BG100709A

BG100709A - Кристални производни на n-ацетил невраминова киселина и методи за тяхното получаване

Info

Publication number: BG100709A
Application number: BG100709A
Authority: BG
Inventors: Christopher Williamson; William White; Vipulkumar Patel
Original assignee: Biota Scientific Management Pty Ltd.
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 1997-01-31
Also published as: CZ169396A3; NZ277789A; CO4340619A1; EP0734382A1; SI0734382T1; PT734382E; BR1100548KB1; ATE199255T1; FI962464A0; GR3035681T3; HU221971B1; US6294572B1; EP0734382B1; IL112011A; HU9601642D0; NO962545L; AU689185B2; PE31095A1; AP9400705A0; CN1142820A

Abstract

Изобретението се отнася до ацетамидо -2,3,4,5-тетрадеокси -4- гуанидино-D-глицеро-D-галакто-нон-2-ен - пиранозонова киселина в кристална форма, предимно под формата на хидрат, който съществува като кристали, имащи ниско аспектно отношение (табуларникристали), или под формата на хидрат, който също съществува като кристали, имащи високо аспектно отношение (игловидни кристали).

Description

КРИСТАЛНИ ПРОИЗВОДНИ НА N-АЦЕТИЛ НЕВРАМИНОВА КИСЕЛИНА И МЕТОДИ ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ

Настоящето изобретение се отнася до производни на N-ацетилневраминовата киселина и тяхната употреба в медицината. По-специално изобретението третира специфични физични форми на 5-ацетам идо-2,3,4,5тетрадеокси-4-гуанидино-Р-глицеро-0-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина (4-гуанидинов аналог на DANA, известен също като 5-(ацетиламино)-2,6анхидро-3,4,5-тридеокси-4-гуанидино-£)-глицеро-Р-галакто-нон-2-енонова киселина), техни фармацевтични формулировки и използването им в терапията.

PCT/AU91/00161 (публикация No W091/16320) описва редица производни на 5-ацетамидино-2,3,5-тридеокси-Р-глицеро-£>галакто-нон-2-енпиранозонова киселина (2,3-дидеокси-2,3-дидехидро-Ь1-ацетил-невраминова киселина; DANA), включително и 4-гуанидиновия аналог на DANA. 4Гуанидиновият аналог на DANA се получава чрез реакция на съответния О-ацилзащитен 4-амино-аналог на DANA с S-метил-изокарбамид, последвана от премахване на защитната група, пречистване чрез хроматография и лиофилизация.

Структурата на 4-гуанидиновия аналог на DANA е показана по-долу:

NH

4-гуанидинов аналог на DANA ·/)··· · · · · ···· •Z · · ··· · · · ···· · ···· ··· ··· • · · · ·· · ·· ··

Сега ние намерихме, че съединението с формула (I) може да бъде получено в кристална форма. По такъв начин първият аспект на изобретението се отнася до получаването на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)глицеро-[)-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина в кристална форма.

По-нататък ние установихме, че съединението с формула (I) може да бъде получено чрез кристализация при определени условия под формата на кристален хидрат (наричан по-нататък Хидрат I). Хидрат I съществува под формата на кристали, притежаващи ниско аспектно отношение, например табуларни кристали, които се предпочитат за фармацевтични формулировки заради техните физични свойства, например добри поточни характеристики. Водното съдържание на Хидрат I е свързано с относителната влажност (RH). Поглъщането на вода на Хидрат I варира от нула при RH 0% до 10% при RH от 90-100%.

Съединението с формула (I) може също да бъде кристализирано под формата на дихидрат (наричан по-нататък Хидрат II). Хидрат II съществува под формата на кристали, притежаващи високо аспектно отношение, например игловидни кристали. Водното съдържание на тези кристали остава общо взето постоянно в широк интервал на относителна влажност (RH от 10 до 90%). Стабилното водно съдържание на Хидрат II представлява предимство на тази кристална форма за използване във фармацията.

