다. pH 종이로 측정할 때 pH는 10-11이었다. 약 15분 동안 완전히 교반한 후, 2개의 투명한 균질상들이 형성되었다. 추가로 45분 동안 계속 교반하여, 층들을 분리하고, 유기상을 물 (2×650 ㎖)로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 에탄올 (325 ㎖)에 용해시키고 60 내지 70℃로 가온하였다. 열 에탄올 (810 ㎖) 중에 슬러리화시킨 L-타르타르산 (80.84 g, 539 밀리몰)을 60 내지 70℃에서 첨가 깔때기를 통해 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 슬러리를 1시간 동안 환류시키고, 0℃로 점차 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 슬러리를 여과하고, 미리 0℃로 냉각시킨 에탄올 (2×260 ㎖)로 세척하고, 60℃에서 감압 하에 밤새 건조시켜 표제 조화합물을 수득하였다.
조생성물 (136.0 g) 및 에탄올 (5.44ℓ)을 혼합하고, 30분 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 2.72ℓ의 에탄올을 증류시켜 처음 부피의 1/2로 농축시켰다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 점차 20 내지 25℃로 냉각시키고, 얼음조에 놓고, 추가로 1시간 동안 0℃에 유지시켰다. 톨테로딘 L-타르타르산염을 여과에 의해 수집하고, 미리 0℃로 냉각시킨 에탄올 (2×272 ㎖)로 세척하고, 60℃에서 감압 하에 밤새 건조시켜 생성물을 얻었다. 81.0 g의 일단 재결정화된 톨테로딘 L-타르타르산염에 대해 이 절차를 2회 반복하여 광학 활성 표제 화합물 (융점 (비교정) = 210-211℃; [α]25(1%, 메탄올) = 27.4°)을 수득하였다.
실시예 5
메탄올/아세톤 중에서 (R)-톨테로딘 L-타르타르산염의 제조
톨테로딘 염산염 (화학식 V, 실시예 3; 130.0 g, 359 밀리몰), 메틸렌 클로라이드 (1.3ℓ) 및 물 (650 ㎖)을 혼합하였다. 수산화나트륨 (50%, 13.0 ㎖) 및 탄산나트륨 (13.0 g, 123 밀리몰)을 첨가하면서 점조한 슬러리를 신속하게 교반하였다. pH 종이로 측정할 때 pH는 10-11이었다. 약 15분 동안 완전히 교반한 후, 2개의 투명한 균질상들이 형성되었다. 추가로 45분 동안 계속 교반하여, 층들을 분리하고, 유기상을 물 (2×650 ㎖)로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 아세톤 (1.3ℓ)에 용해시키고, 48 내지 50℃로 가온하고, 열 메탄올 (162 ㎖) 중에 슬러리화시킨 L-타르타르산 (80.84 g, 539 밀리몰)을 48 내지 50℃에서 첨가 깔때기를 통해 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 깔때기를 아세톤/메탄올 (90/10, 130 ㎖)로 세정하고, 슬러리를 1시간 동안 환류시킨 후 1시간 동안 0℃로 점차 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 미리 0℃로 냉각시킨 아세톤 (2×260 ㎖)으로 세척하고, 60℃에서 감압 하에 밤새 건조시켜 조 (R)-톨테로딘 L-타르타르산염을 수득하였다.
조 (R)-톨테로딘 L-타르타르산염 (115.0 g) 및 에탄올 (1.15ℓ)을 슬러리화시키고, 30분 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 575 ㎖의 메탄올을 증류시켜 처음 부피의 1/2로 농축시킨 후, 30분에 걸쳐 아세톤 (3.26ℓ)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 환류시킨 다음, 1시간에 걸쳐 점차 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 얼음조에 놓고 추가로 1시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 톨테로딘 L-타르타르산염을 여과에 의해 수집하고, 미리 0℃로 냉각시킨 에탄올 (2×230 ㎖)로 세척하고, 60℃에서 감압 하에 밤새 건조시켜 톨테로딘 L-타르타르산염을 얻었다. 82.0 g의 일단 재결정화된 톨테로딘 L-타르타르산염에 대해 이 절차를 2회 반복하여 광학 활성 표제 화합물 (융점 (비교정) = 210-211℃; [α]25(1%, 메탄올) = 27.4°)을 수득하였다.
Claims (6)
- 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-올 (화학식 IV).
- (1) 하기 화학식 III의 락톤을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 IV의 히드록시 화합물을 형성하고,(2) 이 화학식 IV의 히드록시 화합물을 디이소프로필아민으로 환원 아민화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 V의 톨테로딘의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 환원제가 디이소부틸알루미늄 히드리드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 및 리튬 트리-3급-부티옥시알루미늄 히드리드로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 환원제가 디이소부틸알루미늄 히드리드인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 단계 (1)을 -15℃ 미만에서 수행하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 단계 (1)을 -20℃ 이하에서 수행하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3396196P | 1996-12-31 | 1996-12-31 | |
US60/033,961 | 1996-12-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20000069771A true KR20000069771A (ko) | 2000-11-25 |
KR100463614B1 KR100463614B1 (ko) | 2004-12-29 |
Family
ID=21873473
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019990705269A KR20000057548A (ko) | 1996-12-13 | 1997-11-21 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
KR10-1999-7005910A KR100463614B1 (ko) | 1996-12-31 | 1997-12-18 | 톨테로딘의 제조 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019990705269A KR20000057548A (ko) | 1996-12-13 | 1997-11-21 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5922914A (ko) |
EP (1) | EP0960109B1 (ko) |
JP (1) | JP4199310B2 (ko) |
KR (2) | KR20000057548A (ko) |
CN (1) | CN1151141C (ko) |
AT (1) | ATE226949T1 (ko) |
AU (1) | AU717985B2 (ko) |
CA (1) | CA2273789C (ko) |
CZ (1) | CZ295477B6 (ko) |
DE (1) | DE69716767T2 (ko) |
DK (1) | DK0960109T3 (ko) |
ES (1) | ES2186018T3 (ko) |
FI (1) | FI991477A0 (ko) |
HK (1) | HK1023566A1 (ko) |
HU (1) | HUP0000527A3 (ko) |
NO (1) | NO317158B1 (ko) |
NZ (1) | NZ336533A (ko) |
PL (1) | PL191603B1 (ko) |
PT (1) | PT960109E (ko) |
RU (1) | RU2176246C2 (ko) |
SI (1) | SI0960109T1 (ko) |
SK (1) | SK283591B6 (ko) |
WO (1) | WO1998029402A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100686351B1 (ko) * | 2006-01-12 | 2007-02-22 | 주식회사 카이로제닉스 | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU728395B2 (en) * | 1996-07-19 | 2001-01-11 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
EP0957073A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
PT1459750E (pt) * | 1999-07-01 | 2005-08-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | (s,s)- reboxetina para tratar a fibromialgia ou outras perturbacoes somatoformes |
SE9904850D0 (sv) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
US6566537B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-05-20 | Pharmacia Ab | Process and intermediates |
DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
IN191835B (ko) | 2001-08-03 | 2004-01-10 | Ranbaxy Lab Ltd | |
SG168451A1 (en) | 2001-10-26 | 2011-02-28 | Upjohn Co | Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents |
US7005449B2 (en) * | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
AU2002345266B2 (en) | 2002-07-08 | 2009-07-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
ATE396969T1 (de) | 2002-07-31 | 2008-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | 3,6-disubstituierte azabicyclo (3.1.0)hexanderivate, die sich als muscarinrezeptorantagonisten eignen |
AU2002321711A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist |
US7288562B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
EP1536780A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-06-08 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
US7232835B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-06-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2002347553A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists |
AU2002347552A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US7488748B2 (en) | 2003-01-28 | 2009-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
CA2517824A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Neela Praveen Kumar | 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof |
WO2004089281A2 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of tolterodine tartrate |
DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
ATE362364T1 (de) | 2003-04-10 | 2007-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten |
EP1615887A1 (en) | 2003-04-10 | 2006-01-18 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US20070021487A1 (en) | 2003-04-11 | 2007-01-25 | Mohammad Salman | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
ITMI20031354A1 (it) * | 2003-07-02 | 2005-01-03 | Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione | Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti. |
ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
KR101154023B1 (ko) * | 2003-12-24 | 2012-06-07 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 톨테로딘, 그 조성물 및 용도, 그리고 그 제조방법 |
EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
ITMI20041920A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | Chemi Spa | Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina |
US7355077B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-04-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing tolterodine |
JP4513535B2 (ja) * | 2004-12-03 | 2010-07-28 | 住友化学株式会社 | トルテロジンの製造方法 |
WO2006074479A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing tolterodine tartrate |
US7528267B2 (en) | 2005-08-01 | 2009-05-05 | Girindus America, Inc. | Method for enantioselective hydrogenation of chromenes |
ES2268987B1 (es) | 2005-08-05 | 2008-02-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. |
WO2007039918A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of tolterodine |