По такъв начин един следващ аспект на изобретението се отнася до получаването на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-£)-глицеро-£галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина под формата на кристали, притежаващи ниско аспектно отношение, като табуларни кристали.

Друг следващ аспект на изобретението се отнася до получаването на 5ацетам идо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-гл ицеро-О-галакто-нон-2-енпиранозонова киселина под формата на кристали с високо аспектно съотношение, като игловидни кристали.

При все че табуларните кристали се считат като типични за Хидрат I, а игловидните кристали се приемат като типични за Хидрат II, трябва да се има предвид, че възможността както Хидрат I, така и Хидрат II да съществуват като алтернативни кристални форми при определени обстоятелства не може да бъде изключена. Трябва да се има предвид, че всички такива алтернативни кристални форми се включват в обхвата на настоящето изобретение.

Изобретението обхваща също 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4гуанидино-0-глицеро-С)-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина под формата на кристали със стабилно водно съдържание в широк интервал на влажност, например RH 10-90%.

Хидрат I губи практически цялата си кристализационна вода при около 80-90°С. Разлагане настъпва при 299°С.

Хидрат II губи един мол кристализационна вода при около 84-90°С и още един мол кристализационна вода при около 135-143°С.

Още един следващ аспект на изобретението се отнася до получаването на

5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-П-галакто-нон-2-енпиранозонова киселина под формата на кристален хидрат, който губи почти цялата си кристализационна вода при 80-90°С.

Друг по-нататъшен аспект на изобретението се отнася до получаването на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-[)-галакто-нон-2-енпиранозонова киселина под формата на кристален хидрат, който губи един мол кристализационна вода при 84-90°С и още един мол кристализационна вода при 135-143°С.

Един предпочитан аспект на изобретението се отнася до получаването на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-0-галакто-нон-2-енпиранозонова киселина под формата на така дефинирания Хидрат I почти свободен от така дефинирания Хидрат II.

Един следващ предпочитан аспект на изобретението се отнася до получаването на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-0галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина под формата на така дефинирания Хидрат II почти свободен от така дефинирания Хидрат I.

Под почти свободен се разбира съдържание на другия хидрат по-малко от 5%, като например по-малко от 2% или например по-малко от 1%.

5-Ацетам идо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-гл ицеро-О-гал акто-нон-2ен-пиранозонова киселина може да бъде получена в кристална форма чрез кристализация на съединението из воден разтвор.

Всеки един от Хидрат I и Хидрат II може да бъде получен почти свободен от другия хидрат чрез контролиране на концентрацията на разтвора и температурата, при която протича кристализацията.

В общия случаи, 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро0-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина под формата на Хидрат I може да бъде получена чрез кристализация на съединението из воден разтвор при температура, по-висока от около 50°С, за предпочитане при 50-55°С.

В общия случай, 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро[)-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина под формата на Хидрат II може да бъде получена чрез кристализация на съединението из воден разтвор при температура, по-ниска от около 40°С, за предпочитане около 20-30°С.

Кристализацията на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-£)глицеро-0-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина из воден разтвор при температура в интервала от около 40-50°С обикновено води до смес от табуларни и игловидни кристали. Такива смеси не се предпочитат за получаването на фармацевтични формулировки поради различните физични свойства на Хидрат I и Хидрат II, по-специално техните поточни свойства.

Посявка на воден разтвор на 5-ацетам идо-2,3,4,5-тетрадеокси-4гуанидино-й-глицеро-0-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина с кристали на Хидрат I или Хидрат II може да доведе до кристализацията на посятия хидрат. Ето защо получаването на Хидрат I или Хидрат II трябва да бъде провеждано в отсъствието на зародиши от нежелания хидрат. От друга страна, Хидрат I може да бъде получен чрез посявка на воден разтвор на на 5-ацетамидо-2,3,4,5тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-[)-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина с кристали на Хидрат I, а Хидрат II може да бъде получен чрез посявка на воден разтвор на на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-й-галактонон-2-ен-пиранозонова киселина с кристали на Хидрат II.

• · · ·

За получаването на Хидрат II е за препоръчване да се използва сравнително разреден воден разтвор, например разтвор на 5-ацетамидо-2,3,4,5тетрадеокси-4-гуанидино-|>глицеро-[)-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина в 15-30 обемни части вода, например 20 обемни части вода. При Хидрат I е удобно да бъде изкристализиран из сравнително концентриран воден разтвор, например разтвор на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-[)галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина в 12-20 обемни части вода, например 12-15 обемни части вода.

Ние намерихме, че Хидрат II може да бъде превърнат в Хидрат I във водна суспензия или наситен разтвор. Такова превръщане може да се постигне чрез продължително престояване на водна суспензия или наситен разтвор на Хидрат II, например в продължение на дни, например повече от 10 дни, да кажем 15 дни. Друга възможност за превръщане е използването на база, например органична база като имидазол.

Възстановяването на Хидрат I или Хидрат II от воден разтвор може да се ускори чрез добавянето към разтвора на подходящ анти-разтворител. Подходящи анти-разтворители са водосмесваеми разтворители, в които съединението с формула (I) има лоша разтворимост. Удобно е антиразтворителят да бъде кетон (като ацетон) или алканол (като пропан-2-ол). Предпочитан анти-разтворител е ацетон.

Ние установихме също, че добавянето на воден разтвор на 5-ацетамидо-

2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-[)-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина към подобен обем на анти-разтворител, както е дефиниран по-горе, води до утаяване на Хидрат II. Например добавянето на разтвор на 5ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-0-галакто-нон-2-енпиранозонова киселина в 12-15 обемни части вода към 12-20 обемни части ацетон води до получаването на кристали от Хидрат II.

Описаните тук методи за получаване на кристален материал и поспециално методите за получаването на Хидрат I и Хидрат II съставляват следващи аспекти на настоящето изобретение.

5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-гл ицеро-D-ran акто-нон-2ен-пиранозонова киселина в кристална форма може да бъде използвана като антивирусен агент, както е описано в WO91/16320, включен тук за справка.

5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-С)-глицеро-0-галакто-нон-2ен-пиранозонова киселина може да бъде формулирана като фармацевтична композиция за използване като антивирусен агент, както е описано в WO91/16320.

Предпочитаните фармацевтични формулировки на 5-ацетамидо-2,3,4,5тетрадеокси-4-гуанидино-2-глицеро-0-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина включват прахообразни формулировки и водни разтвори или суспензии. Получаването на прахообразни формулировки изисква микронизация на лекарствената субстанция. Добрите поточни свойства на Хидрат I го правят особено подходящ за микронизация. Хидрат II има адекватни поточни свойства, а също така особено висока скорост на разтваряне във вода. Тези свойства дават на Хидрат II особени предимства при получаването на водни разтвори или суспензии.

Хидрати I и II бяха подложени на рентгенови дифракционни изследвания под формата на прахове. Дифракционните картини бяха получени при използване на Seimens D-500 дифрактометър и СиК_а радиация. Интензитетите на рентгеновите лъчи бяха измерени при инкременти от 0,02° за интервали от 5 секунди, използвайки сцинтилационен брояч между стойностите от 5 и 55° 20. Стойностите на d-разстоянията и интензитетите на линиите, получени за Хидрат I и Хидрат II са показани в Таблици I, респ. II.

d (А)

10,06

6,77

6,63

ТАБЛИЦА I

I (%)

30,25

69,81

89,61

·· ·♦ ftft • ft ft ·· • ft ···

J· ·· · · • ·· · ·· ftft·· • ft ·· • ftft • ft ··· • ••ft ft ft ft ft • ft ftft

6,35	12,69
6,05	54,56
5,38	25,11
5,05*	98,58
4,61	12,58
4,42	100,00
4,31	8,28
4,17	11,67
3,98	75,00
3,90	52,61
3,77	20,33
3,69	36,17
3,48	26,53
3,41	53,25
3,37	17,61
3,16	18,39
3,02	31,08
2,98	9,25
2,92	6,28
2,87	13,58
2,82	10,78
2,78	6,78
2,74	18,03
2,69	15,33
2,65	6,25
2,63	6,44
2,59	11,44
2,49	14,31
2,45	18,81
2,41	8,64
2,35	11,36

• ·

2,19

2,13

2,11

2,02

1,98 d (A)

5,42

12,25

6,56

8,33

5,47

ТАБЛИЦА II

I (%)

16,88 10,38 9,50 8,47 7,12 5,84

5.33

5,21

4,78

4.57

4,32

4,25 4,14 3,96 3,76 3,64

3.57

3,52

3,40

3.34 3,17

66,34

50,60 16,08 40,46 100,00

11,78

18,83

33,99 12,94 75,81 16,37

18,49 43,26 10,33 22,11 25,16 37,04 15,69 16,85 21,20 13,52 • · • ·

3,1317,04

3,067,48

2,9410,19

2,928,45

2,869,17

2,769,56

2,729,22

2,676,81

2,648,06

С 2,605,46

2,586,52

2,515,31

2,496,66

2,455,55

2,435,89

2,3915,93

2,3810,38

2,318,40

2,225,94

С 2,16

2,116,28

2,037,24

1,916,57

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следващите примери илюстрират изобретението, но не означават неговото ограничаване. Всички температури са в °C.

• · a a

Пример 1

Получаване на Хидрат I

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-С)-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (5,0 г) и вода (60 мл) се нагрява при 100° до получаването на бистър разтвор. Разтворът се охлажда до 55° за 30 мин. и се държи при 50-55° в продължение на 4 часа, при което се получава кристална суспензия. Прибавя се ацетон (80 мл) за 90 мин., като температурата се поддържа между 48 и 55°. Получената мътилка се разбърква механично 1 час, като температурата се оставя да падне до около 20°, след което суспензията се оставя да престои 17 часа при обикновена температура. Продуктът се отделя чрез филтруване под вакуум и отфилтруваната маса се промива с ацетон/вода 4:1 (2 пъти по 10 мл), а след това с ацетон (10 мл). Продуктът се суши на въздуха при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат I (табуларни кристали), 4,5 г.

ПМР (D₂O) 2,04 (ЗН, s), 3,67 (2Н, т), 4,23 (1Н, т), 4,42 (2Н, т), 5,63 (1H,d, J = 2,5 Hz).

ИЧ (Нуйол) 3248, 3338, 3253; NH, ОН

1692, 1666, 1646, 1619, 1575; CO (CH₃CONH, СО₂), CN Водосъдържание 8,4% тегловни; пресметнато за C₁₂H₂₀N₄O₇: 1,7 Н₂О

Пример 2

Получаване на Хидрат I

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-0-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (15,0 г) и вода (180 мл) се нагрява при 100° до получаването на бистър разтвор. Разтворът се избистря чрез филтруване под вакуум през филтърна хартия, след което се охлажда до около 55° и се държи при 50*55° в продължение на 4 часа, при което настъпва кристализация. Прибавя се ацетон (210 мл) при разбъркване за 2 часа, като температурата се поддържа между 48 и 55°. Получената суспензия се разбърква и охлажда до 30°, след ·

което се оставя да престои 17 часа при обикновена температура. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване и се промива с ацетон/вода 4:1 (2 пъти по 30 мл), а след това с ацетон (30 мл). Твърдият продукт се суши на въздуха при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат I (табуларни кристали), 12,0 г.

Характеризиране както по-горе.

Пример 3

Получаване на Хидрат II

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-[>галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (10,0 г) и вода (100 мл) се нагрява при 95о. Полученият разтвор се избистря чрез филтруване под вакуум. След това разтворът се охлажда до 30° и се прибавя ацетон (250 мл) при разбъркване за 5 мин. Получената гъста бяла суспензия се оставя да престои 20 часа при обикновена температура. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване под вакуум и се промива с ацетон/вода 4:1 (2 пъти по 20 мл), а след това с ацетон (20 мл). Твърдият продукт се суши във вакуум-сушилня при 35° за 24 часа и след това се темперира при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат II (игловидни кристали), 8,16 г.

Характеризиране както по-горе.

Водосъдържание 10,6% тегловни; пресметнато за C₁₂H₂₀N₄O₇.2H₂O: 9,8 тегл.

Пример 4

Получаване на Хидрат II

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-О-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (10,0 г) и вода (400 мл) се нагрява при 20° за 2 часа. Полученият разтвор се избистря чрез филтруване под вакуум. Прибавя се ацетон (110 мл), при което започва да кристализира твърдо вещество. Получената суспензия се разбърква 2,5 часа при 20°. Твърдият продукт се

отделя чрез филтруване под вакуум и се промива с ацетон/вода 4:1 по обем (2 пъти по 20 мл), а след това с ацетон (20 мл). Твърдият продукт се суши във вакуум-сушилня при 30° и след това се темперира при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат II (игловидни кристали), 7,7 г.

Характеризиране както по-горе.

Водосъдържание 11,1% тегловни; пресметнато за C₁₂H₂₀N₄O₇.2H₂O: 9,8 тегл.

Пример 5

Получаване на Хидрат II

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-D-ranакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (50,0 г) и вода (1150 мл) се нагрява до 75°. Полученият разтвор се избистря чрез филтруване под вакуумни се промива с вода (100 мл). След това разтворът се охлажда до 7° за 1 час и се прибавя ацетон (500 мл). Полученият разтвор се бърка бавно за 0,5 час, при което започва да кристализира твърдо вещество. Към получената суспензия се прибавя ацетон (750 мл) за 2 часа, като температурата се поддържа на 5-10°. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване под вакуум и се промива с ацетон/вода 4:1 по обем (2 пъти по 100 мл). Твърдият продукт се суши при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат II (игловидни кристали), 46,0 г.

Водосъдържание 9,8% тегловни; пресметнато за C₁₂H₂₀N₄O₇.2H₂O: 9,8 тегл. Рентгеноструктурни данни: отговарящи на Хидрат II (> 99%).

Пример 6

Получаване на Хидрат II

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-гл ицеро-£)-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (50,0 г) и вода (600 мл) се нагрява до 100°. Полученият бистър горещ разтвор се прибавя за 8 мин. към ацетон (700 мл), разбъркван бързо при обикновена температура, в резултат на което • · · · · ·

температурата на сместа се повишава от 20° до 56° и се утаява твърдо вещество. Получената суспензия се оставя да се охлади до 20° при разбъркване, след което твърдият продукт се отделя чрез филтруване под вакуум и се промива с ацетон/вода 4:1 по обем (2 пъти по 100 мл) и след това с ацетон (100 мл). Твърдият продукт се суши при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат II (игловидни кристали), 47,9 г.

Водосъдържание 10,0% тегловни; пресметнато за C12H20N4O7.2H2O: 9,8 тегл.

Рентгеноструктурни данни: отговарящи на Хидрат II (> 99%).

Пример 7

Кристализация на Хидрат I из вода

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-[)-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (35,7 г) и вода (350 мл) се нагрява до 95°, при което се получава бистър разтвор. Той се докарва до pH 7,0 (от pH 6,4) с воден разтвор на оцетна киселина (100 микролитра, 10% обемни). Полученият разтвор се оставя да се охлади до обикновена температура при разбъркване, при което се получава кристална суспензия. Продуктът се отделя чрез филтруване под вакуум и се суши под вакуум при обикновена температура, при което се получава Хидрат I (табуларни кристали), 28,9 г.

ИЧ-спектърът отговаря на Хидрат I.

Пример 8

Получаване на Хидрат II чрез посявка

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-Е)-глицеро-О-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (30,0 г) и вода (540 мл) се нагрява до 75°, при което се получава разтвор. Полученият разтвор се избистря чрез филтруване под вакуум, като остатъкът се промива с вода (54 мл). Разтворът се нагрява до 100°, охлажда се до 40° и се посява с Хидрат II (0,3 г). При по-нататъшно охлаждане до обикновена температура настъпва кристализация. Получената

·· суспензия се разбърква 1 час при обикновена температура, охлажда се до 5°, след което се прибавя ацетон (600 мл) за 1,5 часа. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване под вакуум и се промива с ацетон/вода 4:1 по обем (2 пъти по 60 мл) и след това с ацетон (60 мл). Твърдият продукт се суши при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат II (игловидни кристали), 26,5 г.

Рентгеноструктурни данни: 90-95% Хидрат II (5-10% Хидрат I).

Пример 9

Превръщане на Хидрат II в Хидрат I чрез престояване

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-1>глицеро-О-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (10,0 г) и вода (200 мл) се нагрява при 100°, при което се получава разтвор. Полученият разтвор се охлажда бързо до 30°, посява се с Хидрат II (0,05 г) и се оставя да престои една нощ без разбъркване. Светлинна микроскопия показва изключително характеристичните игли на Хидрат II. Суспензията се оставя за престои без разбъркване при обикновена температура 11 дни (когато светлинна микроскопия показва известно присъствие на кристали от Хидрат I), след което се разбърква в продължение на 3 дни. Прибавя се ацетон (200 мл) и суспензията се разбърква 1 час. Твърдият продукт се отделя чрез (филтруване под вакуум и се промива с ацетон/вода 4:1 по обем (2 пъти по 20 мл) и след това с ацетон (20 мл). Твърдият продукт се суши при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат I (табуларни кристали), 9,0 г.

Рентгеноструктурни данни: отговарят на Хидрат I (> 99%).

Пример 10

Превръщане на Хидрат II в Хидрат I при използване на база

Суспензия от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-0-галактонон-2-ен-пиранозонова киселина (5,0 г, Хидрат II) във вода (30 мл), съдържаща • · a · * a

имидазол (2,96 г) се разбърква и нагрява при 30° в продължение на 40часа. Останалият твърд продукт се отделя чрез филтруване под вакуум, промива се с вода (2 пъти по 1 мл и 2 пъти по 5 мл), след което се суши под вакуум при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат I (табуларни кристали), 3,98 г.

ИЧ-спектърът отговаря на Хидрат I.

Пример 11

Получаване на Хидрат I чрез посявка

Смес от 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-0-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина (5,0 г) и вода (60 мл) се нагрява до 100°, при което се получава разтвор. Полученият разтвор се избистря чрез филтруване под вакуум. Разтворът се охлажда до около 50°, посява се с Хидрат I, оставя се без разбъркване 1 час при 50-55°, след което се разбърква 1 час при 50-55°. Прибавя се ацетон (70 мл), като се пъддържа температура от 48-55°.

Суспензията се разбърква 1 час при 50-55°, след което се оставя да престои една нощ при обикновена температура. Твърдият продукт се отделя чрез филтруване под вакуум и се промива с ацетон/вода 4:1 по обем (2 пъти по 10 мл) и след това с ацетон (2 пъти по 10 мл). Твърдият продукт се суши под вакуум, оставя се да се темперира при обикновена температура и влажност, при което се получава Хидрат I (табуларни кристали), 3,8 г.

Рентгеноструктурни данни: отговарят на Хидрат I (>99%).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. 5-Ацетам идо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-С[-гл ицеро-^-гал акто-нон2-ен-пиранозонова киселина в кристална форма.
2. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-0-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина под формата на кристали с ниско аспектно съотношение.
3. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-[)-галакто-нон-

2-ен-пиранозонова киселина съгласно Претенция 2, при която кристалите са табуларни.
4. Кристална форма съгласно всяка от Претенции 1 до 3, където практически цялата кристализационна вода се губи при около 80 до 90°С.
5. Кристална форма съгласно всяка от Претенции 1 до 4, за която рентгеноструктурните данни са каквито са показани в Таблица I.
6. 5-Ацетам идо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-Е)-галакто-нон2-ен-пиранозонова киселина под формата на кристали с високо аспектно съотношение.
7. Кристална форма съгласно Претенция 6, при която кристалите са игловидни.
8. Кристална форма съгласно всяка от Претенции 1,6 или 7, при която водното съдържание е стабилно в широк интервал на относителна влажност.
9. Кристална форма съгласно всяка от Претенции 1,6 до 8, при която един мол кристализационна вода се губи при около 84-90°С и следващ мол кристализационна вода се губи при около 135-143°С.
10. Кристална форма съгласно всяка от Претенции 1,6 до 9, за която рентгеноструктурните данни са каквито са показани в Таблица II.
11. Кристална форма съгласно всяка от Претенции 2 до 5, която е практически свободна от кристалната форма съгласно всяка от Претенции 6 до 10.

• « · ·
12. Кристална форма съгласно всяка от Претенции 6 до 10, която е практически свободна от кристалната форма съгласно всяка от Претенции 2 до

5.
13. Метод за получаване на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидиноЕ)-глицеро-[)-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина в кристална форма, който метод се състои в кристализация на 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4гуанидино-£-глицеро-2-галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина из воден разтвор.
14. Метод съгласно Претенция 13 за получаване на кристалната форма съгласно коя да е от Претенции 2 до 5.
15. Метод съгласно Претенция 14, където температурата на водния разтвор е по-висока от около 50°С.
16. Метод съгласно Претенция 15, където температурата на водния разтвор е в интервала от 50 до 55°С.
17. Метод съгласно коя да е от Претенции 14 до 16, където водният разтвор се посява с кристали от кристалната форма съгласно коя да е от Претенции 2 до 5.
18. Метод съгласно Претенция 13 за получаване на кристалната форма съгласно коя да е от Претенции 6 до 10.
19. Метод съгласно Претенция 18, където температурата на водния разтвор е по-ниска от около 40°С.
20. Метод съгласно Претенция 19, където температурата на водния разтвор е в интервала от 20 до 30°С.
21. Метод съгласно коя да е от Претенции 18 до 20, където водният разтвор се посява с кристали от кристалната форма съгласно коя да е от Претенции 6 до 10.
22. Метод съгласно коя да е от Претенции 13 до 21, който се състои в добавка на анти-разтворител към водния разтвор.
23. Метод съгласно Претенция 22, където анти-разтворителят е кетон или алканол.
24. Метод съгласно Претенция 23, където анти-разтворителят е ацетон.

• * · · · ·
25. Метод за получаване на кристалната форма съгласно коя да е от Претенции 2 до 5, който се състои в превръщане на кристалната форма съгласно коя да е от Претенции 6 до 10.
26. Метод съгласно Претенция 25, където превръщането се осъществява чрез престояване на водния разтвор.
27. Метод съгласно Претенция 25, където превръщането се осъществява чрез добавка на база към водния разтвор.
28. Метод за получаване на кристалната форма съгласно коя да е от Претенции 6 до 10, който се състои в прибавяне на воден разтвор на 5ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-С)-галакто-нон-2-енпиранозонова киселина към подобен обем на анти-разтворител.
29. Метод съгласно Претенция 28, където анти-разтворителят е ацетон.
30. Фармацевтична формулировка, състояща се от 5-ацетамидо-2,3,4,5тетрадеокси-4-гуанидино-0-глицеро-!>галакто-нон-2-ен-пиранозонова киселина в кристална форма и от фармацевтично приемлив неин носител.
31. Фармацевтична формулировка съгласно Претенция 30, която е в прахообразна форма.
32. Метод за получаване на фармацевтична формулировка под формата на воден разтвор или суспензия, който метод се състои в разтваряне във вода на кристална 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-[)-глицеро-[)-галактонон-2-ен-пиранозонова киселина.