RU2008119323A (ru) | 2005-10-19 | 2009-11-27 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) | Фармацевтические композиции мускаринового рецептора |
ITMI20060110A1 (it) * | 2006-01-24 | 2007-07-25 | Dipharma Spa | Procedimento per la purificazione di tolterodina |
CA2651978C (en) * | 2006-05-24 | 2011-06-07 | Pfizer Limited | Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives |
US7268257B1 (en) | 2006-05-31 | 2007-09-11 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing tolterodine |
CZ302585B6 (cs) * | 2007-02-26 | 2011-07-20 | Zentiva, A. S. | Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou |
US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
WO2009019599A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Themis Laboratories Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
KR101188333B1 (ko) | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
ITMI20082055A1 (it) * | 2008-11-19 | 2009-02-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera |
WO2010092500A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
US20120041235A1 (en) * | 2009-02-17 | 2012-02-16 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
ES2604705T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie |
EP2476665A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-18 | Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
WO2012098044A1 (en) | 2011-01-17 | 2012-07-26 | Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. | Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate |
CN102516098B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-06-18 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 酒石酸托特罗定制备方法 |
CN103044274B (zh) * | 2012-11-29 | 2014-10-22 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法 |
GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
CN110229072B (zh) * | 2019-06-25 | 2022-04-08 | 中国药科大学 | 一种托特罗定及其对映体的合成方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
DE69315920T2 (de) * | 1992-09-04 | 1998-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung |
-
1997
- 1997-11-21 KR KR1019990705269A patent/KR20000057548A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 RU RU99116356/04A patent/RU2176246C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 SK SK815-99A patent/SK283591B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 EP EP97954678A patent/EP0960109B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 CZ CZ19992272A patent/CZ295477B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 SI SI9730426T patent/SI0960109T1/xx unknown
- 1997-12-18 CN CNB971801479A patent/CN1151141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 CA CA002273789A patent/CA2273789C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 US US08/993,257 patent/US5922914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 KR KR10-1999-7005910A patent/KR100463614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 AT AT97954678T patent/ATE226949T1/de active
- 1997-12-18 WO PCT/US1997/022521 patent/WO1998029402A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-18 AU AU59569/98A patent/AU717985B2/en not_active Ceased
- 1997-12-18 ES ES97954678T patent/ES2186018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 DK DK97954678T patent/DK0960109T3/da active
- 1997-12-18 NZ NZ336533A patent/NZ336533A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 JP JP53003098A patent/JP4199310B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-18 HU HU0000527A patent/HUP0000527A3/hu unknown
- 1997-12-18 PL PL334375A patent/PL191603B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 PT PT97954678T patent/PT960109E/pt unknown
- 1997-12-18 DE DE69716767T patent/DE69716767T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-29 FI FI991477A patent/FI991477A0/fi unknown
- 1999-06-29 NO NO19993247A patent/NO317158B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102580A patent/HK1023566A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100686351B1 (ko) * | 2006-01-12 | 2007-02-22 | 주식회사 카이로제닉스 | 톨테로딘 라세미체의 제조방법 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100463614B1 (ko) | 톨테로딘의 제조 방법 | |
RU2753492C1 (ru) | Хиральное разделение смеси энантиомеров никотина | |
CN102209707A (zh) | 制备氨基酸衍生物的新方法 | |
JPS6094961A (ja) | ピセナドール前駆体の製造法およびその新規な中間体 | |
EP1289929B1 (de) | Verkürzte synthese von 3,3-diarylpropylamin-derivaten | |
CZ44293A3 (en) | Novel process for preparing formoterol and related compounds | |
JP5696035B2 (ja) | アルガトロバン一水和物の多形体及びその合成方法 | |
JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
JP2002544207A (ja) | 2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン中間体の塩及びその製法 | |
KR20230118136A (ko) | 2-하이드록시-5-[2-(4-(트리플루오로메틸페닐)에틸아미노)]벤조산을제조하는 방법 | |
KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
FI80261B (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
US4515977A (en) | Process for preparing optically active [S]-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof | |
JP2641542B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
JP4014329B2 (ja) | キノリン誘導体の精製法 | |
JPH0358340B2 (ko) | ||
MXPA99006147A (en) | Process to prepare tolterodine | |
KR20100122592A (ko) | 오를리스타트의 결정형 및 그의 제조방법 | |
JP5192807B2 (ja) | シュードウリジン保護体の安定結晶 | |
KR100524145B1 (ko) | 고순도의 키랄 3-하이드록시-γ-부티로락톤의 제조방법 | |
JP2003192651A (ja) | 3−アミノカルボン酸およびそのエステルの製法 | |
WO2018100565A1 (en) | Process for the preparation of indoline compound | |
JP2002533325A (ja) | アリールピペリジンカルビノール中間体および誘導体の製造方法 | |
JPH11240869A (ja) | ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法 | |
JPH10130274A (ja) | 新規なイミダゾベンゾチアジン誘導体とその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20101129 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |