Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Nové selektivní inhibitory virových nebo bakteriálních neuraminidáz, farmaceutické prostredky tyto inhibitory obsahující a pouzití inhibitoru
CZ297945B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
W. Bischofberger@Norbert U. Kim@Choung Lew@Willard Liu@Hongtao A. Williams@Matthew
Description
translated from
Nové selektivní inhibitory virových nebo bakteriálních neuraminidáz na bázi nových cyklických sloučenin obsahujících acidickou skupinu, bazickou skupinu, substituovanou amino nebo N-acylovou skupinu a skupinu mající volitelně hydroxylovanou alkanovou část a způsoby jejich přípravy. Použití inhibitorů podle vynálezu k přípravě farmaceutických přípravků pro prevenci a léčeni chřipkové infekce.
σ> CM
N O
Nové selektivní inhibitory virových nebo bakteriálních neuraminidáz, farmaceutické prostředky tyto inhibitory obsahující a použití inhibitorů
Oblast techniky
Vynález se týká nových selektivních inhibitorů virových nebo bakteriálních neuraminidáz, farmaceutických prostředků obsahujících tyto inhibitoiy a použití inhibitorů pro přípravu farmaceutických přípravků pro léčení a prevenci chřipkové infekce.
Dosavadní stav techniky
Neuraminidáza, rovněž známá jako sialidáza, acylneuraminyl hydroláza, a EC 3.2.1.18) je enzym, který je běžný u zvířat a u řady mikroorganizmů. Je to glykolhydroláza, která odštěpuje koncové alfa-ketosidicky spojené kyseliny sialové od glykoproteinů, glykolipidů a oligosacharidů. Mnohé mikroorganismy, které obsahují neuraminidázu jsou patogenní pro člověka i jiné živočichy, včetně drůbeže, koní, prasat a tuleňů. Mezi tyto patogenní organizmy patří i chřipkový virus.
Neuraminidáza se nepřímo považuje za jednu z příčin patogenity chřipkových virů. Existují domněnky, že pomáhá vývoji nově syntetizovaných vironů z nakažených buněk a pomáhá při pohybu viru (díky aktivitě své hydrolázy) přes tkáně dýchacího traktu.
ItzsteinM. von aj.; „Nátuře“, 363(6428): 418—423 (1993), odhaluje racionální strukturu inhibitorů replikace chřipkového viru na bázi sialidázy.
Colman, P. M. a j.; Mezinárodní patentová přihláška WO 92/06691 PCT/AU90/00501, datum publikace 30. dubna 1992), Itzstein, L. M. von a j.; Evropská patentová přihláška 0 539 204 Al (EP 92309684.6, datum publikace 28. dubna 1993) a Itzstein, L. M. von aj.; Mezinárodní přihláška WO 91(16320 (PCT/AU91/00161, datum publikace 31. října 1991) uvádějí sloučeniny, které váží neuraminidázu a o kterých se tvrdí, že projevují antivirovou aktivitu in vivo.
Hlavním cílem předloženého vynálezu je inhibice virů, zvláště pak chřipkových virů. Konkrétně je cílem inhibice glykolytických enzymů, jako je neuraminidáza, zvláště pak selektivní inhibice virových nebo bakteriálních neuraminidáz.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout inhibitory neuraminidázy, které se zpomaleně vylučují močí, které vstupují do nasálních nebo pulmonárních sekrecí ze systémového oběhu, které mají dostatečnou orální biopřístupnost ktomu, aby byly terapeuticky účinné, které mají zvýšenou potenci a vykazují klinicky přijatelný profil toxicity a mají další žádoucí farmakologické vlastnosti.
Dále je cílem poskytnout zlepšené a méně nákladné metody syntézy inhibitorů neuraminidázy.
Cílem předmětného vynálezu je také poskytnout zlepšené metody pro podávání známých a neobvyklých inhibitorů neuraminidázy.
Dalším cílem je poskytnout složení užitečná při přípravě polymerů, surfaktantů anebo imunogenů a pro použití v dalších průmyslových pochodech a výrobcích.
Všechny tyto cíle a další předměty budou běžně zřejmé odborníkovi jakmile zváží vynález jako celek.
-1 CZ 297945 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové selektivní inhibitory virových nebo bakteriálních neuroaminidáz na bázi sloučenin obecného vzorce III nebo IV
(III) (IV) , kde
E, je-(CRiRi)mlWb
Gi je N3, -CN, -OH, -OR6a, -NO2 nebo -{CR^^W,,
Tj je -NR1W3, heterocyklická skupina zahrnující monocyklickou skupinu s 3 až 7 členným kruhem majícím 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané zN, O a S nebo bicyklickou skupinu se 7 až 10 členy v kruhu mající 4 až 9 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S, nebo tvořící spolu s Ui nebo Gi skupinu mající strukturu
U! je H nebo-XiW6,
Ji a Jia jsou nezávisle Rb Br, Cl, F, I, CN, NO2 nebo N3,
Ri je nezávisle H nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku,
R2 je nezávisle R3 nebo R4, kde každé R4 je nezávisle substituované 0 až 3 R3 skupinami,
R3 je nezávisle F, Cl, Br, I, -CN, N3, -NO2, -ORóa, -ORb -N(Rj)2, -N(Ri)(R6b), -N(R6b)2, -SRb -SR.,,, -S(O)Rb -S(O)2Rb -S(O)ORb -S(O)OR6a, -S(O)2ORb -S(O)2OR6a, -C(O)ORb -C(O)R6c, -C(O)OR6a, -OC(O)Rb -NÍROÍQOjRO, -1^,)(0(0)^), -N^ )(0(0)0^), -N(Réb)(C(O)OR1), -C(O)N(R!)2, -C(O)N(R6b)(R1), -Ο^Ν^Χ, -Ο^ΧΝ^),), C(N(R,b))(N(R,)2), -CWROXNÍROÍRa,)), -C(N)(R6b))(N(R1)(R6b)), -C(N(R1))(N(R6b)2), -C(N(R6b))(N(R6b)2), -NÍROCÍNtROXNÍROz), -N(R1)C(N(R1))(N(R1)(R6b)), -N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2), -NÍR^CWROXNÍRj),), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2), -N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)), -N(R0C(N(RéOXNÍRjXRét,)), -Ν(^)0(Ν(^))(Ν^ι,)2), -Ν^ΟίΝ^))^)^)), -Ν^)0(Ν(^))(N(R6b)2), -N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2), -NÍRfibjC^bXCNÍRébh), =0, =S, =N(Rj) nebo =N(R6b),
R4 je nezávisle alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku,
R5 je nezávisle R4, kde každé R4 je substituované 0 až 3 R3 skupinami,
R5a je nezávisle alky len s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylen se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkynylen se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž kterýkoliv alkylen, alkenylen nebo alkynylen je substituovaný 0 až 3 R3 skupinami,
Rga je nezávisle H, skupina mající vzorec í-VaTO, j_Va(V0(V2), í-Va(V3), f—Vb(V])2, J—Vb(V2), nebo í—Vc(Vi), kde Va je C, Vb je B, Al, N, Vc je O, S, Vj je W6, V2 je =C(Vj)2 a V3 je =C(Vj) nebo skupina vzorce í——va(V])(v4), I-vb(V4), f—vd(Vi)2(v4), f—Vd(V4)2, f-Ve(V1)3(V4), nebo J—V^KV,),, kde Va je P nebo N, Ve je S a V4 je =0, =S, =N-Vi nebo =C(Vi)2 za předpokladu, že alespoň jedno V4 je =0, =S nebo =N-Vi,
R6b je nezávisle H, -C(O)R4, aminokyselina nebo polypeptid struktury Ri5NHCH(Ri6)C(O)~, kde R15 je H, aminokyselina nebo polypeptid, kde aminokyselina je vybraná ze skupiny zahrnující glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, threonin, cystein, methionin, kyselinu glutamovou, aspartovou, lysin, hydroxylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, asparagin, glutamin a hydroxyprolin, polypeptid sestává ze zbytků těchto aminokyselin a R16 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R& je nezávisle H, -NHSO2R4, -NHC(O)R4, -N(R4)2, NH2 nebo -NH(R4) nebo aminokyselina nebo polypeptid struktury R]7C(O)CH(Ri6)NH-, kde Ri7 je OH, ORňa, OR5, zbytek aminokyseliny nebo polypeptidu kde aminokyselina je vybraná ze skupiny zahrnující glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, threonin, cystein, methionin, kyselinu glutamovou, aspartovou, lysin, hydroxylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tiyptofan, prolin, asparagin, glutamin a hydroxyprolin a polypeptid sestává ze zbytků těchto aminokyselin,
Wi je -CO2H, -CO2Rda, -CO2R5, -CO2W5, -CO2R5aW5, -OSO3H, -SO3H, -SO2H, -OPO3H2, -PO3(R6a)2, ~PO3(H)(R6a), -OPO3(R6a)2, tetrazol nebo Rfic amid skupiny -CO2H, -OSO3H, -SO3H, -SO2H, -OPO3H2, -PO3(R6a)2, -PO3H2, nebo -PO3(H)(R6a),
W2 je (a) aminoalkylová, amidino, amidinoalkylová, guanidino nebo guanidinoalkylová skupina, kde alkylová skupina je nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž v každém případě alkylová skupina slouží k připojení amino, aminoalkyl, amidino substituentu ke karbocyklickému kruhu, (b) N- nebo S- obsahující 5 nebo 6 členný kruh mající 1 nebo 2 heteroatomy nebo řečený kruh substituovaný 1 nebo 2 amino nebo guanidino skupinami, (c) alkyl s 2 až 3 atomy uhlíku substituovanými amino nebo guanidino skupinou nebo takový alkyl substituovaný amino skupinou a druhým substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxy a amino, (d) -NHRb -NÍRébXRO, -N(R6b)2, -NH(RS), -N(R6bXR5), -N(R5)2, -C(NH)(NH2), -NRi~C(NRjXNRjRj), -NH-C(NH)(NHR3), -NH-C(NH)NHRi), -NH-C(NH)NH2, -CH(CH2NHR|)(CH2OH), -CH(CH2NHRi)(CH2NHR1), -CH(NHRi)-(CRiRi)m2-CH(NHRi)Rb -CH(OH)(CRiRi)m2-CH(NHRi)Rb -CHÍNHR^CRjRO^-ÚHÍOHJRi, -(CR1R1)m2-S-C(NH)NH2, -N=C(NHRiXR3), -N=C(SR])N(Ri)2, -N(Ri)C(NH)N(R1)C=N nebo -N=C(NHRi)(Ri) a m2 je nezávisle celé číslo od 0 do 1,
nebo (e) Růb amid kterékoliv z W2 skupin (a)-(d),
W3 je W4 nebo W5;
W4 je 5 nebo -C(O)R5, -C(O)W5, -SO2R5 nebo -SO2W5;
W5 je karbocyklická skupina, kde karbocyklická skupina je monocyklická skupina s 3 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklická skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, nebo heterocyklická skupina, kde heterocyklická skupina je monocyklická skupina s 3 až 7 členným kruhem majícím 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O, P a S nebo bicyklická skupina se 7 až 10 kruhových členů mající 4 až 9 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané zN, O, P a S, přičemž W5 je nezávisle substituované 0 až 3 R2 skupinami,
W6 je -R5, -W5, -R5aW5, -C(O)OR6a, -C(O)R6c, -C(O)N(R6b)2, -C(NR6b)(N(R6b)2), -C(S)N(Réb)2 nebo -C(O)R2,
Xi je vazba, -O-, -N(H)-, -N(W6)-, -N(OH)-, -N(0W6)-, -N(NH2)-, -N(N(H))(W6))-, -N(N(Wó)2)-, -N(H)N(Wň))-, -S-, -SO- nebo -SO2_, a každé ηη je nezávisle celé číslo od 0 do 2 a jejich soli, solváty, resolvované enantiomery a čištěné diastereomery, s výjimkou sloučenin vzorce (IV), kde Ji a Ri jsou H a (a) Ej je -CO2H, Uj je -CH2OCH2C6H5, Ti je -NHCOCH3 a Gj je -N3, (b) Ei je -CO2H, Uj je -CH2OH, T, je -NHCOCH3 a Gj je -NH-C(=NH)NH2, -NH2 nebo -N3 a (c) Ei je CO2CH3, Ui je -CH2OH, Ti je -NHCOCH3 a Gj je -N3.
Předmětem vynálezu jsou dále selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz, obecného vzorce
| J4\ | Λ | |||||
| U1 | ui | xEi | ||||
| J,—A | ||||||
| T1—) | r—J4a | Ti- R/ | ||||
| r/ | Ji | |||||
| G1 R1 | Ί nebo | G1 | R1 | |||
| (lil) | (IV) |
-4CZ 297945 B6 kde
G1 je-OH.-OR^nebo/CR^O^Wz,
T] je -NR1W3 nebo heterocyklická skupina, kde řečená heterocyklická skupina je monocyklická skupina s 3 až 7 členným kruhem majícím 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S nebo bicyklická skupina se 7 až 10 kruhovými členy mající 4 až 9 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S,
RSa je nezávisle H, skupina obecného vzorce í—VaCVOs, J—Va(V1)(V2), J-Va(V3),
J—VbCVj),, J—Vb(V2), nebo J—V^VO, kde Va je C, Vb je N nebo P, Vc je O nebo S, Vi je W6, V2 je =C(Vi)2 a V3 je =C(V|) nebo skupina vzorce
J-Va(V1)(V4), J-Vb(V4), J-Vd(V1)2(V4), f-Vd(v4)2, f—Ve(Vi)3(V4), nebo f—Ve(Vi)(V4)2, kde Vd je P nebo N, Ve je S a V4 je =0, =S, =N-Vj nebo =C(Vi)2 za předpokladu, že alespoň jedno V4 je =0, =S nebo =N-Vi,
R6b je nezávisle H, -C(O)R4, aminokyselina nebo polypeptid struktury Ri5NHCH(Ri6)C(O)-, kde (Ri5) je H, aminokyselina nebo polypeptid.
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz vzorce
kde
Ei je -COOH, -CO2R5, -CO2R5aW5 nebo -CO2W5,
G! je -N(R0R2, -N(R1)C(=NRi)(NR1)2 nebo -€(^)2-Ν(^)2,
Ti je -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2F, -NHC(O)CHF2 nebo -NHC(O)CF3 a
U] je -OR4, -SR4, NHR4 nebo Ν^)2.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce kde
R4 je alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenyl nebo alkynyl s 2 až 8 atomy, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenyl nebo alkynyl s 2 až 6 atomy,
-5CZ 297945 B6 alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a každé Ri je vodík.
Význakem dalšího provedení inhibitorů podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce kde θι je -NH2, -N(H)C(N(H))(NH2), -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2NH2 nebo -CH2NH2 a
Ti je -N(H)(C(O)CH3), -N(H)(C(O)CH2F), -N(H)(C(O)CHF2 nebo -N(H)(C(O)CF3).
Dalším význakem vynálezu jsou inhibitory na bázi sloučenin podle výše uvedeného vzorce, kde
E, je -C(O)OCH2CH3,
Gi je -NH2, -NHCH3 nebo -NHCH2CH3
Ti je-NH(C(O)CH3) a
Ui je -OCH(CH2CH3)2.
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz vzorce
/
Dále jsou předmětem předloženého vynálezu nové selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz vzorce
ajejí soli a solváty.
Předmětem předloženého vynálezu jsou rovněž selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz vzorce
-6CZ 297945 B6
Vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky, které kromě účinné látky podle vynálezu dále obsahují i farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále vynález zahrnuje inhibici aktivity neuraminidázy způsobem spočívajícím v ošetření vzorku podezřelého z obsahu neuraminidázy sloučeninou nebo kompozicí, která je předmětem vynálezu.
Dále zahrnuje způsob inhibice aktivity neuraminidázy jež spočívá v tom, že se vzorek podezřelý z kontaminace neuraminidázou uvede do kontaktu s kompozicemi podle vynálezu.
Vynález dále zahrnuje metodu léčení nebo prevence virů, zvláště pak chřipkové virové infekce u nositele, která zahrnuje podávání terapeuticky účinné dávky antivirové aktivní sloučeniny popsané ve WO 91/16320, WO 92/06691 nebo US Patent 5 360 817 nositeli cestou jinou, než obvykle do dýchacího traktu.
Předmětem vynálezu jsou dále nové způsoby syntézy sloučenin podle předloženého vynálezu. Jedno takové provedení podle vynálezu je způsob použití sloučeniny o vzorci 281, přičemž způsob zahrnuje úpravu sloučeniny 281 sloučeninou o vzorci R5-X1-H, aby se tak vytvořila sloučenina se vzorcem 281.1.
Předmětný způsob přípravy sloučeniny vzorce
kde
Xi je -O-, —NR5 nebo -S-,
R5 je R4, kde každé R4 je substituované 0 až 3 R3 skupinami, přičemž
R4 je alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl s 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkynyl s 2 až 12 atomy uhlíku, a
R3 je nezávisle F, Cl, Br, I, -CN, N3, -NO2, -OR6a, -ORb -N(Ri)2,’-N(Ri)(R6b), -N(R6b)2, -SRb -SR6a, -SRb -SR&1, -S(O)Rb -S(O)2Rb -S(O)ORb -S(O)OR6a, -S(O)2ORb -S(O)2OR6a, -C(O)ORb -C(O)R6C, -C(O)OR6a, -OC(O)Rb -^^)^(0)^), -^)(0(0)^), -N(Rt)(C(O)ORO, -N(R6b)(C(O)OR1), -0(0)Ν(^)2, -C(O)N(R6b)(R1), -C(O)N(R6b)2, -C(NR3)(N(Rt)2), 0(Ν^))(Ν(^)2), -0(Ν(^))(Ν(^)Μ), -CÍNXRébBtNÍRjXReb)), -C(N(R0)(N(R6b)2), -CÍN^bjXNíRbbh), -Ν(^)0(Ν(^))(Ν^)2), -NÍROCÍNÍROXNtROÍRbb)), -N(R,)C^RbbjXNÍRjh), -N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2), -^)^(^))(N(R])(R6b)), -N(R1)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)), -NÍROC^RO)^^), -Ν(Κ^)0(Ν(Κ^))(Ν(^) (Réb)), -N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2), -NCROC^RbOXNCRfibh), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2), =O, =S, =N(Ri) nebo =N(R6b), kde
Ri je nezávisle H nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku,
Réa je nezávisle H, skupina mající vzorec í-Va(V])3, J-VaíVjXVz), f-Va(V3),
I—VbCVO,, J—Vb(V2), nebo J—V^), kde Va je C, Vb je B, Al, N, Vc je O, S, V] je W6, V2 je =C(Vi)2 a V3 je =C(Vj) nebo skupina vzorce í—Va(V1)(V4), J-Vb(V4), f—νχνοχν,), j—Vd(V4)2, J—Ve(Vi)3(V4), nebo J—Ve(V0(V4)2, kde Vd je P nebo N, Veje SaV4je =0, =S, =N-V] nebo =C(Vj)2 za předpokladu, že alespoň jedno V4 je =0, =S nebo =N-Vi,
Rňb je nezávisle H, -C(O)R4, aminokyselina nebo polypeptid struktury R15NHCH(R16)C(O)-, kde R15 je H, aminokyselina nebo polypeptid,
Rbc je nezávisle H, -NHSO2R4, NHC(O)R4, -N(R4)2, NH2, ~NH(R4) nebo zbytek aminokyseliny nebo polypeptidu struktury Ri7C(O)CH(R]6)NH- kde R]7 je OH, OR, OR5, zbytek aminokyseliny nebo polypeptidu,
R5i je v kyselém prostředí stabilní chránící skupina pro karboxylovou kyselinu, spočívá v tom, že se sloučenina 281
(281) kde N3 a R5i mají výše vedený význam a
R54 je aziridinová aktivační skupina vybraná z CH3(CH2)2C(O)-, kde z je celé číslo od 0 do 10, substituovaná trifenylmetylem, BOC, Cbz a alkylsulfonátem, uvede do reakce se sloučeninou vzorce
R5-X]-H, kde R5 a Xi mají výše uvedený význam.
-8CZ 297945 B6
Dalším příkladem provedení podle vynálezu je použití kyseliny chinové pro přípravu sloučeniny vzorce 272.
Předmětný způsob přípravy sloučeniny vzorce 272
/ (272) kde
R5i je chránící skupina karboxylové skupiny stabilní v kyselém prostředí, a
R52 je hydroxy aktivační skupina, spočívá v tom, že se kyselina chinová
(kyselina chinová) uvede do reakce s geminálním dialkoxyalkanem nebo germinálním dialkoxycykloalkanem a kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce 274
(274) kde
R5o je 1,2 diolová chránící skupina, která se dále podrobí reakci s metalickým oxidem a alkanolem za vzniku sloučeniny 275
(275)
-9CZ 297945 B6 která se nechá reagovat s halogenidem sulfonové kyseliny a aminem za vzniku sloučeniny 276
(276) která se nechá reagovat s dehydratačním činidlem a poté s kyselinou a alkanolem.
Vynález dále zahrnuje nové selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz mající vzorec 271, 275, 276, 277, 278 nebo 279
(271)
(275)
(276)
(277)
(278)
I (279) io kde
R50 je ketal cyklohexanonu nebo acetonu,
R5i je lineární, větvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkynyl s 1 až 12 atomy uhlíku,
R52 je vybraný ze skupiny metan, benzen nebo toluen sulfonyl ester,
R53 je metoxymetyl.
-10CZ 297945 B6
Stručný popis výkresů
Obrázky 1 a 2 znázorňují úrovně arteriální saturaci kyslíkem (SaO2) u myší nakažených chřipkou-A a léčených různými i.p. dávkami GG167 (-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-Nacetylneuraminové kyseliny), známou protichřipkovou sloučeninou (obrázek 1) a sloučeninou 203 podle předloženého vynálezu (obrázek 2). 50, 10, 2 a 0,5 mpk (mg/kg/den) zkušební sloučeniny a kontroly fyziologického roztoku, jsou označeny formou čtverečků, plných kruhů, trojúhelníčků, hvězdiček a prázdných kroužků. Ve všech obrázcích jsou * P<0,05, ** P<0,01 srovnávány s kontrolou ve fyziologickém roztoku.
Obrázky 3-5 porovnávají úrovně SaO2 dosažené u myší nakažených chřipkou A léčených dávkami ribavirinu p.o. (trojúhelníčky), sloučeniny 203 (čtverečky) a GG167 (plné kroužky); kontroly fyziologického roztoku jsou prázdné kroužky: obrázek 3: 150 mpk každé sloučeniny 203 a GG167, 100 mpk ribavirinu; obrázek 4: 50 mpk sloučeniny 203 a GG167, 32 mpk ribavirinu; obrázek 5:10 mpk sloučeniny 203 a GG 167, 10 mpk ribavirinu.
Obrázky 6-8 znázorňují úrovně saturace kyslíku u myší nakažených chřipkou A a léčených nízkými dávkami sloučeniny 262 (kroužky) a 260 (plné čtverečky) p.o. a GG167 (trojúhelníčky); fyziologické kontroly jsou prázdné kroužky a nenakažené kontrolní údaje jsou prázdné čtverečky: obrázek 6: mpk každé z testovacích sloučenin; obrázek 7: 1 mpk každé testovací sloučeniny; obrázek 8: 0,1 mpk každé testované sloučeniny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu neobsahují sloučeniny dosud známé. Ovšem, jak dále bude zřejmé, v dalších částech, je možno v rámci vynálezu používat pro antivirové účely známé sloučeniny dosud vyráběné a používané jako meziprodukty při přípravě antivirových sloučenin. Pokud se týká Spojených států, sloučeniny nebo kompozice zde uváděné vylučují sloučeniny, které předpokládá 35 USC § 102 nebo 35 USC § 103. Konkrétně, nároky zde uváděné jsou formulované, aby byly vyloučené látky, jež jsou předpokládány nebo nejsou nové vzhledem kWO 91/16320, WO 92/06691, US patent 5 360 817 nebo Chandler, M.: a j.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 1189-1197.
Bez ohledu na předcházející, v provedení vynálezu lze identifikovat sloučeniny, které mohou spadat do generického rozsahu WO 91/16320, WO 92/06691 nebo US patent 5,360,817, které však mají (a) vzorec la z '320 aplikace, (b) uhlík pro skupinu „A“ v '320 aplikaci a (c) R5 z aplikace '320 a '691, které jsou ,,-CH2 YR6, -CHYR5CH2YR6 nebo -CHYR6CHYR6CH2YR6“, kde YR6 nemůže být ani OH ani chráněnou OH, kde ochranná skupina je schopná hydrolýzy tak, aby poskytovala volné radikály OH v podmínkách humánního gastrointestinálního traktu, to znamená, že sloučeniny jsou stabilní vůči hydrolýze v gastrointestinálním traktu. V důsledku toho, typicky vyloučené z provedení podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny u aplikací '320 nebo '691, kde R5 je acetyl nebo karbacyl mající 1-4 uhlíkové atomy.
Předpisy a metody pro určování stability sloučenin v náhradní gastrointestinální sekreci jsou známé. Sloučeniny jsou zde definovány jako stabilní v gastrointestinálním traktu, kde méně než asi 50 molových procent chráněných skupin je zbaveno ochrany v náhradí intestinální anebo žaludeční šťávě po inkubaci 1 hodinu při 37 °C. Tyto sloučeniny se hodí pro předložené provedení podle vynálezu.
Je třeba si všimnout, že jen to, že sloučeniny jsou stabilní v gastrointestinálním traktu ještě neznamená, že nemohou být hydrolyzovány in vivo. Proléky budou obvykle stabilní v trávicím systému, avšak jsou podstatně hydrolyzovány na mateřské léky v trávicí šťávě, játrech nebo jiném metabolickém orgánu nebo uvnitř buněk obecně.
Ovšem, je třeba chápat, že jiná provedení předloženého vynálezu, která jsou úplněji popsána níže, zamýšlejí použití sloučenin, které jsou skutečně konkrétně uvedeny ve WO 91/16320,
- 11 CZ 297945 B6
WO 92/06691, nebo US patentu 5 360 817 včetně těch, ve kterých YR6 je volný hydroxyl nebo hydroxyl chráněný běžně hydrolyzovatelnou skupinou jako je acetyl. V takovém případě se ovšem sloučeniny poskytují novými cestami podávání.
V jiném provedení vynálezu uvedené sloučeniny neobsahují ty, ve kterých (a) E, je -CO2H, -P(O)OH)2, -NO2, -SO2H, -SO3H, tetrazolyl, -CH2CHO, -CHO, nebo -CH(CHO)2;
(b) Gi je -CN, N3, -NHR20, NR20, -OR20, guanidino, SR2o -N(R20)--->0, -N(R20),(OR20),
-N(H)(R2O)N(R2o)2, nesubstituovaný pyrimidinyl nebo nesubstituovaný (pyrimidinyl) metyl;
(c) Ti je -NHR2o, -NO2; a R20 je H; acylová skupina mající 1-4 uhlíkové atomy; lineární nebo cyklická alkylová skupina mající 1-6 uhlíkových atomů nebo její analog substituovaný halogenem; allylová skupina nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo aryl substituovaný halogenem, skupina OH, NO2, NH2 nebo COOH;
(d) každý Ji je H; a (e) X] je vazba, -CH2-, nebo -CH2-CH2-;
v takovém případě W6 není H, W7 nebo -CH2W7, kde W7 je H, -OR<)a, -ORj,-N(Ri)2, -N(Ri)(Rób)> _N(R6b)2, -SRí, nebo -SR6a.
V dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu ty, ve kterých Ui není -CH2OH, -CH2OAc, nebo -CH2OCH2Ph.
V dalším provedení podle vynálezu, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu ty, ve kterých Ui není přímo vázán na kruhu jádra atomem uhlíku nebo Uj není substituován hydroxylem nebo hydroxyesterem a zvláště Ui není polyhydroxyalkan, konkrétně -CH(OH)CH(OH)CH2OH.
V dalším provedení podle vynálezu je Uj je rozvětvenou řetězovou skupinou R5 jak se popisuje níže nebo uhlíkovým cyklem, který je substituován minimálně jednou skupinou R5.
V dalších provedeních, vyloučených z vynálezu jsou sloučeniny s vzorcem:
| UlA | VE( | ^1¼. | T | |
| J i | II 7 | |||
| Gt | θι | |||
| (V) | (VI) | |||
| kde: | ||||
| 1. Ve | vzorci V: | |||
| a2 | je -O- nebo -CH2-; | |||
| e3 | je —CO2H; | |||
| Gí | je-N(H)(C(NH)(NH2)); | |||
| Ti | je-(N(H)(Ac); a | |||
| Ui | má vzorec: |
-12CZ 297945 B6
OH
nebo /—- S
HO
2. Ve vzorci V:
A2 je -O- nebo -CH2-;
fy je-CO2H;
G] je-NH2;
Tj je-N(H)(Ac); a
Ui je-CH2OH;
3. Ve vzorci V:
A2 je-CH2Ei je -CH2OH nebo -CH2OTMS;
G] je-N3;
Tj je-N(H)(Ac); a
Ui je-CH2OCH2Ph;
4. Ve vzorci V:
A2 je-CH2Ei je-CO2H nebo-CO2CH3;
G] je-N3;
Tj je-N(H)(Ac); a
Ui je-CH2OH;
5. Ve vzorci V:
A2 je-CH2Ei je-CO2H nebo-CHO, nebo-CH2OH;
Gi je-N3;
Ti je-N(H)(Ac); a
Ui je -CH2OCH2Ph;
- 13CZ 297945 B6
6. Ve vzorci VI:
A2 je -CH2-;
Ej je-CO2H;
G, je-OCH3;
Tj je-NH2;a
U, je-CH2OHa
7. Ve vzorci VI
A2 je-CH2;Ei je-CO2H;
G] je-OCH3
Tj je-N(H) (Ac); a
Uj je-CH2OAc.
Kdykoli je sloučenina zde popsaná substituována více než jednou ze stejně označených skupin, například „R, nebo „Róa“, pak je třeba rozumět, že skupiny mohou být stejné nebo různé, to znamená, že každá skupina se vybírá nezávisle.
„Heterocykl“ jak je zde používán, zahrnuje jako příklad a nikoli jako omezení, tyto heterocykly popsané v Paquette, Leo A.; „Principles of Modem Heterocyclic Chemistry“ (W. A. Benjamin, New York, 1968), zvláště pak v kapitolách 1, 3, 4, 6, 7 a 9; „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A řada monografií (John Wiley & Sons, New York, 1950 až do současnosti), zvláště pak ve svazcích 13, 14, 16, 19 a 28; a„J. Am. Chem. Soc.“, 82:5566 (1960).
Příklady heterocyklů zahrnují jako příklad a nikoli jako omezení pyridyl, thiazolyl, tetrahydrothiofenyl, sírou oxidizovaný tetrahydrothiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, thianafitalenyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, dekahydrochinolinyl, oktahydroizochinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-l,2,5-tiadiazinyl, 2H, 6H-l,5,2-dithiazinyl, thienyl, thiantrenyl, izobenzofuranyl, chromenyl, xantenyl, fenoxantiinyl, 2H-pyrrolyl, izothiazolyl, izoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, lH-indazolyl, purinyl, 4H-chinalizinyl, ftalazinyl, nafityridinyl, chinoxalinyl, chinozolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, furazanyl, fenoxazinyl, izochromanyl, chromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, izoindolinyl, chinuklidinyl, morfolinyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzoizoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, a izatinoyl.
Jako příklad, nikoli jako omezení, uhlíkem vázané heterocykly jsou vázány v polohách 2, 3, 4, 5 nebo 6 pyridinu, v polohách 3, 4, 5, nebo 6-pyridazinu, v polohách 2, 4, 5 nebo 6 pyrimidinu, v polohách 2, 3, 4 nebo 6 pyrazinu, v polohách 2, 3, 4 nebo 5 furanu, tetrahydrofuranu, thiofuranu, thiofenu, pyrrolu nebo tetrahydropyrrolu, v poloze 2, 4 nebo 5 oxazolu, imidazolu nebo thiazolu, v polohách 3, 4, nebo 5 izoxazolu, pyrazolu nebo izothiazolu, v poloze 2 nebo 3 aziridinu, v poloze 2, 3 nebo 4 azetidinu, v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 chinolinu nebo v poloze 1, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 izochinolinu. Přesto obvyklejší jsou uhlíkem vázané heterocykly, které zahrnují 2
- 14CZ 297945 B6 pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl,
6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrímidinyl, 2-pyrazinyl, 3pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, nebo 5-thiazolyl.
Jako příklad a nikoli jako omezení dusíkem vázané heterocyklyjsou vázány v poloze 1 aziridinu, azetidinu, pyrrolu, pyrrolidinu, 2-pyrrolinu, 3-pyrrolinu, imidazolu, imidazolidinu, 2-imidazolidinu, 3-imidazolidinu, pyrazolu, pyrazolinu, 2-pyrazolinu, 3-pyrazolinu, piperidinu, piperazinu, indolu, indolinu, ΙΗ-indazolu, v poloze 2 u izoindolu nebo izoindolinu, v poloze 4 morfolinu a poloze 9 karbazolu nebo β-karbolinu. Ještě obvykleji, dusíkem vázané heterocykly obsahují 1aziridyl, 1-azetedyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazolyl, a 1-piperidinyl.
„Alkyl,“ ve smyslu jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, je uhlovodík Cj-Cu obsahující normální, sekundární, terciární nebo cyklické uhlíkové atomy. Příklady jsou metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH2CH(CH3)2, 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH3)3, 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2 CH2CH3), 2-pentyl (-CCH(CH3) CH2 CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metyl-2-butyl (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-l-butyl (-CH2 CH2CH(CH3)2), 2-metyl-1-butyl (-CH2 CH(CH3) CH2CH3), 1-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexyl (-CH(CH3)CH2CH2 CH2CH3), 3-hexyl (-CH (CH2CH3)(CH2CH2 CH3)), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH2 CH(CH3)2), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH3)CH2CH3)2, 2-metyl-3-pentyl (-CH (CH2CH3)CH (CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl (C(CH3)2CH(CH3)2, 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3). Příklady alkylových skupin jsou uvedeny v tabulce 2 jako skupiny 2 - 5, 7, 9 a 100-399.
V obvyklém provedení jsou
Ji a Jja nezávisle Rb Br, Cl, F, I, Cn, NO2 nebo N3, obvykle Ri nebo F, ještě obvyklejší pak je H nebo F, přesto však nej obvyklejší je H.
Ei je-(CRiRi)miWi.
Obvykle, Ri je H nebo alkyl s 1 - 12 uhlíkovými atomy, obvykle H nebo alkyl s jedním až 4 nebo 5-10 uhlíkovými atomy, nejčastěji H nebo alkyl s 1 - 12 uhlíkovými atomy, nejčastěji však H nebo alkyl s 1 - 3 uhlíkovými atomy vybraný z možností metyl, etyl, n-propyl a i-propyl. Nej častěji Ri je H.
mi je celé číslo od 0 do 2, obvykle 0 nebo 1, nejčastěji 0, m2 je celé číslo od 0 do 1, m3 je celé číslo od 0 do 3.
Wi je skupina obsahující kyselý vodík, chráněná acidická skupina nebo RřJC amid skupiny obsahující kyselý vodík, což v kontextu vynálezu znamená skupinu, která má vodíkový atom, který možno odstranit zásadou a vzniká tak aniont nebo jeho odpovídající sůl nebo solvát. Obecné zásady kyselosti a zásaditosti organických materiálů jsou dobře chápány a je třeba je tak chápat při definování Wp Zde se jimi nezabýváme podrobně. Ovšem, popis je uveden v Streitwieser, A.“ a Heathcock, C. H.: „Introduction to Organic Chemistry, 2. vydání“ (Macmillan, New York, 1981), strana 60-64. Všeobecně, acidické skupiny podle vynálezu mají hodnota pK nižší než voda, obvykle nižší než pK=10, nejčastěji méně než pK=8, a často méně než pK=6. Patří sem tetrazoly a kyseliny uhlíku, síry, fosforu a dusíku, obvykle kyseliny karboxylové, sírová, sulfonová, sulfínová, fosforečná a fosfonová, společně s amidy R6c a R<,b esterů těchto kyselin (R6a a R6c jak jsou definovány níže). Například W] jsou -CO2H, -CO2R6a, -OSO3H-, -SO3H-, -SO2H,
-15CZ 297945 B6
-OPO3H2, -PO3(R6a)2, -PO3(H2), -PO3(H)(Rba) a ~OPO3(R6a)2- Wi je obvykle Ei a E] je obvykle -CO2H, -CO2Rea, -CO2R4 nebo CO2Ri a nejčastěji je CO2Ri4, kde R14 je normální nebo koncový sekundární alkyl Ci-C6.
W] může rovněž být chráněna acidická skupina, která, v rámci vynálezu znamená acidickou skupinu, jak je popsaná výše, která byla chráněna jednou ze skupin běžně používaných jako takových skupin a které jsou popsány níže pod Rba- Mnohem obvykleji je chráněný W) -CO2Ri, -SO3Rb -SO3Rb -S(O)ORb -P(O)(ORi)2, -C(O)NHSO2R4, nebo -SO2NHC(O)-R4, přičemž Rj je definován výše.
E] je nejčastěji vybráno z: -C(O)O(CH2)bCH((CH2)cCH3)2, kde malé b = 0 až 4, malé c = 0 až 4 a b + c = 1 až 4 nebo ze skupiny
| ,o W OH · | K° 0-CH3 . | 0 V-C ,CH3 O—7 . |
| 0 V“{ /~CH3 o—7 . | PH3 CHg | 0 CHg |
| 0 ch3 | °»//° YS'OH , | |
| °\/OH Ϋ'Ρ'Όη ’ | °\\ O-CH3 > o-ch3 | H 1 /NN N ’a J^—N ¥ |
Příklady skupin Ej jsou uvedeny v tabulkách 3a až 3b.
G] je N3, -CN, -OH, ORba, -NO2 nebo -(CRiRi)mi W2, kde R] a m, jsou definovány výše. Běžně je Gi -(CRiRi)miW2.
W2 je skupina obsahující bazický heteroatom, chráněný bazický heteroatom nebo R<,b amid bazického heteroatomu. W2 obvykle obsahuje bazický heteroatom, který, v rámci vynálezu znamená atom jiný než je uhlík, který je schopný poskytovat proton, obvykle kyselý vodík, který má aciditu v rozsahu popsaném výše pro Wj. Základní zásady kyselosti jsou popsány v citovaném díle Streitwiesera a Heathcocka a umožňují pochopení významu termínů bazický heteroatom tak, jak jej chápou odborníci v tomto oboru. Všeobecně, bazické heteroatomy, použité ve sloučenině podle vynálezu, mají hodnoty pK pro odpovídající protonizovanou formu, které jsou v rozsahu hodnot popsaných výše pro W|. Bazické heteroatomy zahrnují heteroatomy běžné v organických sloučeninách, které mají nesdílený, nevazební, typu-n nebo podobný elektronový pár. Jako příklad, nikoliv však omezení, obvyklé bazické heteroatomy jsou kyslík, dusík a síra, tedy atomy ve skupinách jako jsou alkoholy, aminy, amidiny, quanidiny, sulfidy apod.., často aminy, amidiny a guanidiny. Běžně, W2 je amino nebo aminoalkyl (všeobecně nižší alkyl) skupina jako je
-16CZ 297945 B6 aminomefyl, aminoetyl nebo aminopropyl; amidinyl nebo amidinoalkylová skupina jako je amidinometyl, amidinoetyl nebo amidinopropyl; nebo quanidinyl nebo quanidinoalkylová skupina jako je quanidinometyl, quanidinoetyl nebo quanidinopropyl (v každém případě zde alkylová skupina slouží jako můstek bazického substituentu ke karbocyklovému kruhu). Častěji W2 je amino, amidino, guanidino, heterocykl, heterocykl substituovaný jednou nebo dvěma amino nebo guanidino skupinami (obvykle 1), nebo alkylem o 2 až 3 uhlíkových atomech substituovaných amino nebo guanidino skupinou nebo takovým alkylem substituovaným z aminem a druhou skupinou vybranou ze skupiny skládající se z hydroxy a amino. Heterocykly používané jako W2 jsou obvykle pěti až šestičlenné kruhy obsahující N nebo S, přičemž kruh obsahuje jeden nebo 2 heteroatomy. Tyto heterocykly jsou obvykle substituovány na uhlíkových atomech kruhu. Mohou být nasycené nebo nenasycené a mohou být spojeny k jádru cyklohexenu nižším alkylem (ml = 1 nebo 2) nebo přes -NRi- Přesto však obvyklejší je, že W2 je -NHRi, -C(NH)(NH2), -NR1-C(NR1)(NR1R3), -NH-C(NH)(NHR3), -NH-CÍNHXNHRO, -NH-C(NH)NH2, -CH(CH2NHRi)(C1-I2OH), -CH(CH2NHR])(CH2NHRi), -CH(NHR1)-(CRiR1)m2-CH(NHR1)R1, -CHtOHjíCRiRO^-CHÍNHRijRi nebo -CH(NHR1)-CRiRi)ni2-CH(OH)Ri, -(CR^O^SC(NH)NH2, -N=C(NHR!)(R3), -N=C(SRi)N(Ri)2, -N(R!)C(NH)N(Ri)C=N, nebo -N=C(NHR])(Ri); kde každé m2 je obvykle 0 a Ri je obvykle H a R3 je C(O)N(R])2).
W2 je možný jako chráněný bazický heteroatom, který v rámci předloženého vynálezu znamená bazický heteroatom jak je popsán výše, který byl chráněn R6b jako je jedna ze skupin běžných v tomto oboru. Takové skupiny jsou podrobně popsány v práci Greeneové (cit. dílo) jak je uvedeno níže. Tyto skupiny zahrnují jako příklad nikoliv však jako omezení amidy, karbamáty, aminoacetyl, iminy, enaminy, N-alkyl nebo N-aryl fosfinyly, N-alkyl nebo N-aryl sulfenyly nebo sulfonyly, N-alkyl nebo N-aryl silyly, thioetery, thioestery, disulfidy, sulfenyly a podobně. V některých provedeních ochranná skupina Rňb bude štěpitelná ve fyziologických podmínkách, obvykle bude štěpitelná in vivo kde, například základní heteroatom tvoří amid s organickou kyselinou nebo aminokyselinou, jako je v přírodě se vyskytující aminokyselina nebo polypeptid jak je popsáno níže u skupiny R6a.
Obvykle se Gj vybírá ze skupiny, která se skládá ze:
| nh2 | ||
| H NH2 ’ | γ^ΝΗ2 í | H nh2 |
| yN^,NH2 H 1 | ch3 ( | γΝγΝΗ2 sch3 > |
| H CH3 1 1 4 γΝγΝ NH2 ’ | H r CH* yŇyN NH2 ’ | H CH3 nh2 . |
- 17CZ 297945 B6
J $
N«5S^ nh2 wy%
HNXn ch3
CHg
OH ^CHg ^N^CHa
Další příklady skupin Gi jsou uvedeny v tabulce 4.
Ti je -NR]W3 nebo heterocyklus nebo je brán společně s Uj nebo Gb aby vytvořil skupinu se strukturou:
kde Reb je definován níže a R] a W3 jsou definovány výše. Obvykle se Ij volí ze skupiny, která se io skládá z:
| 0 H3cXX | 0 fh2c^n^ £ I | 0 hf2c^n^ * 1 | |
| H ’ 0 | H ' | H ’ 0 | 0 |
| FjC^N'5' 3 1 | a | N—$ | |
| H ’ | 0 | ||
| Příklady skupin Ti jsou uvedeny v tabulce 5. |
-18CZ 297945 B6
W3 je W4 nebo W5, kde W4 je Ri nebo -C(O)R5, -C(O)W5, -SO2R5 nebo -SO2W5. Obvykle W3 je -C(O)R5 nebo W5.
R2 je nezávisle R3 nebo R4 jak je definován níže s podmínkou, že každý R4 je nezávisle substituován s 0 až 3 skupinami R3;
R3 je nezávisle F, Cl, Br, I, -CN, N3, -NO2, ~OR6a, -ORb -N(Ri)2, -N(Ri)(R6b), -N(Réb)2, -SRb -SR6a, -S(O)Rb -S(O)2Rb -S(O)ORi), -S(O)OR6a, -S(O)2ORb -S(O)2OR6a, -C(O)ORb -C(O)R6C, -C(O)OR6a, -OC(O)Rb -NCRjXCCOjR,), -^)(0(0)^), -^)(^0)0^), -N(RébXCÍOjORD, -C(O)N(R!)2, -C(O)N(R6b)(R]), -C(O)N(R6b)2, -CÍNRO^R]),), -C(N(R6b))(N(R02, -C^ROjíNÍROÍRet,)), -C(N(R6b))(N(R1)(R6b)), -C(N(R0)(N(R^b)2), -C(N(Rbb))(N(Rňb)2), -NKRijCÍNtROjtNÍRjE -NÍROCÍNtROXNÍRjXRa,)), -N(RI)C(N(R6b))(N(R1)2), -N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)2), -N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)), -N(Rj)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)), -NÍRJCÍNÍRJjíNÍRbb),), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)), -N(R6b)C(N(R,))(N(R6b)2), -N(R1)C(N(R6b))(N(R6b)2), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2), =0, =S, =N(RJ nebo =N(R6b). Obvykle R3 je F, Cl, CN, N3, NO2, -OR6a, ORb -N(R])2, -bXRjXRtf,), -N(R6b)2, -SRb -SRfe, -C(O)ORb -C(O)R6C, -C(O)OR6a, -OC(O)Rb -NRiC(O)Rb -N(R,b)C(O)Rb -C(O)N(R])2, -C(O)N(R6b)(R1), -C(O)N(R6b)2, nebo =0. Častěji skupiny R3 zahrnují R6b včetně -C(O)N(R6b)2, -CÍOjNÍRébXRO, -C(S)N(R6b)2 nebo -0(8^(^)(¾). Avšak obvykleji R3 je F, Cl, -CN, N3, -0Rb -N(Ri)2, -SRb -C(O)ORb -OC(O)Ri nebo =0. Mnohem obvykleji však R3 je F, -OR], -N(Ri)2, nebo =0. V rámci předloženého vynálezu „=O“ znamená dvojitou vazbou vázaný kyslíkový atom (oxo) a „=S“ =N(R6ba) a ,,N(Ri)“ znamenají sírové a dusíkové analogy.
R4 je alkyl s 1 až 12 uhlíkovými atomy a alkinyl nebo alkenyl se 2 až 12 uhlíkovými atomy. Alkyl 1¾ je obvykle 1 až 12 uhlíkový atom a alkenyl a alkinyly R4 jsou obvykle alkyly se 2 až 12 uhlíkovými atomy. R4 je obvykle alkyl (jak definován výše). Jestliže R4 je alkenyl pak to obvykle bývá etenyl (-CH=CH2), 1-prop-l-enyl (-CH=CHCH3), l-prop-2-enyl (-CH2CH=CH2), 2-prop-l-enyl (-C(=CH2)(CH3)), 1-but-l-enyl (-CH=CHCH2CH3), l-but-2-enyl (-CH2CH=CHCH3), l-but-3-enyl (CH2CH2CH=CH2), 2-metyl- 1-prop-l-enyl (-CH=C(CH3)2), 2-metyl-l-prop-2-enyl (CH2C(=CH2)(CH3)), 2-but-l-enyl (-C(=CH2)CH2CH3), 2-but-2-enyl (-C(CH3)=CHCH3), 2-but-3-enyl (-CH(CH3)CH=CH2), 1-pent-l-enyl (-C=CHCH2CH2CH3), l-pent-2-enyl (CHCH=CHCH2CH3), l-pent-3^nyl (-CHCH2CH=CHCH3, l-pent-4-enyl (CHCH2CH2CH=CH2), 2-pent-l-enyl (-C(=CH2)CH2CH2CH3), 2-pent-2-enyl (C(CH3)=CH2CH2CH3), 2-pent-3-enyl (-CH(CH3)CH=CHCH3), 2-pent-4-enyl (CH(CH3)CH2CH=CH2) nebo 3-metyl-l-but-2-enyl (-CH2CH=C(CH3)2) Obvykleji R4 alkenylové skupiny mají dva, tři nebo čtyři uhlíkové atomy. Je-li R4 alkinyl je to obvykle etinyl (-CCH), 1-prop-l-inyl (-CCCH3), l-prop-2-inyl (-CH2CCH), 1-but-l-inyl (-CCCH2CH3), l-but-2inyl (-CH2CCCH3), l-but-3-inyl (-CH2CH2CCH), 2-but-3-inyl (CH(CH3)CCH), 1-pent-linyl (-CCCH2CH2CH3), 1-pent-l-inyl (CH2CCCH2CH3), l-pent-3-inyl (-CH2CH2CCH3) nebo l-pent-4-inyl (CH2CH2CH2CCH). Obvykleji se alkinylové skupiny R4 skládají ze 2, 3 nebo 4 uhlíkových atomů.
R5 je R4 jak je definováno výše nebo R4 substituovaný O až 3 skupinami R3. Obvykle R5 je alkylen, který se skládá z 1 nebo 4 uhlíkových atomů substituovaných O až 3 fluorovými atomy.
Rsa je alky len s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkenylen s 2 až 12 uhlíkovými atomy nebo alkinylen s 2-12 uhlíkovými atomy, který je substituován O-R3 skupinami. Jak definováno výše pro R4, skupiny R5a obsahují 1 - 12 uhlíkových atomů, když alkylen má 2-12 uhlíkových atomů stejně tak jako alkinylen. Každá z obvyklých R4 skupin je obvyklá R3a skupina s podmínkou, že jeden z vodíkových atomů popisované skupiny R4 je odstraněn tak, aby vytvořil otevřenou vazbu na uhlíkový atom prostřednictvím druhé vazby na připojený R5a.
R10 je alkyl, alkenyl, alkinyl s 1 až 12 uhlíkovými atomy substituovanými O až 3 R2.
-19CZ 297945 B6
Rh je nezávisle H nebo RioR12 je cykloalkyl se 3 až 10 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkenyl se 4 až 10 uhlíkovými atomy.
Ri4 je normální a nebo koncový sekundární C]-C6 alkyl.
W5 je karbocykl nebo heterocykl za předpokladu, že každé W5 je nezávisle substituován 0 až 3 skupinami R2. W5 karbocykly a T] a W5 heterocykly jsou stabilní chemické struktury. Tyto struktury se izolují s měřitelným výtěžkem, s měřitelnou čistotou z reakčních směsí za teplot od -78 do 200 °C. Každý W5 je nezávisle substituován 0 až 3 skupinami R2. Obvykle jsou Tj a W5 nasycené, nenasycené nebo aromatické kruhy, obsahující mono- nebo bicyklické karbocykly nebo heterocykly. Ještě běžnější je, že Ti nebo W5 má 3 - 10 kruhových atomů, nejčastěji 3-7 kruhových atomů a zcela běžně 3-6 kruhových atomů. T] a W5 kruhy jsou nasycené, jestliže obsahují 3 kruhové atomy, nasycené nebo mononenasycené, jestliže obsahují 4 kruhové atomy, nasycené nebo mono případně di-nenasycené, jestliže obsahují 5 kruhových atomů a nasycené mono nebo di nenasycené nebo aromatické, jestliže obsahují 6 kruhových atomů.
Jestliže W5 je karbocyklem, je to obvyklý uhlíkový monocykl se 3 až 7 uhlíky nebo dvojitý kruh se 7 až 12 uhlíkovými atomy. Častěji W5 monocyklický karbocykl, má 3-6 kruhových atomů, ještě obvykle 5 nebo 6 kruhových atomů. W5 karbocykly o dvou kruzích, mají 7 až 12 kruhových atomů uspořádaných jako bicyklo (4, 5), (5,5), (5,6) nebo (6,6) systém, přesto však obvykleji to je 9 nebo 10 kruhových atomů, uspořádaných jako dvojitý kruh (5, 6) nebo (6,6). Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-cyklopent-l-enyl, l-cyklopent-2-enyl, 1-cyklopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-l-enyl, l-cyclohex-2-enyl, l-cyclohex-3-enyl, fenyl, spiryl a naftyl.
Heterocyklus Ti nebo W5 je obvykle jeden kruh, který má 3 - 7 kruhových členů (2 až 6 uhlíkových atomů a 1 až 3 heteroatomy vybrané mezi N, O, P a S) nebo jde o dvojitý kruh, který má 7 až 10 kruhových členů (4 až 9 uhlíkových atomů a 1 až 3 heteroatomů z řady N, O, P a S). Obvyklejší je, že heterocyklické monocykly mají 3 až 6 kruhových atomů (2 až 5 uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy zvolené z řady N, O, S), přesto však ještě obvykleji to bývá 5 nebo 6 kruhových atomů (3 až 5 uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy buď N nebo S). Tj a W5 heterocyklické bicykly mají 7 až 10 kruhových atomů (6-9 uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy z řady N, O, S), uspořádané jako dvojitý kruh (4, 5), (5,5), (5,6) nebo (6,6), ještě obvykleji to bývá 9 až 10 kruhových atomů (8 až 9 uhlíkových atomů a 1 až 2 heteroatomy buď N nebo S), uspořádané jako dvojitý kruh (5,6) nebo (6,6).
Obvykle se heterocykly Ti a W5 vybrané mezi pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, striazinyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, izothiazolyl, furanyl, thiofuranyl, thienyl nebo pyrrolyl.
Obvyklejší je, že heterocyklus Ti a W5 je vázán prostřednictvím uhlíkového atomu nebo dusíkového atomu. Ještě obvyklejší je, že Ti heterocykly jsou vázány stabilní kovalentní vazbou prostřednictvím dusíkového atomu na cyklohexenový kruh sloučeniny podle vynálezu a W5 heterocykly jsou vázány stabilní kovalentní vazbou prostřednictvím uhlíkového nebo dusíkového atomu na cyklohexenový kruh sloučeniny podle vynálezu. Stabilní kovalentní vazby jsou chemicky stabilní struktury, jak již bylo uvedeno.
-20CZ 297945 B6
Ui je H nebo -X]Wó, avšak častěji právě -XiW6.
Xi je vazba, -CR5R5-, -(CRjRsjr-, -0-, -N(H)_, -N(W6)-, -N(OH)-, -N(0W6)-, -N(NH2)-, -N(N(H)(W6))-, -N(N(W6)2)-, -N(H)N(W6)-, -S-, -S0-, nebo -SO2_; obvykle je X, vazba, -CR5R5-, -(CR5R5)2-, -0-, -N(H)-, -N(R5)-, -N(OH)-, -N(OR5)-, -N(NH2)-, -N(N(H)(R5))-N(N(R5)2)~, -N(H)N(R5}-, -S-, -S0-, nebo -S02_, obvykleji X, je vazba. -CR1Ri-(CR]R1)2- -O- -NRj- -N(OR!)-, -N(NRiRj)-, -S-, -S0-, nebo -S02-; běžně Xj je -0-, 10 -ΝΗ-,-S-, -SO-nebo-S02W6 je -R5, -W5, -R5aW5, -C(O)OR6a, -0(0^, -0(Ο)Ν^)2, -C(NR6b)(N(R6b)2), -CCNR^)(N(H)(R6b)), -C(N(H)(N(R6b)2, -C(S)N(Réb)2, nebo -C(O)R2, obvykle je -R5, -W5, nebo -R5aW5; v někteiých provedeních W6 je Rb -C(0)-Ri, -CHRjW7, -CH(Ri) a W7, -CH(W7)2, (kde a je O 15 nebo 1, avšak je O, jestliže W7 je dvojmocný) nebo -C(O)W7. V některých provedeních W6 je -CHR!W7 nebo -C(0)W7, nebo W6 je -(CH2)mlCH((CH2)m3R3)2, -(CH2)mlC((CH2)m3R3)3; -(CH2)mlCH((CH2)m3R5aW5)2; -(CH2)mlCH((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aR3)3; -(CH2)mlC((CH2)m3R3)2(CH2)m3R5aW5), (CH2)mlC((CH2)m3R5aW5/3 nebo -(CH2)mlC((CH2)m3R3)((CH2)m3R5aW5)2; a při tom m3 je celé číslo od 1 do 3.
W7 je R3 nebo R5, avšak obvykle je to alkyl s 1 až 12ti uhlíkovými atomy, substituovanými O až 3 skupinami R3, přičemž tyto jsou obvykle vybírány ze skupin obsahujících -NRi(Réb), -N(Réb)2, -ORéa, nebo SR6a. Ještě obvykle je W7 -ORi nebo alkyl se 3 až 12 uhlíkovými atomy substituovaný ORi.
Obecně je Uj RjO-, -0CHR]W7.
| όλ 1 | OH | OH | |
| H3C^ | Hsc^°y |
t '
ch3
-21 CZ 297945 B6
Příklady skupin Uj jsou uvedeny v tabulce 2.
Provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeninu vzorce:
kde E2 je Eb avšak obvykle je vybráno ze skupiny sestávající z:
OH
owo V-S'OH ,
V™
V^OH °\\ ,O-Rea > O-RSa
a kde G2 je G;, avšak obvykle je vybráno ze skupiny sestávající z:
| MU NH2 A2 | nh2 '^''-Άη | |
| H γΝγΝΗ NH2 ’ | y^NH2 1 | H nh2 . |
| yN^NH2 H 1 | CH3 , | νΝγΝΗ2 sch3 , |
| H CH3 NH2 ’ | ^CH3 H f γΝγΝ NH2 ’ | H CH3 ΤΑχΝγΝ nh2 . |
| [ >-nh2 | ΗΝ^Ν..η Νβ!^ , h'n'cn nh2 | 'T /-Λ H.N-J a |
-22CZ 297945 B6 a kde T2 je R4 nebo R5. Obvykle T2 je alkyl o 1 až 2 uhlíkových atomech, substituovaných 0 až 3 atomy fluoru.
U2 jej edna ze skupin:
R, ’ R?
kde R7 je H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -OAc (-O-C(O)CH3), -OH, -NH2 nebo -SH, obvykle H, -CH3 nebo -CH2CH3.
Skupiny Réa a Rdb nejsou klíčové funkce a mohou se značně měnit. Pokud nejsou H, jejich funkcí je sloužit jako meziprodukt pro mateřský lék. To neznamená, že nejsou biologicky aktivní. Naopak, hlavní funkcí těchto skupin je konvertovat mateřský lék do proléku, přičemž mateřský lék je uvolňován po konverzi proléku in vivo. Protože aktivní proléky jsou absorbovány efektivněji než mateřské léky, mohou mít naopak často větší potenciál in vivo než mateřský lék. Rea aRéb se odstraňují buď in vitro, v případě chemických meziproduktů nebo in vivo v případě proléků. Pokud se týká chemických meziproduktů, není zvlášť důležité, že výsledné profunkční produkty, například alkoholy, budou fyziologicky přijatelné, třebaže obecně je více žádoucí, aby výrobky byly farmakologicky nezávadné.
Róa je H a nebo skupina tvořící eter nebo ester. „Éter tvořící skupina“ znamená skupinu, která je schopná vytvořit stabilní kovalentní vazbu mezi mateřskou molekulou a skupinou, která má vzorec:
J—O-Va(V!)3, f—O-Va(V0(V2), I—O-Va(V3) j—O-VbíVO,, J—O_Vb(V2), nebo J—O-VM kde Va je čtyřmocný atom obvykle vybraný mezi uhlíkem a křemíkem; Vb je trojmocný atom, obvykle vybraný ze skupiny B, Al, N a P, ještě obvykleji N a P; Vc je dvojmocný atom obvykle vybraný ze skupiny O, S a Se, nejčastěji S; V) je skupina navázaná na Va, Vb nebo Vc stabilní, jednoduchou kovalentní vazbou, obvykle V! je skupina W6, častěji pak Vj je H, R2, W5 nebo -R5aW5, a nejčastěji pak H nebo R2; V2 je skupina vázaná na Va nebo Vb stabilní dvojitou kovalentní vazbou za předpokladu, že V2 není = O, = S nebo =N- obvykle V2 je = C(Vi)2, kde V3 je jako popsáno výše; a V3 je skupina vázaná na Va stabilní trojnou kovalentní vazbou, obvykle to bývá, že V3 je = C(Vi), kde V3 je jako popsáno výše.
„Skupina vytvářející ester“ znamená skupinu, která je schopná vytvářet stabilní, kovalentní vazbu mezi mateřskou molekulou a skupinou, která má vzorec:
f—O-Va(V1)4, J—O-Vb(V4), J—o-vxv^cva
J—O-Vd(V4)2, J_o_Ve(V1)3(V4),neboJ—O-VeCVOÍV,), kde Va, Vb a Vi jsou jako popsány výše; Vd je pětimocný atom, obvykle vybrán z P nebo N; Ve je šestimocný atom obvykle S; a V4 je skupina vázaná na Va, Vb, Vd nebo Ve stabilní, dvojnou kovalentní vazbu, za předpokladu, že nejméně jedno V4 je =0, =S nebo =N-Vj, obvykle V4, jestliže je jiné než =0, =S, nebo =N-, je =C(Vi)2, kde V3 je jako popsáno výše.
Ochranné skupiny pro funkce -OH (ať již hydroxy, kyselé nebo jiné funkce) jsou charakterizovány jako „skupiny tvořící etery nebo estery“.
-23CZ 297945 B6
Zvláště významné jsou skupiny tvořící étery nebo estery, které jsou schopné fungovat jako ochranné skupiny ve zde uváděných syntetických schématech. Ovšem, některé hydroxylové athio ochranné skupiny nejsou skupinami, které by tvořily étery nebo estery, jak jistě pochopí odborník a jsou zahrnuty mezi amidy, o kterých se jedná pod R6c níže. Róc je schopný chránit hydroxylovou nebo thio skupinu, takže hydrolýzou z mateřské molekuly dostaneme hydroxyl nebo thio sloučeninu.
Ve své úloze tvorby esteru R6a obvykle se váže na každou acidickou skupinu jaká je, například příkladně a ne omezujíce -CO2H nebo -C(S)OH skupina, resultující pak na -CO2R6a. R6a je například dedukováno z vypočítaných esterových skupin ve WO 95/07920.
Příklady Rea zahrnují:
C3-Ci2 heterocykly (popsané výše) nebo aryl. Tyto aromatické skupiny mohou být polycyklické nebo monocyklické. Mezi příklady patří fenyl, spiryl, 2- a 3-pyrrolyl, 2- a 3-thienyl, 2- a 4imidazolyl, 2-, 4- a 5-oxazolyl, 3- a 4-izoxazolyl, 2-, 4- a 5-thiazolyl, 3-, 4- a 5-izothiazolyl, 3- a 4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3- a 4-pyridinyl, a 1-, 2-, 4- a 5-pyrimidinyl.
C3-Ci2 heterocykl nebo aryl substituovaný halogenem, Rb Ri-O-C]-C12 alkylen, Ci-C12 alkoxy, CN, NO2, OH, karboxy, karboxyester, thiol, thioester, Ci-Ci2 halogenalkyl (1-6 halogenových atomů), C2-C!2 alkenyl nebo C2-Ci2 alkinyl. Tyto skupiny zahrnují 2-, 3- a 4-alkoxyfenyl (C]-Ci2 alkyl), 2-, 3- a 4-metoxyfenyl, 2-, 3- a 4-etoxyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- a 3,5dietoxyfenyl, 2- a 3-karboetoxy-4-hydroxyfenyl, 2- a 3-etoxy-4-hydroxyfenyl, 2- a 3-etoxy5-hydroxyfenyl, 2- a 3-etoxy-6-hydroxyfenyl, 2-, 3- a 4-O-acetylfenyl, 2-, 3- a 4dimetylaminofenyl, 2-, 3- a 4 metylmerkaptofenyl, 2-, 3- a 4-halogenfenyl (včetně 2-, 3- a 4fluorofenyl a 2-, 3- a 4-chlorofenyl), 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dimetylfenyl, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- a 3,5-biskarboxyetylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dimetoxyfenyl, 2,3, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dihalogenfenyl (včetně 2,4-difluorofenyl a 3,5-difluorfenyl), 2-, 3a 4-halogenalkylfenyl (1 až 5 halogenových atomů, alkyl C]-C]2 včetně 4-trifluorometylfenyl),
2- , 3- a 4-kyanofenyl, 2-, 3- a 4-nitrofenyl, 2-, 3- a 4-halogenalkylbenzyl (1 až 5 halogenových atomů, Ci-C]2 alkyl včetně 4-trifluorometylbenzyl a 2-, 3- a 4-trichlorometylfenyl a 2-,
3- a 4-trichlorometylfenyl), 4-N-metylpiperidinyl, 3-N-metylpiperidinyl, 1-etylpiperazinyl, benzyl, alkylsalicylfenyl (C1-C4 alkyl, včetně 2-, 3- a 4-etylsalicylfenyl), 2-, 3- a 4-acetylfenyl, 1,8-dihydroxynaftyl (-Ci0H6~OH) aaryloxy etyl (C6-C9 aryl (včetně fenoxy etyl)), 2,2'dihydroxybifenyl, 2-, 3- a 4-N,N-dialkylaminofenol, -C6H4CH2-N(CH3)2, trimetoxybenzyl, trietoxybenzyl, 2-alkyl pyridinyl (Ci_4 alkyl);
C4-Cs estery 2-karboxyfenyl; a Ci-C4 alkylen -C3-C6 aryl (včetně benzyl, -CH2-pyrrolyl, -CH2-thienyl, -CH2-imidazolyl, -CH2-oxazolyl, -CH2-izoxazolyl, -CH2-thiazolyl, -CH2-izothiazolyl, -CH2-pyrazolyl, -CH2-pyridinyl a -CH2-pyrimidinyl) substituované v části arylu 3 až 5 halogenovými atomy nebo 1 až 2 atomy nebo skupinami zvolenými mezi halogeny, C]-Ci2 alkoxy (včetně metoxy a etoxy), kyano, nitro, OH, Ci-C]2 halogenalkyl (1 až 6 halogenových atomů; včetně -CH2-CC13), Ci-Ci2 alkyl (včetně metyl a etyl), C2-Ci2 alkenyl nebo C2-Ci2 alkinyl;
alkoxyetyl (Ci-C6 alkyl včetně -CH2-CH2-O-CH3 (metoxy etyl));
-24CZ 297945 B6 alkyl substituovaný některou ze skupin uvedených výše pro aryl, zvláště OH nebo 1 až 3 halogenové atomy (včetně -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH3, _(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH2CH2F, -CH2CH2CI, -CH2CF3 a-CH2CCl3);
; -N-2-propylmorfolino,
2,3-dihydro-6-hydroxyinden, sesamol, katechol monoester, -CH^CÍOI-NÍRÝ, -CH2-S(O)(R1), -CH2-S(O)2(R1)-CH2(OC(O)CH2R1), cholesteryl, enolpyruvát (HOOC-C(=CH2)-), glyce rol; a nebo 6ti uhlíkový monosacharid, disacharid nebo oligosacharid (3 až 9 monosacharidových zbytků);
triglyceridy jako je a-D-p-diglyceridy (kde mastné kyseliny tvořící glyceridové lipidy obvykle jsou v případě se vyskytující nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny C6_26, C6_i8 nebo Cé-io, jako jsou kyselina linolová, laurová, myristová, palmitová, stearová, olejová, palmitoolejová a linolenová a podobné matné kyseliny), vázané na acyl mateřské sloučeniny prostřednictvím glycerolového kyslíku triglyceridu;
fosfolipidy spojené ke karboxylové skupině prostřednictvím fosfátu fosfolipidu;
ftahalidyl (viz obrázek 1 Clayton a j., Antimicrob. Agents Chemo. 5(6):670-671 (1974);
cyklické karbonáty jako (5-R<i-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl) metyl estery (Sakamoto a j., Chem. Pharm. Bull. 32(6)2241-2248 (1984) kde Ráje Rb R4 nebo aryl; a
Hydroxylové skupiny sloučenin tohoto vynálezu bývají podle možnosti substituovány jednou ze skupin III, IV nebo V uvedených ve WO94/21604 nebo izopropylem.
Jako další provedení, tabulka A uvádí příklady esterových částí Rf,a, které například mohou být vázány přes kyslík na skupiny -C(O)O- a -P(O)(O-)2. Jsou rovněž uvedeny některé amidáty Růc, které se váží přímo na -C(O)- nebo -P(O)2. Estery struktur 1-5, 8-10 a 16, 17, 19-22 jsou syntetizovány reakcí sloučeniny, která má volný hydroxyl s odpovídajícím halogenidem (chloridem nebo acylchloridem a pod.) a N,N-dicyklohexyl-N-morfolin karboxamidin (nebo jinou bází jako je DBU, trietylamin, CsCO3, Ν,Ν-dimetylanilin apod.) v DMF (nebo jiném rozpouštědle jako je acetonitril nebo N-metylpyrrolidon). Jestliže W3 je fosfonát, pak estery struktur 5-7, 11, 12, 21 a 23-26 jsou syntetizovány reakcí alkoholu nebo alkoxidové soli (nebo odpovídajících aminů v případě sloučenin jako je 13, 14 a 15) s monochlorfosfonátem nebo dichlorofosfonátem (nebo jiným aktivovaným fosfonátem).
-25 CZ 297945 B6
Tabulka A
1. -CHrC(O)-N(Ri)3*
2. -CHrSfOXRi)
3. -CHrS(OMR0
4. -CHrO-C(O)-CH2-CeH9
5.3- cholesteryl
6.3- pyridyl
7. N-ethylmorfolino
8. -CH2-O-C(O)-CeH5
9. -CH2-O-C(O)-CH2CH3
10. -CHrO-CCOHXCHah
11. -CH2-CCI3
12. -CeHs
13. -NH-CHrC(0)OCH2CH3
14. -N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3
15. -NHRi
16. -CR2-O-C(O)-CioH15
IT.-CH^-CCOj-CHfCH^
18. -CH2-C#H(OC(O)CH2R,)-CH2-(OC(O)CH2R1)*
25.
o^cHjOíoic <H2C(O)N
19. '
-CH-,-O-C(O) 22.
CH3O(O)C
# - středem chirality je (R), (S) nebo racemát.
Jiné estery, které jsou vhodné pro použití v tomto případě, jsou popsány v EP 632,048.
R6a také zahrnuje „dvojitý ester“, který vytváří profunkěnost jako -CH2OC(O)OCH3,
θ -CH2SCOCH3, -CEl2OCON(CH3)2, nebo alkyl- nebo aryl-acyloxyalkyl skupiny struktury -CH(Ri nebo W5)O((CO)R37) nebo -CH(Ri nebo W5)O((CO)OR38) (napojená na kyslík acidické skupiny), kde R37 a R38 jsou alkyl, aryl nebo alkylarylové skupiny (viz US patent 4,968,788). Často jsou R37 a R38 velké skupiny jako jsou rozvětvené alkyly, orto-substituovaný aryl, metasubstituovaný aryl nebo jejich kombinace včetně normálních, sekundárních izo- a terciárních alkylů s 1-6 uhlíkovými atomy. Příkladem je pivaloyloxymetyl. To jsou skupiny vhodné
-26CZ 297945 B6 pro konkrétní použití u proléků pro orální podávání. Například takové užitečné skupiny R6a jsou alkylacyloxymetyl estery ajejích deriváty včetně -CH(CH2CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3,
-CH2OC(O)Ci0H15, -CH2OC(O)C(CH3)3, -CH(CH2OCH3)OC(O)C(CH3)3, -CH(CH(CH3)2)OC(O)C(CH3)3, -CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, -CH2OC(O)C6Hlb
-CH2OC(O)C6H5, -CH2OC(0)CioH15, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)CH(CH3)2, -ch2oc(O)C(CH3)3 a-CH2OC(O)CH2C6H5.
Pro účely přípravy proléků, ester, který se obvykle volí je jeden z těch, které se zde používají jako antibiotické léky, zvláště pak cyklické karbonáty, dvojité estery nebo ftahalidyl, aryl nebo alkyl esteiy.
Jak bylo uvedeno, skupiny R6a, R^ a R6b se používají jako zábrana proti vedlejším reakcím s chráněnou skupinou během syntetických procesů, takže fungují během syntézy jako ochranné skupiny (PRT). Ve většině případů rozhodování, pokud se týká toho, jakou skupinu chránit, kdy to udělat a jaká má být povaha PRT, bude rozhodnutí záviset na chemii reakce, která se má chránit (tzn. kyselé, zásadité, oxidační, redukční nebo jiné podmínky) a zamýšlený směr syntézy. Skupiny PRT nemusí být a také obvykle nejsou stejné, jestliže je sloučenina substituována několika různými PRT. Obecně se PRT bude používat pro ochranu karboxylu, hydroxylových nebo aminových skupin. Aby bylo možno tuto ochranu zrušit a získat volné skupiny, to závisí na zamýšleném směru syntézy a reakčních podmínkách, se kterými se budeme setkávat a které se mohou objevit v jakémkoliv pořadí, které určí odborník.
Značně velký počet hydroxy ochranných skupin R6a a skupin R6c tvořících amidy a odpovídající chemické štěpící reakce je popsán v práci „Protective Groups in Organic Chemistry“, Theodory W. Greeneové (John Wiley # Sons, lne., New York, 1991, ISBN 0—471—62301—6) („Greene“). Viz rovněž Kocienski, Philip J.; „Protecting Groups“ (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), která je uváděna v odkazech této části. Zvláště pak kapitola 1, Ochranné skupiny: Přehled, strany 1-20, Kapitola 2, Hydroxylové ochranné skupiny, strany 21-94, Kapitola 3, Diolové ochranné skupiny, strana 95-117, Kapitola 4, Karboxylové ochranné skupiny, strana 118-154, Kapitola 5, Karbonylové ochranné skupiny, strana 155-184. Pro R6a karboxylovou kyselinu, kyselinu fosfonovou (fosforitou), fosforitan, kyselinu sulfonovou a další ochranné skupiny pro kyseliny W) viz Greene tak, jak bude uvedeno dále. Tyto skupiny zahrnují estery, amidy, hydrazidy apod., které uvádíme jako příklad, nikoliv jako vymezení.
V některých provedeních je chráněná acidická skupina Rea esterem acidické skupiny a R<-,a je zbytkem funkce obsahující hydroxyl. V jiné části se aminosloučeniny R6c používá na ochranu funkce kyseliny. Zbytky funkcí obsahující vhodný hydroxyl nebo aminoskupinu jsou uvedeny výše anebo je nalezneme ve WO 95/07920. Zvlášť zajímavé jsou zbytky aminokyselin, esterů aminokyselin, polypeptidy nebo aryl alkoholy. Typické aminokyseliny, polypeptidy a karboxylesterifikované aminokyseliny a jejich zbytky jsou popsány na stranách 11-18 a na příbuzném textu WO 95/07920 jako skupiny L| nebo L2. WO 95/07920 výslovně uvádí amidáty kyselin fosfonových, avšak je třeba chápat, že tyto amidáty jsou tvořeny s kteroukoliv acidickou skupinou zde uváděnou a se zbytky aminokyselin, uváděných v WO 95/07920.
Typické estery Rea pro ochranu acidických funkcí W] jsou rovněž popsány ve WO 95/07920, přičemž opět je třeba to chápat tak, že stejné estery se mohou vytvářet s acidickými skupinami zde uvedenými, jako jsou fosfonáty v publikaci '920. Typické esterové skupiny jsou definovány minimálně v materiálu WO 95/07920 na stranách 89-93 (jako R31 nebo R35), v tabulce na straně 105 a na stranách 21-23 (jako R). Zvlášť zajímavé jsou estery nesubstituováných arylů jako je fenyl nebo aryl alkyl, jako benzyl nebo hydroxy-, halogen-, alkoxy-, karboxy- a/nebo alkyl
-27CZ 297945 B6 esterkarboxyl- substituovaný aiyl nebo alkyl-aryl, zvláště pak fenyl, orto-etoxyfenyl nebo C1-C4 alkylesterkarboxyfenyl (alkylesterylsalicilát C1-C12).
Chráněné acidické skupiny Wb zvláště při použití esteru nebo amidů podle WO 95/07920, se užívají jako proléky pro orální podávání. Ovšem, není podstatné to, že acidická skupina Wi má být chráněna, aby sloučeniny tohoto vynálezu mohly být efektivně podávány orální cestou. Jestliže sloučeniny vynálezu mají chráněné skupiny, konkrétně amidáty aminokyselin nebo substituované nebo nesubstituované arylestery, pak jsou podávány systematicky anebo orálně, a jsou schopné hydrolytického štěpení in vivo, aby se tak získaly volné kyseliny.
Je chráněn jeden nebo více acidických hydroxylů. Jestliže jeden nebo více acidických hydroxylů je chráněn, pak se používá stejné nebo různé ochranné skupiny, např. estery mohou být různé nebo stejné nebo může jít o směsné amidáty a estery.
Typické Róa hydroxy ochranné skupiny popsané u Greeneové (strany 14- 118) zahrnují etery (metyl), substituované metyl estery (metoxymetyl, metylthiometyl, Z-butylthiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoxymetyl, benzyloxymetyl, p-metoxybenzyloxymetyl, (4-metoxyfenoxy)metyl, guaiakolmetyl, t-butoxymetyl, 4-pentenyloxymetyl, siloxymetyl, 2-metoxyetoxymetyl, 2,2,2trichloroetoxymetyl, bis(2-chloroetoxy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl, tetrahydropyranyl, 3bromotetrahydropyranyl, 1-metoxycyclohexyl, 4-metoxytetrahydrothiopyranyl, 4-metoxytetrahydrothiopyranyl, 4-metoxytetrahydrothiopyranyl, 4-metoxytetrahydrothiopyranyl, .SýS-dioxido,
1- [(2-chloro-4-metyl)fenyl]^l-metoxypiperidin-4-yl, 35, l,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanobenzofuran-2yl)), substituované etyl etery (1-etoxyetyl, l-(2-chloretoxy)etyl 1-metyl-1-metoxyetyl, 1metyl-l-benzyloxyetyl, l-metyl-l-benzyloxy-2-fluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl, Z-butyl, allyl, p-chlorofenyl, p-etoxyfenyl, 2,4-dinitrofenyl, benzyl), substituované benzyl etery (p-metoxybenzyl, 3,4-dimetoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-kyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2- a 4-pikolyl, 3-metyl-
2- pikolyl N-oxido, difenylmetyl, ρ,ρ-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, anaftyldifenylmetyl, p-metoxyfenyldifenylmetyl, di(p-etoxyfenyl)fenylmetyl, tri(p-metoxyfenyl)metyl, 4-(4—bromofenacyloxy)fenyldifenylmetyl, 4,4',4-tris(4,5-dichloroftalimidofenyl)metyl, 4,4',4-tris(levulinoyloxyfenyl)metyl, 4,4',4-tris(benzoyloxyfenyl)metyl, 3-(imidazol-
1- ylmetyl)bis(4',4-dimetoxyfenyl)metyl, 1, l-bis(4-metoxyfenyl)-l-pyrenylmetyl, 9-anthryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-oxo)anthryl, l,3-benzodithiolan-2-yl, benzizothiazolyl
S.S-dioxido; silyl etery (trimetylsilyl, trietylsilyl, triizopropylsilyl, dimetylizopropylsilyl, dietylizopropylsilyl, dimetylhexylsilyl, Z-butyldimetylsilyl, Z—butyldifenylsi lyl, tribenzylsilyl, tri— p—xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl, Z-butylmetoxyfenylsilyl; estery (mravenčan, benzoylmravenčan, acetát, chloroacetát, dichloroacetát, trichloroacetát, trifluoroacetát, metoxyacetát, trifenylmetoxyacetát, fenoxyacetát, p-chlorofenoxyacetát, p-poly-fenylacetát, 3-fenylpropionát, 4-oxopentanoát (levulinát), 4,4-(etylendithio)pentanát, pivaloát, adamantoát, krotonát, 4-metoxykrotonát, benzoát, p-fenylbenzoát, 2,4,6-trimetylbenzoát (mesitoát)); karbonáty (metyl, 9-fluorenylmetyl, etyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(fenylsulfonyl)etyl, 2(trifenylfosfonio)etyl, izobutyl, vinyl, allyl, p-nitrofenyl, benzyl, p-metoxybenzyl, 3,4dimetoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, S-benzyl thiokarbonát, 4-etoxy-l-naftyl, metyl dithiokarbonát); skupiny s kontrolovaným štěpením (2-jodobenzoát, 4-azidobutyrát, 4-nitro-4metylpentanoát, o-(dibromometyl)benzoát, 2-formylbenzensulfonát, 2-metylthiometoxy)etylkarbonát, 4-(metylthiometoxy)butyrát, 2-(metylthiometoxymetyl)benzoát); různé estery (2,6dichloro-4-metylfenoxyacetát, 2,6-dichloro-4-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenoxyacetát, 2,4-bis(l,l-dimetylpropyl)fenoxyacetát, chlorodifenylacetát, izobutyrát, monosukcinoát, (E)-2-metyl-
2- butenoát (tigloát), o-(metoxykarbonyl)benzoát, p-poly-benzoát, α-naftoát, nitrát, alkyl Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylfosforodiamidát, N-fenylkarbamát, borát, dimetylfosfinothioyl, 2,4-dinitrofenylsulfenát); a sulfonáty (sulfát, etansulfonát (mesylát), benzylsulfonát, tosylát.)
-28CZ 297945 B6
Častěji obsahují Rea hydroxy ochranné skupiny substituované metyl etery, substituované benzyl etery, silyl etery a esteiy včetně esterů kyseliny sulfonové, ještě častěji trialkylsilyl etery, tosyláty a acetáty.
Typické 1,2—diol ochranné skupiny (jako je obecně tam, kde dvě OH skupiny se berou společně s ochrannou funkcí R6a) jsou popsány u Greeneové na stránkách 118-142 a zahrnují cyklické acetaly a ketaly (metylen, etyliden, 1-t-butyletyliden, 1-fenyletyliden, (4-metoxyfenyl)etyliden, 2,2,2-trichloroetyliden, acetonid (izopropyliden), cyklopentyliden, cyklohexyliden, cykloheptyliden, benzyliden, p-metoxybenzyliden, 2,4-dimetoxybenzyliden, 3,4-dimetoxybenzyliden, 2nitrobenzyliden); cyklické o-estery (metoxymetylen, etoxymetylen, dimetoxymetylen, 1metoxyetyliden, 1-etoxyetyliden, 1,2-dimetoxyetyliden, α-metoxybenzyliden, l-(N,N-dimetylamino)etyliden derivát, a-(N,N-dimetylamino)benzyliden derivát, 2-oxacyklopentylidene); silyl deriváty (di-L-butylsilylenová skupina, 1,3-(1,1,3,3-tetraizopropyldisiloxanyliden) a tetra-tbutoxydisiloxan-l,3-diyliden), cyklické karbonáty, cyklické boronáty, etyl boronát a fenyl boronát.
Obvykleji ochranná skupina 1,2—-diol zahrnuje ty, které jsou uvedené v tabulce B, a ještě obvykle pak epoxidy, acetonidy, cyklické ketaly a aryl acetaly.
Tabulka B r s
o. o
T 1
II o
T ' r9ozP,o
T r9on
Y° o
T Λ r9o-ns zo o o
kde R9 je Ci-C6 alkyl.
Réb je H, ochranná skupina pro amino nebo zbytek karboxyl obsahující sloučeniny, zvláště pak H, -C(O)R4, aminokyselina, polypeptid nebo ochranná skupina jiná než -C(O)R4, aminokyselina nebo polypeptid. Amidotvomý R6b, se nalezne například ve skupině G|. Když je R6t) aminokyselina nebo polypeptid, pak má strukturu Ri5NHCH(Ri6)C(O)-, kde Rí5 je H, aminokyselina nebo polypeptidový zbytek, nebo R5 a Ri6 jak je definováno níže.
Ri6 je nižší alkyl nebo nižší alkyl (C|-C6) substituovaný aminoskupinou, karboxylem, amidem, karboxylesterem, hydroxylem C6-C7 aryl, guanidinyl, imidazolyl, indolyl, sulfhydryl, sulfoxid a/nebo alkylfosfát. R10 se také bere společně s aminokyselinou α N, aby vytvářel prolinový zbytek (R10 = -CH2)3-). Ovšem Ri0 je všeobecně postranní skupinou v přírodě se vyskytujících aminokyselin, jako je H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -ch2-co-nh2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 a-(CH2)3-NH-C(NH2)NH2. R10 rovněž zahrnuje l-guanidinoprop-3-yl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, imidazol-4-yl, indol-3-yl, metoxyfenyl a etoxyfenyl.
-29CZ 297945 B6
Réb jsou obvykle zbytky karboxylových kyselin, avšak kterákoli z ochranných aminoskupin popisovaných Greenovou na stránkách 315-385 může být užitečná. Jedná se o karbamáty (metyl a etyl, 9-fluorenylmetyl, 9(2-sulfo)fluoroenylmetyl, 9-(2,7-dibromo)fluorenylmetyl, 2,7—di—t— butyl-(9-( 10,10-dioxo-l0,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl))metyl, 4-metoxyfenacyl); substituovaný etyl (2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-fenyletyl, l-(l-adamantyl)-l-metyletyl, l,l-dimetyl-2-halogenetyl, l,l-dimetyl-2,2-dibromoetyl, l,l-dimetyl-2,2,2-trichloroetyl, 1metyl-l-(4-bifenylyl) etyl, l-(3,5-di-t-butylfenyl)-l-metyletyl, 2-(2- a 4'-pyridyl)etyl, 2(N,N-dicyklohexylkarboxamido)etyl, t-butyl, 1-adamantyl, vinyl, allyl, 1-izopropylallyl, cinnamyl, 4-nitrocinnamyl, 8-chinolyl, N-hydroxypiperidinyl, alkyldithio, benzyl, p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, p-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 4-metylsulfínylbenzyl, 9-antrylmetyl, difenylmetyl); skupiny se řízeným štěpením (2-metylthioetyl, 2metylsulfonyletyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, (2-(1,3-dithianyl)metyl, 4-metylthiofenyl, 2,4dimetylthiofenyl, 2-fosfonioetyl, 2-trifenylfosfonioizopropyl, l,l-dimetyl-2-kyanoetyl, mchloro-p-acyloxybenzyl, p-(dihydroxyboryl)benzyl, 5-benzizooxazolylmetyl, 2-(trifluorometyl)-6-chromonylmetyl); skupiny schopné fotolytického štěpení (m-nitrofenyl, 3,5-dimetoxybenzyl, o-nitrobenzyl, 3,4-dimetoxy-6-nitrobenzyl, fenyl(o-nitrofenyl)metyl); deriváty močovinového typu (fenothiazinyl-(10)-karbonyl, N'-p-toluensulfonylaminokarbonyl, N'-fenylaminothiokarbonyl); různé karbamáty (t-amyl, S-benzyl thiokarbamát, p-kyanobenzyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl, p-decyloxybenzyl, diizopropylmetyl, 2,2-dimetoxykarbonylvinyl, o-(N,N-dimetylkarboxamido)benzyl, 1,1 -dimetyl-3-(N,N-dimetylkarboxamido)propyl, 1,1-dimetylpropinyl, di(2-pyridyl)metyl, 2-furanylmetyl, 2-jodoetyl, Izobomyl, Izobutyl, Izonicotinyl, p-(p'-metoxyfenylazo)benzyl, 1-metylcyklobutyl, 1-metylcyklohexyl, 1metyl-1 -cyklopropylmetyl, 1 -metyl-1 -(3,5-dimetoxyfenyl)etyl, 1 -mety 1-1 -(p-fenylazofeny 1)etyl, 1-metyl-1-fenyletyl, l-metyl-l-(4-pyridyl)etyl, fenyl, p-(fenylazo)benzyl, 2,4,6-tri-tbutylfenyl, 4-(trimetylamonium)benzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl); amidy (N-formyl, N-acetyl, Nchloroacetyl, N-trichloroacetyl, N-trifluoroacetyl, N-fenylacetyl, N-3-fenylpropionyl, Npicolinoyl, N-3-pyridylkarboxamid, N-benzoylfenylalanyl, N-benzoyl, N-p-fenylbenzoyl); amidy s regulovaným štěpením (N-o-nitrofenylacetyl, N-o-nitrofenoxyacetyl, N-acetoacetyl, (N'-dithiobenzyloxykarbonylamino)acetyl, N-3-(p-hydroxyfenyl)propionyl, N-3-(o-nitrofenyl)propionyl, N-2-metyl-2-(o-nitrofenoxy)propionyl, N-2-metyl-2-(o-fenylazofenoxy)propionyl, N-4-chlorobutyryl, N-3-metyl-3-nitrobutyryl, N-o-nitrocinnamoyl, N-acetylmethionin, N-o-nitrobenzoyl, N-o-(benzoyloxymetyl)benzoyl, 4,5-difenyl-3-oxazolin-2-on); cyklické imidy a deriváty (N-ftahalimid, N-dithiasuccinoyl, N-2,3-difenylmaleoyl, N-2,5dimetylpyrrolyl, N-l,l,4,4-tetrametyldisilylazacyklopentan a adiční produkt, 5-substituovaný, 1,3-dimetyl-l ,3,5-triazacyklohexan-2-on, 5-substituovaný 1,3-dibenzyl-l ,3-5-triazacyklohexan-2-on, 1-substituovaný 3,5-dinitro-4-pyridonyl); N-alkyl a N-aryl aminy (N-metyl, Nallyl, N-(2-(trimetylsilyl)etoxy)metyl, N-3-acetoxypropyl, N-(l-izopropyl-4-nitro-2-oxo-3pyrrolin-3-yl), quatemí amoniové soli, N-benzyl, N-di(4-metoxyfenyl)metyl, N-5-dibenzosuberyl, N-trifenylmetyl, N-(4-metoxyfenyl) difenylmetyl, N-9-fenylfluorenyl, N-2,7dichloro-9-flurenylmetylen, N-ferrocenylmetyl, N-2-pikolylamin Ν'-oxid), iminové deriváty (N-l,l-dimetylthiometylen, N-benzyliden, N-p-metoxybenzyliden, N-difenylmetylen, N-((2pyridyl)mesityl)metylen, N, (Ν',Ν'-dimetylaminometylen, Ν,Ν'-izopropyliden, N-p-nitrobenzyliden, N-salicyliden, N-5-chlorosalicyliden, N-(5-chloro-2-hydroxyfenyl)fenylmetylen, N-cyclohexyliden); enaminové deriváty (N-(5,5-dimetyl-3-oxo-l-cyklohexenyl)); N-metalické deriváty (deriváty N-boranu, deriváty kyseliny N-difenylborové kyseliny, N-(fenyl(pentakarbonylchrom - nebo tungsten))karbenyl, N-Cu nebo N-Zn chelát); N-N deriváty (N-nitro, N-nitroso, N-oxid); N-P deriváty (N-difenylfosfínyl, N-dimetylthiofosfinyl, N-dialkyl fosforyl, N-dibenzyl fosforyl, N-difenyl fosforyl); deriváty N-Si; deriváty N-S; deriváty N-sulfenyl (Nbenzensulfenyl, N-o-nitrobenzensulfenyl, N-2,4-dinitrobenzensulfenyl, N-pentachlorobenzensulfenyl, N-2-nitro-4-metoxybenzensulfenyl, N-trifenylmetylsulfenyl, N-3-nitropyridinsulfenyl); a deriváty N-sulfonyl (N-o-toluensulfonyl, N-benzensulfonyl, N-2,3,6-trimetyl-4metoxybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimetoxybenzensulfonyl, N-2,6-dimetyM-metoxybenzensulfonyl, N-pentametylbenzensulfonyl, N-2,3,5,6-tetrametyl-4-metoxybenzensulfonyl, N-4metoxybenzensulfonyl, N-2,4,6-trimetylbenzensulfonyl, N-2,6-dimetoxy-4-metylbenzen
-30CZ 297945 B6 sulfonyl, N-2,2,5,7,8-pentametylchrom-6-sulfonyl, N-metansulfonyl, Ν-β-trimetylsilyletansulfonyl, N-9-antracensulfonyl, N-4-(4',8'-dimetoxynaftylmetyl)benzensulfonyl, N-benzylsulfonyl, N-trifluorometylsulfonyl, N-fenacylsulfonyl).
Mnohem obvyklejší je, že chráněné aminoskupiny zahrnují karbamáty a amidy, obvykle -NHC(O)Ri nebo -N=CRiN(Ri)2. Jiná ochranná skupina, která se rovněž používá jako prolék na místě Gi, zvláště pro amino nebo pro -NH(R5), je:
viz například Alexander, J.: a j.; J. Med. Chem. 1996, 39, 480—486.
Rfic je H nebo zbytek sloučeniny obsahující aminoskupiny, zvláště pak aminokyseliny, polypeptidy, ochranné skupiny, -NHSO2R4, NHC(O)R4, -N(R4)2, NH2 nebo -NH(R4)(H), přičemž například karboxylové skupiny nebo skupiny fosfoniové ve W) reagují s aminem a vytvářejí amid, například u -C(O)Réc, -P(O)(R6c)2 nebo -P(O)(R6C). Obecně má Rňc strukturu Ri7C(O)CH(Ri6)NH-, kde R17 je OH, OR6a, OR5, aminokyselina nebo polypeptidový zbytek.
Aminokyseliny jsou sloučeniny s nízkou molekulární hmotností, řádově méně než asi 1000 m.hm., které obsahují minimálně 1 amino nebo imino skupinu a minimálně jednu karboxylovou skupinu. Obecně lze aminokyseliny nalézt v přírodě, tzn. lze je zjistit v biologickém materiálu jako jsou bakterie nebo jiné mikroby, rostliny, živočichové nebo člověk. Vhodné aminokyseliny jsou obvykle alfa aminokyseliny, tzn. sloučeniny, které jsou charakterizovány jedním amino nebo imino dusíkovým atomem odděleným od uhlíkového atomu jedné karboxylové skupiny jedním substituovaným nebo nesubstituovaným alfa uhlíkovým atomem. Zvláštní zájem je o hydrofóbní zbytky jako jsou mono- nebo di—alkyl nebo aryl aminokyselin, cykloalkylaminokyselin apod. Tyto zbytky přispívají k propustnosti buněk tím, že zvyšují u mateřského léku koeficient rozdělování mezi dvě fáze. Obvykle zbytek neobsahuje sulfhydrylový nebo guanidinový substituent.
V přírodě se vyskytující zbytky aminokyselin jsou ty zbytky, které zjišťujeme v přírodě z rostlin, živočichů nebo mikrobů, zvláště jejich proteiny. Polypeptidy nejčastěji budou v podstatě složeny z těchto v přírodě se vyskytujících zbytků aminokyselin. Tyto aminokyseliny jsou glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, threonin, cystein, methionin, kyselina glutamová, aspartová, lysin, hydroxylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, asparagin, glutamin a hydroxyprolin.
Jestliže jsou Rf,b a RéC jednoduché zbytky aminokyselin nebo polypeptidů, jsou obvykle substituovány na R3, Wů, Wi a/nebo W2, avšak obvykle pouze Wj nebo W2. Tyto konjugáty jsou produkovány vytvořením amidové vazby mezi karboxylovou skupinou aminokyseliny (nebo C-terminální aminokyselinou polypeptidu) a W2. Podobně, konjugáty se tvoří mezi Wi a aminovou skupinou aminokyseliny nebo polypeptidu. Obecně, pouze jedno ze všech míst mateřské molekuly se amiduje aminokyselinou tak, jak je zde popsáno, třebaže zůstává v rámci tohoto vynálezu uvádět aminokyseliny na více než jedno povolené místo. Obvykle je karboxylová skupina Wi amidována aminokyselinou. Všeobecně α-amino nebo α-karboxylová skupina aminokyseliny nebo koncová amino nebo karboxylová skupina polypeptidu se váží na mateřské funkce, to znamená, že karboxyl nebo aminoskupiny v postranním řetězci aminokyseliny se všeobecně neužívají k tomu, aby vytvářely amidové vazby s mateřskou sloučeninou (třebaže tyto skupiny mohou potřebovat ochranu během syntézy konjugátů tak, jak je dále popsáno).
-31 CZ 297945 B6
S ohledem na karboxyl obsažený v postranních řetězcích aminokyselin nebo polypeptidů lze pochopit, že karboxylové skupina může být blokována např. Rňa, esterifíkována R5 nebo amidována R6c. Podobně postranní aminové řetězce R]6 mohou být blokovány R6b nebo substituovány R5. Tyto estery nebo amidové vazby s postranním řetězcem amino nebo karboxylových skupin, jako jsou estery nebo amidy s mateřskou molekulou, jsou hydrolyzovatelné in vivo nebo in vitro v kyselých (pH menší než 3) nebo bazických (Ph větší než 10) podmínkách. Alternativně, jsou podstatně stabilní v gastrointestinálním traktu člověka avšak jsou hydrolyzovány enzymaticky v krvi nebo v nitrobuněčném prostředí. Estery nebo aminokyselina nebo polypeptidové amidáty jsou rovněž užitečné jako meziprodukty pro přípravu mateřské molekuly, která obsahuje volné amino nebo karboxylové skupiny. Volná kyselina nebo zásada mateřské sloučeniny se například často vytváří z esterů nebo aminokyselin nebo polypeptidových konjugátů tohoto vynálezu konvenčními hydrolytickými postupy.
Když zbytek aminokyseliny obsahuje jeden nebo více středů chirality, může se použít kterýkoliv D, L, mezo, threo nebo eiytro (podle vhodnosti) racemát, skalemát nebo jejich směsi. Obecně, jestliže se meziprodukty mají hydrolyzovat neenzymaticky (jak tomu může být tam, kde se amidy používají jako chemické meziprodukty pro volné kyseliny nebo volné aminy), jsou užitečné D izomery. Na druhé straně, L izomery jsou mnohem pružnější, protože mohou být citlivé jak vůči neenzymatické tak i enzymatické hydrolýze a jsou efektivněji transportovány aminokyselinou nebo dipeptidylovým dopravním systémem do gastrointestinálního traktu.
Příklady vhodných aminokyselin, jejichž zbytky jsou představovány R6b a R6c zahrnují následující:
glycin;
aminopolykarboxylové kyseliny např. kyselina aspartová, β-hydroxyaspartová kyselina, kyselina glutamová, kyselina β-hydroxyglutamová, kyselina β-metylaspartová, kyselina β-metylglutamová, kyselina β,β-dimetylaspartová, kyselina γ-hydroxyglutamová, kyselina, β,γ-hydroxyglutamová, kyselina β-fenylglutamová, kyselina γ-metylenglutamová, 3-aminoadipová kyselina, kyselina 2-aminopimelová, kyselina 2-aminosuberová a kyselina 2-aminosebaková;
amidy aminokyselin jako je glutamin a asparagin;
polyamino- nebo polybazické monokarboxylové kyseliny jako je arginin, lysin, β-aminoalanin, γ-aminobutyrin, ornitin, cytrulin, homoarginin, homocitrulin, hydroxylysin, a kyselina diaminomáselná;
další bazické zbytky aminokyselin jako histidin;
kyseliny diaminodikarboxylové jako je α,α'-diamino kyselina jantarová, α,α'-diaminoglutarová, α,α'-diaminoadipová, α,α'-diaminopimelová, a,ď-diamino^-hydroxypimelová, α,α'-diaminosuberová, α,α'-diaminoazelaová, a konečně α,α'-diaminosebaková kyselina;
imino kyseliny jako je prolin, hydroxyprolin, alohydroxyprolin, γ-metylprolin, pipekoliková kyselina, 5-hydroxypipekolinová kyselina a azetidin-2-karboxylová kyselina;
mono- nebo di-alkyl (obvykle Ci-Cg rozvětvené nebo normální) aminokyseliny, jako je alanin, valin, leucin, alylglycin, butyrin, norvalin, norleucin, heptylin, α-metylserin, a-amino-a-metylγ-hydroxyvalerová kyselina, kyselina a-amino-cx-metyl-5-hydroxyvalerová, kyselina aamino-a-metyl-8-hydroxykapronová, izovalin, kyselina α-metylglutamová, kyselina oc-aminoizomáselná, kyselina oc-aminodietyloctová, kyselina α-aminodiizopropyloctová, kyselina aaminodi-n-propyloctová, kyselina a-aminodiizobutyloctová, kyselina a-aminodi-n-butyloctová, kyselina α-aminoetylizopropyloctová, kyselina α-amino-n-propyloctová, kyselina a
-32CZ 297945 B6 aminodiizoamyloctová kyselina oc-metylaspartová, kyselina α-metylglutamová, kyselina 1aminocyklopropan-l-karboxylová, izoleucin, alloizoleucin, terc-leucin, β-metyltryptofan a kyselina a-amino-3-etyl-3-fenylpropionová;
β-fenylserinyl;
alifatické a-amino^-hydroxykyseliny jako je serin, β-hydroxyleucin, β-hydronorleucin, βhydroxynorvalin a a-amino-^-hydroxystearová kyselina;
zbytky α-amino, α-, γ-, ε- nebo ε-hydroxy kyselin jako homoserin, γ-hydroxynorvalin, δ-hydroxynorvalin a ε-hydroxynorleucin; kanavin a kanalin, γ-hydroxyomitin;
2-hexosaminové kyseliny jako je D-glukozaminová kyselina nebo D-galaktozaminová kyselina;
a-amino^-thioly jako penicilamin, β-thiolnorvalin nebo β-thiolbutyrin;
ostatní síru obsahující aminokyselinové zbytky zahrnují cystein; homocystin, β-fenylmethionin, methionin, S-allyl-L-cystein sulfoxid, 2-thiolhistidin, cystathionin, thiol estery cysteinu nebo homocysteinu;
fenylalanin, tryptofan a na kruhu substituované a amino kyseliny jako fenyl- nebo cyklohexyl aminokyseliny α-aminofenyloctová kyselina, α-aminocyklohexyloctová kyselina a kyselina aamino^-cyklohexylpropionová; fenylalaninové analogy a deriváty, které zahrnují aryl, nižší alkyl, hydroxy, guanidino, oxyalkyleter, nitro, síru nebo halogenem substituovaný fenyl (např. tyrosin, metyltyrosin a o-chloro-, ρ-chloro-, 3,4-dichloro, o-, m- nebo p-metyl, 2,4,6-trimetyl, 2-etoxy-5-nitro-, 2-hydroxy-5-nitro- a p-nitro-fenylalanin); furyl-, thienyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, purinyl- nebo naftyl- alaniny; tryptofanové analogy a deriváty zahrnující kynurenin, 3hydroxykynurenin, 2-hydroxytryptofan a 4-karboxytryptofan;
aminokyseliny substituované jako α-amino kyseliny včetně sarkosinu (N-metylglycin), Nbenzylglycin, N-metylalanin, N-benzylalanin, N-metylfenylalanin, N-benzylfenylalanin, Nmetylvalin a N-benzylvalin;
α-hydroxy a substituované α-hydroxy aminokyseliny zahrnují serin, threonin, allothreonin, fosfoserin a fosfothreonin,
Polypeptidy jsou polymery aminokyselin, ve kterých je karboxylová skupina jednoho monomeru aminokyseliny vázána na amino nebo imino skupinu dalšího monomeru aminokyseliny amidovou vazbou. Mezi polypeptidy patří dipeptidy, polypeptidy s nízkou molekulární hmotností (asi 1500-5000 m.hm.) a proteiny. Proteiny obvykle obsahují 3, 5, 10, 50, 75, 100 nebo více zbytků a je výhodné, že v podstatě jsou sekvenčně homologické s lidskými, zvířecími, rostlinnými nebo mikrobiálními proteiny. Zahrnují enzymy např. hydrogen peroxidázu stejně jako imunogeny jako je KLH, nebo protilátky proteinů jakéhokoli typu, proti kterému potřebujeme zvýšit imunitní reakci. Podstata a identita polypeptidů se může značně měnit.
Polypeptidové amidáty jsou užitečné jako imunogeny při zvyšování množství protilátek proti buď polypeptidů (pokud není imunogenní u zvířat, kterým se podává) nebo proti epitopům na zbytku sloučeniny podle vynálezu.
Protilátky, které jsou schopny se vázat na mateřské nepeptidylové sloučeniny se používají na vydělování mateřské sloučeniny ze směsi, například při diagnóze nebo výrobě mateřské sloučeniny. Konjugáty mateřské sloučeniny a polypeptidů obvykle jsou více imunogenní než polypeptidy u blízko homologických živočichů a proto zvyšují imunogenitu polypeptidů a tak usnadňují tvorbu protilátek proti němu. V souladu s tím nemusí polypeptid nebo protein potřebovat, aby byl
-33CZ 297945 B6 imunogenní u zvířat obvykle používaných pro zvyšování tvorby protilátek například u králíka, myši, koně, krysy, ale finální produkt konjugátu by měl být imunogenní minimálně v případě jednoho z těchto živočichů. Polypeptid může obsahovat místo pro štěpení peptidolytického enzymu na peptidové vazbě mezi prvním a druhým zbytkem přiléhajícím ke kyselému heteroatomu. 5 Takováto místa pro štěpení mají po stranách enzymatické struktury pro rozeznání enzymu například zvláštní sekvenci zbytků, které peptidolytický enzym rozeznává.
Peptidolytické enzymy pro štěpení polypeptidových konjugátů podle tohoto vynálezu jsou dobře známy a konkrétně se jedná o karboxypeptidázy. Karboxypeptidázy tráví polypeptidy tak, že 10 odstraňují koncové uhlíkové zbytky a jsou specifické v mnoha případech pro konkrétní konečné uhlíkové sekvence. Tyto enzymy a jejich substrátové požadavky jsou obecně dobře známy. Např. dipeptid (který má daný pár zbytků a volný karboxylový konec) je kovalentně vázán prostřednictvím své α-aminoskupiny na fosfor nebo na uhlík sloučeniny, o které se tu jedná. V částech, kde je Wj fosfonátem se očekává, že tento peptid bude štěpen příslušným peptidolytickým enzymem, 15 takže ponechá karboxyl nej bližšího zbytku aminokyseliny pro autokatalytické štěpení fosfonoamidátové vazby.
Vhodné dipeptidylové skupiny (označené písemným kódem) jsou:
AN, AD, AC, AE, AQ, AG, AH, Al, AL, AK, AM, AF, AP, AS, AT, AW, AY, AV, RA,
RR, RN, RD, RC, RE, RQ, RG, RH, Rl, RL, RK, RM, RF, RP, RS, RT, RW, RY, RV,
NA, NR, NN, ND, NC, NE, NQ, NG, NH, NI, NL, NK, NM, NF, NP. NS, NT, NW, NY,
NV, DA, DR, DN, DD, DC, DE, DQ, DG, DH, Dl, DL, DK, DM, DF, DP, DS, DT, DW,
DY, DV, CA, CR, CN, CD, CC, CE, CQ, CG, CH, Cl, CL, CK, CM, CF, CP, CS, CT, CW, CY, CV, EA, ER, EN, ED, EC, EE, EQ, EG, EH, El, EL, EK, EM, EF, EP, ES, ET, EW, EY, EV, QA, QR, QN, QD, QC, QE, QQ, QG, QH, Ql, QL, QK, QM, QF, QP, QS, QT, QW, QY, QV, GA, GR, GN, GD, GC, GE, GQ, GG, GH, GI, GL, GK, GM, GF, GP, GS, GT, GW, GY, GV, HA, HR, HN, HD, HC, HE, HQ, HG, HH, Hl, HL, HK, HM, HF, HP, HS, HT, HW, HY, HV, IA, IR, IN, ID, IC, IE, IQ, IG, IH, II, IL, IK, IM, IF, IP, IS, IT, IW, IY, IV, LA, LR, LN, LD, LC, LE, LQ, LG, LH, LI, LL, LK, LM, LF, LP, LS, LT, LW, LY, LV, KA, KR, KN, KD, KC, KE, KQ, KG, KH, Kl, KL, KK, KM, KF, KP, KS, KT, KW, KY, KV, MA, MR, MN, MD, MC, ME, MQ, MG, MH, Ml,
ML, MK, MM, MF, MP, MS, MT, MW, MY, MV, FA, FR, FN, FD, FC, FE, FQ, FG,
FH, FI, FL, FK, FM, FF, FP, FS, FT, FW, FY, FV, PA, PR, PN, PD, PC, PE, PQ,
PG, PH, Pl, PL, PK, PM, PF, PP, PS, PT, PW, PY, PV, SA, SR, SN, SD, SC, SE,
SQ, SG, SH, SI, SL, SK, SM, SF, SP, SS, ST, SW, SY, SV, TA, TR, TN, TD, TC,
TE, TQ, TG, TH, TI, TL, TK, TM, TF, TP, TS, TT, TW, TY, TV, WA, WR, WN, WD, WC, WE, WQ, WG, WH, Wl, WL, WK, WM, WF, WP, WS, WT, WW, WY, WV, YA, YR, YN, YD, YC, YE, YQ, YG, YH, Yl, YL, YK, YM, YF, YP, YS, YT, YW, YY, YV, VA, VR, VN, VD, VC, VE, VQ, VG, VH, VI, VL, VK, VM, VF, VP, VS, VT, VW, VY W.
-34CZ 297945 B6
Tripeptidové zbytky jsou užitečné rovněž jako R(>b nebo Réc· Když je Wi fosfonát, sekvence-X4proX5- (kde X4 je jakýkoli zbytek aminokyseliny a X5 je zbytek aminokyseliny, karboxylový ester prolinu nebo vodík) bude štěpena luminální karboxypeptidázou, aby poskytla X4 s volným karboxylem, od kterého se zase očekává, že bude autokatalyticky štěpit fosfonoamidátovou vazbu. Karboxy skupina X5 může být esterifikována benzylem.
Druhý dipeptidu nebo tripeptidu se dají zvolit na bázi známých transportních vlastností a/nebo citlivosti k peptidáze, což může ovlivnit dopravu do buněk střevní sliznice nebo jiných typů buněk. Dipeptidy a tripeptidy, které nemají α-aminoskupinu jsou dopravním substrátem pro dopravu peptidu, který byl nalezen na hraniční membráně buněk střevní sliznice (Bai, J. P. F., „Pharm. Res.“ 9:969-978 (1992). Peptidy schopné dopravy se takto mohou používat ke zvýšení biologické přístupnosti amidátových sloučenin. Di- nebo tripeptidy, které mají jednu nebo více aminokyselin v konfiguraci D jsou rovněž slučitelné s peptidovým transportem a dají se použít v amidátových sloučeninách tohoto vynálezu. Aminokyseliny, které mají konfiguraci D, se dají použít ke snížení citlivosti di- nebo tripeptidů k hydrolýze proteázami, které jsou běžné v tomto rozhraní jako aminopeptidáza N(EC 3.4.11.2). Navíc di- nebo tripeptidy se alternativně volí na bázi jejich relativní odolnosti vůči hydrolýze proteázami, které se nalézají ve střevním průchodu. Například tripeptidy nebo polypeptidy, které nemají asp (kyselina asparagová) a/nebo glu (kyselina glutaminová) jsou špatnými substráty pro aminopeptidázu A (EC 3.4.11.7), di- nebo tripeptidy, které nemají zbytky aminokyselin na N-koncové straně hydrofobních aminokyselin (leu, tyr, phe (fenylalaniri), val, trp (tryptofan)) jsou špatnými substráty pro endopeptidázu 24.11 (EC 3.4.24.11), a peptidy, kterým chybí pro zbytek pro karboxypeptidázu P (EC 3.4.17). Podobné úvahy se dají rovněž aplikovat na výběr peptidů, které jsou buď relativně odolné nebo relativně napadnutelné hydrolýzou cytózními, renálními, jatémími, sérovými a dalšími peptidázami. Takovéto špatně štěpitelné amidáty polypeptidů jsou imunogeny a nebo jsou užitečné pro vazbu proteinů při přípravě imunogenů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obohacené nebo resolvované optické izomery na kterémkoli nebo všech asymetrických atomech. Například středy chirality, které jsou zřejmé z obrázků zde uvedených, jsou získávány jako chirální izomery nebo racemické směsi. Jak racemické tak i diastereomerické směsi stejně jako individuální optické izomery izolované nebo syntetizované, podstatně zbavené svých enantiomemích nebo diastereomemích partnerů, patří do rozsahu vynálezu. Racemické směsi se separují na své jednotlivé složky, v podstatě opticky čisté izomery prostřednictvím dobře známých postupů jako je například separace diastomemích solí tvořených s opticky aktivními adjunkty, například kyselinami nebo zásadami, po kterém následuje konverze zpět na opticky aktivní látky. Ve většině případů potřebný optický izomer se syntetizuje pomocí stereospecifických reakcí, počínaje příslušným stereoizomerem žádaného výchozího materiálu.
Příklady stereochemie sloučenin tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce C.
(0
-35CZ 297945 B6
Tabulka C vzorec (l)
| El | Jla | Jlb | Ui | Ti | Gi |
| - | - | a | i | a | a |
| - | - | μ | a | a | a |
| - | - | a | li | li | a |
| - | - | a | ϋ | a | ϋ |
| li | a | 3 | a | ||
| li | a | a | ϋ | ||
| a | 13 | 13 | li | ||
| li | a | li | |i |
Vzorec (I)
| El | Jla | Jlb | J2 | U1 | τι | G1 |
| - | a | |i | a | μ | α | α |
| - | |i | a | a | μ | α | α |
| - | a | B | |i | a | α | α |
| - | a | li | a | μ— | μ | α |
| - | a | |i | a | μ | α | μ |
| - | 3 | a | μ | α | α | α |
| - | i | a | a | |3 | μ | α |
| - | i | a | a | μ | α | μ |
| - | a | li | 13 | (X | μ | α |
| - | a | |i | μ | α | α | (3 |
| - | a | μ | a | μ | Β . | Ρ |
| - | i | a | μ | α | μ | α |
| - | 3 | a | μ | Β | α | Β |
| - | T ' ' | a | a | μ | Β | μ |
| - | a | li | μ | α | μ | μ |
| - 1 | ϋ | a | B | α | Ρ | μ ' |
Sloučeniny podle vynálezu mohou v určitých případech také existovat jako tautomemí izomery. Například enaminové tautomery mohou existovat proimidazolové, guanidinové, amidinové a tetrazolové systémy a všechny jejich možné tautomemí formy spadají do rozsahu vynálezu.
Dále jsou v tabulce 6 uvedeny příklady sloučenin podle provedení vynálezu, aniž by to znamenalo nějaké omezení. Obecně, každá sloučenina je znázorněna jako substituované jádro, ve kterém je jádro označeno velkým písmenem a každý substituent je označen v pořadí podle malých písmen nebo čísel. Tabulky la a lb jsou seznamem jader, která se liší zásadně polohou nenasycených vazeb v kruhu a povahou substituentů kruhu. Každé jádro dostává abecední označení z tabulek la a lb a toto označení se v názvu každé sloučeniny objeví jako první. Podobně, tabulky 2a - av, 3a-b, 4a-c a 5a-d uvádějí vybrané substituenty Qb Q2, Q3 a Q4, opět podle písmen nebo čísel. V souladu s tím je každá uváděná sloučenina označena velkým písmenem, určujícím jádro z tabulky la—lb, za kterým následuje číslo, označující substituent Qi, dále malé písmeno označující substituent Q2, číslo označující substituent Q3 a malé písmeno nebo písmena, označující substituent Q4. V důsledku toho struktura 8, schéma 1, je prezentována jako A.49.a.4.i. Qi-Q4 je třeba chápat tak, že nepředstavují skupiny nebo atomy, že jsou prostými označeními konektivity.
-36CZ 297945 B6
Tabulka 1a
(C)
(Q) (R)
-37CZ 297945 B6
Tabulka 1b
01·.(S) (T) (U)
Ó3 (V)
-38CZ 297945 B6
Tabulka Za
H-Ch (1)
H3C-Qi (2) (4) h3c (5) >-Qi
H3i
Ml (6) (7)
H3C h3CxJzUq.
(8) H3CY^Qi h3c
H3Cv^Qi
O
O
HsGxAq, (9) (10) (11) (12) (17) (21)
hoy^
O (18)
OH (22) (15)
H3C
(23)
Qi h3c (24)
-39CZ 297945 B6
Tabulka 2b
HO^Ý^Q, HO^Y°’ H3C Q (25) (26)
OH
(29) (30) (27)
H3C
O
HO'X^Q1 (28)
O
HO^^Q, (31) (32)
| h2nx^^q1 | H3°Y^q, | HaN^^Ý0 |
| nh2 | H3C | |
| (34) | (35) | (36) |
nh2 (37) h2nxA^q1 h3c
HgN''^01
O
(39) h’cAQ,
nh2
(42)
NH, O
(47)
H2N/'X^Q1 (44)
O O HO^O.
(AS) (46) (48)
-40CZ 297945 B6
Tabulka 2c
(52)
O
(58) h2n'^ý^q1 nh2
OH (56)
OH O (59)
(62)
OH O
HaC^^^O,
nh2
(64)
(65)
(66)
-41 CZ 297945 B6
Tabulka 2d
(67)
(70)
Ηο''χγχχα1 nh2 (73)
(79)
OH (74)
NH2
OH
(80)
H2bk (83)
(78)
-42CZ 297945 B6
| Tabulka 2e | ||
| 0 ηο'Χ^ο, | 0 | OH 0 h3c-YXq, |
| NHg | OH | nh2 |
| (85) | (86) | (87) |
| NH2 0 | O II | |
| ΗΟ'ζΥΛΌ1 | Xq, | |
| OH | h2n^ | 0 |
| (88) | (89) | (90) |
| 0 | 0 0 h2n^o, | h*nV-q, NH |
| (91) | (92) | (93) |
| NH | NH 0 | NH |
| JI HsN Q, | ||
| (94) | (95) | (96) |
| 3%-Qi | H3C | |
| (.97) | (98) | |
| Ql Y^CH3 ch3 | °1 Y^ch3 ch3 | QiyCH3 h3c ch3 |
| (100) | (101) | (102) |
-43 CZ 297945 B6 labulka 2F
Qv \^CH3 Ί3 ch3
ČH3 (103) (105)
CH3
Qt
ch3. ch3 (109) ch3
Ql'xX^xxCH3 (107) ch3 QiV^ch3 čh3 (110)
Qix ^ch3
CH3 (108)
H3C. ch3 °Ά„3 (111)
(118) (119) (12O)
-44CZ 297945 B6
Tabulka 2g
H3CCH3
(125)
(124)
(127)
(128 )
(129) ch3 ch3 (130)
CH3 q’-XXch3 h3c ch3 (133)
CH3 (136)
H3C. ch3
Qi\XxCH3 (137) h3g ch3 q>ch čh3 (132)
(135)
CH3 Q i ^3 ch3 (138)
-45CZ 297945 B6
Tabulka 2h
ch3 (139)
CH3
ch3 (144)
(146)
(150)
-46CZ 297945 B6
Tabulka 21 □i
CH3 >3 '3 Q1S^XX~CH3 h3c ch3 (154)
Ql (155) ch3 o1v^ch3 ch3 (156) (157) (158) (159) ch3 ch3 (160)
(163) (162) ch3 čh3
Qi
(165) rCH3
Qi
CH3 (167) (168) ch3 (166) ch3 ch3 (169)
-47CZ 297945 B6
Tabulka 2j
(170)
(172)
(176)
(174)
ch3 (175)
θΐχχ\Ζ'^Η3
Xtx
Οι\χΧχΟΗ3
HgC^-CHg
| (179) ch3 ΟιγΚ^Η3 ^ch3 (182) | (180) ch3 Qi 1 ch3 (183) | (181) ch3 Ql uH3 (184) |
| ςκ3 Q, X/X/CHq i £CH3 | W | α1\χ-γΟΗ3 'αξ* |
| (185) | (186) | (187) |
-48CZ 297945 B6
Tabulka 2k h3c
Qt
H3( (189)
Q1 .
ch3 (192) h3g /-ch3 Q1\z^\xCH3 (190) '3 ch3 h3ct ch3 (195)
(193)
Qi
ch3 ch3 (196) h3
Qi CH3 ch3 ch3 (199)
QH3
Qi
Qi
-49CZ 297945 B6
Tabulka 21
-50CZ 297945 B6
ČH3CH3 (224)
(226)
(225)
CH3 (227)
HaC^CHá (229) w
ch3 (230)
(231)
ch3
(233) (232)
CH3CH3
CH3CH3 (236)
(237)
(240)
-51 CZ 297945 B6
Tabulka 2n
(246)
(249)
H3C_CH3 ch3 (252)
K3C (255) v^ch3 (258)
-52CZ 297945 B6
Tabulka 2o
H3C uh3 (259) £
h3c^ch3 (260)
(262)
(261)
CH3CH3 í 'ch3 (264)
(265)
^CH3 (266)
(267)
(265)
(271)
(272)
(270)
(274)
-53CZ 297945 B6
Tabulka 2p
(277)
(281)
(282)
(284)
(287)
(290)
(285)
(288)
(292) (293) (294)
-54CZ 297945 B6 labulka 2q
HsCx* CHa (303)
(304)
(305)
H3C“^CHfH3 (306)
(307)
(308)
(309)
CH3 (311)
-55CZ 297945 B6
Tabulka 2r
(319)
(315)
CH3 ch3 (318)
CH3 ch3
ch3 ch3 ch3 (321)
(323)
H3C ch3 (324)
h3c ch-ph3 (325)
(327)
(330)
-56CZ 297945 B6
Tabulka 2s
| ch3 “Ach CH3CH3 | ch3 ch3ch3 | CHg Ω A £H3 ,vFVch3 CH3CH3 3 |
| (331) | (332) | (333) |
| CH3 o V ch3 Q’V^ch3 ch3ch3 | L,CH3 HaCCH3 | Qix^x\/CH3 H3CCXCH’ |
| (334) | (335) | (336) |
| H3^H3 | ch3 H3C4-CH3 Qts/A/* ^3 | CHg H3CxLcH3 Qixx*x^CH3 |
| (337) | (338) | (339) |
| Qix^/x^CHg | ch3 °1Ύ^όη3 | |
| (340) | (341) | (342) |
| ch3 QiV^ch3 | H3C ptJ Ql'XkCH3 <ch3 ch3 | HgC ρμ q^ch: *\ ch3 CHg |
| (343) | (344) | (345) |
| H3C CHg Qi\X^CH3 h3c ch3 | ~ ch3 1YY%ch3 H3C CH3CH3 | H3cCH3 HgC CHg |
| (346) | (347) | (348) |
-57CZ 297945 B6
Tabulka 21
ch3
CH, ch3 °1 .
ČH3 ch3
H C
Η3εψοΗ3 Qi'Yxch3
CHg (350) (349)
Q1'YAch3
CHg (352) CHg CH3
QixAXcH3
CHg (355) (353)
QHg CHg
CHg
(364) (356)
(359)
(351)
(363)
(366) (365)
-58CZ 297945 B6
Tabulka 2u
(367)
(369)
-59CZ 297945 B6
Tabulka 2v
(398) (399)
-60CZ 297945 B6 labulku 2w
(401)
-61 CZ 297945 B6
Tabulka 2x
(425)
-62CZ 297945 B6
| Tabulka 2y | |||
| Qi^ch3 2L ^ch3 | Qy^CH3 'ch3 | α^ΟΗ3 'ch3 | 'ch3 |
| (440) | (441) | (442) | (443) |
| q’^ch. | Q1'2^ch3 | Z-CH3 Q^<f | yCH; Qr<f |
| (444) | (445) | (446) | (447) |
| CH3 | GHo | ||
| x-ch3 Q?^<] | /-CH3 ΟιΜ·<0 | ch3 | ch3 |
| (448) | (449) | (450) | (451) |
| £H3 ch3 | Ο1χ^ΌΗ3 $ | ch3 oX | |
| (452) | (453) | (454) | (455) |
| ch3 | 9H3 | CH3 | |
| o,X | Qi—<Q> | ||
| (456) | (457) | (458) | (459) |
| Q,“<Ú>-CH3 | θΓ~ | “X | ch3 v |
| (460) | (461) | (462) | (666) |
-63CZ 297945 B6 labulka 2z ch3
ch3 (465) (466)
Qrx/A..^>CH3
Q i ..*CH3
Qi
K3C CH3
°1 ch3 ch3 (471) (472) ^ch3
Q
(474)
QH3
CH3 (476)
Q,
ch3 „*ch3 q^ch3 n3
Qi\r qh3 (480)
CH
(483)
-64CZ 297945 B6
Tabulka 2aa
-65 CZ 297945 B6
| Tabulka Zab | |||
| Qt'*2^CH3 'ch3 | ch3 Qi*<í ^CHg | ch3 Vch3 | |
| (505) | (506) | (507) | (508) |
| £H3 Qi*<1 *-CH3 | PH3 Qi*<f ν-€Η3 | £H3 Q1'’··<] ^CH3 | ch3 Qi ···<] v-ch3 |
| (509) | (510) | (511) | (512) |
| £H3 αψ>·-<] v-ch3 | pH3 Qí*<Í V-CH3 | ch3 q’^ch3 | h3cx Vch3 Qi-< |
| (513) | (514) | (515) | (516) |
| h3c y gh3 | H3C. >ch3 Qi-< | HaC )-ch3 | O,A |
| (517) | (518) | (519) | (520) |
| ch3 | čh3 | α'·ΑθΗ3 | ch3 |
| (521) | (522) | (523) | (524) |
-66CZ 297945 B6
Tabulka Zac
(543)
(544)
-67CZ 297945 B6
-68CZ 297945 B6
Tabulka 2ae
(570) (573)
(575)
-69CZ 297945 B6
Tabulka 2af
-70CZ 297945 B6
Tabulka 2ag
(619)
(627)
-71 CZ 297945 B6
Tabulka 2ah
-72CZ 297945 B6
Tabulka Zai
-73CZ 297945 B6
Tabu 1ka 3a
I2
A”
O q2
T°'ch3 o (a) (c)
O P v q2 zoh
V
X'OH q2
Q2-S'OH (d)
O Ah q2 (e) (O (h)
O Ov >0 y
Q3 N CH3
H v
XtrAcu * I
H o o o
AX q2 £ I
H ch3 q2‘ (0 (i) (k) ch3 (I) (m) o-ch3 QA U2 O-CH3 ch3 °\χΟΗ r^OH Q2 (o) («0 °\ /O-ch3
X o-ch3 q2 3 (r)
-74CZ 297945 B6
Tabulka 5h
(t)
O o O (u)
| H pu i ,3 AV ch3 0 O 0 (w) | q2 >0 0 h3cz (x) |
| Q2 | Qg |
| >=o | >0 |
| 0 | 0 h3c-? |
| ch3 | ch3 |
| (A) | (B) |
| q2 >0 Λ | Q2 >0 |
| 0 | |
| )~CH3 | |
| ch3 | h3c |
| (y) | (z) |
| □2 | q2 |
| >»o | |
| 0 | 0 |
| CCH3 | \-ch3 |
| H3ď | |
| (O | (D) |
Q2 )^=O o
L/CH’ (E) q2 >O O <^CH3 ch3 (F)
-75CZ 297945 B6
Tabulka 4a '3
H3C.
| q3-oh | Q3-N3 | Q3 NO2 | q3-nh2 |
| (D | (2) | (3) | (4) |
| nh2 | nh2 | ch3 Q/TNHj | |
| (5) | (6) | (7) | (8) |
| nh2 | H | ||
| <^γΝΗ2 ch3 | 0<ΝγΝΗ | ^ΝγΝΗ | |
| CH3 | nh2 | q3 nh2 | |
| (9) | (10) | (11) | (12) |
| * γΝγΝΗ q3 nh2 | NH JI Qf NH2 | NH ^ΝΗ2 q3 | Q3 NH |
| (13) | (14) | (15) | (16) |
CH (18) (17)
NH (22) (23) (21)
NH
H3C
nh2 q3
(24)
-76CZ 297945 B6
OH 0 NH2 «3 * nh2 arY0H (27) q3'x'txnh2
OH (28)
OH
NH2 nh2
Q3 *
(32)
(31)
Q3~CN
NH
Q3^S^NH2
| (33) | (34) | (35) | |
| q3'nT H | nh2 | α3·χΝίψΝΗ2 c ch3 | 3,νύνη2 sch3 |
| (37) | (38) | (39) | |
| O3 Λ nh2 | ?3 hVh hxcn | ||
| (41) | (43) | ||
| Qf | Η ŇyNCH3 q- nh2 | Η ,n^nch2ch3 nh2 | |
| (44) | (45) |
-77CZ 297945 B6
Tabulka 4c
H
Qs^CHs
H
Q3^NX/CH3
H i
(48) (46) (47)
H3C
(49) (50) (51)
q3
^ch3
Q3-^NXx-ch3 (52) (53)
-78CZ 297945 B6
Tabulka 5a
| H-Q4 t | <3c-a4 h3c | ch3 | ch3 H3C^Q4 |
| (a) | (b) | (c) (d) | (e) |
| 0 h3c^q4 | 0 A ch3 | ch3 | h’cY%4 0 |
| (f) | (9) | (h) | (i) |
| ch3 h sa 0 | tt3CY% ch3 | ch3 h h3cxYn-q4 0 | ΡΠ20γ^ 0 |
| (i) | (k) | (1) | (m) |
| 0 | H F’CY% 0 | ch3 Η3°Υ%4 o | ch3 ch3 YN'Q. 0 |
| (n) | (o) | (p) | (q) |
| H cY^q4 ch3 | ch3 ch3 θ4 0 | CH3 FH2CY'Q4 0 | ch3 0 |
| (r) | (s) | (t) | (u) |
-79CZ 297945 B6
| ch3 F3C V%4 0 | H 1 Αχ α* 0 0 | ch3 h ď *o | ch3 h t 1 C'X^S,Q·'^ M3G A O 0 |
| (v) | (w) | (x) | (y) |
Tabulka 5b
(ad) (af) (ag)
(ai)
(al)
(am)
-80CZ 297945 B6
Tabulka 5c
-81 CZ 297945 B6
Tabulka 6 - Příklady sloučenin v číselném označení
A.17.a.4.i; A.17.a.4.v; A.17.a.6.i; A.17.a.6.v; A.17.a.ll.i; A.17.a.ll.v; A.17.a.l4.i;
A.17.a.l4.v; A.17.a.l5.i; A.17.a.l5.v; A.17.a.l8.i; A.17.a,18.v; A.17.a.25.i;
A.17.a.25.v; A.17.e.4.i; A.17.e.4.v; A,17.e.6.i; A.17.e.6.v; A.17.e.ll.i; A.17.e.ll.v; A.17,e,14.i; A.17.e.l4.v; A.17.e.l5.i; A.I7.e.l5.v; A.17.e.l8.i; A.17.e.l8.v; A.17.e.25.i; A.17.e.25.v; A.17.g.4.i; A.17.g.4.v; A.17.g.6.i; A.17.g.6.v; A.17.g.U,i; A.17.g.ll.v; A.17.g.l4.i; A.17.g.l4.v; A.17.g.l5.i; A.17.g,15.v; A.17.g.l8.i; A.17.g.l8.v; A.17.g.25.i; A.17.g.25.v; A.17.1.4.Í; A.17.1.4.v; A.1716.Í; A.17.1.6.V; A.17.1.11.Í; A.17.1.11.v; A.17.1.14.Í; A.17.L14.V; A.17.1.15.Í; A.17.1.15.V; A.17.1.18.Í; A.17.1.18.V; A.17.I.25.Í; A.17.1.25.V; A.17.m.4.i; A.17.m.4.v; A.17.m.6.i; A.17.m.6.v; A.17.m.ll.i; A.17.m.ll.v; A.17.m.l4.i; A.17.m.l4.v; A.17.m.l5.i; A.17.m.l5,v; A.17.m.l8.i; A.17.m.l8.v; A.17.m.25.i; A.17.m.25.v; A.17.o.4.i; A.17.o.4.v; A.17.O.6.Í; A.17.o.6.v; A.17.0.1LÍ; A.17.o.ll.v; A.17.O.14.Í;
A.17.0.14. v; A.17.O.15.Í; A.17.o.l5.v; A.17.o.l8.i; A.17.o.l8.v; A.17.o.25.i; A.17.o.25.v; A.33.a.4.i; A.33.a.4.v; A.33.a.6.i; A.33.a,6.v; A.33,a.ll.i; A.33.a.ll.v; A.33.a,14.i; A.33.a,14.v; A.33.a.l5.i; A.33.a.l5.v; A.33.a.l8.i; A.33.a.l8.v; A.33.a.25.i; A.33.a.25.v; A.33.e.4.i; A.33.e.4.v; A.33.e.6.i; A.33.e.6.v; A.33.e.ll.i; A.33.e.ll.v; A.33.e.l4.i; A.33.e.l4.v; A.33.e.l5.i; A.33.e.l5.v; A.33.ě.l8.i; A.33.e.l8.v; A.33.e.25.i; A.33.e.25.v; A.33.g.4.i; A.33.g.4.v; A.33.g.6.i; A.33.g.6.v; A.33.g.ll.i; A.33.g.ll.v; A.33.g.l4d; A.33.g.l4,v; A.33.g.l5.i; A.33.g.l5.v; A.33.g.l8.i; A.33.g.l8.v; A.33.g.25.i; A.33.g.25.v; A.33.1.4.Í; A.3314.V; Α.33.1.6.Ϊ; A.33.1.6.V; A.33.1.11.Í; A.33.1.U.v; A.33.1.14.Í; A.33.1.14.V; A.33.1.15.Í; A.33.1.15.V; A.33.U8.Í; A.33.1.18.v; A.33.1.25.Í; A.33.1.25.V; A.33.m.4.i; A,33.m.4.v; A.33.in.6.i; A.33.m.6.v; A.33.m.ll.i; A.33.m.ll.v; A.33.m.l4.i; A.33.m.l4.v; A.33.m.l5.i; A.33.m.l5.v; A.33.m.l8.i; A.33.m.l8.v; A.33.m.25.i; A.33.m.25.v; A.33.O.4.Í· A.33.o.4.v; A.33.O.6.Í; A.33.o.6.v; A.33.o.ll.i;A.33.o.ll.v; A.33.o.l4.i; A.33.O.14.V; A.33.o.l5.i; A.33.o,15.v; A.33.o.l8.i; Α.33.ο.18.ν; Α.33.Ο.25.Ϊ; A.33.O.25.V; A.49.a.4.i; A.49.a.4.v; A.49.a.6.i; A.49.a.6.v; A.49.a.ll.i; A.49.a.ll.v; A.49.a.l4.i; A.49.a,14.v; A.49.a.l5.i; A.49.a.l5.v; A.49.a.l8.i; A.49,a.l8.v; A.49.a.25.i; A.49.a.25.v; A.49.e.4.i; A.49.e.4.v; A.49.e.6.i; A.49.e.6.v; A.49.e.ll.i; A.49.e.ll.v; A.49.e.l4.i; A.49.e.l4.v; A.49.e.l5.i; A.49.e.l5.v; A.49.e.l8.i; A.49.e.l8.v; A.49.e.25.i; A.49.e.25.v; A.49.g.4.i; A.49.g.4.v; A.49.g.6.i; A.49.g.6.v; A.49.g.ll.i; A.49.g.ll.V; A.49.g.l4.i; A.49.g.l4.v; A.49.g.l5.i; A.49.g.l5.v; A.49.g.l8.i; A.49.g.l8.v; A.49.g.25.i; A.49.g.25.v; A.49.1.4.Í; A.49.1.4.V; A.49.1.6.Í; A.49.1.6.V; A.49.1.11.Í; A.49.1.11.v; A.49.L14.Í; A.49.1.14.v; A.49.L15.Í; A.49.1.15.v; A.49.1.18.Í; A.49.1.18.V; A.49.1.25.Í; A.49.1.25.v; A.49.m.4.i; A.49.m.4.v; A.49.m.6.i; A.49.m.6.v; A.49.m.ll.i; A.49.m.U.v; A.49.m.l4.i; A.49.m,14.v; A.49.m.l5.i; A.49.m.l5.v; A.49.m.l8.i; A.49.m,18.v; A.49.m.25.i; A.49.m.25.v; A.49.O.4.Í; A.49.o.4,v; A.49.o.6.i; A-49.o.6.v; A.49.O.11.Í; Α.49.ο.Π.ν; A.49.O.I4.Í; A.49.O.14.V; Α.49.Ο.15.Ϊ; A.49.o.l5.v; A.49.o.Í8.i; A.49.o.l8.v; A.49.O.25.Í;
A. 49.o.25.v; B.17.a.4.i; B.17.a.4.v; B.17.a.6.i; B.17.a.6.v; B.17.a.ll.i; B.17.a.ll.v;
B. 17.a.l4.i; B.17.a.l4.v; B.17.a.l5.i; B.17.a.l5.y; B.17.a.l8.i; B.17.a,18.v; B.17.a.25.i;
B.17.a.25.v; B.17.e.4.i; B.17.e.4.v; B.17.e.6.i; B.17.e.6.v; B.17.e.ll.i; B.17.e.ll.v;
B.17.e.l4.i; B.17.e.l4.v; B.17.e.l5.i; B.17.e.l5.v; B.17.e.l8.i; B.17.e.l8.v; B17.e.25.i; B.17.e.25.v; B.17.g.4.i; B.I7.g.4.v; B.l/.g.ó.i; B,17.g.6.v; B.17.g.ll.i; B.17.g.ll.v;
-82CZ 297945 B6
B.17.g.l4.i; B.17.g.l4.v; B.17.g.l5.i; B.17.g.l5.v; B.17.g.l8.i; B.17.g.l8.v; B.17.g25.i; B.17.g.25.v; B.17.L4.Í; B.17.1.4.v; B.17.1.6.Í; B.17.1.6.v; B.17.I.11.Í; B.17X11.V; B.17.1.14.Í; B.17.1.14.V; B.17.1.15.Í; B.17.L18.Í; B.17.1.18.v; B.17.1.25.Í;
B.17.1.25.v; B.17.m.4.i; B.17.m.4.v; B.17.m.6.v; B.17.m.ll.i;
B.17.m.ll.v; B.17.m.l4.i; B.17.m,14.v; B.17.m.l5á; B.17.m.l5.v; B.17.m.l8.i; B.17.m.l8.v; B.17.m.25.i; B.17.m.25.v; B.17.O.4.Í; B.17.o.4.v; B.17.o.6.i; B.17.o.6.v; B.17.0.11.Í; B.17.0.11.V; B.17.o.l4.i; B.17.o.l4.v; B.17.O.15.Í; B.17.o.l5.v; B.17.O.18.Í; B.17.o.l8.v; B.17.o.25.i; B.17.o.25.v; B.33.a.4.i; B.33.a.4.v; B.33.a.6.i; B33.a.6.v; B.33.a.ll.i; B.33.a.ll.v; B.33.a.l4.i; B.33.a.l4.v; B.33.a.l5.i; B.33.a.l5.v; B.33.a.l8.i; B.33.a.l8.v; B.33.a.25.i; B.33.a.25.v; B,33.e.4.i; B.33.e.4.v; B.33.e.6.i; B.33.e.6.v; B.33.e.ll.i; B.33.e.ll.v; B.33.e.l4.i; B.33.e.l4.v; B.33.e.l5.i; B.33.e.l5.v; B.33.e.l8.i; B.33.e.l8.v; B.33.e.25.i; B.33.e.25.v; B.33.g.4.i; B.33.g.4.v; B.33.g.6.i; B.33.g.6.v; B.33.g,ll.x; B.33.g.ll.v; B.33.g.!4.Í; B.33.g.l4.v; B.33.g.l5.i; B.33.g.l5.v; B.33.g.l8.i; B.33.g.l8.v; B.33.g.25.i; B.33.g.25.v; B.33.1.4.Í; B.33.1.4.V; B.33.1.6.Í; B.33.1.6.v; B.33.1.11.Í; B.33.1.11.v; B.33.1.14.Í; B33.1.14.V; Β.33.1.15Λ; B.33.1.15.V; B.33.1.18.Í; B.33.I.18.v; B.33.1.25.Í; B.33.I.25.V; B.33.m.4.i; B.33.m.4.v; B.33.m.6.i; B.33.m.6.v; B.33.m.ll.i; B.33.m.lLv; B.33.m.l4.i; B.33.m.l4.v; B.33.m.l5.i; B.33.mT5.v; B.33.m.l8.i; B.33.m.l8.v; B.33.m.25.i; B.33.m.25.v; B.33.o.4.i; B.33.o.4.v; B.33.o.6.i; B.33.O.6.v; B.33.o.U.i; B.33.o.ll.v; B.33.O.14.Í; B.33.O.14.V; B.33.O.15.Í; B.33.o.l5.v; B.33.O.18.Í; Β.33.ο.18.ν; B.33.o.25.i; B.33.o.25.v; BA9.aA.i; B.49.a.4.v; B.49.a.6.i; B.49.a.6.v; B.49.a.U.í; B.49.a.ll.v; B.49.a.l4.i; B.49.a.l4.v; B.49.a.l5.i; B.49.a.l5.v; B.49.a.l8.i; B.49.a.l8.v; B.49.a.25.i; B.49.a25.v; B.49.e.4.i; B.49.e.4.v; B.49.e.6.i; B.49.e.6,v; B.49.e.ll.i; B.49,e.ll.v; B.49.e.l4.i; B.49.e.l4.v; B.49.e.l5.i; B.49.e.l5.v; B.49.e.l8.i; B.49.e.l8.v; B.49.e.25.í; B.49.e.25.v; B.49.g.4.i; B.49.g.4.v; B.49.g.6.i; B.49.g.6.v; B.49.g.ll.i; B.49.g.ll.v; B.49.g.l4.i; B.49.g.l4.v; B.49.g.lS.i; B.49.g.l5.v; B.49.g.l8.i; B.49.g.l8.v; B.49.g25.i; B.49.g.25.v; B.49.1.4.Í; B.49.1.4.V; B.49.1.6.Í; B.49.l.6.v; B.49.1.11.Í; B.49.I.11.V; B.49.1.14.Í; B.49.l,14.v; B.49.I.15.Í; B.49.1.15.V; B.49.1.18.Í; B.49.1.18.V· B.49.1.25.Í; B.49.1.25.v; B.49.m.4.i; B.49.m.4.v; B.49.m.6.i; B.49.m.6.v; B.49.m.ll.i; B.49.m.ll.v; B.49.m.l4.i; B.49.m.l4.V; B.49.m.l5.i; B.49.tn.l5.v; B.49.m.l8.i; B.49.m.I8.v; B.49.m.25.i; B.49.m.25.v; B.49.o.4.i; B49.o.4.v; B.49.o.6.i; B.49.o.6.v; B.49.o.ll.i; B.49.o.ll.v; B.49.O.14.Í; B.49.o.l4.v; B.49.o.l5.i; B.49.o.l5.v; B.49.o.l8.i; B.49.o.l8.v; B.49.O.25.Í; B.49.o.25.v; E.17.a.4.i; E.17.a.4.v; E.17.a.6.i; E.17.a.6.v; E.17.a.U.i; E.17.a.ll.v; E.17.a.l4.i; E.17.a.l4.v; E.17.a.I5.i; E.17.a.l5.v; E.17.a.i8.i; E.17.a.l8.v; E.17.a254; E.17.a.25.v; E.17.e.4.i; E.17.e.4.v; E.17.e.6.i; E.17.e.6.v; E.17.e.U.i; E.17.e.ll.v; E.17.e.l4.i; E.17.e.l4.v; E.17.e.l5.i; E.17.e.l5.v; E.17.e.18.i; E.17.e.l8.v; E.17.e.25.i; E.17.e.25.v; E.17.g.4.i; E.I7.g.4.v; E.17.g.6.i; E.17.g.6.v; E.17.g.ll.i; E.17.g.H.v; E.17.g.l4.i; E.17.g,14.v; E.17.g.l5.i; E.17,g.l5.v; E.17.g.l8.í: E.17.g.l8.v; E.17.g.25.i; E.17.g.25.v; E.I7.1.4.Í; E.17.1.4.v; E.I7.1.6.Í; E.17.1.6.v; E.17.I.11.Í; E.17.1.11.v; E.17.1.14.Í; E.17.1.14.V; E.17.1.15.Í; E.17.1.15.v; E.17.1.18.Í; E.17.I.18.V; E.17.1.25.Í; E.17.1.25.v; E.17.m.4.i; E.17.m.4.v; E.17.m.6.i; E.17.m.6.v; E.17.m.ll.i; E.17,m.ll.v; E.17.m.l4.i; E.17.m,14.v; E.17.m.l5.i; E.17.m.l5.v; E.17.m.l8.i; E.17.m.l8.v; E.17.m.25.i; E.17.m.25.v; E.17.o.4.i; E.17.o.4.v; E.17.O.6.Í; E.17.o.6.v; E.17.0.11.Í; E.17.o.ll.v; E.17.O.14.Í; E.17.o.l4.v; E.17.O.15.Í; E.17.o.l5.v; E.17.O.18.Í; Ε.17.ο·18.ν; E.17.o.25.i; E.17.o.25.v; E.33.a.4.i; E.33.a.4.v; E.33.a.6.í; E.33.a.6.v; E.33.a.ll.i; E.33.a.ll.v; E.33.a.l4.i; E.33,a.l4.v; E.33.a.l5.i; E.33.a.l5.v; E.33.a.l8.i; E.33.a.l8.v; E.33.a.25.i; E-33.a.25.v; E.33.e.4.i; E.33.e.4.v; E.33.e.6.i; E.33.e.6.v;
-83CZ 297945 B6
E.33.e.ll.i; E.33.e.ll.v; E.33.e.l4.i; E.33.e.l4.v; E.33.e.l5.i; E.33.e.l5.v; E.33.e.l8.i; E.33.e.l8.v; E.33.e.25.i; E.33.e.25.v; E.33.g.4.i; E.33.g.4.v; E.33.g.6.i; E.33.g.6.v; E.33.g.ll.i; E33.g,ll.v; E.33.g.l4.i; E.33.g.l4.v; E33.g.l5.i; E.33.gJ5,v; E.33.g.l8.i; E.33.g.l8.v; E.33.g.25.i; E.33.g.25.v; E.33.L4.Í; E.33.I.4.V; E.33.1.6.Í; E.33.L6.v; E.33.1.11 .i; E.33.1.11.v; E.33.1.14.Í; E.33.1.14.v; E.33.1.15.Í; E.33.1.15.v; E.33.1.18.Í; E.33.L18.V; Ε.33.1.25.Ϊ; É.33.1.25.V; E.33.m.4.i; E.33.m.4.v; E.33.m.6.i; E.33.m.6.v; E.33.m.ll.i; E.33.m.ll.v; E.33.m.l4.i; E.33.m.l4.v; E-33.mA5.« E.33.m.l5.v; E.33.m,18.i; E.33.m.l8.v; E.33.m.25.i; E.33.m,25.v; E.33.O.4.Í; E.33.o.4,v; E.33.o.6.i; E33.o.6.v; E.33.O.11.Í; E.33.o.ll.v; E.33.O.14.Í; E.33.O.14.V; E.33.O.15.Í; E.33.o.l5.v; E.33.O.18.Í; E.33.o.l8.v; E.33.o.25.i; E.33.o.25.v; E.49.a.4.i; E.49.a.4.v; E.49.a.6.i; E.49.a,6.v; E.49.a.ll.i; E.49.a.ll.v; E.49.a.l4.i; E.49.a,14.v; E.49.a.l5.i; E.49.a.l5.v; E.49.a.l8.i; E.49.a.l8.v; E.49.a.25.i; E.49.a.25.v; E.49.e.4.i; E.49.e.4.v; E.49.e.6.i; E.49.e.6.v; E.49.e.ll.i; E.49.e.ll.v; E.49.e.l4.i; E.49.e.l4.v; E.49.e,15.i; E.49.e.l5.v; E.49.e.l8.i; E.49.e.l8.v; E.49.e,25.i; E.49.e.25.v; E.49.g.4.i; E.49.g.4.v; E.49.g.6.i; E.49.g.6.v; E.49.g.ll.i; E.49.g.ll.v; E.49.g.l4.i; E.49.g.l4.v; E.49.g.l5.i; E.49.g.l5.v; E.49.g.l8.i; E.49.g.l8.v; E.49.g.25.i; E.49.g.25.v; E.49.1.4.Í; E.49.1.4.V; Ε.49.1.6.Ϊ; E.49.1.6.V; E.49.1.11.Í; E.49.1.11.V; E.49.L14.Í; E.49.L14.v; E.49.L15.Í; E.49.1.15.v; E.49.1.18.Í; E.49.1.18.v; E.49.1.25.Í; E.49.1.25.v; E.49.m.4.i; E.49.m.4.v; E.49.m.6.i; E.49.m.6.v; E.49.m.ll.i; E.49.m.ll.v; E.49.m.l4.i; E.49.m.l4.v; E,49.m.l5.í; E.49.m.l5.v; E.49.m.l8.i; E.49.m.l8.v; E.49.m.25.i; E.49.m.25.v; E.49.o.4.i; E.49.O.4.V; E.49.o.6.i; E.49,o.6.v; E.49.o.ll.i; E.49.o.ll.v; E.49.O.14 i; E.49.o.l4.v; E.49.O.15.Í; E.49.o.l5.v; E.49.o.l8.i; E.49.o.l8.v; E.49.o.25.i; E.49.o.25.v; H.17.a.4.i;
H.17.a.4.v; H.17.a.6.i; H.17.a.6.v; H,17.a.ll.i; H.17.a.U.v; H.17.a.l4.i; H.17.a.l4.v; H.17.a.l5.i; H.17.a.l5.v; H.17.a.l8.i; H.17.a.l8.v; H.17.a.25.i; H.17.a.25.v; H.17.e.4.i; H.17.e.4.v; H.17.e.6.i; H.17.e.6.v; H.17.e.ll.i; H.17.e.ll.v; H.17.e.l4.i; H.17.e.l4.v; H.17.e.l5.i; H.17.e.l5.v; H.17.e.l8.i; H.17.e,18.v; H.17.e.25.i; H.17.e.25.v; H.17.g.4.i; H.17.g.4.v; H.17.g.6.i; H.17.g.6.v; H.17.g.ll.i; H.17.g.ll.v; H.17.g.l4.i; H.17.g.l4.v; H.17.g.l5.i; H.17.g.l5.v; H.17.g.l8.i; H.17.g.l8.v; H.17.g.2S.i; H.17.g.25.v; H.17.1.4.Í; H.17.1.4.v; H.17.1.6.Í; H.17.1.6.v; H.17.1.11.Í; H.17.I.ll.v; H.I7.1.14.Í; H.17.L14.v; H.17.1.15.Í; H.17.1.15.v; H.17.1.18.Í; H.17.1.18.v; H.17.1.25.1; H.17.1.25.v; H.17.m.4.i; H.17.m.4.v; H.17.m.6.i; H.17,m.6.v; H.17.m.ll.i: H.17.m.ll.v; H.17.m.l4.i; H.17.m.l4.v; H.17.m.l5.i; H.17.m.l5.v; H.17.m.l8.i; H.17.m.l8.v; H.17,m.25.i; H.17.m.25.v; H.17.o.4.i; H.17.o.4.v; H.17.O.6.Í; H.17.o.6.v; H.17.o.U.i; H.17.o.ll.v; H.17.o.l4.i; H.17.o.l4.v; H.17.O.15.Í; H.17.o.l5.v; H.17.O.18.Í; H.17.o.l8.v; H.17.o.25.i; H.17.o.25.v; H.33.a.4.i; H.33.a.4.v; H.33.a.6.i; H.33.a.6.v; H.33.a.ll.i; H.33.a.ll.v; H.33.a.l4.i; H.33.a.l4.v; H.33.a.l5.i; H.33.a.l5.v; H.33.a.l8.i; H.33.a.l8.v; H.33-a.25.i; H.33.a.25.v; H.33.e.4.i; H.33.e.4.v; H.33.e.6.i; H.33.e.6.v; H.33.e.ll.i; H.33.e.ll.v; H.33.e.l4.i; H.33.e.l4.v; H.33.e.l5.i; H.33.e.l5.v; H.33.e.l8.i; H.33.e.l8.v; H.33.e.25.i; H.33.e.25.v; H.33.g.4.i; H.33.g.4.v; H.33.g.6.i; H.33.g.6.v; H.33.g.ll.i; H.33.g.ll.v; H.33.g.l4.i; H.33.g,14.v; H.33.g,15.i; H.33.g.l5.v; H.33.g.l8.i; H.33.g.l8.v: H.33.g.25.i; H.33.g.25.v; H.33.1.4.Í; H.3314.v; H.33.1.6.Í; H.33.1.6.v; H.33.1 ll.i; H.33111.v; Η.33.1.14.Ϊ; H.33d.l4,v; H,33.1.15.i; H.33.1.15.v; H.33.1.18.Í; H.33.1.18.v; H.33.1.25.1; H.33.1.25.v; H.33.m.4.i; H.33.m.4.v; H.33.m.6.i; H.33.m.6.v; H.33.m.ll.i; H.33.m.ll,v; H.33.m.l4.i; H.33,m.l4.v; H.33.m.l5.i; H.33.m.l5.v; H.33.m.l8.i; H.33.m.l8.v; H.33.m.25.i; H.33.m.25.v; H.33.o.4.i> H.33.o.4.v; H.33.O.6.Í; H.33.o.6.v; H.33.O.11.Í; H.33.o.ll.v; H.33.O.14.Í;
-84CZ 297945 B6
H.33.o.l4.v; H.33.o.l5.i; H.33.o.l5.v; H.33.O.18.1; H.33.o.l8.v; H.33.O.25.1; H.33.O.25.V; H.49.a.4.i; H.49.a.4.v; H.49.a.6.i; H.49.a.6.v; H.49.a.ll.i; H.49.a.ll.v; H.49.a.l4.i; H.49.a.l4.v; H.49.a.l5.i; H.49.a.l5.v; H.49.a.l8.i; H.49.a.l8.v; H.49.aJ25.i; H.49.a.25.v; H.49.e.4.i; H.49.e.4.v; H.49.e.6.i; H.49.e.6.v; H.49.e.ll.i; H.49.e.ll.v; H.49.e.l4.i; H.49.e.l4.v; H.49.e.l5.i; H.49.e.l5.v; H.49.e.l8.i; H.49.e.l8.v; H.49.e.25.i; H.49.e.25.v; H.49.g.4.i; H.49.g.4.v; H.49.g.6.i; H.49.g.6.v; H.49.g.ll.i; H.49.g.ll.v; H.49.g.l4.i; H.49.g.l4.v; H.49.g.l5.i; H.49.g,15.v; H.49.g.l8.i; H.49.g.l8.v; H.49.g.25.i; H.49.g25.v; H.4914.1; H.49.1.4.V; H.49.1.6.1; H.49.1.6.V; H.49.1.11.Í; H.49.1.11.v; H.49.1.14.Í; H.49.1.14.V; H.49.1.15.1; H.49.1.15.V; H.49.1.18.Í; H.49.1.18.v; H.49.L25.Í; H.49.1.25.V; H.49.m.4.i; H.49.m.4.v; H.49.m.6.i; H.49 m.ó.v; H.49.m.ll.i; H,49.m.ll.v; H.49.m.l4.i; H.49.m.l4.v; H.49.m.l5.i; H.49.m.l5.v; H.49.m.l8.i; H-49.m.l8.v; H.49.m.25.i; H.49.m.25.v; H.49.O.4.Í; H.49.o.4.v; H.49.o.6.i; H.49.o.6.v; H.49.O.11.Í; H.49.o.ll.v; H.49.O.14.Í; H.49.O.14.V; H.49.O.15.Í; H.49.O.15.V; H.49.O.18.Í; H.49.o. 18.v; H.49.O.25.Í;
H. 49.0.25.v; I.17.a.4.i; I.17.a.4.v; I.17.a.6,i; I.17.a.6.v; I.17.a.ll.i; I.17.a.ll.v; 117.a.l4.i; I.17.a.l4.v; I.17.a.l5.i; L17.a.l5.v; I.17.a.l8.i; I.17.a.l8.v; I.17.a.25.i;
I. 17.a.25.v; I.17.e.4.i; I.17.e.4.v; L17.e.6.i; I.17.e.6.v; I.17.e.ll.i; 1.17^.11.v;
1.17. e.l4.i; I.17.e.l4.v; I.17.e.l5.i; I.17.e.l5.v; I.17.e.l8.i; I.17^.18.v; I.17.e.25.i;
1.17. e.25.v; I.17.g.4.i; I.17.g.4.v; U7.g.6.i; L17.g.6.v; 1.17.g.ll4; I.17.g.U.v; 117.g.l4.i; I.17.g.l4.v; I.17.g.l5.i; I.17.g.l5.v; I.17.g.l8.i; I.17.g;18.v; I.17.g.25.i;
1.17. g.25.v; I.17.1.4.Í; I.17.1.4.v; 117.16.1; 117.L6.V; 117.111.Í; L17.1.11.v; 1.17.1.144;
1.17.1.14. V; 117.1.15.1; I.17.1.15.v; I.17.1.18.Í; I.17.1.18.v; I.17.1.25.Í; 117.1.25. v;
1.17. m.4.i; L17,m.4.v; I.17.m.6.i; 1.17,m.ó.v; I.17.m.ll.i; I.17.m.ll.v; L17.m.l4.i;
1.17. m.l4.v; I.17.m.l5.i; I.17.m.l5.v; I.17.m.l8.i; I.17.m.l8.v; I.17.m.25.i;
1.17. m.25.v; L17.O.4.Í; I.17.o.4.v; I.17.O.6.Í; I.17.o.6.v; I.17.o.ll.i; I.17.o.ll.v; 1.17.0.14.1; I.17.o.l4.v; 117.0.15.1; I.17.o.l5.v; I.17.O.18.Í; I.17.o.l8.v; 1.17.0.25.1; I.17.O.25.V; I.33.a.4.i; I.33.a.4.v; I.33.a.6.i; I.33.a,6.v; L33.a.ll.i; L33.a.ll.v;
1.33. a.l4.i; I.33.a.l4.v; I.33.a.l5.i; I.33.a.l5.v; I.33.a.l8.i; I.33.a.l8.v; I.33.a.25.i;
1.33. a.25.v; I.33.e.4.i; I.33.e.4.v; I.33.e.6.i; I.33.e.6.v; 1.33-e.ll.i; L33.e.ll.v;
1.33. e.l4.i; I.33.e.l4.v; I.33.e.l5.i; I.33.e.l5.v; 133.e.l8.i; I.33.e.l8.v; I.33.e.25.i;
1.33. e.25.v; I.33.g.4.i; I.33.g.4.v; L33.g.6.i; I.33.g.6.v; 1.33.g. 11.i; I.33.g.ll.v;
1.33. g.l4.i; 1.33.g.l4.v; 1.33.g,15.i; I.33.g.l5.v; I.33.g.l8.i; L33.g.l8.v; I.33.g25.i; 133.g.25.v; 1.33.1.44; 133.1.4. v; 1.33.1.6.1; I.33.1.6.v; I.33.1.11.Í; I.33.1.11.v; 1.334.144; L33.1.14.V; I.33.1.15.Í; I.33.L15.v; 1.33.1.18.1; I.33.1.18.v; 1.33.1.254; 1.33.1.25.v;
1.33. m.4.i; L33.m.4.v; 133m.6.i; I.33.m.6.v; I.33.m.ll.i; I.33.m.ll.v; L33.m.l4.i;
1.33. m.l4.v; I.33.m.l5.i; I.33.m.l5.v; I.33.m.l8.i; I.33.m.l8.v; I.33.m.25.i;
1.33. m.25.v; I.33.o.4.i; I.33.o.4.v; 1.33.0.6.i; 133.0.6.v; 133.0.11.i; 133.0.li.v; I.33.0.14.Í; 133.0.14.v; 133.0.15.1; I.33.o.l5.v; 133.O.18.Í; I.33.0.18.V; 133.O.25.Í; I.33.O.25.V; I.49.a.4.i; I.49.a.4.v; I.49.a.6.i; I.49.a.6.v; I.49.a.ll.i; I.49.a.ll.v;
1.49. a.l4.i; I.49.a.l4.v; I.49.a.l5.i; L49.a.l5.v; I.49.a.l8.i; 149.a.l8.v; I.49.a.25.i;
1.49. a.25.v; I.49.e.4.i; I.49.e.4.v; L49.e.6.i; I.49.e.6.v; I.49.e.ll.i; 149.e.ll«v;
1.49. e.l4.i; I.49.e.l4.v; I.49.e.l5.i; I.49.e.l5.v; I.49.e.lS.i; I.49.e.l8.v; I.49.e.25.i;
1.49. e.25.v; I.49.g.4.i: L49.g.4.v; I.49.g.6.i; I.49.g.6.v; I.49.g.ll.í; 149.g.ll.v;
1.49. g.l4.i; J.49.g.l4.v; I.49.g.l5.i; I.49.g.l5.v; I.49.g.l8.i; I.49.g.l8.v; I.49.g.25.i;
1.49. g.25.v; 1.49.1.4.1; I.49.1.4.v; 1.49.1.64; 1.49.1.6. v; 1.49.1.11.1; 149.1.11. v; 1.49.1.144;
1.49.1.14. V; 1.49.1.15.1; I.49.1.15.V; 1.49.1.18.1; I.49.L18.v; 1.49.1.254; I.49.L25.v;
1.49. m.4.i; I.49.m.4.v; 1.49.m.6.i; I.49.m.6.v; I.49.m.ll.i; I.49.m.ll.v; 149.m.l4.i;
-85CZ 297945 B6
1.49. m.l4.v; I.49.m.l5.i; I.49.m.l5.v; I.49.m.l8.x; I.49.m.l8.v; I.49.m.25.i;
1.49. m.25.v; I.49.O.4.Í; I.49.O.4.V; 1.49.0.6.x; I.49.o.6.v; 1.49.0.11 a; I.49.o.ll.v; I.49.O.14.Í; I.49.o.l4.v; I.49.o.l5.i; 1.49.0.15.v; I.49.o.l8.i; 1.49.0.18.v; I.49.o.25.i; I.49.o.25.v; L.17.a.4.i; L.17.a.4.v; L.17.a.6.i; L.17-a.6.v; L.17.a.U.i; L.17.a.ll.v; L.I7.a.l4.i; L.17.a,14.v; L.17.a.l5.i; L.17.a.l5.v; L.17.a.l8.i; L.17.a.l8.v; L.17.a.25.i; L.17.a.25.v; L.17.e.4.i; L.17.e.4.v; L.17.e.6.i; L.17.e.6.v; L.17.e.ll.i; L.17.e.ll.v; L.17.e.l4.i; L‘.17.e.l4.v; L.17.e.l54; L.17.e,15.v; L.17.e.l8.i; L.17.e.l8.v; L.17.e25.i; L.17.e.25.v; L.17.g.4.i; L.17.g.4.v; L.17.g.6.i; L.17.g.6.v; L.17.g.ll.i; L.17.g.ll.v; L.17.g.l4.x; L.17.g.l4.v; L.17.g.l5.i; L.17.g.l5.v; L.17.g.l8.i; L.17.g.l8.v; L.17.g25.i; L.17.g.25.v; L.17.1.4.X; L.17.1.4.v; L.17.1.6.Í; L17.1.6.V; L.17.1.11.X; L.17.1.11.v; L.17.1.14.Í; L.17.I.14.v; L.17.1.15.Í; L.17.1.15.v; L.17.1.18.Í; L.17.1.18.V; L.17.1.25.Í; L.17.1.25.V; L.17.m.4.i; L.17.m.4.v; L.17.m.6.i; L.17.m.6.v; L.17.m.ll.i; L.17.m.ll.v; L.17.m.l4.í; L.17.m.l4.v; L.17.m.l5.i; L.17.m.l5.v; L.17.m.l8.i; L.17.m.l8.v; L.17.xn.25.i; L.17.m.25.v; L.17.O.4.Í; L.17.o.4.v; L.17.o.6.i; L.17.o.6.v; L.17.0.11.Í; L.17.0.11.V; L.17.O.14.Í; L.17.o.l4.v; L.17.o.l5.x; L.17.o.l5.v; L.17.O.18.Í; L.17.O.18.V; L.17.o.25.i; L.17.o.25.v; L.33.a.4.x; L.33.a.4.v; L.33.a.6.i; L.33.a.6.v; L.33.a.ll.i; L.33.a.ll.v; L.33.a.l4.i; L.33.a.l4.v; L.33.a,15.x; L.33.a.l5.v; L.33.a.l8.i; L.33.a.l8.v; L.33.a.25.i; L.33.a.25,v; L.33.e.4.i; L.33.e.4.v; L.33.e.6.i; L.33.e.6.v; L.33.e.U.i; L.33.e.ll.v; L.33.e.l4.i; L.33.e.l4.v; L.33.e.l5.i; L.33.e.l5.v; L.33.e.l8,i; L..33.e.l8.v; L.33.e.25.i; L.33.e.25-v; L.33.g.4.i; L.33.g.4.v; L.33.g.6.i; L.33.g.6.v; L.33.g.ll.x; L.33.g.ll.v; L.33.g.l4.i; L.33.g.l4.v; L.33.g.l5.i; L.33.g.l5.v; L33.g.l8.x; L.33.g.l8.v; L.33.g.25.i; L.33.g.25.v; L.33.1.4.Í; L.33.1.4.v; L.33.1.6.Í; L.33.1.6.v; L.33.1.11.Í; L.33.1.11.V; L33.1.14.Í; L.33.1.14.v; L.33.1.15.Í; L33.1.15.v; L.33.1.18.Í; L.33.1.18.v; L.33.1.25.Í; L.33.1.25-v; L.33.m.4.i; L.33.m.4.v; L.33.m.6.i; L.33.m.6.v; L.33.m.ll.i; L.33.m.ll.v; L„33.m.l4.i; L.33.m..l4.v; L.33.xn.l5.i; L.33.m.l5.v;
L.33.m.l8.i; L.33.m.l8.v; L.33.m.25.x; L.33.m.25.v; L.33.o.4.i; L.33.o.4.v; L.33.o.6.i; L.33.O.6.V; L.33.o.ll.i; L.33.o.ll.v; L.33.O.14.Í; L.33.o.l4.v; L.33.O.15.Í; L.33.o.l5.v; L.33.0.18.1; L.33.o.l8.v; L.33.o.25.i; L.33.o.25.v; L.49.a.4.i; L.49.a.4.v; L.49.a.6.i; L.49.a.6.v; L.49.a.ll.i; L.49.a.ll.v; L.49.a.l4.i; L.49.a.l4.v; L.49.a.l5.i; L.49.a.l5.v; L.49.a.l8.i; L.49.a.l8.v· L.49.a.25.i; L.49.a.25.v; L.49.e.4.i; L.49.e.4.v; L.49.e.6.i; L49.e.6.v; L.49.e.U.i; L.49.e.ll.v; L.49.e.l4.i; L.49.e.l4.v; L.49.e.l5.i; L.49.e.l5.v; L.49.e.l8.i; L.49.e.l8.v; L.49.e.25.i; L.49.e.25.v; L.49.g.4.i; L.49.g.4.v; L.49.g,6.i; L.49.g.6.v; L.49.g.ll.i; L.49.g.ll.v; L49.g.l4.i; L.49.g.l4.v; L.49.g.l5.i; L.49.g.l5.v; L.49.g.l8.i; L.49.g,18.v; L49.g.25.x; L.49.g25.v; L.49.1.4.Í; L.49.1.4.V; L.49.1.6.Í; L.49.1.6.V; L.49.1.1í.i; L.49.1.11.v; L.49.1.14.Í; L.49.1.14.V; L.49.1.15.Í; L.49.1.15.V; L.49.L18.Í; L.49.1.18.V; L.49.1.25.Í; L.49.1.25.V; L.49.m.4.i; L.49.m.4.v; L.49.m.6.i; L.49.m.6.v; L.49.m.ll.i; L.49.m.ll.v; L.49.in.l4.i; L.49.m.l4.v; L.49.m.l5.i; L49.m-.15.v; L.49.m.l8.i; L.49.m.l8.v; L.49.m.25.i; L.49.m.25.v; L.49.o.4.i; L.49.O.4.V; L.49.o.6.i; L.49.o.6.v; L.49.o.U.i; L.49.o.ll.v; L.49.o.l4.i; L.49.o.l4.v; L.49.0.15.Í; L.49.o.l5.v; L.49.o.l8.i; L.49.O.18.V; L.49.0.25.Í; L.49.o.25.v; B.93.a.4.i; B.93.a.4.v; B.93.a.6.i; B.93.a.6.v; B.93.a.U.i; B.93.a.ll.v; B.93.a.l4.i; B.93.a.l4.v; B.93.a.l5.i; B.93.a.l5.v; B.93.a.l8.i; B,93.a.l8.v; B.93.a.25.i; B.93.a.25.v; B.93.e.4.i; B.93.e.4.v; B.93.e.6.i; B.93.e.6.v; B.93.e.ll.i; B.93.e.ll.v; B.93.e.l4.i; B.93.e.l4.v; B.93.e.l5.i; B.93.e.l5.v; B.93.e.l8.i; B.93.e.l8.v; B.93.e.25.i; B.93.e.25.v; B.93.g.4.i; B.93.g.4.v; B.93.g.6.i; B.93.g.6.v; B.93.g.ll.i; B.93.g.ll.v; B.93.g.l4.i; B.93.g.l4.v; B.93.g.l5.i; B.93.g.l5.v; B.93.g.l8.i; B.93.g.l8.v; B.93.g.25.i; B,93.g.25.v; B.93.1.4.Í; B.93.1.4.V; B.93.1.6.Í; B.93.1.6.V; B.93.1.11.Í; B.93111.V; B.93.1.14.Í; B.93.1.14.v;
-86CZ 297945 B6
B.93.1.15.Í; B.93.1.I5.V; B.93.1.18.Í; B.93.L18.V; B.93.1.25.Í; B.93.1.25.v; B.93.m.4.i; B.93.m.4.v; B.93.m.6.i; B,93.m.6.v; B.93.m.ll.i; B 93.m.ll.v; B.93.m.l4.i; B.93.m.l4.v; B.93.m.l5.i; B.93.m.l5.v; B.93.m.l8.i; B.93.m.l8.v; B.93.m.25.i; B.93.m.25.v; B.93.o.4.i; B.93.o.4.v; B.93.o.6.i; B.93.o.6.v; B.93.O.11.Í; B.93.o.ll.v; B.93.O.14.Í; Β.93.ο.14.ν; Β.93.Ο.15.Ϊ; B.93.O.15.V; B.93.o,18.i; B.93.o.l8.v; B.93.O.25.Í; B.93.o.25.v; B.94.a.4.i; B.94.a.4.v; B.94.a.6.i; B.94.a.6.v; B.94.a.ll.i; B.94.a.lLv; B.94.a.l4.i; B.94.a.l4.v; B.94.a.l5.i; B.94.a.l5.v; B.94.a.l8.i; B.94.a.l8.v; B.94.a.25.i; B.94.a.25.v; B.94.e.4.i; B.94.e.4.v; B.94.e.6.i; B.94.e.6.v; B.94.e.ll.i; B.94.e.ll.v; B.94.e.l4.i; B.94.e.l4.v; B.94.e.l5.i; B.94.e.l5.v; B.94.e.l8.i; B.94.e.l8.v; B.94.e.25.i; B.94.e.25.v; B.94.g.4.i; B.94.g.4.v; B.94.g.6.i; B.94.g.6.v; B.94.g.ll.i; B.94.g.ll.v; B.94.g.l4.i; B.94.g.l4.v; B.94.g.l5.i; B.94.g.l5.v; B.94.g.l8.i; B.94.g.l8.v; B.94.g.25.i; B.94.g.25.v; B.94.1.4.Í; B.94.1.4.v; B.94.1.6.Í; B.94.1.6.v; B.94.1.1I.Í; B.94.1.11.V; B.94.1.14.Í; B-94.1.14.V; B.94.1.15.X; B.94.1.15.v; B.94.1.18.Í; B.94.1.18.v; B.94.I.25.Í; B.94.L25.V; B.94.m.4.i; B.94.m.4.v; B.94.m.6.i; B.94.m.6.v; B.94.in.ll.i; B.94,m.ll.v; B.94.m.l4-i; B.94.m.l4.v; B.94.m.l5.i; B.94.m;i5.v; B.94.m.l8.i; B.94.m.l8.v; B.94.m.25.i; B.94.m.25 v; B.94.O.4.Í; B. 9 4. o. 4. v; B.94.O.6.Í; B.94.o.6.v; B.94.o.ll.i; B.94.o.ll.v; B.94.O.14.Í; B.94.o.l4.v; B.94.O.15.Í; B.94.o.l5.v; Β.94.ο.18.ί; B.94.o.l8;v; B.94.o.25.i; B,94.o.25.v; E.93.a.4.i; E.93.a.4.v; E.93.a.6.i; E.93.a.6.v; E.93.a.U.i; E.93.a.U.v; E.93.a,14.i; E.93.a.l4.v; E.93.a.l5.i; E.93.a.l5.v; E93.a.l8.i; E.93.a.I8.v; E.93.a.25.i; E.93.a.25.v; E.93.e.4.i; E.93.e.4.v; E.93.e.6.i; E.93.e.6.v; E93.e.ll.i; E.93.e.ll.v; E.93.e.l4.i; E.93.e.l4.v; E.93.e.l5.i; E.93.e.l5.v; E.93.e.l8.i; E93.e.l8.v; E.93.e.25.i; E.93.e.25.v; E.93.g.4.i; E.93.g.4.v; E.93.g.6.i; E.93.g.6.v; E.93.g.ll.i; E.93.g.ll.v; E.93.g.l4.i; E.93.g.l4.v; E93.g,15.i; E.93.g.l5.v; E.93.g.l8.i; E93.g.l8.v; E.93.g.25.í; E.93.g.25.v; E.93.1.4.Í; E.93.1.4.v; E93.1.6.Í; · E.93.L6.V; E.93.1.11.Í; EJ93.1.11.V; Ε.93.1.14.Ϊ; E.93.1.14.V; E.93.1.15.Í; E.93.1.15.V; E.93.1.18.Í; E.93.1.18.v; E.93.1.25.Í; E.93.1.25.v; E.93.m.4.i; E.93.m.4.v; E.93.m.6.i; E.93.m.6.v; E.93.m.ll.i; E.93.irull.v; E.93.m.l4.i; E.93.m.l4.V; E.93.m.l5.i; E.93.m.l5.v; E.93.m.l8.i; É,93.m.l8.v; E.93.m.25.i; E93.m.25.v; E.93.O.4.Í; E.93.O.4.V; E.93.O.6.Í; E.93.o.6.v; E.93.O.11.Í; E.93.o.U.v; E.93.o.l4.i; E.93.o.l4.v; E.93.O.15.Í; Ε.93.ο.15.ν; Ε.93.Ο.18.Ϊ; E.93.o.l8.v; E.93.O.25.Í; E.93.o.25.v; E.94.a.4.i; E.94.a.4.v; E.94.a.6.i; E.94.a.6.v; E.94.a.ll.i; E.94.a.ll.v; E.94.a.l4.í; E.94.a.l4.v; E.94.a.l5.i; E.94.a.l5.v; E.94.a.l8.i; E.94.a.l8.v; E.94.a.25.i; E.94.a.25.v; E.94.e.4.i; E.94.e.4.v; E.94.e.6.i; E.94.e.6.v; E.94.e.ll.í; E94.e.ll.v; E.94.e.l4.i; E.94.e.l4.v; E.94.e,15.i; E94.e.l5.v; E.94.e.l8.i; E.94.e.l8.v; E.94.e.25.i; E.94.e.25.v; E.94.g.4.i; E.94.g.4.v; E.94.g.6.i; E.94.g.6.v; E.94.g.ll.i; E.94.g.ll.v; E.94.g.l4.i; E.94.g.l4.v; E.94.g.l5.i; E.94.g,15.v; E.94.g.l8.i; E94.g.l8.v; E.94.g.25.i; E.94.g.25.v; E.94.1.4.Í; E.9414.V; E.94.1.6.Í; E.94.I.6.V; E.94.1.11.Í; E.94.1.11.v; E.94.1.14.Í; E94.1.14.V; E.94.1.I5.Í; E.94.1.15.v; E.94.1.18.Í; E.94.1.18.v; E.94.1.25.Í; E.94.1.25.V; E.94.m.4.i; E.94.m.4.v; E.94.m.6.i; E.94.m.6.v; E.94.m.ll.i; E.94.m.ll.v; E.94.m.l4.i; E.94.m.l4.v; E.94.m.l5.i; E.94.m.l5.v; E.94.m.l8.i; E.94.m.l8.v; E.94.m.25.i; E.94.m.25.v; E.94.G.4.Í; E.94.o.4.v; E.94,o.6.i; E.94.o.6.v; E.94.o.ll.i; E.94.o.ll.v; E.94.o,14,i; E.94.o.l4.v; E.94.O.15.Í; E.94.o.l5.v; E.94.O.18.Í; E.94.o.l8.v; E.94.o.25.i; E.94.O.25.V; I-93.a.4.i; I.93.a.4.v; I.93.a.6.i; I.93.a.6.v;,I.93.a.ll.i; I.93.a.ll.v;
1.93. a.l4.i; L93.a.l4.v; I.93.a.l5,i; 1.93.a.l5.v; I.93.a.l8.i; I.93.a.l8.v; I.93.a.25.i;
1.93. a,25.v; I.93.e.4.i; I.93.e.4.v; I.93.e.6.i; I.93.e.6.v; L93.e.ll.i; I.93.e.ll.v;
1.93. e.l4.i; Ι.93^.14.ν; I.93.e.l5.i; I.93.e.l5.v; I.93.e.l8.i; I.93.e,18.v; I.93.e.25.i;
1.93. e.25.v; I.93.g.4.i; I.93.g.4.v; I.93.g.6.i; I.93.g.6.v; I.93.g.ll.i; I.93.g.ll.v;
-87CZ 297945 B6
1.93. g.l4.i; I.93.g.l4.v; I.93.g.l5.i; I.93.g.l5.v; I.93.g.l8.i; I.93.g.l8.v; I.93.g.251
1.93. ^25. v; 193.1.4.1; I.93.1.4.V; 1.93161 I.93.1.6.v; 1.93.1.11,1; 1.93111.v; 193.114.x;
1.93.1.14. v; 193.1.151 I.93.1.15.v; 1.93.1.184; I.93.1.18.v; 193.1.25.1; I.93.125.V; 193.m.4.i; I.93.m.4.v; L93.m.6.i; I.93.m.6.v; I.93.xn.ll.i; 1.93-m.ll.v; I.93.m.l4.i; 193.m.l4.v; I.93.m.l5.i; 193.m.l5.v; I.93.m.l8.i; I.93.m.l8.v; I.93.m.25.i;
1.93. m25.v; 1.93.0.41I.93.o.4.v; 1.93.0.611.93.0.6. v; 193.0.111193.o.ll.v; 1.93.0.1411.93.0.14,v; 193.0.1511.93.o.l5.v; 193.0.1811.93.0.18.v; I.93.o25.i; I.93.o.25.v; I.94.a.4.i; I94.a.4.v; I.94.a.6.i; I.94.a.6.v; I.94.a.ll.i; I.94.a.ll.v;
1.94. a.l4.i; 194.a.l4.v; I.94.a.l5.i; I.94.a.l5.v; I.94.a.l8.i; I.94.a.l8.v; I.94.a25.i;
1.94. a,25.v; 194.e.41 I.94.e.4.v; I.94.e.6.i;1.94.e.6.v; I.94.e.ll.i; I.94.e.ll.v;
1.94. e.l4.i; I.94.e.l4.v; I.94.e.l5.i; I,94.e.l5.v; 194.e.l8.i; I.94.e.l8.v;194.e.25.i;
1.94. e.25.v; I.94.g.4.i; I.94.g.4.v; I.94.g.6.i; I.94.g.6.v; I.94.g.ll.i; I.94.g.ll.v;
1.94. g.l4.i; I.94.g.l4.v; I.94.g.l5.i; I.94.g.l5.v; I.94.g.l8.i; I.94.g.l8.v; 194.g.25.i;
1.94. g.25.v; 1.94141I.94.1.4.v; 1.94161194.1.6-V; 1.94.1.1111.94111.V; 1.94.1.141
194.1.14. v; 1.9411511.94.1.15. v; 194.1.1811.94.1.18. v; 194.1.2511.94.1.25.v;
1.94. m.41194.m.4.v; I.94.m.61I.94.m.6.v; 194jn.ll.i; I.94.m.ll.v; I.94.m.l4.i;
1.94. m.l4.v; I.94.m.l5.i; I.94.m.l5.v; I.94.m.l8.i; I.94.m.l8.v; I.94.m.25.i;
1.94. m.25.v; 194.0.41I.94.o.4.v; 1.94.0.61I.94.o.6.v; 1.94.0.111I.94.o.U.v; 1.94.0.1411.94.0.14.v; 1.94.0.151 1.94.0.15. v; 1.94.0.1811.94.0.18.v; I.94.o.25.i; I.94.o.25.v; L93.a.4.i; L.93.a.4.v; L.93.a.61 L.93.a.6.v; L.93,a.ll.i; L.93.a.ll.v; L.93.a.l41 L.93.a.l4.v; L.93.a.l5.x; L.93.a.l5.v; L.93.a.l8.i; L.93.a.l8.v; L.93.a.25.i; L.93.a.25.v; L93.e.4.i; L.93.e.4.v; L.93.e.6.i; L.93.e.6.v; L.93.e.lll L93.e.ll.v; L.93.e.l4.i; L93.e.l4.v; L.93.e.l51 L.93.e.l5.v; L.93.e.l8.i; L.93.e.l8.v; L.93.e.251 L.93.e.25.v; L.93.g.41 L.93.g.4.v; L.93.g.6.i; 1.93.g.6.v; L.93.g.lll L.93.g.ll.v; L,93.g.l41 L.93.g.l4.v; L.93.g.l5.i; L.93.g.l5.v; L.93.g.l8.i; L.93.g.l8.v; L.93.g.25.i; L.93.g.25.v; L.93.1.41 L.93.1.4.V; 1.93.1.61 L93.1.6.V; L.93.1.1U 1.93.1.11.V; L93J.14.-x; L.93.1.14.v; L.93.1.15.Í; 1.93.1.15. v; L93J.18J; L.93.1.18.V; L.93.1.251 L.93.1.25.V; L.93.m.4.i; L.93.m.4.v; L.93.m.6.i; L.93.m.6.v; L93.m.lll L.93.m.ll.v; 1.93.m.l4.i; L.93.m.l4.v; L.93.m.l5.i; L.93.m.l'5.v; L.93.m.l8.i; L.93.m.l8.v; L.93.m.251 L.93.m.25.v; L.93.0.41 L.93.o.4.v; L.93.O.61 L.93.o.6.v; L.93.O.11.Í; L.93.o.ll.v; L.93.0.141 L.93.O.14.V; L.93.0.151-L93.o.l5.v; L.93.0.181 L.93.O.18.V; L.93.O.251 L.93.o.25.v; L.94.a.4.i; L.94.a.4.v; L94.a.6.i; L.94.a.6.v; L.94.a.ll.i; L.94.a.ll.v; L.94.a.l4.i; L.94.a.l4.v; L.94.a.l5.i; L.94.a.l5.v; L.94.a.l8.i; L.94.a.l8.v; L.94.a.251 L94.a.25.v; L.94.e.4.i; L.94.e.4.v; L.94.e.61 L.94.e.6.v; L.94.e.ll.i; L.94.e.lLv; L.94.e.l41 L.94.e.l4.v; L.94.e.l5.i; L.94.e.I5.v; L94.e.l81 L.94.e.l8.v; L.94.e.251 L.94.e.25.v; L94.g.4.i; L.94.g.4.v; L.94.g.6.i; L.94.g.6.v; L.94.g.ll.i; L94.g.ll.v; L.94.g.l4.i; L94.g,14.v; L.94.g.l5.i; L.94.g.l5.v; L.94.g.l8.i; L.94,g.l8.v; L.94.g.251 L.94.g.25.v; L.94.1.4.Í; L.94.1.4.v; 1.94.1.61 L.94.1.6.v; L.94.1.111 L94.1.11.V; L94.1.141 L94.1.14.V; L.94.1.151 L.94.1.15.V; L.94.1.181 L.94.1.18.v; L.94,1.251 L.94.1.25.v; L94.rn.41 L.94.m.4.v; L94.rn.61 L94.m.6.v; L94.xn.lll L.94.m.ll.v; L.94,m.l41 L.94.m.l4.v; L.94.m.l51 L.94.m.l5.v; L.94.m.l81 L.94.m.l8.v; L94.m.251 L94.m.25.v; L.94.o.4.i; L.94.o.4.v; L.94.0.61 L94.o.6.v; L.94.O.111 L.94.o.ll.v; L.94.O.141 L94.O..14.V; L.94.0.151 L94.O.15.V; L.94.O.181 L.94.O.18.V; 1.94.0.251 L.94.o,25.v; O.93.á.4.i; O.93.a.4.v; O.93.a.6.i; O.93.a.6.v; O.93.a.lll O.93.a.ll.v; Ó.93.a.l4.i; O.93.a,14.v; O.93.a.l5.i; O.93.a.l5.v; O.93.a.l8.i; 0.93 a-18.v; O.93.a.251 O.93.a.25.v; O.93.e.41O.93.e.4.v; O.93.e.61 O.93.e.6.v; O.93,e.lll O.93.e.ll.v; O.93.e.l4i O.93.e.l4.v; O.93.e.l51
-88CZ 297945 B6
O.93.e.l5.v; O.93.e.l8.i; O.93.e.I8.v; O.93.e.25.i; O.93.e.25.v; O.93.g.4.i; O.93.g.4.v; O.93.g.6.i; O.93.g.6.v; O.93.g.U.i;O.93.g.ll.v; O.93.g.l4.i; O.93.g.l4.v; O.93.g.l5.i; 0.93. g. 15. v; O.93.g.l8.i; O.93.g.l8.v; O.93.g.25.i; O.93.g.25.v; 0.93.1.4.1; O.93.1.4.V; 0,93.1.64; O.93.1.6.v; 0.93.1.1 l.i; 0.93.1.11.v; 0.93.1.14.1; O.93.1.14.v; 0.93.1.154; O.93.1.15.v; 0.93.1.18.1; O.93.1.18.v; 0.93.1.254; O.93.1.25.v; O.93.m.4.i; O.93.m.4.v; O.93.m.6.i; O.93.m.6.v; O.93.m.ll.i; O.93.m.ll.v; O.93.m.l4.i; O.93.m.l4.v; O.93.m.l5.i; O.93.m.l5.v; O.93.m.l8.i; O.93.m.l8.v; O.93.m.25.i; 0.93.m.25.v; O.93.O.4.Í; O.93.o.4.v; O.93.O.6.Í; O.93.o.6.v; 0.93.0.11.1; O.93.o.ll.v; 0.93.0.144; O.93.o.l4.v; 0.93.0.154; O.93.o.l5.v; 0.93.0.184; O.93.o.l8.v; O.93.o.25.i; O.93.o.25.v; O.94.a.4.i; O.94.a.4.v; O.94.a.6.i; O.94.a.6.v; O.94.a.ll.i; O.94.a.ll.v; O.94.a,14.i; O.94.a.l4.v; O.94.a.l5.x; O.94.a,15.v; O.94.a.l8.i; O.94.a.l8.v; O.94.a.25.i; O.94.a.25.v; O.94.e.4.i; O.94.e.4.v; O.94.e.6.i; O.94.e.6.v; O.94.e.ll.i; O.94.e.ll.v; O.94.e.l4.i; O.94.e.l4.v; O.94.e.l5.i; O.94.e.l5.v; O.94.e.l84; O.94.e.l8.v; O.94.e.25.i; O.94.e.25.v; O.94.g.4.i; O.94.g.4.v; O.94.g.6.i; O.94.g.6.v; O.94.g.ll.i; O.94.g.ll.v; O.94.g.l44; O.94.g.l4.v; O.94.g.l5.i; O.94.g.l5.v; O.94.g.l8.i; O.94.g.l8.v; O.94.g.25.i; O.94.g.25.v; O.94.1.4.Í; O.9414.V; 0.94.1.64; 0.94.1.6.V; 0.94.1.114; O,94.1.11.v; 0.94.1.14.1; O.94.1.14.V; 0.94.1.154; O.94.1.15.V; 0.94.1.18.1; 0.94.1.18.v; 0.94.1.254; O.94.1.25.V; O,94.m.4.i; O.94.m.4.v; O.94.m.6.i; O.94.m.6.v; O.94.m.ll.i; O.94.m.ll.v; O.94.m.l4.i; O.94.m.l4.v; O.94.m.l5.i; O.94.m.l5.v; O.94.ňa.l8.1; O.94.m.l8.v; O.94.m.25.i; O.94.m.25.v; 0.94.0.4.1; O.94.o.4.v; O.94.O.6.Í; O.94.o.6.v; 0.94.0,114; O.94.o.ll.v; O.94.0.14.Í; O.94.o.l4.v;
O. 94.0.154; O.94.o.l5.v; O.94.O.18.Í; O.94.o.l8.v; 0.94.0.254; O.94.o.25.v;
P. 93.a.4.i; P.93.a.4.v; P.93.a.6.i; P.93.a.6.v; P.93.a.U.i; P.93.a.ll.v; P.93.a.l4.i; P.93.a,14.v; P.93.a.I54; P.93.a.l5.v; P.93.a.l8.i; P.93.a.l8.v; P.93.a.25.i; P.93.a.25.v; P.93.e.4.i; P.93.e.4.v; P.93.e.6.i; P.93.e.6.v; P.93.e.ll.i; P.93.e.ll.v; P.93.e.l44; P.93.e.l4.v; P.93.e.l5.1; P.93.e.l5.v; P.93.e.l8.i; P.93.e.l8.v; P.93.e.25.i; P.93.e.25.v; P.93.g.4.i; P.93.g.4.v; P.93.g.6.i; P.93.g.6.v; P.93.g.ll.i; P.93.g.ll.v; P.93.g.l44; P.93.g.l4.v; P.93.g.l5.i; P.93.g.l5.v; P.93.g.l8.i; P.93.g.l8.v; P.93.g.25.í; P.93.g.25.v; P.93.1.44; P.93.1.4.v; P.93.1.64; P.93.1.6.v; P.93.1.114; P.93.1.11.V; p-.93.L144; P.93.1.14.v; P.93.1.154; P.93.1.15.v; P.93.L184; P.93.L18.V; P.93.1.254; P.93.1.25.V; P.93.m.4.i; P.93.m.4.v; P.93.m.64; P.93.m.6.v; P.93.m.ll.i; P.93.m.U.v; P.93.m,14.í; P.93.m.l4.v; P.93.m.l5.i; P.93.m.,15.v; P.93.m.l8.i; P.93.m.l8.v; P.93.m.25.i; P.93.m.25.v; P.93.O.44; P.93.o.4.v; P.93.0.64; P.93.o.6.v; P.93.0.114; P.93.o.ll.v; P.93.o.l4.i; Ρ.93.ο.14.ν; P.93.O.15.1; Ρ.93.ο.15.ν; P.93.O.184; P.93.o.l8.v; P.93.O.25.Í; P.93.o.25.v; P.94.a.4.i; P.94.a.4.v; P.94.a.6.i; P.94.a.6.v; P.94.a.U.i; P.94.a.ll.v; P.94.a.l44; P.94.a.l4.v; P.94.a.l54; P.94.a.l5.v; P.94.a.l8.i; P.94.a.l8.v; P.94.a.25.i; P.94.a.25.v; P.94.e.4.i; P.94.e.4.v; P.94.e.6.i; P.94.e.6.v; P.94.e.ll.i; P.94.e.ll.v; P.94.e.l4.i; P.94.e.l4.v; P.94.e.l5.i; P.94.e.l5.v; P.94.e.l8.i; P.94.e.l8.v; P.94.e.25.i; P.94.e.25\v; P.94.g.4.i; P.94.g.4.v; P.94.g.6.i; P.94.g.6.v; P.94.g.ll.i; P.94.g.ll.v; P.94.g.l4.i; P.94.gl4.v; P.94.g.l5.i; P.94,g,15.v; P.94.g.l8.i; P.94.g.l8.v; P.94.g.25.x; P.94.g.25.v; P.94.1.44; P.94.1.4.V; P.94.1.6.1; P.94.1.6.V; P.94.1.11.Í; P.94.1.11.V; P.94.1.144; P.94.1.14.v; P.94.1.15.1; P.94.1.15.V; P.941184; P.94.1.18.v; P.94.1.254; P.94.1.25.v; P.94.m.4.i; P.94.m.4.v; P.94.m.6.i; P.94.m.6.v; P.94.m.ll.í; P.94.m.ll.v; P.94.m.l4.i; P.94.m.l4.v; P.94.m.l5.i; P.94.m.l5.v; P.94.m.l8.i; P.94.m.l8.v; P.94.m.25.i; P.94.m.25.v; P.94.O.4.Í; P.94.o.4.v; P.94.o.6.i; P.94.o.6.v; P.94.O.11.Í; P.94.O.11.V; P.94.0.14.1; P.94.O.14.V; P.94.0.154; P.94.o.l5.v; P.94.0.184; P.94.O.18.V; P.94.O.254; P.94.o.25.v; A.2.a.4.o; A.2.a.4.bh; A.2.a.4.bi; A.2.a.4.bj;
-89CZ 297945 B6
A2.a.4.bk; A.2.a.ll.o; A.2.a.ll.bh; A.2.a.ll.bi; A2.a.ll.bj; A.2.a.ll.bk; A.2.a.l5.i; A.2.a.l5.o; A.2.a.l5.bh; A.2.a.l5.bi; A.2.a.l5.bj; A.2,a.l5.bk; A.2.a.37.i; A.2.a.37.o; A.2.a.37.bh; A.2.a.37.bi; A.2.a.37.bj; A.2.a37.bk; A.2.a.38.i; A.2.a.38.o; A.2.a.38.bh; A.2.a.38.bi; A.2.a.38.bj; A.2.a.38.bk; A.2.a.39.i; A.2.a.39.o; A.2.a.39.bh; A.2.a.39.bx; A.2.a.39.bj; A.2.a.39.bk; A.2.a.40.i; A.2.a.40.o; A.2.a.40.bh; A.2.a.40.bi; A.2.a.40.bj; A.2.a.40.bk; A2.a.41.i; A.2.a.41.o; A2-a.41.bh; A.2.a.41.bi; A.2.a.41.bj; A.2.a.41.bk; A.2.a.42.i; A.l.a.dZ.o; A.2.a.42.bh; A.2.a.42.bi; A.2.a.42.bj; A.2.a.42.bk; A2.a.43.i; A.2.a.43.o; A.2.a.43.bh; A.2.a.43.bi; A.2.a.43.bj; A.2.a.43.bk;
A.3.a.4.o; A.3.a.4.bh; A.3.a.4.bi; A.3.a.4.bj; A.3.a.4.bk; A.3.a.ll.o; A.3.a.U.bh;
A.3.a.U.bi; A.3.a.ll.bj; A.3.a.ll.bk; A.3.a.l5.i; A.3.a.l5.o; A.3.a.l5.bh; A.3.a,15.bi; A.3.a.l5.bj; A.3,a.l5.bk; A.3.a.37.i; A.3.a.37.o; A.3.a.37.bh; A-3.a.37.bi; A.3.a.37.bj; A.3.a.37.bk; A.3.a.38.i; A.3.a.38.o; A.3.a.38.bh; A.3.a.38.bi; A.3.a.38.bj; A.3.a.38.bk; A.3.a.39.i; A.3.a.39.o; A.3.a.39.bh; A.3.a.39.bi; A.3.a.39.bj; A.3.a.39.bk; A.3.a.40.i; A.3.a.40.o; A.3.a.40.bh; A.3.a.40.bi; A.3.a.40.bj; A.3.a.40.bk; A.3.a.41.i; A.3.a.41.o; A.3.a.41.bh; A.3.a.41.bi; A.3.a.41.bj; A.3.a.41,bk; A.3.a.42.i; A.3.a.42.o; A.3.a.42.bh; A3.a.42.bi; A.3.a.42.bj; A.3.a.42.bk; A.3.a.43.i; A.3.a.43.o; Á.3.a.43.bh; A.3.a.43.bi; A.3.a.43.bj; A.3.a.43.bk; A.4.a.4.o; A.4.a.4.bh; A.4.a.4.bi; A.4.a.4.bj; A.4.a.4.bk; A.4.a.ll.o; A.4.a.llbh; A.4.a.ll.bi; A.4.a.ll.bj; A.4.a.ll.bk; A.4.a.l5.i; A.4.a.l5.o; A.4.a.l5.bh; A.4.a.l5.bi; A.4.a.l5.bj; A.4.a.l5,bk; A.4.a.37.i; A.4.a.37.o; A.4.a.37.bh; A.4.a.37.bi; A.4.a.37.bj; A.4.a.37.bk; A.4.a.38.i; A.4.a.38.o; A.4.a.38.bh; A.4.a.38.bi; A.4.a.38.bj; A.4.a.38.bk; A.4.a.39.i; A.4.a.39.o; A.4.a.39.bh; A.4.a.39.bi; A.4.a.39.bj; A.4.a.39.bk; A.4.a.40.i; A.4,a.40.o; A.4.a.40.bh; A.4.a.40.bí; A.4.a.40.bj; A.4.a.40.bk; A.4.a.41.i; A.4.a.41.o; A.4.a.41.bh; A.4.a.41.bi; A.4.a.41.bj; A.4.a.41.bk; A.4.a.42.i; A.4.a.42.o; A.4.a.42.bh; A.4.a.42,bi; A.4.a.42.bj; A.4.a.42.bk; A.4.a.43.i; A.4.a.43.o; A.4.a.43.bh; A.4.a.43.bi; A.4.a.43.bj; A.4.a.43.bk; A.7.a.4.o; A.7.a.4.bh; A.7.a.4.bi; A.7.a.4.bj; A.7.a.4.bk; A.7.a.ll.o; A.7.a.ll.bh; A.7.a,ll.bi; A.7.a.ll.bj; A.7.a.ll.bk; A.7.a.l5.i; A.7.a.l5.o; A.7.a.l5.bh; A.7.a.l5.bi; A.7.a.l5.bj; A.7.a.lS.bk; A.7.a.37.i; A.7.a.37.o; A.7.a.37.bh; A.7.a.37.bi; A.7.a.37.bj; A.7.a.37.bk; A.7.a.38.i; A.7.a.38.o; A.7.a.38.bh; A.7.a.38.bi; A.7.a.38.bj; A.7.a.38.bk; A.7.a.39.i; A.7.a.39.o; A.7.a.39.bh; A.7.a.39,bi; A.7.a.39.bj; A.7.a.39.bk; A.7.a.40.i; A.7.a.40.o; A.7.a.40.bh; A.7.a.40.bi; A.7.a.40.bj; A.7.a.40.bk; A.7.a.41.i; A.7.a.41.o; A.7.a.41.bh; A.7.a.41.bi; A.7.a.41.bj; A.7.a.41.bk; A.7.a.42.i; A.7.a.42.o; A.7.a.42.bh; A.7.a.42.bi; A.7.a.42.bj; A.7.a.42.bk; A.7.a.43.i; A.7.a.43.o; A.7.a.43.bh; A.7.a.43.bi; A.7.a.43.bj; A.7.a.43.bk;
A.17.a,4.i; A.17.a.4.o; A.17.a.4.bh; A.17.a.4.bi; A.17.a.4.bj; A.17.a.4.bk; A.17.a.ll.i; A.17.a.ll.o; A.17.a.ll,bh; A.17.a.ll.bi; A.17.a.ll.bj; A.17.a.ll.bk; A.17.a,15.i; A.17.a.l5.o; A.17.a.l5.bh; A.17.a.l5.bi; A.17.a.l5.bj; A.17.a.l5.bk; A.17.a.37.i; A.17.a.37.o; A.17.a.37.bh; A.17.a.37.bi; A.17.a.37.bj; A.17.a.37.bk; A.17,a.38.i; A.17.a.38.o; A.17.a.38.bh; A.17.a.38.bi; A.17.a.38.bj; A.17.a.38.bk; A.17.a.39.i; A.17.a.39.o; A.17.a.39.bh; A.17.a.39.bi; A.I7.a.39.bj; A.17.a.39.bk; A.17.a.40.i; A.17.a.40.o; A.17.a.40.bh; A.17.a.40.bi; A.I7.a.40.bj; A.17.a.40.bk; A.17.a.41.i; A.I7.a.41.o; A.17.a.41.bh; A.17.a.41.bi; A.17.a.41.bj; A.17.a.41.bk; A.17.a.42.i; A.17.a.42.o; A.17.a.42.bh; A.17.a.42.bi; A.17.a.42.bj; A.17.a.42.bk; A.17.a.43.i; A.17.a.43.o; A.17.a.43.bh; A.17.a.43.bi; A.17.a.43.bj; A.17.a.43.bk; A.18.a.4.i; A.18.a.4.o; A.18.a.4.bh; A.18.a.4.bi; A.18.a.4.bj; A.18.a.4.bk; A.18.a.ll.i;
A.18.a.ll.o; A.18.a.ll.bh; A.18.a.ll.bi; A.18.a.ll.bj; A.18.a.U.bk; A.18.a.l5.i; A.18.a.l5.o; A.18.a.l5.bh; A.18.a.l5.bi; A.18.a.l5.bj; A.18.a.l5.bk; A.18.a.37.i; A.18.a.37.o; A.18.a.37.bh; A.18.a.37.bi; A.18.a.37,bj; A.18.a.37.bk; A.18.a.38.i;
-90CZ 297945 B6
A.18 a.38.o; A.18.a.38.bh; A.18.a.38.bi; A.18.a.38.bj; A.18.a.38.bk; A.18.a39.i; A.18.a.39.o; A.18.a.39.bh; A.18.a.39.bi; A.18.a.39.bj; A.18.a.39.bk; A.18.a.40.i; A.18.a.40.o; A.18.a.40.bh; A.18.a.40.bi; A.18.a.40.bj; A.18.a.40.bk; A.18.a.41.i; A.18.a.41.o; A.18.a.41.bh; A.18.a.4Lbx; A.18.a.41.bj; A.18.a.41.bk; A.18.a.42.i; A.18.a.42.o; A.18.a.42.bh; A.18.a.42.bi; A.18.a.42.bj; A.18.a,42.bk; A.18.a.43.i; A.18.a.43.o; A.18.a.43.bh; A.18.a.43.bi; A.18.a.43.bj; A.18.a.43.bk; A.19.a.4.i; A.19.a.4.o; A.19.a.4.bh; A.19.a.4.bi; A.19.a.4.bj; A.19.a.4.bk; A.19.a.ll.i; A.19.a.ll.o; A.19.a.ll.bh; A.19.a.ll.bi; A.19.a.ll.bj; A.19.a.ll.bk; A.19.a.l5.i; A.19.a,15.o; A.19.a.l5.bh; A.19-a.l5.bi; A.19.a,15.bj; A.19.a.l5.bk; A.19.a.37.i; A.19.a.37.o; A.19.a.37.bh; A.19.a.37.bi; A.19.a.37.bj; A.19.a37.bk; A.19.a.38.í; A.19.a.38.o; A.19.a.38.bh; A.19.a.38.bi; A.19.a.38.bj; A.19.a.38.bk; A.19.a.39.i; A.19.a.39.o; A.19.a.39.bh; A.19.a.39.bi; A.19.a.39.bj; A.19.a.39.bk; A.19.a.40.i; A.19.a.40.o; A.19.a.40.bh; A.19.a.40.bÍ; A.19.a.40.bj; A.19.a.40.bk; A.19.a.41.i; A.19.a.41.o; A.19.a.41.bh; A.19.a.41.bi; A.19.a.41.bj; A.19.a.41.bk; A.19.a.42.i; A.19.a.42.o; A.19.a.42.bh; A.19.a.42.bi; A.19.a.42.bj; A.19.a.42.bk; A.19.a.43.i; A.19.a.43.o; A.19.a.43.bh; A.19.a.43.bi; A.19.a.43.bj; A.19.a.43.bk; A.97.a.4.i; A.97.a.4.o; A.97.a.4.bh; A.97.a.4.bi; A.97.a.4.bj; A.97.a4.bk; A.97.a.ll.i; A.97.a.ll.o; A.97.a.U.bh; A.97.a.ll.bi; A.97.a.ll.bj; A.97.a.ll.bk; A.97.a.l5.i; A.97.a.l5.o; A.97.a.l5.bh; A.97.a.l5.bi; A.97.a.l5.bj; A.97.a.l5.bk; A.97.a.37.i; A.97.a.37.o; A.97.a.37.bh; A.97.a.37.bi; A.97.a.37.bj; A.97.a.37.bk; A.97.a.38.i; A.97.a.38.o; A.97.a.38.bh; A.97.a.38.bi; A.97.a.38.bj; A.97.a.38.bk; A.97.a.39.i; A.97.a.39.o; A.97.a.39.bh; A.97.a.39.bi; A.97.a.39.bj; A.97.a.39.bk; A.97.a.40.i; A.97.a.40.o; A.97.a.40.bh; A.97.a.40.bi; A.97.a.40.bj; A.97.a.40.bk; A.97.a.41.i; A.97.a.41.o; A.97.a.41.bh; A.97.a41.bi; A.97.a.4Lbj; A.97.a.41.bk; A.97.a.42.i; A.97.a42.o; A.97.a42.bh; A.97.a.42.bi; A.97.a.42.bj; A.97.a.42.bk; A.97.a.43.i; A.97.a.43.o; A.97.a.43.bh; A.97.a.43.bi; A.97.a.43.bj; A.97.a.43.bk; A.98.a.4.x; A.98.a.4.o; A.98.a.4.bh; A.98.a4.bx; A.98.a.4.bj; A.98.a.4.bk; A.98.a.ll.i; A.98.a.ll.o; A.98.a.ll.bh; A.98.a.ll.bi; A.98.a.ll.bj; A.98.a.ll.bk; A.98.a.l5.i; A.98.a.l5.o; A.98.a.l5.bh; A.98.a.l5.bx; A.98.a.l5.bj; A.98.a.l5.bk; A.98.a.37.i; A.98.a.37.o; A.98.a.37.bh; A.98.a.37.bi; A.98.a.37.bj; A.98.a.37.bk; A.98.a.38.í; A.98.a.38.o; A.98.a.38.bh; A.98.a.38.bi; A.98.a.38.bj; A.98.a.38.bk; A.98.a.39.i; A.98.a.39.o; A.98.a.39.bh; A.98.a.39.bi; A.98.a.39.bj; A.98.a.39.bk; A.98.a.40.i; A.98.a.40.o; A.98.a.40.bh; A.98.a40.bi; A.98.a.40.bj; A.98.a.40.bk; A.98.a.41.i; A.98.a.41.o; A.98.a.41.bh; A.98.a.41.bi; A.98.a.41.bj; A.98.a.41.bk; A.98.a.42.i; A.98.a42.o; A.98.a.42.bh; A.98.a.42.bi; A.98.a.42.bj; A.98.a.42.bk; A.98.a.43.i; A.98.a.43.o; A.98.a.43.bh; A.98.a.43.bi;A.98.a.43.bj; A.98.a.43.bk; A.2.a.4.x; A.3.a.4.i; A4.a.4.i; A.5.a.4.i; A.6.a.4.i; A.7.a.4.i; A.9.a4.i; A.10.a4.i; A.15.a.4.i; A.100.a.4.i; A.101.a.4.i; A.102.a.4.i; A.103.a.4.i; A.104.a.4.i; A.105.a.4.i; A.106.a.4.i; A.107.a.4.i; A.108.a.4.i; A.109.a.4.i; A.110.a.4.i; A.lll.a,4.i; A.112.a.4.i; A.113.a.4.i; A.114.a.4.i; A.115.a4.i; A.116.a.4.i; A.117.a.4.i; A,118.a.4.i; A.119.a.4.i; A.120.a.4.i; A.121.a.4.i; A.122.a.4.i; A.123.a.4.i; A.124.a.4.i; A.125.a.4.x; A.126.a.4.i; A.127.a.4.i; A.128.a4.i; A.129.a.4,i; A.130.a.4.i; A.131.a.4.i; A.132.a.4.i; A.133.a.4.i; A.134.a.4.i; A.135.a.4.x; A.136.a.4.i; Á.137.a.4.i; A.138.a.4.i; A.139.a.4.i; A.140.a.4.i; A.141.a.4.i; A.142.a.4.x; A.143.a.4.i; A.144.a.4.i; A.145.a.4.i; A.146.a.4.i; A.147.a.4.i; A.148.a.4.i; A.149.a.4.i; A.150.a.4.i; A.151,a.4.i; A.152.a.4.i;A.153.a.4.i; A.154.a.4.i; A.155.a.4.i; A.156.a.4.i; A.157.a.4 i; A.158.a.4.i; A.159.a4.j;A.160,a.4.i; A.161.a.4.x; A.162.a.4.i; A.163.a.4.i; A.164.a.4.i; A.165.a.4.i; A.166.a4.i; A.167.a.4.i; A.168.a.4.i; A.169.a.4.i;
-91 CZ 297945 B6
A.171.a.4.i; A.178.a.4.i; A.185.a.4.i; A.192.a.4.i; A.199.a.4.i; A.206.a.4.i; A213.a.4.i; A.220.a.4.i; A227.a.4.i; A.234.a.4.i; A.241.a.4.i; A.248.a.4.i; A255.a.4.i; A.262.a.4.i; A.269.a.4.i; A.276.a.4.i; A.283.a.4.i; A.290.a.4.i; A,297.a.4.i; A.304.a.4.j; A.311.a.4.x· A.318.a.4.i; A.326.a,4.i; A.333.a.4.i; A.340.a.4.i; A.347.a.4.i; A.354.a.4.i; A.361.a.4.i; A.368.a.4.i; A.375.a.4.i; A.382.a.4.i; A.389.a.4.i; A.396.a.4.i; A.403.a.4.i; A.410.a.4.i; A.417.a.4.i; A.424.a.4.i; A.431.a.4.i; A.438.a.4.i; A.445.a.4.i; A.452.a.4.i; A.459.a.4.i; A.466.a.4.i; A.473.a.4.i; A.480,a.4.í; A.487.a.4.i; A.494.a.4.i;
A,172.a.4.i;
A.179.a.4.i;
A.186.a.4.i;
A.193.a.4.i;
A.200.a.4.i;
A.207.a.4.i;
A.214.a.4,i;
A.221.a.4.i;
A.228.a.4.i;
A.235.a.4.i;
A,242.a.4.i;
A.249.a.4.i;
A.256.a.4.i;
A.263.a.4.i;
A.270.a.4.i;
A.277.a.4.i;
A.284.a.4.i;
A.291.a.4.i;
A.298.a.4.i;
A.305.a.4.i;
A.312.a.4.í;
A.319.a.4.i;
A.327.a.4.i;
A.334.a.4.i;
A.341.a.4.i;
A.348.a.4.x;
A355.-a.44;
A.362.a.4.i;
A.369.a.4.i;
A.376.a.4.i;
A.383.a.4.i;
A.390.a.4.i;
A.397.a.4.i;
A.404.a.4.i;
A.411.a.4.i;
A.418.a.4.i;
A.425.a.4.i;
A.432.a.4.i;
A.439.a.4.i;
A.446.a.4.i;
A.453.a.4.i;
A.460.a.4.i;
A.467.a.4.i;
A.474.a,4.i;
A.481.a.4.i;
A.488.a.4.i;
A.495.a.4.i;
A.170.a.4.i;
A.177.a.4.i;
A.184.a.4.i;
A.191.a.4.i;
A.198.a.4.i;
A.205.a.4.i;
A.212.a,4.i;
A.219.a.4.i;
A.226.a.4.i;
A.233.a.4.i;
A.240.a.4.i;
A.247.a.4.i;
A.254.a.4.i;
A.261.a.4.i;
A.268.a.4.i;
A.275.a.4.i;
A.282.a.4.i;
A.289.a.4.i;
A.296.a.4.i;
A.303.a.4.i;
A.310.a.4.i;
A.317.a.4.i;
A.325.a.4.i;
A.332.a.4.i;
A.339.a.4.i;
A.346.a.4.i;
A.353.a.4.i;
A.360.a.4.i;
A.367.a.4.i;
A.374.a.4.i;
A.381.a.4.i;
A.388.a.4.i;
A.395.a.4.i;
A.402.a.4.i;
A.409.a.4.i;
A.416.a.4.i;
A.423.a.4.i;
A.430.a.4.i;
A.437.a.4.i;
A.444.a.4.i;
A.451.a.4.i;
A.458.a.4.i;
A.465.a.4.i;
A.472.a.4.i;
A.479.a.4.i;
A.486.a.4.i;
A.493.a.4.i;
A.173.a.4.i;
A.180.a.4.i,
A.187.a.4.i;
A.194.a.4.i;
A.201.a.4.i;
A.208.a.4.i;
A.215.a.4.i;
A.222.a.4.i;
A.229.a.4.i;
A.236.a.4.i;
A.243.a.4.i;
A.250.a.4.i;
A.257.a.4.i;
A264.a.4.i;
A.271.a.4.i;
A.278.a.4.i;
A.285.a.4.i;
A.292.a.4.i;
A.299.a.4.i;
A.306.a.4.i;
A.313.a.4.i;
A.320.a.4.i;
A.328.a.4.i;
A.335.a.4.i;
A.342.a.4.i;
A.349.a.4.i;
A.356.a.4.i;
A.363.a.4.i;
A.370.a.4.i;
A.377.a.4.i;
A.384.a .4 .i;
A.391.a.4.i;
A.398.a.4.i;
A.405.a.4.i;
A.412.a.4.i;
A.419.a.4.i;
A.426.a.4.i;
A.433.a.4.i;
A.440.a.4.i;
A.447.a.4.i;
A.454.a.4.i;
A.461.a.4.i;
A.468.a.4.i;
A.475.a.4.i;
A.482.a.4.i;
A.489.a.4.i;
A.496.a.4.i;
A.174.a.4.i;
A.181.a.4.i;
A.188.a.4.i;
A.195.a.4.i;
A.202.a.4.i;
A.209.a.4.i;
A.216.a.4.i;
A,223.a.4.i;
A.230.a.4.i;
A.237.a.4.i;
A.244.a.4.i;
A.251.a.4.i;
A.258.a.4.i;
A.265.a.4.i;
A.272.a.4.i;
A.279.a.4.i;
A.286.a.4.i;
A.293.a.4.i;
A.300.a.4.i;
A.307.a.4.i;
A.314.a.4.i;
A.321.a.4.i;
A.329.a.4.i;
A.336.a.4.i;
A.343;a.4.i;
A.350.a.4.i;
A.357.a.4.i;
A.364.a.4.i;
A.371.a.4.i;
A.378.a.4.i;
A.385.a.4.i;
A.392.a.4.i;
A.399.a.4.i;
A.406.a.4.i;
A.413.a.4.i;
A.420.a.4.i;
A.427,a.4.i;
A.434.a.4.i:
A.441.a.4.i;
A.448.a.4.i;
A.455.a.4.i;
A.462.a.4.i;
A.469.a.4.x;
A.476.a.4.i;
A.483.a.4.i;
A.490.a.4.i;
A.497.a.4.i;
A.173.a.4.i;
A.182.a.4.i,
A.189.a.4.i;
A.196.a.4.i;
A.203.a.4.x;
A.210.a.4.i;
A217.a.4.i;
A.224.a.4.i;
A.231.a.4.i;
A.238.a.4.i;
A.245.a.4.i;
A.252.a.4.i;
A.259.a.4.i;
A.266.a.4.i;
A.273.a.4.i;
A.280.a.4.i;
A.287.a.4.i;
A.294.a.4.i;
A.301.a.4.i;
A.308-a.4.i;
A.315.a.4.i;
A.323.a.4.i;
A.330.a.4.i;
A.337.a.4.i;
A.344.a.4.i;
A.351.a.4.i;
A.358.a.4.i;
A.365.a.4.i;
A.372.a.4.i;
A.379.a.4.i;
A.386.a.4.i;
A.393.a.4.i;
A.400.a.4.i;
A.407.a.4.i;
A.414.a.4.i;
A.421.a.4.i;
A.428.a.4.i;
A.435.a.4.i;
A.442.a.4,i;
A.449.a.4.i;
A.456.a.4.i;
A.463.a.4.i;
A.470.a.4.i;
A.477,a.4.i;
A.484.a.4.i;
A.491,a.4.i;
A.498,a.4.í;
A.176.a.4.i; A.183.a.4.i; A.190.a.4.i; A.197.a.4.i; A.204.a.4.i; A.211.a.4.i; A.218.a.4.i; A.225.a.4.i; A.232.a.4.i; A.239.a.4.i; A.246.a.4.i; A.253.a.4.i; A.260.a.4.i; A.267.a.4.i; A.274.a.4.i; A.28I.a.4.í; A.288.a.4.i; A.295.a.4.i; A.302.a.4.i; A.309.a.4.i; Á.316.a.4.i; A.324,a.4.i; A.331.a.4.i; A.338.a.4.i; A.345.a.4.i; A.352.a.4.i; A.359.a.4.i; A.366.a.4.i; A.373.a.4.i; A.380.a.4.i; A.387.a.4.i; A.394.a.4.i; A.401.a.4.í; A.408.a.4.i; A.415.a.4.i; A.422.a.4.i; A.429.a.4.i; A.436.a.4.i; A.443.a.4.i; A.450.a.4.i; A.457.a.4.i; A.464.a.4.i; A.471.a.4.i; A.478.a.4.i; A.485.a.4.i; A.492.a.4.i; A.499.a.4.i;
-92CZ 297945 B6
A.500.a.4.i; A.501.a.4.i; A.502.a.4.i; A.503.a.4.i; A.504.a.4.i; A.505.a.4.i; A.506.a.4.i; A.507.a.4.i; A.508.a.4.i; A.509.a.4.i; A.510.a.4.i; A.511.a.4.i; A.512.a.4.i; A.512.a.4.i; A.513.a.4.i; A.514.a4.í; A.515,a.4.i; A.516.a.4.i; A.517.a.4.i; A.518.a.4.i· A.519.a.4.i; A.520.a.4,i; A.521.a.4.i; A.522.a.4.i; A.523.a.4.i; A.524.a.4.i; A.525.a.4.i; A.526.a.4.i; A.527.a.4.i; A.528.a.4.i; A.529.a.4.i; A.530.a.4.í; A.531.a.4.i; A.532.a.4.i; A.533.a.4.i; A.534.a.4.i; A.535.a.4.í; A.536.a.4.i; A.537.a.4.i; A.538.a.4.i; A.539.a.4.i; A.540.a.4.i; A.541.a.4.i; A.542.a.4.i; A543.a.4.i; A.544.a.4.i; A.545.a.4.i; A.546.a.4.i; A.547.a4.i; A.548.a.4.i; A.549.a.4.i; A.550.a,4.i; A.551.a.4.i; A.552.a.4.í; A.553.a.4.i; A.554.a.4.i; A.555.a.4.i; A.556.a.4.i; A.557.a.4.i; A.558.a.4.i; A.559.a.4.i; A.560.a.4.i; A.561.a4.i; A.562.a.4.i; A.563.a.4.i; A.564.a.4ď; A.565.a.4.i; A.566.a.4.i; A.567.a.4.i; A.568.a.4.i; A.569.a.4.i; A.570.a.4.i; A.571.a.4.i; A.572.a.4.i; A.573.a.4.i; A.574.a.4.i; A.575.a.4.i; A.576.a.4.i; A.577.a.4.i; A.578.a.4.i; A.579.a.4.i; A.580.a.4.i; A.581.a.4.i; A.582.a.4.i; A.583.a.4.i; A.584.a.4.i; A.585.a,4.i; ,A.586»a.4.i; A.587.a.4d; A.588.a.4.i; A.589.a.4.i; A.590.a.4.i; A.591.a.4.i; A.592.a.4.i; A.593.a.4.i; A.594.a.4.i; A.595.a.4.i; A.596.a.4.i; A.597.a.4.i; A.598.a.4.i; A.599.a.4.i; A.600.a.4.i; A.601.a.4.i; A.602.a.4.i; A.603.a.4.i; A.604.a.4.i; A.605.a.4.i; A.606.a.4.i; A.607.a.4.i; A.608.a.4.i; A.609.a.4.i; A.610.a.4,i; A.611.a.4.i; A.612.a.4.i; A.613.a.4ď; A.614.a.4.i; A.615.a.4.í; A.616.a.4.i; A.617.a.4.i; A.618.a4.i; A.619.a4.i; A.620.a.4i; A.621.a.4.i; A.622.a.4.i; A.623.a.4.i; A.624.a.4.i; A.625.a.4.i; A.626.a.4.i; A.627.a.4.i; A.628.a.4.i; A.629.a.4.i; A.630.a.4.i; A,631.a.4.i; A.632.a.4.i; A.633.a4.i; A.634.a4.i; A.635.a.4.i; A.636.a.4.i; A.637.a.4.i; A.638.a.4.i; A.639.a.4,i; A.640.a.4.i; A.641.a.4.i; A.642.a.4.i; A.643.a.4.i; A.644.a.4.i; A.645.a.4.í; A.646.a.4.i; A.647.a.4.i; A,648.a.4.i; A.649.a.4.i; A.650.a.4.i; A.651.a.4.i; A.652.a.4.i; A.653.a.4.i; A.654.a.4.i; A.655.a.4.i; A.656.a.4.i; A.657.a.4.i; A.658.a.4.i; A.659.a.4.i; A.660.a.4.i; A.2.a.ll.i; A.S.a.ll.i; A.4.a.ll.i; A.S.a.ll.i; A.ó.a.ll.i; A.7.a.ll.i; A.9.a.ll.i; A.lO.a.lU; A.lS.a.ll.i; A.lOO.a.ll.i; A.lOl.a.ll.i; A.102.a.ll.i; A.103.a.ll.i; A.104.a.ll.i: A.lOS.a.U.i; A.106.a.ll.i; A.107.a.ll.i; A.108.a.ll.i; A.109.a.ll.i; A.llC.a.ll.i; A.lll.a.U.i; A.112.a.ll.i; A.113.a.ll.i; A.114.a.ll.i; A.llS.a.ll.i; A.lló.a.ll.i; A.117.a.ll.i; A.U8.a.ll.i; A.119.a.ll.i; A.120,a.ll.i; A.121.a.ll.i; A.122.a.ll.i; A.123,a.ll.i; A.124.a.ll.i; A.125.a.U.i; A.126.a.ll.i; A.127.a.ll.i; A.128.a.ll.i; A.129.a.ll.i; A.130.a.ll.i; A.131.a.ll.i; A.132.a.ll.i; A.133.a.ll.i; A.134.a.ll.i; A.135.a.ll.i; A.136.a.lLi; A.137.a.ll.i; A.138.a.ll.i; A,139.a.ll.i; A.14Cha.ll.i; A.141.a.lLi; A.142.a.ll.i; A.143.a.ll.i; A.144.a.lLi; A.145.a,ll.i; A.146.a.U.i; A.147.a.ll.i; A.148.a.ll.i; A.149.a.ll.j; A.150.a.ll.i; A.lSl.a.ll.i; A.152.a.ll.i; A.153.a.ll.i; A.154.a.ll.i; A.ISS.a.ll.i; A.156.a.ll.i; A.157.a.ll.i; A.158.a.ll.i; A.159.a.ll.i; A.lóO.a.ll.i; A.161.a.ll.i; A.162.a.ll.i; A.163.a.ll.i; A.164.a.ll.i; A.165.a.ll.i; A.166.a.ll.i; A.167.a.lU; A.168.a.ll.i; A.169.a.ll.i; A.170.a.ll.i; A.171.a.ll.i; A.172.a.ll.i; A.173.a.ll.i; A.174.a.ll.i; A.175.a.ll.i; A.176.a.ll.i; A.177.a.ll.i- A.178.a.ll.i; A.179.a.ll.i; A.180.a.ll.i; A.181.a.ll.i; A.182.a.ll.i; A.183.a.ll.i; A.184.a.ll.i; A.185.a.ll.i; A.186.a.ll.i; A.lS/.a.H.i; A.188,a.lU; A.189.a.ll.i; A.190.a.ll.i; A.191.a.ll.i; A.192.a.ll.i; A.193.a.n.i; A.194.a.ll.i; A.195.a.ll.i; A.196.a.ll.í; A.197.a.ll.i; A.198.a.ll.i; A.199.a.ll.i; A.ZOO.a.ll.i; A.201.a.ll.i; A.202.a.H.i; A.203.a.ll.i; A,204.a.ll.i; A.2O5.a.ll.i; A.2O6.a.ll.i; A.207.a.ll.i; A.208.a.ll.i;A.209.a.ll.i; A.210.a.ll.i; A.211.a.ll.i; A.212.a.ll.i; A.213.a.ll.i; A.214.a.ll.i; A.215.a.ll.i; A.216.a.U.i; A.217.a.ll.i; A.218.a.ll.i; A.219.a.ll.i; A.220.a.ll.i; A.221.a.ll.i; A.222.a.lU; A.223.a.ll.i; A.224.á.ll.i; A.225.a.ll.i; A.226.a.ll.i; A.227.a.ll.i; A.228.a.ll.i; A.229.a.ll.i; A.230.a.ll.i; A.231.a.n.i; A.232.a.ll.i; A.233.a.ll.i; A.234.a.ll.i;
-93CZ 297945 B6
A.235.a.ll.i; A.236.a.ll.i; A.237.a.ll.i; A.241.a41.i; A.242.a.lLi; A.243.a.ll.i; A.247.a.ll.i; A.248.a.ll.i; A.249.a.U.i; A.253.a.ll4; A.254.a.ll.i; A.255.a.ll.i; A.259.a.ll.i; A.260.a.ll.i; A.26La.ll.Í; A.265.a.ll.i; A.266.a.ll.i; A.267.a.ll.i; A.271.a.ll.i; A.272.a.ll.i; A.273.a.ll.i; A377.a.ll.i; A278.a.llá; A.279.a.ll.i; A-283.a.ll.i; A.284.a.U.i; A.285.a.ll.i; A289.a.ll.i; A.290.a.ll.i; A.291.a.ll.i; A.295.a.ll.i; A.296.a.ll.i; A.297.a.ll.i; A.301.a.ll.i; A.302.a.ll.i; A.303.a.ll.i; A.307.a.ll.i; A.308.a.ll.i; A.309.a.ll.Í; A.313.a.ll.i; A314.a.ll.i; A.315.a.ll.i; A.319.a.ll.i; A.320.a.ll.i; A.321.a.ll.i; A.326.a.ll.i; A.327.a.ll.i; A.328.a.ll.í; A.332.a.ll.i; A.333.a.ll.i; A.334.a.ll.i; A338.a.ll.i; A.339.a.ll.i; A.34Q.a.ll.i; A.344.a.ll.i; A.345.a.ll.i; A.346.a.ll.i; A.350.a.ll.i; A.351,a.ll.i; A.352.a.ll.i; A.356.a.ll.i; A.357.a.ll.i; A.358.a.ll.i; A.362.a.ll.i; A.363.a.ll.i; A.364.a.ll.i; A368a.11.i; A.369.a.U.i; A.370.a.ll,i; A.374.a.ll.i; A.375.a.ll.i; A376.a.ll.i; A380.a.ll.i; A.381.a.ll.i; A.382.a.ll.i; A.386.a.Il.i; A.387.a.U.i; A.388.a.ll.i; A.392.a.ll.i; A.393.a.U.i; A.394.a.ll.i; A.398.a.ll.i; A.399.a.ll.i; A.400.a.lLi; A.404.a.ll.i; A.405.a.ll.i; A.406.a.ll.i; A.410.a.ll.i; A411a.11.í; A.412.a.ll.i; A.416.a.ll.i; A.417.a.ll.i; A.418.a.U.i; A.422.a.U.i; A.423.a.ll.i; A,424.a.ll.i; A.428.a.ll.i; A.429.a.U.i; A.430.a.ll.i; A.434.a.ll.i; A.435.a.ll.i; A.436.a.ll.i; A.440.a.ll.i; A.441.a.U.i; A.442.a.ll.i; A.446.a.ll.i; A.447.a.lLi; A.448.a.ll.i; A.452.a.ll.i; A.453.a.ll.i; A.454.a.ll.i; A.458.a.ll.i; A.459.a.ll.i; A.460.a.ll.i; A.464.a.ll.ij A.465.a.ll.i; A.466.a.ll.i; A.470.a.ll.i; A.471.a.ll.i; A.472.a.ll,i; A.476.a.ll.i; A.477.a.U.i; A.478.a.ll.i; A.482.a.ll.i; A.483.a.ll.i; A484a.11.i; A.488.a.ll.i; A.489.a.ll.i; A.490.a.U.i; A494.a.ll.i; A.495.a.ll.i; A.496.a.U.i; A.500.a.ll.i; A.501.a.ll.i; A.502.a.ll.i; A.506.a.ll.i; A.507.a.ll.i; A.508.a.ll.i; A.512.a.ll.i; A.512.a.ll.i; A.513.a.ll.i;
A.238.a.U.i; A.239.a.ll.i; A.240.a.ll.i; A.244.a.ll.i; A.245.a.ll.i; A.246.a.ll.i; A.250.a.ll.i; A.251.a.U.i; A.252.a.ll.i; A.256-a,ll.i; A.257.a.ll.i; A.258.a.ll.i; A262A.il.i; A.263.a.ll.i; A.264.a.ll.i; A.268.a.ll.i; A.269.a.ll.i; A.270.a.ll.i; A.274.a.ll.i; A.275.a.ll.i; A.276.a.ll.i; A.280.a.ll.i; A.281.a.ll.i; A.282.a.ll.i; A.286.a.ll.i; A-287.a.ll.i; A.288,a.ll.i; A.292.a.ll.i; A.293.a.ll.i; A.294.a.ll.i; A.298.a.ll.i; A.299.a.ll.i; A.300a.11.í; A.304.a.ll.i; A.305.a.ll.i; A.306.a.ll.i; A.310.a.ll.i; A.311.a.ll.i; A.312.a.ll.i; A316A.ll.ij A317a.11.i; A318.a.ll.i; A.323.a.ll.i; A324,a.ll.i; A.325.a.ll.Í; A.329.a.ll.i; A330.a.ll.i; A331a.11,.í; A.335.a.ll.i; A.336.a.ll.i; A337.a.ll.i; A341A.11.Í; A342.a.ll4í A.343.a.ll4; A.347.a.ll.i; A348.a.U4j A.349.a.ll.i; A.353.a.ll.i; A.354.a.ll.i; A.355.a.ll.i; A.359.a.ll.i; A.360.a.ll.i· A.361.a.ll4; A365.a.ll4; A366.a.ll.i; A367a.ll.ij A371a.ll.ij A.372a.ll4; A.373.a.U.i; A.377.a.ll.i; A378a.ll4j A.379.a.ll.i; A.383.a.ll.i; A384a.lLi; A385a.Il.ij A.389.a.ll.i; A.390.a.ll.i; A.391a.ll4; A395a.lld; A.396.a.ll.i; A.397.a.ll.i; A4Ola.ll.ij A.402.a.ll.i; A.403a.ll4; A.407.a.ll.i; A.408.a.ll.i; A.409.a.ll.i; A.413a.ll4; A.414.a.ll.i; A415A.114; A.419A.114; A420a.ll.i; A.421.a.ll.i; A.425.a.U.i; A.426a.ll.i; A.427.a.ll.i; A431a.114í A.432a.ll4; A.433.a.ll.i; A.437.a.ll.i; A.438.a.ll.i; A.439.a.ll.i; A.443.a.ll.i; A:444a.ll.i; A.445.a.ll.i; A.449.a.ll.i; A.450.a.ll.i; A451.a.ll4; A455a.ll4; A456a.ll.i; A.457a.ll4; A.461.a.ll.i; A.462a.ll.i; A.463.a.ll.i; A.467.a.ll.i; A.468.a.ll.i; A.469.a.ll.i; A473,a.ll4; A.474.a.ll.i; A.475a.ll.i; A.479.a.ll.i; A.480.a.ll4; A.481.a.ll.i; A.485.a.ll.i; A.486.a.ll.i; A.487.a.ll.i; A491a.ll.i; A.492.a.ll.i; A.493.a.ll.í; A497.a.ll4; A.498.a.ll.i; A.499a.ll.i; A.503.a.ll.i; A.504.a.ll.i; A.505a.ll4; A.509.a.ll.i; A.510.a.U.i; A.5Il.a.ll.i; A.514.a.ll.i; A.515a.ll4; A.SIÓ.a.ll.i;
-94CZ 297945 B6
A.517.a.ll.i; A.518.a.il.i; A.519.a.ll.i; A.520.a.ll.i; A.521,a.ll4; A.522.a.ll4; A.523.a.ll4; A.524.a,ll.x; A.525.a.ll.i; A.526.a.ll.i; A.527.a.ll.x; A.528.a.ll.i; A.529.a.ll4; A.530.a.ll.i; A-531.a.ll4; A.532.a.ll4; A.533.a.U.i; A.534.a.ll.i; A.535.a.U.i; A.536.a.ll.i; A.537.a,114; A.538.a.lLi; A.539.a.U.i; A.540.a.ll.i; A.541.a.ll.i; A 542.a.ll.i; A.543.a.ll.i; A.544.a.ll.x; A.545.a.ll.i; A.546.&.114; A 347.a.ll.i; A.548.a.lLi; A.549.a.ll.i; A.550.a.ll.i; A.551.a.ll4; A.552.a.ll.x; A.553.a.ll.i; A.554.a.ll.i; A.555.a.ll.i; A.556.a.ll.i; A,557.a.ll.x; A.558.a.ll.i; A.559.a.ll.i; A.560.a.ll4; A.561.a.ll4; A.562.a.ll.i; A.563.a.ll4; A.564.a.ll.i; A.565.a.U.i; A.566.a.ll.x; A.567.a.ll.i; A.568.a.ll.x; A.569.a.ll.i; A.570.a.ll.i; A.571.a.ll4; A.572.a.ll.i; A.573.a.ll.i; A.574.a.ll.i; A575.a.ll.i; A.576.a.ll.i; A.577.a.ll4; A.578.a.ll.i; A.579.a.ll.i; A.SSO.a.ll.i; A.581.a.ll.i; A.582.a.ll.i; A.583.a.U4; A.584.a.ll.i; A.585.a.ll.i; A586.a.ll.x; A.587.a.ll4; A.588.a.ll4; A.589.a.ll.i; A.590.a.ll4; A.591.a.ll.i; A.592.a.ll4; A.593.a.ll.i; A.594.a.lLi; A.595.a.ll4; A.596.a.ll.i; A.597.a.U.x; A.598.a.ll.x; A.599.a.ll.i; A.600.a.ll.i; A.601.a.ll.x; A.602.a.ll.í; A.603.a.ll.i; A.604.a.U.i; A.ÓOS.a.ll.i; A.óOó.a.ll.i; Α.607Λ.114; A^08.a,ll.i; A.609,a.ll.i; A.610.a.ll.x; A.óll.a.lLi; A.612.a.ll4; A.613.a.ll.i; A.614.a.ll.x; A.615.a.ll.i; A.616.a.ll.x; A.617.a.ll4; A.618.a.ll.i; A.619.a.ll.i; A.620.a.ll.i; A.621.a.ll.i; A.622.a.U.i; A.623.a.H.i; A.624.a.ll.i; A.625.a.ll.i; A.626.a.ll4; A.627.a.ll.i; A.628.a.ll.i; A.629.a,114; A.630.a.ll.i; A.631.a.ll4; A.632.a.ll.i; A.633.a.ll.i; A.634.a.ll4; A.635.a.ll.i; A.636.a.U.i; A.637.a.ll.x; A.638.a.ll.i; A.639.a.ll.i; A.640.a.lLi; A.641.a.ll4; A.642.a.ll.i; A.643.a.ll.i; A.644.a.U.i; A.645.a.ll.í; A.646.a.ll.i; A.647.a.ll.i; A.648.a.ll.i; A,649.a.ll4; A.óSO.a.ll.i; A.651.a.U.i; A.652.a.ll4; A.653.a.U4; A.654.a.ll.i; A.655.a.ll.i; A.656.a.ll.i; A.657.a.ll.i; A.658.a.ll.i; A.659.a.ll.i; A.660.a.ll.i; A.2.b,4.i; A.3.b.4.i; A.4.b.4.i; A.5.b.4.x; A.6.b.4.i; A.7.b.4.i; A.9.b.4.i; A.10.b.4.i; A.15.b.44; A.100.b.4.i; A.101.b.4.i; A.102.b.4.i; A.103.b.4.i; A.104.b.4.i; A.105.b.4d; A.106.b.4.i; A.107.b.4.i; A.108.b.44; A.109.b.4.x; A.110.b.4.i; A.lll.b.44; A.-112.b.44; A.113.b.4.i; A.114.b.4.í; A.115.b.4.i; A.116.b.4.i; A.U7.b.44; A.118.b.44; A.119.b.4.i; A.120.b.44; A.121.b.4.i; A.122.b.4.i; A.123.b.4.i; A.124.b.4.i; A.125.b.4.x; A.126.b.4.i; A.127.b.4.i; A.128.b.4.i; A.129.b.4.i; A.130.b.4 .i; A.131.b.44; A.132.b.4.i; A.133.b.4.i; A.134.b.4.i; A.135K44; A.136.b.4.i; A.137.b.4.i; A.138.b.4.i; A.139.b.4.i; A.140.b.4.i; A 141.b.44; A.142.b.4.i; A.143.b.4.i; A,144.b.4.i; A.145.b.4.i; A.146.b.4.i; A.147.b.4.i; A.148.b.4.i; A.149.b.4.i; A.150.b.4.i; A.151.b.44; A.152.b.4.i; A.153.b.4.i; A.154,b.4.i; A.155.b.44; A.156.b.4.i; A.157.b.4á; A.158K44; A.159.b.4.i; A.160.b.4.i; A.161.b.44; A.162.b.4.i; A.163.b.4.i; A.164.b.4.i; A.165.b.44; A.166.b.4.i; A.167.b.44; A.168.b.4.i; A.169.b.44; A.170.b.4.i; A.17Lb.44; A.172.b.44; A.173.b.4.i; A.174.b.4.x; A.175.b.44; A.176.b.44; A.177.b.4.i; A.178.b.4.i; A.179.b.44; A.180.b.44; A.181.b.44; A.182.b.4.i; A.183.b.44; A.184.b.4.i; A.185.b.4.i; A.186.b.44; A.187.b.44; A.188.b.4.i; A.189.b44; A.190.b.4.i; A.191.b,4.í; A.192.b.4.i; A.193.b.4.i; A.194.b.4.i; A.195.b.4.i; A.196.b.44; A.197.b.4.i; A.198.b.4.i; A.199.b.4.i; A200.b-.44; A201.b.4.i; A.202.b.4.x; A.203.b.4.i; A.204.b.4.i; A205.b.4.í; A.206.b.4.i; A207.b.4.i; A.208.b.4.i; A.209.b.4.i; A.210.b.4.i; A.211.b.4.i; A.212.b.4.i; A.213.b.4.i; A.214.b.4.i; A.215.b.44; A.216.b.4.i; A217.b.4.i; A.218.b.4.i; A.219.b.4.i; A.220.b.4.i; A.221.b.4.í; A.222.b.4.i; A.223.b.4.i; A.224.b.4.i; A.225.b.4.i; A226.b.4.i; A.227.b.4.i; A.228.b.4.i; A.229.b.4.i; A.230.b.4.i; A.231.b.4.i; A.232.b.4.i; A.233.b.4.i; A.234.b.4.i; A.235.b.4.i; A.236.b.4.i; A.237.b.4.i; A.238.b.4.i; A.239.b.4.i; A.240.b.4.i; A.241.b.4.i; A.242.b.4.i; A.243.b.4.i; A.244.b.4.i; A.245.b.4,i; A.246.b.4.i; A.247.b.4.i; A.248.b.44; A249.b.4.i; A.250.b.4.i; A.25-l.b.44; A.252.b.4.i;
-95CZ 297945 B6
A253.b.4.i; A.254.b.4.i; A.255.b.4.i; A.256.b.4.x; A.257.b.4.i; A.258.b.4.i; A.259.b.4.i; A.260.b.4.i; A^61.b.4.i; A.262.b.4.i; A.263.b.4.i; A.264.b.4.i; A.265.b.4.i; A.266.b.4.i; A267.b.4.i; A.268.b.4.i; A.269.b.4.i; A.270.b.4.i; A.271.b.4.i; A.272.b.4.i; A.273.b.4.i; A.274.b.4.i; A.275.b.4.i; A.276.b.4.i; A.277.b.4.i, A.278.b.4.i; A.279.b.4.i; A.280.b.4.i; A.281.b.4.i; A.282.b.4.i; A.283.b.4.i; A.284.b.4,i; A.285.b.4.i; A.286.b.4.i; A.287.b.4.i; A.288.b.4.x; A.289.b.4.i; A.290.b.4.i; A.291.b.4.i; A.292.b.4.i; A.293.b.4.i; A.294.b.4.i; A.295.b.4.i; A.296.b.4.i; A.297.b.4.i; A.298.b.4.i; A.299.b.4.i; A.300.b.4.i; A.301.b.4.i; A.302.b.4.i; A.303.b.4.i; A.304.b.4.i; A.305.b.4.i; A.306.b.4.i; A.307.b.4.i; A.308.b.4.i; A.309.b.4.i; A.310.b.4.x; A.311.b.4.i; A.312.b.4.i; A.313.b.4.i; A.314.b.4.i; A.315.b.4.i; A.316.b.4.i; A.317.b.4.i; A.318.b.4.i; A.319.b.4.i; A.320.b.4.i; A.321.b.4.i; A.323.b.4.i; A.324.b.4,i; A.325.b.4.i; A.326.b.4.í; A.327.b.4.i; A.328.b.4.i; A.329.b.4.i; A.330.b.4.i; A.331.b.4.i; A.332.b.4.i; A.333.b.4.x; A.334.b.4.i; A.335.b.4.i; A.336.b.4.i; A.337.b.4.i; A.338.b.4.i; A.339.b.4.i; A.340.b.4.x; A.341.b.4.i; A.342.b.4.i; A.343.b.4.i; A.344,b.4.i; A.345.b.4.i; A.346.b.4.i; A.347.b.4.i; A.348.b.4.i; A.349.b.4.i; A.350.b.4.i; A.351.b.4.i; A.352 b.4.i; A.353.b.4.i; A.354.b.4.i; A.355.b.4.i; A.356.b.4.i; A.357.b.4.i; A.358.b.4.i; A.359.b.4.i; A.360.b.4.i; A.361.b.4.i; A.362.b.4.i; A.363.b.4.i; A.364.b.4.i; A.365.b.4.i; A.366.b.4.i; A.367.b.4.i; A.368.b.4.í; A.369.b.4.i; A.370.b.4.i; A.371.b.4.i; A.372.b.4.i; A.373.b.4.i; A.374.b.4.i; A.375.b.4.i; A.376.b.4.i; A.377.b.4.i; A.378.b.4.x; A.379.b.4.i; A.380.b.4.i; A.381.b.4.i; A.382.b.4.i; A.383.b.4.i; A.384.b.4.i; A.385.b.4.i; A.386.b.4.i; A.387.b.4.Í; A.388.b.4.i; A.389.b.4.i; A.390.b.4.i; A.391.b.4.i; A.392.b.4.i;A.393.b.4.i; A.394.b.4.i; A.395.b.4.i; A.396.b.4.i; A.397.b.4.i; A.398.b.4.i; A.399.b.4.i; A.400.b.4.i; A.401.b.4.i; A.402.b.4.x; A.403.b.4.i; A.404.b.4.x; A.405.b.4.i; A.406.b.4.i; A.407.b.4.i; A.408.b.4.i; A.409.b.4.i; A.410.b.4.i; A.411.b.4.i; A.412.b.4.x; A.413.b.4.i; A.414.b.4.i; A.415.b.4.i; A.416.b.4.i; A.417.b.4.i; A.418.b.4.i; A.419.b.4.i; A.420.b.4.i; A.421.b.4.i; A.422.b.4.i; A.423.b.4.i; A.424.b.4.i; A.425.b.4.i; A.426.b.4.i; A.427.b.4.i; A.428.b.4.i; A.429.b.4.i; A.430.b.4.i; A.431.b.4.i; A.432.b.4.i; A.433.b.4.i; A.434.b.4.i; A.435K4.Í; A.436.b.4.x; A.437.b.4.i; A.438.b.4.i; A.439.b.4.i; A.440.b.4.i; A.441.b.4.i; A.442.b.4.i; A.443,b.4.i; A.444.b.4.i; A.445.b.4.i; A.446.b.4.i; A.447.b.4.i; A.448.b.4.i; A.449.b.4.i; A.450.b.4.i; A.451.b.4.i; A.452.b.4.i; A.453.b.4.i; A.454.b.4.i; A.455.b.4.i; A.456.b.4.i; A.457.b.4.i; A.458.b.4.i; A.459.b.4.i; A.460.b.4.i; A.461.b.4.i; A.462.b.4.i; A.463.b.4.í; A.464.b.4.i; A.465.b.4.i; A.466.b.4.i; A.467.b.4.i; A.468.b.4.i; A.469.b.4.i; A.470.b.4.i; A.471.b.4.i; A.472.b.4.i; A.473.b.4.i; A.474.b.4.i; A.475.b.4.i; A.476.b.4.i; A.477.b.4.i; A.478.b.4.i; A.479.b.4.i; A.480.b.4.i; A.481.b.4.x; A.482.b.4.i; A.483.b.4.i; A.484.b.4.i; A.485.b.4.i; A.486.b,4.i; A.487.b.4.i; A.488.b.4.i; A.489.b.4.i; A.490.b.4.i; A.491.b.4.x; A,492.b.4.i; A.493.b.4.i; A.494.b.4.i; A.495.b.4.i; A.496.b.4.i; A.497.b.4.i; A.498.b.4.i; A.499.b.4.i; A.500.b.4.i; A.501.b.4.i; A.502.b.4.i; A.503.b.4.i; A.504.b.4.i; A.505.b.4.i; A.506.b.4.i; A.507.b.4.i; A.508.b.4.i; A.509.b.4.i; A.510.b.4.Í; A.511.b.4.i; A.512.b.4.i; A.512.b.4.i; A.513.b.4.i; A.514.b.4.i; A.515.b.4.i; A.516.b.4.i; A.517.b.4.i; A.518.b.4.i; A.519.b.4.i; A.520.b.4.i; A.521.b.4.i; A.522.b.4.i; A.523.b.4.i; A.524.b.4.i; A.525.b.4.i; A.526.b.4.i; A.527.b.4.i; A.528.b.4.i; A.529.b.4.i; A.530.b.4.i; A.531.b.4.i; A.532.b.4.i; A.533.b.4.i; A.534.b.4.i; A.535.b.4.i; A.536.b.4.i; A.537.b.4.i; A.538.b.4.i; A.539.b.4.i; A.540.b.4.i; A.541.b.4.i; A.542.b.4.i; A.543.b.4.i; A.544.b.4.i; A.545.b.4.i; A.546.b.4.i; A.547.b.4.í; A.548.b.4.i; A.549.b.4.i; A.550.b.4.i; A.551.b.4.i; A.552.b.4.i; A.553.b.4.i; A.554.b.4.i; A.555.b.4.i; A.556.b.4.i; A.557.b.4.i; A.558.b.4.i; A.559.b.4.i; A.560.b.4.x; A.561.b.4.i; A.562.b.4.i; A.563.b.4.i; A.564.b.4.i; A.565.b.4.i; A.566.b.4.i; A.567.b.4.i; A.568.b.4.i; A.S69.b.4.i; A.570.b.4.i; A.571.b.4.i; A.572.b.4.i; A.573.b.4.i; A.574.b.4.i; A.575.b.4.i; A.576.b.4.i; A.577.b.4.i; A.578.b.4.i; A.579.b.4.i; A.580.b.4.i; A.581.b.4.i;
-96CZ 297945 B6
A.582.b.4.i; A.583.b.4.i; A.584.b.4.i; A.585.b.4 j; A.586.b.4.i; A.587.b.4.i; A.588.b.4.i; A.589.b.4.i; A.590.b.4.i; A.591.b.4.i; A.592.b.4.i; A.593.b.4.i; A.594.b.4.i; A.595.b.4.i; A.596.b.4.i; A.597.b.4.i; A.598.b.4.i; A.599,b.4.i; A.600.b.4.i; A.601.b.4.i; A,602.b.4.i; A.603.b.4.i; A.604.b.4.i; A.605.b.4.i; A.606.b.4.i; A.607.b.4.i; A.608.b.4.i; A.609.b.4.i; A.610.b.4.i; A.611.b.4.i; A.612.b.4.i; A.613.b.4.i; A.614.b.4.i; A.615.b.4.i; A.616.b.4.i; A.61Zb.4.i; A.618.b.4.i; A.619.b.4.i; A.620.b.4.i; A.621.b.4.i; A.622.b.4.i; A.623.b.4.i; A.624.b.4.i; A.625.b.4.i; A.626.b.4.i; A.627.b.4.i; A.628.b.4.i; A.629.b.4.i; A.630.b.4.i; A.631.b.4.i; A.632.b.4.i; A.633.b.4.i; A.634.b.4.i; A.635.b.4.i; A.636.b.4.i; A.637.b.4.i; A.638.b.4.i; A.639.b.4.i; A.640.b.4.i; A.641.b.4.i; A.642. b.4. i; A.643.b.4.i; A.644.b.4.i; A.645.b.4.i; A.646.b.4.i; A.647.b.4.i; A.648.b.4.i; A.649.b.4.i; A.650.b.4.i; A.651.b.4.i; A-652.b.4.i; A.653.b.4.i; A.654.b.4.i; A.655.b.4.i; A.656.b.4.i; A.657.b.4.i; A.658.b.4.x; A.659.b.4.i; A.660.b.4.i; A.2.b.ll.i; A.3.b.U.i; A.4.b.ll.i; A.5.b-ll.i; A.6.b.ll.i; A.7-b.ll.i; A.9.b.ll.i; A.10,b.ll.i; A.15.b.ll.i; A.lOO.b.ll.i; A.101.b.ll.i; A.102.b.ll.i; A.108.b.ll.i;
A.114.b.ll.i; A.llS.b.ll.i; A.lló.b.ll.i; A.117.b.ll.i; A.118.b.ll.x; A.119.b.ll.x; A.120.b.ll.i;
A-126.b.ll.i; A.132.b.ll.i; A.138.b.ll.i;
A.144.b.ll.i, A.150.b.ll.x; A.156.b.ll.i; A.162.b.ll.i; A.168.b,ll.i;
A.103.b.ll.i; A.104.b.ll.i; A.105.b.lLi; A.106.b.U.i; A.107.b.ll.x; i; A.109.b.ll.i; A.llO.b.ll.i; A.in.b.ll.i; A.112.b.ll.i; A.113.b.ll.i;
A.240.b.ll.i;
A.246.b.ll.i;
A.252.b.ll.i;
A.258.b.ll.i;
A-264-b.ll.i;
A.121.b.ll,í; A.122.b.ll.i; A.123.b.ll.i; A.124.b.ll.i; A.125.b.ll.i;
A.127.b.ll.i; A.128.b.ll.i; A.129.b.ll.i; A.130.b.lLi; A.131.b.ll.i;
A.133.b.ll.i; A.134.b.ll.i; A.135.b.ll.x; A.136.b.ll.i; A.137.b.ll.i;
A.139.b.ll.i; A.140.b.ll.i; A.141.b.ll.i; A.142,b.ll.i; A.143.b.ll.i; ; A.145.b.ll.i; A.146.b.ll.i; A.147.b.ll.i; A.148.b.ll.i; A.149.b.ll.x;
A.151.b.ll.x; A.152.b.ll.i; A.153.b.ll.x; A.154.b.ll.i; A.155.b.lLi;
A.157.b.ll.i; A.158.b.ll.i; A.159.b.ll.i; A.160.b.ll.i; A.161.K11.Í;
A.163.b.U.i; A.164.b.ll.i; A.165.b.lLi; A.166.b.ll.i; A.167.b.ll.x;
A.169.b.ll.i; A.170.b.ll.i; A.171.b.ll.x; A.172.b.ll j; A.I73.b.ll.i;
A.174.b.ll.i; A.175.b.ll.i; A.176.b.ll.i; A.177.b.ll.i; A.178.b.ll.i; A.179.b.ll.i;
A.180.b.ll.i; A.181.b.ll.i; A.182.b.U.i; A.183.b.U.i; A.184.b.ll.i; A.185.b.ll.x;
A.186.b.ll.i; A.187.b.ll.i; A.188.b.ll.i; A.189.b.ll.i; A.190.b.ll.i; A.191.b.ll.x;
A,192.b.ll.i; A.193.b.ll.i; A.194.b.ll.i; A.195.b.ll.x; A.196.b.U.i; A.197.b.U.i;
A.198.b.ll.i; A.199b.ll.i; A.200.b.ll.i; A.201.b.ll.i; A.202.b.ll.i; A.203.b.ll.i;
A.204.b.ll.i; A.205.b.ll.i; A.206.b.ll.i; A.207.b.ll.i; A.208.b.ll.i; A.209.b.U.i;
A.210.b.ll.i; A.211.b.ll.i; A.212.b.U.i; A.213.b.ll.i; A.214.b.ll.i; A.215.b.ll.i;
A.216.b.ll.i; A217.b.ll.i; A.218.b.ll.i; A.219.b.ll.i; A.220.b.ll.i; A.221.b.ll.i;
A.222.b.ll.i; A223.b.ll.i; A.224.b.ll.i; A.225.b.ll.i; A.226.b.ll.i; A.227.b.ll.i;
A.228.b,ll.x; A.229.b.ll.i; A.230.b.ll.i; A.231.b.ll.i; A.232.b.ll.i; A.233.b.lLi;
A.234.b.U.i; A.235.b.ll.i; A.236.b.ll.i; A.237.b.ll.i; A238.b.ll.i; A.239.b.U.i; : A.241.b.ll.i; A.242.b.ll.i; A.243.b.lLi; A.244.b.U.i; A.245.b.ll.i;
A.247.b.ll.i; A.248.b.ll.i; A.249.b.ll.i; A.250.b.ll.i; A.25tb.ll.i;
A.253.b.ll.i; A.254.b.U.i; A.255.b.ll.i; A.256.b.ll.i; A.257.b.ll.i;
A.259.b.ll.i; A.260.b.ll.i; A.261.b.ll.i; A.262.b.ll.x; A263.b.ll.i;
A.265.b.ll.i; A.266.b.lLi; A.267.b.ll.i; A.268.b.ll.i; A.269.b.ll.i;
A.271.b.ll.i; A.272.b.ll.i; A.273.b.ll.i· A.274.b.ll.i; A.275.b.lLi;
A.277.b.ll.i; A.278.b.ll.i; A.279.b.U.i; A.280.b.ll.i; A.281.b.ll.i;
A.270.b.ll.i;
A.276.b.ll.i;
A.282.b.il.i;
A.288.b.ll.i;
A.294.b.ll.i;
A.300.b.ll.i;
A.283.b.ll.i; A.284.b.H.i; A.285.b.ll.i; A.286.b.ll.i; A.287.b.ll.i; A.289.b.ll.i; A.290.b.ll.i; A.291.b.ll.i; A.292.b.ll.i; A.293.b.ll.i; A.295.b.ll.í; A.296.b.ll.i; A.297.b.U.i; A.298.b.ll.i; A.299.b.ll.i; A.301.b.ll.i; A.302.b.ll.i; A.303.b.ll.i; A.304.b.U.i; A.305.b.ll.i;
-97CZ 297945 B6
A.30ó.b.ll.í; A.307.b.ll.i; A.308.b.ll.i; A.309.b.ll.i; A.310.b.ll.i; A.311.b.ll.i; A.312.b.ll.i; A.313.b.lU; A.314.b.ll.i; A.315.b.ll.i; A.316.b.ll.i; A.317.b.ll.i; A.318.b.ll.i; A.319.b.ll.i; A.320.b.ll.i; A.32Lb.ll.i; A.323.b.ll.i; A.324.b.ll.i; A.325.b.ll.i; A.326.b.U.i; A.327.b.ll.i; A.328.b.ll.i; A.329.b.ll.i; A.330.b.ll.i; A.331.b.ll.i; A.332.b.ll.i; A.333.b.ll.i; A.334.b.ll.i; A.335.b.ll.i; A.336.b.ll.i; A.337.b.ll.i; A.338.b.ll.i; A.339.b.ll.i; A.340.b.ll.i; A.341.b.ll.i; A.342.b.ll.i; A.343.b.ll.i; A.344.b.U.i; A.345.b.U.i; A.346.b.ll.i; A.347.b.ll.i; A.348.b.U.i; A.349.b.ll.i; A.350.b.ll.i; A.351.b.ll.i; A352.b.ll.i; A.353.b.ll.i; A.354.b.ll.i; A.355.b.ll.i; A.356.b.ll.i; A.357.b.ll.i; A.358.b.ll.i; A.359.b.ll.i; A.360.b.ll.i; A.361.b.ll.i; A.362.b.U.i; A.363.b.ll.i; A.364.b.ll.i; A.365.b.ll.i; A.366.b.ll.i; A.367.b.ll.i; A.368.b.U.i; A.369.b.ll.i; A.370.b.ll.i; A.371.b.ll.i; A.372.b.ll.i; A.373.b.U.i; A.374.b.ll.i; A.375.b.ll.i; A376.b.ll.i; A.377.b.ll.i; A.378.b.ll.i; A.379.b.ll.i; A.380.b.ll.i; A.38Lb.lLi; A382.b.ll.i; A.383.b.ll.i; A.384.b.ll.i; A.385.b.ll.i; A.386.b.ll.i; A.387.b.ll.i; A.388.b.ll.i; A.389.b.ll.i; A.390.b.U.i; A.391.b.ll.i; A.392.b.ll.i; A.393.b.ll.i; A.394.b.ll.i; A.395.b.ll.i; A.396.b.ll.i; A.397.b.ll.i; A.398.b.ll.x; A.399.b.ll.i; A.400.b.ll.i; A.401.b.ll.i; A.402.b.ll.i; A.403.b.ll.i; A.404.b.ll.i; A.405.b.ll.i; A.406.b.ll.i; A.407.b.ll.i; A.408.b.ll.i; A.409.b.ll.i; A.410.b.ll.i; A.411.b.ll.i; A.4125.11.Í; A.413.b.ll.i; A.414.b.il.i; A.415.b.ll.i; A.416.b.ll.i; A.417.b.ll.i; A.418.b.ll.x; A.419.b,ll.i; A.420.b.ll.i; A.421.b.ll.i; A.422.b.ll.i; A.423.b.ll.i; A.424.b.lLi; A.425.b.ll.i; A.426.b.ll.i; A.427,b.ll.i; A.428.b.ll.i; A.429.b.ll.i; A.430.b.lki; A.431.b.ll.i; A.432.b.ll.i; A.433.b.ll.i; A.434.b.ll.i; A.435.b.U.i; A.436.b.ll.x; A.437.b.ll.i; A.438.b.ll.i; A.439.b.ll.i; A.440.b.ll.i; A.441.b.ll.i; A.442.b.ll.i; A.443.b.ll.i; A.444.b.ll.i; A.445.b.ll.i; A.446.b.ll.i; A.447.b.ll.i; A.448.b.ll.i; A.449.b.ll.i; A.450.b.lU; A.45Lb.lLi; A.452.b.ll.i; A.453.b.ll.x; A.454.b.ll.i; A.455.b.ll.i; A.456.b.l Li; A.457.b.ll.x; A.458.b.ll.i; A.459.b.ll.i; A.460.b.ll.i; A.461.b.ll.i; A.462.b.ll.i; A.463.b.ll.i; A.464.b.ll.x; A.465.b.ll.i; A.466.b.lLi; A.467.b.ll.í; A.468K11.i; A.469.b.ll.i; A.470.b.ll.i; A.471.b.H.i; A.472.b.ll.i; A.473.b.ll.i; A.474.b.ll.i; A.475.b.ll.i; A.476.b.ll.i; A.477.b.ll.i; A.478.b.lLi; A.479.b.ll.i; A.480.b.ll.i; A.481.b.lLi; A.482.b.ll.i; A.483.b.ll.i; A.484.b.lLi; A.485.b.U.i; A.486.b.U.i; A487.b.lLi; A.488.b.ll.i; A.489.b.ll.i; A.490.b.ll.i; A.491.b.ll.i; A492.b.ll.i; A.493.b.ll.i; A.494.b.ll.i; A.495.b.ll.i; A.496.b.ll.i; A.497.b.U.i; A.498.b.ll.i; A.499.b.ll.i; A.SOO.b.ll.i; A.501.b.ll.i; A.502.b.ll.i; A.503.b.ll.i; A.504.b.U.i; A.505.b.ll.i; A.506.b.U.i; A.507.b.Il.i; A.508±.ll.í; A.509.b.ll.i; A.510.b.ll.i; A.511.b.ll.i; A.512.b.ll.i; A.512.b.ll.i; A.513.b.ll.i; A.514.b.ll.i; A.515.b.ll.i; A.516.b.ll.i; A.5Í7.b.lLi; A.518.b.ll.i; A.519.b.Il.i; A.520.b.lLi; A.521.b.ll.i; A.522.b.ll.i; A.523.b.ll.i; A.524.b.ll.i; A.525.b.ll.i; A.526.b.lLi; A.527.b.ll.i; A.528.b.ll.i; A.529.b.ll.í; A.530.b.ll.i; A.53Lb.ll.i; A.532,b.ll.i; A.533.b.ll.i; A.534.b.ll.i; A.535.b.ll.i; A536.b.ll.i; A.537.b.ll.i; A.538.b.ll.x; A.539.b.ll.i; A.540.b.ll.i; A.541.b.ll.i; A.542.b.ll.i; A.543.b.ll.i; A.544.b.ll.i; A.545.b.ll.i; A.546.b.ll.i; A.547.b.ll.i; A.548.b.ll.x; A.549.b.lLi; A.550.b.U.i; A55Lb.llá; A.552.b.ll.í; A.553.b.ll.i; A.554,b.ll.i; A.555.b.ll.i; A.556.b.ll.i; A.557.b.ll.i; A.558.b.ll.i; A.559.b.ll.i; A.560.b.ll.i; A.561.b.ll.i; A.562.b.ll.i; A.563.b.ll.i; A.564.b.U.i; A.565.b.ll.i; A.566.b.U.i; A.567.b.lU; A.568.b.ll.i; A.569.b.ll.i; A.570.b.ll.i; A.571.b.ll.i; A.572.b.ll.i; A.573.b.ll.i; A.574.b.ll.i; A.575.b.ll.i; A.576.b.ll.í; A.577.b.ll.í: A.578.b.lLi; A.579.b.lLi; A.580.b.ll.i; A.581K11.Í; A.582.b.ll.i; A.583.b.ll.i; A.584.b.ll.í; A.585.b.llJ; A.586.b.ll.i; A.587.b.ll.i;
-98CZ 297945 B6
A.588.b.ll.i; A.589.b.ll.i; Á.590.b.U.i; A.591.b.ll.i; A.592.b.lLi; A.593.b.ll.i; A.594.b.ll.i; A.595.b.ll.i; A.596.b.ll.i; A.597.b.ll.i; A.598.b.ll.i;A.599.b.ll.i; A.óOO.b.ll.i; A.óOl.b.ll.i; A.6Q2.b.ll.i; A.603.b.Xl.i; A.604.b.ll.i; A.605.b.ll.x; A.óOó.b.ll.i; A.607.b.ll.i; A.608.b.lLi; A.609.b.ll.i; A.610.b.ll.x; A.6Íl.b.ll.i; A.612.b.ll.i; A.613.b.ll.i; A.614.b.ll.i; A.615.b.ll.i; A.óló.b.lLi; A.617.b.ll.i; A.618.b.ll.i; A.619.b.ll.i; A.620.b.ll.i; A.621.b.lU; A.622.b.ll.i; A.623.b.ll.i; A.624.b.ll.i;'A.625.b.ll.i; A.626.b.ll.i; A.627.b.lli; A.628.b.ll.i; A.629.b.ll.i; A.630.b Jl.i; A.631.b.ll.i; A.632.b.ll.i; A.633.b.ll.i; A.634.b.ll.i; A.635.b.ll.i; A.636.b.ll.i; A.637.b.U.i; A.638.b.ll.i; A.639.b.ll.i; A.640.b.ll.i; A.641.b.ll.i; A.642.b.ll.i; A.643.b.ll.i; A.644.b.ll.i; A.645.b.ll.x; A.646.b.ll.i; A.647.b.llj; A.648.b.ll.i; A.649.b.ll.i; A.650.b.ll.i; A.651.b.ll.i; A.652.b.ll.i; A.653.b.ll.i; A.654.b.ll.i; A.655.b.ll.i; A.656.b.ll.i; A.657.b.ll.í; A.658.b.ll.i; A.659.b.ll.i; A.óóO.b.ll.i; A.2.x.4.i; A.3.x.4.i;A.4.x.4.i; A.5.x.4.i; A.6.x.4.i; A.7.x.4.x; A.9.x.4.i; A.10.X.4.Í; A.15.X.4.Í; A.100.X.4.Í; A.101.x.4.i; A.102.x.4.i; A.103.x.4.i; A.104.x.4.i; A.105.X.4.Í; A.106.x.4.i; A.107.x.4.i; Α.108.Χ.4.Ϊ; A.109.x.4.i; A.110.X.4.Í; A.lll.x.4.i; A.112.X.4.Í; A.113.x.4.i; A.114.x.4.i; A.115.x.4.i; A.116.x.4,i; A.117.x.4.i; A.118.X.4.Í; A.119.X.4.Í; A.120.x.4.i; A.121.X.4.Í; A.122.X.4.Í; A.123.x.4.i; A.124.x.4.i; A.125.X.4.Í; A.126.X.4.Í; A.127.X.4.Í; A.128.x.4.i; A.129.X.4.Í; A.130.x.4.i; A.131.X.4.Í; A.132.X.4.Í; A.133.X.4.Í; A.134.X.4.Í; A.135.X.4.i; A.136.x.4.i; A.137.x.4.i; A.138.X.4.i; A.139.X.4.Í; A.140.X.4.Í; A.141.x.4.i; A.142.x.4.i; A.143.x.4.i; A.144.X.4.Í; A.145.x.4.i; A.146.x.4.i; A.147.X.4.Í; A.148.x.4.i; A.149.X.4.Í; A.150.x.4.i; A.151.X.4.Í; A.152.X.4.Í; A.153.X.4.Í; A.154.X.4.Í; A.155.X.4.Í; A.156.x.4.i; A.157.x.4.i; A.158.x.4.í; A.159.x.4.i; A.160.x.4.i; A.161.X.4.Í; A.162.X.4.Í; A.163.x.4.i; A.164.x.4.i; A.165.X.4.Í; A.166jc.4.í; A.167.x.4.i; A.168.X.4.Í; A.169.x.4.i; A.170.x.4.i; A.171.x.4.i; A.172.X.4.Í; A.173.X.4.Í; A. 174.x.4.i; A.175.X.4.Í; A.176.x.4.i; A.177.x.4.i; A.178.x.4.i; A.179.x.4.i; A.180.x.4.i; A.181.X.4.Í; A.182.X.4.Í; A.183.x.4.i; A.184.x.4.i; A.185.x.4.i; A.186.x.4.i; A.187.x.4.i; A.188.X.4.Í; A.189.x.4.i; A.190.x.4.i; A.191.x.4.i; A.192.x.4.i; A.193.X.4.Í; A.194.x.4.i; Α.195.Χ.4.Ϊ; A.196.X.4.Í; A.197.x.4.i; A.198.x.4.i; A.199.x.4.i; A.200.x.4.i; A.201.x.4.i; A.202.x.4.i; A.203.X.4.Í; A.204.X.4.Í; A.205.X.4.Í; A.206.X.4.Í; A.207.X.4.Í; A.208.X.4.Í; A.209.x.4.i; A.210.X.4.Í; A.211.X.4.Í; A.212.X.4.Í; A.213.x.4.i; A.214.x.4.i; A.215.x.4.i; A.216.X.4.Í; A.217.X.4.Í; A.218.X.4.Í; A.219.x.4.i; A.220.x.4.i; A.221.x.4.i; A222o<.4.i; A.223.X.4.Í; A.224.x.4.i; A.225.x.4.i; A.226.x.4.i; A.227.x.4.i; A.228.x.4.i; A.229.x.4.i; A.230.x.4.i; A.231.X.4.Í; A.232.X.4.Í; A.233.X.4.Í; A.234.x.4.i; A.235.x.4.i; A.236.x.4.i; A.237.X.4.Í; A.238.X.4.Í; A.239.x.4.i; A.240.x.4.i; A24Lx.4.i; A242.X.4.Í; A.243.X.4.Í; A.244.X.4.Í; A.245.X.4.Í; A.246.x.4.i; A.247.x.4.i; A.248.x.4.i; A.249.x.4.i; A.250.x.4.i;A.251.x.4.i; A.252.X.4.Í; A.253.X.4.Í; A.254.x.4.i; A.255.x.4.i; A.256.X.4.Í; A.257.X.4a; A.258.X.4.Í; A.259.X.4.Í; A.260.x.4.i; A.261.x.4.i; A.262.x.4.i; A.263.x.4.i; A-264.x.4.i; A.265.x.4.x; A.266.X.4.Í; A.267.x.4.i; A-268.x.4.i; A,269.x.4.i; A.270.x.4.i; A.271.x.4.i; A.272.X.4.Í; A.273.x.4.i; A.274.X.4.Í; A.275.x.4.i; A.276.x.4.i; A.277.X.4.Í; A.278.x.4.i; A.279.X.4.X; A.280.X.4.Í; A.281.X.4.Í; A.282.X.4.Í; A.283.x.4.i; A.284.X.4.Í; A.285.x.4.i; A.286.X.4.Í; A.287.X.4.Í; A.288.x.4.i; A289.x.4.i; A.290.x.4.i; A.291.x.4.i; A.292.X.4.Í; A.293.X.4.Í; A.294.X.4.Í; A.295.x.4.i; A.296.x.4.i; A.297.X.4.Í; A.298.x.4.i; A.299.x.4.i; A.300.x.4.i; A.301.X.4.Í; A.302.X.4.Í; A.303.x.4.i; A.304.X.4.Í; A.305.X.4.Í; A.306.x.4.i; Α.307.Χ.4.Ϊ; A.308.X.4.Í; A.309.x.4.i; A.310.x.4.i; A.311.x.4.i; A.312.x.4.i; A.313.X.4.Í; A.314.x.4.i; A.315.X.4.Í; A.316.x.4.i; A.317.X.4.Í; A.318.X.4.Í; A.319.x.4.i; A.320.x.4.i; A.321.X.4.Í; A.323.X.4.Í; A.324.x.4.i; A.325.x.4.i; A.326.x.4.i; A.327.x.4.i; A.328.X.4.Í; A.329.X.4.Í; A.330.X.4.Í; A.331.x.4.i; A.332.x.4.i; A.333.x.4.i; A.334.x.4.i; A.335.x.4.i; Α.336.Χ.4.Ϊ;
-99CZ 297945 B6
A.337.X.4.Í; A.338.x.4.i; A.339.x.4.i; A.340.x.4.i; A.341.X.4.Í; A.342.x.4.i; A.343.x.4.i; A.344.X.4.Í; A.345.x.4.i; A.346.x.4.i; A.347.x.4.i; A.348.x.4.i; A.349.x.4.i; A.350.X.4.Í; A.351.x.4.i; A.352.x.4.i; A.353.x.4.i; A-354.x.4,i; A.355.X.4.Í; A.356.x.4.i; A357.X.4Ú; A.358.X.4.Í; A.359.x.4.i; A.360.x.4.i; A.361.x.4.i; A.362.x.4.i; A.363.x.4.i; A.364.x.4.i; A.365.X.4.Í; A,366.x.4.i; A.367.x.4.i; A.368.x.4.i; A.369.x.4.i; A.370.x.4.i; A.371.X.4.Í; Α.372.Χ.4.Ϊ; A.373.X.4.Í; A.374.x.4.i; A.375.x.4.i; A.376.x.4.i; Α.377.Χ.4.Ϊ; A.378.X.44; A.379.X-4.Í; A.380.X.4.Í; A.381.X.4.Í; A.382.x.4.i; A.383.x.4.i; A.384.x.4.i; A.385.x.4.i; A.386.X.4.Í; A.387.x.4.i; A.388.X.4.Í; A.389.x.4.i; A.390.x.4.i; A.391.x.4.i; A.392.x.4.i; Α.393.Χ.4.Ϊ; A.394.x.4.i; A.395.x.4.i; A.396.x.4.i; A.397.x.4.i; A.398.x.4.i; A.399.x,4.i; A.400.X.4.Í; A.401.x.4.i; A.402.x.4.i; A.403.X.4.Í; A.404.X.4.Í; A.405.x.4.i; Α.406.Χ.4.Ϊ; Α.407.Χ.4.Ϊ; A.408.X.4.Í; A.409.x.4.i; A.410.X.4.Í; A.411.X.4.Í; A.412.x.4.i; A.413.x.4.i; A.414.X.4.Í; A.415.x.4.i; A.416.x.4.i; Α.417.Χ.4Λ; A.418.x.4.i; Α.419.Χ.4.Ϊ; Α.420.Χ.4.Ϊ; A.421.X.4.Í; A.422.x.4.i; A.423.x.4.i; A.424.x.4.i; A.425.x.4.i; A.426.X.4.Í; A.427.x.4.i; A.428.X.4.Í; A.429.X.4.Í; A.430.x.4.i; A.431.x.4.i; A.432.X.4.Í; Α.433.Χ.4.Ϊ; A.434.X.4.Í; A.435.X.4.Í; A.436.X.4.Í; A.437.X.4.Í; A.438.x.4.x; A.439.X.4.Í; A.440.x.4.i; A.441.X.4.Í; A.442.X.4.Í; Α.443.Χ.4.Χ; A.444.x.4.i; A.445.x.4.i; A.446.x.4.i; A.447.x.4.i; A.448.x.4i; A.449.X.4.Í; A.450.x.4.i; A.451.x.4.i; A.452.x.4.i; A.453.x.4.i; A.454.x.4.i; A.455.X.4.Í; A.456.X.4.Í; A.457.x.4.i; A.458.x.4.i; A.459.x.4.i; A.460.X.4.Í; A.461.x.4.i; A.462.x.4.i; A.463.X.4.Í; A-464.x.4.i; A.465.x.4.i; A.466.x.4.i; A.467.x.4.i; A.468.x.4.i; A.469.x.4.i; A.470.X.4.Í; A.471.x.4.i; A.472.x.4.i; A.473.X.4.Í; A.474.x.4.i; A.475.x.4.i; A.476.x.4.i; Α.477.Χ.4.Ϊ; A.478.x.4.i; A.479,x.4.i; A.480.x.4.i; A.481.x.4.i; A.482.x.4.i; A.483.X.4.Í; A.484.X.4.Í; A.485.x.4.i; A.486.X.4.Í; A.487.x.4.i; A.488.x.4.i; A.489.X.4.Í; A.490.x.4.i; A.491.X.4.Í; A.492.X.4.Í; A.493,x.4.i; A-494.X.4.Í; A.495.x.4.i; A.496.x.4.i; A.497.X.4.Í; A.498.X.4.Í; A.499.x.4.i; A.500.x.4-i; A,501.x.4.i; A.502.x.4.i; A.503.x.4.i; A.504.x.4.i; A.505.x.4.i; A.506.x.4.i; A.507.X.4.Í; A.508.x.4.i; A.509.x.4.i; A.510,x.4.i; A.511.x.4.i; A.512.X.4.Í; A.512.x.4.i: A-513.x.4.i; A.514.x.4.i; A.515.x.4.i; A.516.x.4.i; A.517.x.4.i; Α.518.Χ.4.Ϊ; A.519.x.4,i; A-520.X.4.Í; A.521.X.4.Í; A.522.X.4.Í; A.523.x.4.i; A.524.x.4.i; A.525.x.4,i; A.526.x.4.i; A.527.x.4.i; A.528.X.4.Í; A.529.x.4.i; A.530.X.4.Í; A.531.X.4.Í; A.532.X.4.Í; A.533.X.4.Í; A.534.x.4.i; A.535.x.4.i; A.536.x.4.i; A.537.x.4.i; A.538.X.4.Í; A.539.X.4.Í; A.540.x.4.i; A.541.x.4.i; A.542.X.4-i; A.543.x.4.i; A.544.x.4.i; A.545.x.4.i; A.546.X.4.Í; A.547.x.4.i; A.548.x.4.i; A.549.x.4.i; A.550.x.4.i; A.551.x.4.i; A.552.x.4.i; A.553.X.4.X; A.554.x.4.i; A.555.x.4.i; A.556#x.4.i; A.557.x.4.i; A.558.x.4.i; A.559.X.4.Í; Α.560.Χ.4.Ϊ; A.561.x.4.i; A.562.x.4.i; A.563.X.4.Í; A.564.x.4.i; A.565.x.4.i; A.566.X.4.Í; A.567.X.4.Í; A.568.x.4.i; A.569.x.4.i; A.570,x.4.i; A.571.x.4.i; A-572.x.4.i; A.573.X.4.Í; A.574.X.4.Í; A.575.X.4.Í; A.576.x.4.i; A.577.x.4.i; A.578.x.4.i; A.579.x.4.i; A.580.X.4.Í; A.581.X.4.Í; A.582.x.4.i; A.583.x,4.i; A.584.X.4.X; A.585.x.4.x; A.586.x.4.i; A.587.x.4.i; A.588.X.4.Í; A.589.X.4.Í; A.590.x.4.i; A.591.x.4.i; A.592.X.4.Í; A.593.x.4.i; A.594.X.4.Í; A.595.X.4.Í; A.596.x.4.i; A.597.x.4.i; A.598.x.4.i; A.599.x.4.i; A.600.x.4.i; A.601.x.4.i; A.602.x.4.i; A.603,x.4.x; A.604.X.4.Í; A.605.x.4,i; A.606.x.4.i; A.607.X.4.Í; A.608.x.4.i; A.609.x.4a; A.610.x.4.i; A.611.x.4.i; A.612.x.4.i; A.613.x.4.i; A.614.x.4.i; A.615.X.4.Í; A.616.X.4.Í; Α.617.Χ.4.Ϊ; A-618.x.4.i; A.619.x.4.i; A.620.x.4.i; Α.621.Χ.4.Ϊ; A.622.X.4.Í; A.623.X.4.Í; A.624.x,4.i; A.625.x.4.i; A.626.X.4.Í; A.627.x.4.i; A.628.X.4.Í; A.629.X.4.Í; A.630.X.4.Í; A.631.x.4.i; A.632.x.4.i; A.633.x.4.i; A.634.X.4.Í; A.635.x.4.i; A.636.x.4.i; A.637.X.4.Í; A.638.X.4.Í; A.639.X.4.Í; A.640.x.4.i; A.641.x.4.i; A.642.x.4.i; A.643.X.4.Í; Α.644.Χ.4.Ϊ; A.645.x.4.i; A.646.x.4.i; A.647.X.4.Í; A.648.x.4.i; A.649.x.4.i; A.650.x.4.i; A.651.X.4.i; A.652.x.4.i; A.653.X.4.Í,· A.654.x.4.i; A.655.x.4.i; A.656.x.4.i; A.657.x.4.í; A.658.X.4.Í; A.659.x.4.i; Α·66Θ.χ.4.ϊ; A.2.x.ll.i; A.3.x.ll.i; A.4.x.ll.i; A.5.X.11.Í;
- 100CZ 297945 B6
A.6.X.11.Í; A.7.X.11.Í; A.9o.U.i; A.10.x.ll.i; A.15.x.ll.i; A.100.X.11.Í; A.lOl.x.114; i; Α.103.Χ.11.Ϊ; A.104.X.11.Í; A.105.X.11.Í; A.106.X.11.Í; A.107.x.ll.i; A.109.X.11.Í
A.115.X.11.Í;
A.121.X.11.Í;
A.127.X.11.Í,
A.133.X.114,
A.139.X.11.Í
A.145.X.11.Í,
A.151.X.11.Í,
A.157.X.11.Í,
A.163.X.11.Í;
A.169.X.1U;
A.175.X.11.Í;
A.181.X.11.Í;
A.187.X.U.Í;
A.193.X.11.Í;
Α.199.Χ.11.Ϊ;
A.205.X.11.Í;
A.211.X.11.Í;
A.217.X.11.Í; A.218.X.11.Ě A219o.ll.i; A.220.X.11.Í; A22Lx.U.i; A.223.X.11.Í;
A.229.X.11.Í;
A235-x.il.i;
A.241.X.11.Í;
A.247.X.11.Í;
A253.X.11.i;
A.102.X.U.Í A.108.X.11.Í; A.U4.X.11.Í; A.120.x.ll.i; A.126.X.11.Í; A.132.x,lli; A.138.X.11.Í; A.144.X.11.Í; A.150.X.11.Í; A.156.X.11.Í; A.162.X.11.Í; A.168.X.11.Í; A.174.X.U.Í; A.180.X.11.Í; A.186.X.11.Í; A.192.X.11.Í; A.198.x.ll.i; A.204.X.11.Í; A.210.X.11.Í; A.216.X.11.Í; A.222.X.11.Í; A.228.X.11.Í; A.234.X.11.Í; A.240.X.11.Í; A.246.X.U.Í; A.252.X.11.Í; A.258.X.11.I; A.264.X.11.Í; A.270.X.11.1; A.276.X.11.Í; A.282.X.11.Í; A-288o.ll.i; A294o.ll i; A.300.x.ll.i; A.306.X.11.Í; A.312.X.11.Í; A318o.ll.i; A.325.x.ll.i;
A.331.X.11.Í
A.337.X.11.Í
A.343.x.ll.i
A.349.X.11.Í
A.361.X.11.Í
A.110.X.11.Í; A.111.X.11.Í; A.112.x.ll.i; A.113.X.114; A.116.X.114; A.117.x.ll.i; A.118.X.11.Í; A.119.x.ll.i; A.122.X.11.1; A.123.X.11.Í; A.124.x.ll.i; A.125.X.11.Í; A.128.X.11.Í; A.129.X.11.Í; A.130.X.114; A.131.X.11.Í; A.134.X.11.Í;. A.135.X.1U; A.136.X.11 .i; A-137a.ll j; , A.140.X.11.Í; A.141.X.11.Í; A.142.X.11.Í; A.143.X.11.Í;
A.146.X.U.Í; A.147.x.ll.i; A.148a.ll.i; A.149.x.ll.i; A.152.x.ll.i; A.153.X.11.Í; A.154.x.ll.i; Α.155.Χ.114;
: A.158.X.11.Í; Α.159.Χ.11 .i; A.lóO.x.ll.i; A.lól.x.ll.i; . A.164.X.11.Í; A.165.X.11.Í; A.166.x.ll.i; A.167.x.ll.i; A.170.X.11.Í; A.171.X.11.Í; A.172a.ll.i; A.173.x.ll.i; A.176.X.U.Í; A.177.X.11.Í; A.178.x.ll.i; A.179.X.11.Í; A.182.X.11.Í; A.183.x.ll.i; A.184.x.ll.i; A.185.x.ll.i; A.188.X.11.Í; A.189.x.ll.i; A.190.x.ll.i; A.191.X.11.Í; A.194.X.11.Í; A.195.x.U.i; A.196.X.11.Í; A.197.X.11 .i; A.200.X.11.Í; A.201.x.U.i; A.202.X.11.i; A.203.X.11.Í; A.206.X.11.Í; A.207.x.ll.i; A.208.x.ll.i; A.209.x.ll.i; A.212.X.11.Í; A213o.il .i; A.214.x.ll.i; A.215.x.ll.i;
A.259.X.11.Í;
A.265.X.11.Í;
A.271.x.ll.i;
A.277.X.11.Í;
Α.283.Χ.11.Ϊ;
A.289.x.ll.i;
A.295.X.11.Í;
A.301.X.11.Í;
A.307.X.11.Í;
A.313.X.11.Í;
A.319.X.11.Í;
A.326.X.U.Í;
A.332.X.11.Í;
A.338.X.11.Í;
A.344.X.11.Í;
A.350.X.11.Í;
A.355.X.11.Í; A.356.x.ll.i
A.224.X.U.Í; Α.225.Χ.11 .i; A.226.X.U.Í; A227.X.11.Í;
A.230.X.11.Í; A.231.X.11.Í; A.232.x.U.i; A.233.X.11.Í; A.236.X.11.Í; A.237.X.11.Í; A.238.X.11.Í; A.239.x.ll.i; A.242.X.11.Í; A.243.x.ll.i; A.244.X.11.Í; A245.X.11.Í;
A,248.x.ll.i; A.249.X.11.Í; A.250.x.ll.i; A.251.x.U.i;
A.254.X.11.Í; A.255.X.1LÍ; Α.256.Χ.11.Ϊ; A.257.X.11.Í;
A.260.X.11.Í; A.261.x.ll.i; A.262.X.1U; A.263.x.ll.i;
A.266.X.11.Í; A.267.X.11.Í; A.268.X.11.Í; A.269.x.ll.i;
A.272.X.11.Í; A373o.il.í; A.274.X.11.Í; A.275.X.11.Í;
A.278.x.ll.i; A.279.x.ll.i; A.280.X.U.Í; A.281.X.11.Í;
A.284.X.11.1; A.285.x.ll.i; A.286.x.ll,i; A.287.X.11.Í;
A.290.X.11.Í; A.291.x.ll.i; A.292.x.ll.i; A.293.x.ll.i;
A.296.X.11.Í; A.297.x.ll.i; A.298.x.ll.i; A.299.X.1I.Í;
A.302.X.U.Í; A.303.X.11.Í; A.304.x.ll.i; A.305.x.ll.i;
A.308.X.11.Í; A.309.x.ll.i; A.310.x.ll.i; A311a.ll.i;
A.314a41.i; A315.x.ll.i; A.316.X.11.Í; A.317.x.ll.i;
A.320.X.11.Í; A321.X.11.Í; A.323.X.11.Í; A.324.X.11.Í;
A.327.X.11.Í; A.328.x.ll.i; A.329.X.11.Í;. A330.x,ll.i;
A.333.X.11.Í; A.334.X.11.Í; A.335.x.ll.i; A.336.x.ll.i;
A339.X.11.Í; A340.x.ll.i; A.341.X.11.Í; A.342.x.ll.i;
A.345.X.11.Í; A.346.x.ll.i; A.347.x,ll.i; A.348.X.11.Í;
A.351.X.11.Í; A.352.X.11.Í; A.353.x.ll.i; A.354.x.ll.i; ; A.357.X.U.Í; A.358.x.ll,i; A.359.X.11 .i; A.360.x.ll.i;
A.362.X.11.Í; A.363.x.llď: A364.x.ll.i; A.365.X.11.Í; A.366.x.ll.i;
A.369.X.U.Í; A.370.X.U.Í; A371.X.11.Í; A.372.x.ll.i;
A.375.X.11.Í; A.376.x.ll.i; A377.X.11..Í; A.378.x.ll.i;
A.367.X.11.Í; A.368.x.ll.i
A.373.X.11.Í; A.374.x.ll.i
-101 CZ 297945 B6
A.379.X.11.Í; A.380.X.1LÍ; A.381.x.ll.i; A.382.X.11.Í; A.383.X.1U; A.384.X.11.Í; A.385.X.11.Í; A.386.x.ll.i; A.387.x.ll.i; A.388.x.ll.i; A.389.x.ll.i; A390.X.11.Í; A.391.X.11.Í; A.392.x.ll.i; A.393.x.ll.i; A.394.X.11.Í; A.395.X.11.Í; A.396.x.ll.i; A.397,x.ll.i; A.398.x.ll.i; A.399.x.ll.i; A.400.x.U.i; A.401.x.U.i; A.402.x.ll.i; A.403.X.11.Í; A.404.x.ll.i; Α.405.Χ.11 .i; A.406.X.11.Í; A.407.x.ll.i; A.408.x.ll.i; A.409.X.11Ť; A4Í0.X.11.Í; A.41Lx.ll.i; Α.412.Χ.11 .i; A.413.x.ll.i; A.414.x.ll,i; A.415.X.11ÍÍ; A.416.x.ll.i; A.417.X.I1.Í; A.418.X.1LÍ; A.419.x.ll.i; A.420.x.U.i; A.421.X.11 .i; A.422.X.11.Í; A.423.x.ll.i; A,424.x.ll.i; A.425.x.ll.i; A.426.X.11.Í; A.427.X.11.Í; A.428.X.11.Í; A.429.x.U.i; A.430.X.U.Í; A.431.x.ll.i; A.432.X.11J; A.433.X.11.Í; A.434.x.ll.i; A.435.X.1U; A.436.x.ll.i; A.437.X.11.Í; A.438.x.ll.i; A.439.X.11.Í; A.440.X.11.Í; A.441.x.ll.i; A.442.X.11.Í; A.443.x.ll.i; A.444.x.ll.i; A.445.X.11.Í; A.446.x.ll.i; A.447,x.ll.i; A.448.x.ll,i; A.449.x.ll.i; A.450.X.11.Í; A.451.X.11.Í; A.452.x.ll.i; A.453.x.ll.i; A.454.x.ll.i; A.455.x.ll.i; A.456.x.ll.i; A.457.X.11.i; A.458.X.U.Í; A.459.x.ll.i; A.460.x.ll.i; A.461.x.ll.i; A.462.X.1U; Α.463.Χ.11.Ϊ; A.464.x.ll,i; A.465.x.ll.i; A.466.x.ll.i; A.467.x.ll.i; A.468.x.ll.i; A.469.X.11.Í; A.470.X.11.Í; A.471.x.ll.i; A.472.x.ll.i; A.473.x.U.i; A.474.x.U.i; A.475.X.11.Í; A.476.X.11.Í; A.477.x.ll.i; A.478.x.ll.i; A.479.X.1U; A.480.X.U.Í; A481.X.11.Í; A.482.x.ll.i; A,483.x.ll.i; A.484.x.ll.i; A,485.x.ll.i; A.486.x.U.i; A.487.X.11.Í; A.488.x.ll.i; A.489.x.ll.i; A.490.x.ll.i; A.491.x.ll.i; A.492.x.ll.i; A.493.X.11.Í; A.494.X.11.Í; A.495.x.ll.i; A.496.X.11.Í; A.497.x.ll.i; A.498.X.1U; A.499.X.11.Í; A.500.x.ll.i; A.SOLx.ll.i; A.502.x.ll.i; A.503.x.ll.i; A.504.x.ll.i; A.505.X.11.:; A.506.x.ll.i; A.507.x.ll.i; A.508.x.ll.i; A.509.x.ll.i; A.51G.x.ll.i; A.511.X.11.Í; A.512.x.ll.i; A.512.x.ll.i; A.513.x.ll.i; A.514.x.ll.i; A.515.x.ll.i; Α.516.Χ.11.Ϊ; A.517.x.ll.i; A.518.X.11.Í; A.519.x.lLi; A.520.x.ll.i; A.521.x.ll.i; A522.X.11.Í; A.523.X.11.Í; A.524.x.ll.i; A.525.x.ll.i; A.526.X.11.Í; A.527.X.114; A.528.X.11.Í; A.529.x.ll.i; A.530.x.ll.i; A.531.XJl.i; A.532.x.ll.i; A.533.X.11.Í; A.534.X.11.Í; A.535.x.ll.i; A.536.x.ll.i; A.537.x.ll.i; A.538.x.ll.i; A.539.x.ll.i; A.540.xAl-i; A.541.X.11.Í; A.542.x.ll.i; A.543.x.ll.i; A.544.x.U.i; A.545.x.ll.i; Α.546.Χ.11.Ϊ; A.547.x.ll.i; A.548.x.ll.i; A.549.x.ll.i; A.550.x.ll.i; A.551.x.ll.i; A.552.X.11.Í; A.553.x.ll.i; A.554.x.U.i; A.555.x.ll.i; A.556,x.ll.i; A.557.X.11.Í; A.558.X.11.Í; A.559.x.ll.i; A.560.x.ll.i; A.561.X.11.Í; A.562.x.Il.i; A.563.x.U.i; A.564.X.11.Í; A.565.x.ll.i; A.566.x.ll.i; A.567.x.ll.i; A.568.x.ll.i; A.569.x.ll.i; A.570.X.11.Í; A,571.x.ll.i; A.572.x.ll.i; A.573.x,ll.i; A.574.x.ll.i; A.575.x.ll.i; Α.576.Χ.11.Ϊ; A.577.x.ll.i; A.578.x.lLi; A.579.x.ll,i; A.580.x.ll.i; A.SSl.x.ll.i; A.582.X.11.Í; A.583.x.ll.i; A.584.X.11.Í; A.585.x.ll.i· A.586.X.11.Í; A.587.X.11.Í; Α.588.Χ.11.Ϊ; A*589.x.lLi; A.590.X.11.Í; A.591.x.ll.i; A.592.x.ll.i; A.593.x.ll.i; A.594.X.1U; A.595.X.11.Í; A.596.x.U.i; A.597.x.ll.i; A.598.x.lLi; A.599.x,ll.i; A.600.X.11.Í; A.ÓOl.x.ll.i; A.602.x.ll.i; A.603.x.ll.i; A.604.x.ll.i; A.ÓOS.x.ll.i; Α.606.Χ.11.Ϊ; A.607.X.11.Í; A.ÓOS.x.ll.i; A.609.X.11.Í; Α.610.Χ.11.Ϊ; A.611.x.ll.i; A.612.X.11.Í; A.613.x.ll.i; A.614.X.1U; A.615.x.ll.i; A.616.x.ll.i; A.617.x.ll.i; A.618.X.11.Í; A.619.X.11.Í; A.620.x.ll.i; A.621.x.ll.i; A.622.x.ll.i; A.623.X.11.Í; A.624.X.11.Í; Α.625.Χ.11.Ϊ; A.626.x.ll.i; A.627.x.ll.i; A.628.x.ll.i; A.629.x.ll.i; A.63O.X.11Í; A.631.x.ll.i; A.632.x.lLi; A.633.x.llď; A.634.x.ll.i; A.635.x.ll.i; A.636.X.11.Í; A.637.x.U.i; A.638.X.11.Í; A.639.x.ll.i; A.640.x.ll.i; A.641.X.11.Í; A.642.X.11.Í; A.643.x.ll.i; A.644.X.11.Í; A.645.x.ll.i; A.646.x.ll.i; A.647.x.ll,i; A.648.X.11.Í; A.649.x.ll.i; A.650.x.ll.i; A.651.x.ll.i; A.652.x.ll.i; A.653.x.ll.i; Α.654.Χ.11.Ϊ; A.655.x.ll.i; A.656.x.ll.i; A.657.x.U.i; A.658.x.ll.i; A.659.x.ll.i;
-102CZ 297945 B6
A.660.X.11.Í; A.2.y.4.i; A.3.V.4.I; A.4.y.4.x; A.5.y.4.i; A.6.y.4.i; A.7.y.4.i; A.9.y.4.i; A.10.y.4.i; A.15.y'4.i; A.10Ó.y.4.i; A.Í01.y.4.i; A.102.y.4.i; A.103.y.4.i; A.104.y.4.i; A.105.y.4.i; A.106.y.4.i; A.107.y.4.i; A.108.y.4.i; A.109.y.4.i; A.110.y.4.i; A.lll.y.4.i; A.112.y.4.i; A.113.y.4.i; A.114.y.4.i; A.115.y.4.i; A.116.y.4.i; A.117.y.4.i; A.118.y.4.i; A.119.y.4.i; A.120.y.4.i; A.121.ý.4.i; A.122.V.4.Í; A.123.y.4.i; A.124.y.4.i; A.125.y.4.i; A.126.y.4.i; A.127.ý.4.i; A.128.y.4.i; A.129.ý.4.i; A.130.ý.4.i; A.131.y.4.i; A.132.y.4.i; A.133.y.4.i; Á.134.y.4.i; A.135.y.4.i; A.136.y.4.i; A.137.y.4.i; A.138.y.4.i; A.139.y.4.i; A.140.y.4.i; A.141,y.4.i; A.142.y.4.i; A.143.y.4.i; A.144.y.4.i; A.145.y.4.i; A.146.y.4.i; A.147.y.4.i; A.148.y.4.i; A.149.y.4.i; A.150.y.4.i; A.151.y.4.i; A.152.y.4.i; A.153.y.4.i; A.154.y.4.i; A.155.y.4.i; A.156.y.4.i; A.157.y.4.i; A.158.y.4.i; A.159.y.4.i; A.160.y.4.i; A.161.y.4.i; A.162.y.4.i; A.163.y.4.i; A.164.y.4.i; A.165.y.4.i; A.166.y.4-i; A.167.y.4.i; A.168.y.4.i; A.169.y.4.i; A.170.y.4.i; A.171.y.4.i; A.172.y.4.i; A.173.y.4.i; A.174.y.4.i; A.175.y.4.i; A.176.y.4.i; A.177.y.4.i; A.178.y.4.i; A.179.y.4.i; A,180.y.4.i; A.181.y.4.i; A.182.y.4.i; A.183.y.4.i; A.184.y.4.i; A.185.y.4.i; A.186.y.4.i; A.187.y.4.x; A.188.y.4.i; A.189.y.4.i; A.190.y.4.i; A,191.y.4.i; A.192.y.4.i; A.193.y.4.i; A.194.y.4.i; A.195.y.4.x; A.196.y.4.i; A.197.y.4.i; A.198.y.4.i; A.199.y.4.i; A.200.v .4. i; A.201.y.4.i; A.202.y.4.i; A203.y.4.i; A.204.V.4.Í; A.205.y.4.x; A.206.y.4.x; A.207.y.4.i; A.208.y.4.i; A.209.y.4.i; A.210.V.4.Í; A.211.y.4.i; A.212.y.4.i; A.213.y.4.i; A.214.y.4.i; A.215.y.4.i; A216.y.4.i; A.217.y.4.i; A.218.ý.4.i; A.2l9.y.4.i; A.220.V.4.Í; A.221.y.4.i; A.222.V.4.Í; A.223.V.4.Í; A.224.y.4.i; A.225.y.4.i; A226.ý.4.i; A.227.V.4.Í; A.228.v.4.i; A.229.y.4.i; A.230.y.4.i; A.231.y.4.i; A.232.y.4.i; A.233.y.4.i; A.234.y.4.í; A.235.ý.4.i; A.236.y.4.i; A.237.y.4.i; A238.y.4.i; A.239.y.4.i; A.240.y.4.i; A.241.y.4.i; A.242.y.4.i; A.243.y.4.i; A.244.y.4.i; A.245.y.4.i; A.246.y.4.i; A.247.V.4.Í; A.248.y.4.i; A.249.y.4.i; A.250.y.4.i; A.251.y.4.i; A.252.y.4.i; A.253.y.4.i; A.254.y.4.i; A.255.y.4.i; A.256.y.4.i;A-257.y.4.i; A.258.y.4.i; A.259.y.4.í; A.260.y.4.x; A.261.y.4.i; A.262.y.4.i; A.263.y.4.i; A264.y.4.i; A.265.y.4.i; A.266.y.4.i; A.267.y.4.i; A.268.y.4.i; A.269.y.4.i; A.270.y.4.i; A.271.y.4.i; A.272.y.4.i; A.273.V.4.Í; A.274.y.4.i; A.275.y.4.í; A276.y.4.i; A.277.y.4.í; A.278.y.4.i; A.279.y.4.i; A.280.V.4.Í; A.281.y.4.i; A.282.V.4.Í; A.283.y.4d; A.284.y.4.i; A285.y.4.i; A.286.y.4.i; A.287.y.4.i; A.288.y.4.i; A.289.y.4.i; A.290.y.4.i; A.291.y.4.i; A.292.y.4.i; A.293.y.4.i; A.294.y.4.i; A.295.y.4.i; A.296.ý.4.i; A.297.y.4.i; A.298.V.4.Í; A.299.y.4.i; A.300.y.4.i; A.301.y.4.i; A.302.y.4.x; A.303.y.4.i; A.304.y.4.i; A.305.y.4.i; A.306.y.4.i; A.307.y.4.i; A.308.y,4.x; A.309.y.4.i; A.310.V.4.Í; A.311.V.4.Í; A.312.v.4.i; A.313.y.4.i; A.314.y.4.i; A.315.y.4.i; A.316.y.4.i; A.317.y.4.i; A.318.y.4.i; A.319.y.4.i; A.320.y.4.i; A.321.y.4.i; A.323.y.4.i; A.324.y.4.i; A.325.y.4.x; A.326.y.4.x; A.327.y.4.i; A.328.y.4,i; A.329.y.4.i; A.330.y.4.i; A.331.y.4.i; A.332.y.4.i; A.333.y.4.i; A.334.y.4.i; A.335.y.4.i; A.336.y.4.i; A.337.y.4.i; A.338.y.4.i; A.339.y.4.i; A.340.y.4.i; A.341.y.4.i; A.342.y.4.i; A.343.y.4.i; A.344.y.4.i; A.345.y.4.i; A.346.v.4.i; A.347.y.4.i; A.348.v.4.i; A.349.y.4.i; A.350.y.4.i; A.351.y.4.i; A.352.y.4.i; A.353.ý.4.i; A.354.y.4.i; A.355.y.4.i; A.356.V.4.Í; A.357.y.4.x; A.358.V.4.Í; A.359.V.4.Í; A.360.y.4.i; A.361.y.4.i; A.362.y.4.i; A.363.ý.4.i; A.364.y.4.i; A.365.y.4.i; A.366.v.4.i; A.367.v.4.i; A.368.y.4.i; A.369.v.4.i; A.370.v.4.i; A.371.y.4.i; A.372.v.4a; A.373.ý.4.i; A.374.v.4.x; A.375.ý.4.x; A.376.Ý.4.Í; A.377.ý.4.x; A.378.y.4.i; A.379.V.4.Í; A.380.y.4.i; A.381.y.4.i; A.382.v.4.i; A.383.v.4.i; A.384.v.4.i; A.385.v.4.i; A.386.y.4.i; A.387.y.4.i; A.388.v.4.i; A.389.y.4.i· A.390.Ý.4.Í; A.391.ý.4.i; A.392.v.4.i; A.393.y.4.i; A.394.V.4.Í; A.395.V.4.Í; A.396.y.4.i; A.397.y.4.i; A.398.y.4.i; A.399.y.4.i; A.400.V.4.Í; A.401.y.4.i; A.402.V.4.Í; A.403.y.4.i; A.404.V.4.Í; A.405.y.4.i; A.406.V.4.Í; A.407.y.4.i; A.408.y.4.i; A.4Ó9.y.4.i; A.410.y.4.i; A.411.y.4.i; A.412.V.4.Í; A.413.V.4.Í; A.414.y.4.i; A.415.y.4.i; A.416.y.4.i; A.417.y.4á; A.418.y.4.i; A.419.y.4.i; A.420.y.4.i;
- 103CZ 297945 B6
A.421.y.4.i; A.422.v.4.i; A.423.v.4.i: A.424.y.4.i; A.425.y.4.i; A.426.y.4.i; A.427.y.4.i; A.428.y.4.i; A.429.y.4.i; A.430.y.4.i; A.431.y.4.i; A.432.ý.4.i; A.433.y.4.i; A.434.y.4.i; A.435.y.4.i; A.436.y.4.i; A.437.y.4.i; A.438.y.4.i; A.439.y.4.i; A.440.y.4.i; A.441.y.4.i; A.442.y.4.i; A.443.y.4.i; A.444.y.4.i; A.445.y.4.i; A.446.y.4.i; A.447.y.4.i; A.448.y.4.i; A.449.y.4.i; A.450.y.4.i; A.451.V.4.Í; A.452.y.4.i; A.453.y.4.i; A.454.y.4.i; A.455.y.4.i; A.456.y.4.i;A.457.y.4.i; A.458.y.4.i; A.459.y.4.i; A.460.y.4.i; A.461.y.4.i; A.462.y.4.i; A.463.y.4.i; A.464.y.4.i; A.465.y.4.i; A.466.y.4.i; A.467.y.4.i; A.46S.V.4.Í; A.469.y.4.i; A.470.y.4.i; A.471.y.4.i; A.472.y.4.i; A.473.y.4.i; A.474.y.4.i; A.475.y.4.i; A.476.y.4.i; A.477.y.4.i; A.478.y.4.i; A.479.y.4.i; A.480.y.4.i; A.481.y.4.i; A.482.y.4.i; A.483.y.4.i; A.484.y.4.i; A.485.y.4.i; A.486.y.4.i; A.487.y.4.í; A.488.y.4.i; A.489.y.4.i; A.490.y.4.i; A.491.y.4.i; A.492.y.4.i; A.493.y.4.i; A.494.y.4.i; A.495.y.4.i; A.496.y.4.i; A.497.y.4.i; A.498.y.4.i; A.499.y.4.i; A.500.y.4.i; A.501.y.4.i; A.502.y.4.i; A.503.y.4.i; A.504.y.4.i; A.505.y.4.i; A.506.y.4,i; A.507.y.4.i; A.508.y.4.i; A.509,y.4.i; A.510.y.4.i; A.511.y.4ď; A.512.y.4.i; A.512.y.4.i; A.513.y.4.i; A.514.y.4.i; A.515.y.4.i; A.516.y.4.i; A.517.y.4.i; A.518.y.4.i; A.519.v.4.i; A.520.y.4.i; A.521.y.4.i; A.522.y.4.i; A.523.y.4.i; A.524.y.4.i; A.525.y.4.i; A.526.y.4.i; A.527.y.4.i; A.528.y.4.i; A.529.y.4.i; A.530.y.4.i; A.531.y.4.i; A-532.y.4.i; A.533.y.4.i; A.534.v.4.i; A.535.y.4.i; A.536.y.4,i; A.537.y.4.i; A.538.y.4.i; A.539.y.4.i; A.540.y.4.i; A.541.y.4.i; A.542.y.4.i; A.543.y.4.i; A.544.v.4.i; A.545.y.4.i; A.546.y.4.i; A.547.y.4.i; A.548.y.4.i; A.549.y.4.i; A.S50.y.4.i; A.551.y.4.i; A.552.y.4.i; A.553.y.4.i; A.554.y.4.i; A.555.y.4.i; A.556.y.4.i; A.557.y.4.i; A.558.y.4.i; A.559.y.4.i; A.560.y.4.i; A.561.y.4.i; A,562.y.4.i; A.563.y.4.i; A.564.y.4.i; A.565.y.4.i; A.566.y.4.i; A.567.y.4.i; A.568.y.4.i; A.569.y.4.i; A.570.y.4.i; A.571.y.4.i; A.572.y.4.i; A.573.y.4.i; A.574.y.4.i; Α.575^4.ί; A.576.y.4.i; A.577.y.4.i; A.578.y.4.i; A.579.y.4.i; A.580.y.4.i; A.581.y.4.i; A.582.y.4.i; A.583.y.4.i; A.584.y.4.i; A.585.y.4.i; A586.v.4.i; A.587.y.4.i; A.588.y.4.i; A.589.y.4.i; A,590.y.4.i; A.591.y.4.i; A.592.y.4.i; A.593.y.4.i; A.594.y.4.i; A.595.y.4.i; A.596.y.4.i; A.597.y.4.i; A.598.y.4.i; A.599.y.4.i; A.600.y.4.i; A.601.y.4.i; A.602.y.4.i; A.603.y.4.i; A.604.y.4.i; A.605.y.4.i; A.606.y.4.i; A.607.y.4.i; A.608,y,4.i; A.609.y.4.i; A.610.y.4.i; A.611.y.4.i; A.612.y.4.i; A.613.y.4.i; A.614.y.4.i; A.615.y.4.i; A.616.y.4.i; A.617.y.4.í; A.618.y.4.i; A.619.y.4.i; A.620.y.4.i; A.621.y 4.i; A.622.y.4.i; A.623.y.4.i; A.624.y.4.i; A.625.y.4.i; A.626.y.4.i; A.627.y.4.i; A.628.y.4.i; A.629.y.4.i; A.630.v.4.i; A.631.y.4.i; A.632.y.4.i; A.633.y.4.i; A.634.y.4.i; A.635.y.4.i; A.636.V.4.Í; A.637.y.4.i; A.638,y.4.i; A.639.y.4.i; A.640.y.4.i; A.641.y.4.i; A.642.y.4.i; A.643 y.4.i; A.644.y.4.i; A.645.y.4.i; A.646.y.4.i; A.647.y.4.i; A.648.y.4.i; A.649.y.4.i; A.650.y.4.i; A.651.y.4.i; A.652.y.4.i; A.653.y.4.i; A.654.y.4.i; A.655.y.4.Í; A.656.y.4.i; A.657.y.4.i; A.658.y.4.i; A.659.y.4.i; A.660.y.4.i; A.2.y.ll.i; A.3.y.ll.i; A.4.y.ll.i; A.S.v.ll.i; A.ó.y.ll.i; A.7.V.11.Í; A.9.y.U.i; A.lO.y.lU; A.15.y.ll.i; A.lOO.y.ll.i; A.ÍOl.y.lLi; A-102.y.ll.i; A403.y.ll.i; A.104.y.ll.i; A.105.y.ll.i; A.lOó.y.ll.i; A.107.y.ll.i; A.lOS.y.ll.i; A.109.v.ll.i; Α.Π0.ν.Π.ί; A.lll.y.n.i; A.112.v.ll.i; A.113-V.11.Í; A.114.V.11.Í; A.llS.v.ll.i; A.116.ý.ll.i; A.U7.y.ll.i; A.118.v.ll.i; A.119.v.ll.i; A.120.V.11.Í; A.121.y.ll.i; A.122.v.ll.i; A.123.y.ll.i; A.124.v.U.i; A.125.v.ll.x; A.126.V.11.Í; A.127.y.ll.i; A.128.v.ll.i; A.129.V.11.Í; A.130.V.U.Í; A.131.v.ll.i; A.132.y.ll.i; A.133.V.Í1.Í; A.134.v.ll.i; A.Í35.y.ll.i; A.136.v.ll.i; A.137.v.ll.i; A.138.y.ll.i; A.139.ý.ll.i; A.140.V.11.Í; A.141.y.ll.i; A.142.V.11.Í; A.143.V.1U; A.144.V.11.Í; A.145.y.ll.i; A.146.v.ll.i; A.147.v.ll.i; A.148.y.ll.i; A.149.v.U.i; A.150.V.11.Í; A.151.y.ll.i; A.152.v.ll.i; A.153.V.11.Í; A.154.V.U.Í; A.155.v.ll.i; A.156.ý.ll.i; A.157.y.ll.i; A.158.v.ll.i; A.159.y.ll.i; A.lÓO.y.ll.i; A.lól.v.ll.i; A.162.y.U.i; A.163.V.11.Í; A.164.V.1U; A.165.ý.U.i; A.166.V.11.Í; A.lóZv.ll.i;
-104CZ 297945 B6
-A.168y.114; A.169.y.ll4; A.170y.ll4; A.171.V.114; A.172.v.ll.i; A.173.V.114; A.174.V.114; A.175y.ll4; A.176.y.ll4; A.177y,114; A.178.ý.ll.i; A.179.ý.ll.i; A.180.ý.ll4; A.181.y.ll.i; A.182.y.ll.i; A.183.y.ll4; A.184.V.114; A.185.y.ll.i; A.186.y.ll.i; A.187.V.114; A.188.y.ll4; A.189y.ll4; A.190.V.114; A.191.y.ll4; A.192y.U4; A.193.ý.U.i; A.194.y.ll4; A.495.V.114; A.196.y.ll.i; A.197.y.lLi; A.198.y,114; A.199.y.ll4; A.200.V.114; A.201.y.ll4; A.202.y.ll.i;A203.y.ll.i; A.204.y.ll.i; A205.y.U4; A.206.V.U4; A.207.y.ll.i; A.208.y.ll.i; A209.y.U4; A.210.y.ll.i; AJll.y.114; A.212.y.ll4; A.213.y.ll.i; A.214.y.ll4; AJ15.y.ll4; AJZló.y.ll.i; A.217.y.ll4; A.218y.ll.i; A.219.y.ll4; A.220.y.ll.i; AJ21.y.U4; A.222.V.114; A223.V.U4; A.224.y,114; AJ25.y.ll4; A226.y.ll4; AJ27y.ll 4; AJ28.ý.ll.i; A229.ý.ll.i; A.230.y.ll4; A.231.y.ll4; A.232.y.U4; A.233.y.ll.i; A234.y.ll4; AJ35y.ll.i; A.236.y.U.i; A.237.y.U.i; A.238.y.ll.i; A.239.y.ll.i; A240.y.ll4; A.241.y.ll.i; A.242.y.ll .i; A.243y.ll.i; A.244.y.ll4; A.245.y.ll.i; A.246.y.ll4; A.247.y.ll.i; A.248.y.ll4; A.249.y.ll.i; A.250.y.ll.i; A.251.y.ll4; A252.y.ll.i; AJ53.y.ll4; A.254y.ll4; AJSS.y.ll.i; A.256.y.ll.i; AJ57.y.ll.i; A258.y.ll4; A.259.y.ll.i; A.260y.ll.i; A.261.y.ll4; A.262.y.ll.i; A.263.y.ll.i; A.264.y.ll.i; A.265.y.ll.i; A.266.V.114; A.267.y.H4; A.268.V.114; A.269.y.ll.i; A.270.y.U4; A.271.y.ll.i; A.272.V.114; A.273.y.U4; AJ74.ý.ll.i; A.275.V.11 .i; A.276.y.ll.i; A.277y.U4; A.278.V.114; A.279y.U4; A.280.V.114; A.281.v.ll.i; A.282.y.ll4; A.283.y.ll4; A.284.y.U.i; A.285y.ll4; A.286.ý.ll.i; A.287.ý.ll4; A.288.y.ll4; A.289.V.114; A.290.V.114; A.291y.ll.i; A.292.ý.ll4; A.293.V.114; A.294.y.ll4; A.295.y.ll.i; A.296.y.ll4; A.297.y.U4; A.298y.ll4; A.299.V.114; A.300.y.ll4; A.301.y.ll.i; A.302.ý.ll4; A.303.y.ll4; ,A.304y.ll4; A.305.ý.ll4; A3G6.y.ll4; A.307.y.ll.i; A.308.y.ll4; A.309.y.ll,i; A.310.y.ll4; A.311.y.ll4; A.312,y.ll.i; A.313.y.li.i; A.314.y.ll4; A.315.y.U4; A.316.y.ll.i; A.317.y.ll4; A.318.y.ll4; A.319.y.U4; A.320.y.ll4; A.321y.ll4; A.323.y,ll.i; A.324.y.ll.i; A325y.ll.i; A.326y.ll4: A.327.y.ll4; A.328.y,114; A.329.y.U4; A.330.y.ll.í; A.331y.ll.i; A.332.y.ll.i; A.333.y.U.i; A.334y.ll4; -A.335y.114; A.336.V.114; A.337.y.U4; A.338.y.ll.i; A.339,y.U4; A.340.y.ll.i; A.341.y.ll4; -A.342.V.114; A.343.y.ll.i; A.344.y.ll.i; A.345.V.114; A.346.y.ll.i; A.347.y.ll4; A.348.V.114; A.349.V.114; A.350.V.114; A.351ý.U4; A.352.y.ll.i; A.353.V.114; A.354.V.114; A.355y.ll.i; A.35óý.ll4; A.357y.ll4; A.358.y.ll4; A.359.V.114; A.360.V.114; A.361 y.11 4; A.362.ý.l 1 4; A.363.ý.l 14; A.364.y. 114; A.365.ý. 114; A.366.V. 114; A.367.y.ll.i; A.368.V.114; A.369.y.ll.i; A.370.y.ll4; A.371.y.ll.i; A.372.V.114; A.373.y.ll4; A.374.ý.ll4; A.375.y.ll4; A.376.y.ll4; A.377.y.ll4; A.378.v.ll.i; A.379.y.ll.i; A.380.y,114; A.381.y.ll4; A.382.y.ll4; A.383.y.ll.i; A.384.V.114; A.385.y.ll.i; A.386.V.114; A.387.V.114; A.388.y.ll.i; A.389.V.114; A.390.V.114; A.391y.ll.i; A.392.y.ll4; A.393.y.ll4; A.394.y.ll4; A.395.ý.ll.i; A.396.V.114; A.397y.ll.i; A.398.y.ll4; A.399.V.114; A.400y.lÍ4; A.401.V.114; A.402.y.ll4; A.403.y.ll.i; A.404.y.ll4; A.405.V.114; A.406.V.114; A.407.V.114; A.408.v.ll.i; A.409y.ll.i; A.410.y,114; A.411,y.ll.i; A.412.V.114; A.413.ý.ll4; A.414.V.114; A.415.y.ll.i; A.416.V.114; A.417.V.114; A.418.y.ll4; A.419.V.114; A.420.V.114; A.421.V.114; A.422.V.114; A.423.V.U4; A.424.y.ll.i; A.425.ý.ll4> A.426.V.114; A.427.V.U4; A.428.y.ll.i; A.429.V.114; A.430.y.ll4; A.431y.ll4; A.432.V.U4; A.433.V.114; A.434.V.114; A.435.y.U4; A.436.V.114; A.437.y,114; A.438.V.114; A.439.y,U4; A.440.V.114; A.441.y.ll4; A.442.V.114; A.443.y.ll4; A.444.y.I14; A.445.V.114; A.446.V.114; A.447.V.114; A.448.y.ll.i; A.449.y.ll.i; A.45O;V.114;
-105CZ 297945 B6
A.451.y.ll.x; A452.y.ll.i; A.453.y.ll.i; A.454.y.ll.i; A455.y.ll.i; A.456.y.ll.i; A457.y.ll.i; A458.y.ll.i; A459.y.ll.i; A.460.y.ll.i; A.461.y.ll.i; A.462.y.H.i; A.463.y.ll.i; A.464.V.11.Í; A465.y.ll.i; Α466.γ.11.χ; A467.y.ll.i; A.468,y.ll.x; A469.y.ll.i; A470.ý.ll.i; A471.y.ll.x; A.472.ý.ll.i; A473.ý.ll.x; A474.v.ll.i; A475.y.ll.i; A476.y.ll.i; A477.y.ll.i; A478.y.ll.i; A479.y.ll.i; A480.ý.ll.i; A481.y.ll,i; A482.ý.ll.i; A483.y.ll.i; A.484.y.ll,i; A485.y.ll.i; A486.y.U.x; A.487.y.U.i; A488.y.ll.x; Α489.ν.Π.χ; A490.v.ll.i; A491.y.ll.i; A492.y-.lld; A493.y.lld; A494.y-.ll.i; A495.v.lld; A496.ý.ll.i; A497.y.ll.i; A498.y.ll.i; A499.y.lld; A.SOO.y.ll.i; A.501.V.11 .i; A.502.y.ll.i; A.503.y.ll.i; A.504.y.lld; A.505.y.ll.i; A.506.y.ll.i; A.507.y.ll.i; A.508.y.ll.i; A.5O9.y.lld; A.510.y.ll.i; A.511.y.lld; A.512.y.lld; A.512.y.ll.i; A.513.y.ll.í; A.514.y.ll.i; A.515.y.ll.i; A.516.y.ll.i; A.517.y.lld; A,518.y.ll.i; A.519.y.ll.i; A.520.y.lld; A.521.y.ll.i; A322.y.lld; A.523.y.ll.i; A.524.y.ll.i; A.525.y.ll.i; A.526.y.ll.i; A.527.y.ll.i; A.528.y.íl.i; A.529.y.ll.i; A.530.y.lld; A.531.y.lld; A.532.y.ll.i; A.533.y.ll.i; A.534.y.ll.i; A.535.y.ll.i; A.536.y.ll.i; A.537.y.ll.i; A.538.y.ll.i; A.539.y.ll.i; A.540.y.ll.i; A.541.y.ll.i; A.542.y.ll.i; A.543.y.ll.i; A.544.v.U.i; A.545.y.ll.i; A.546.y.ll.i; A.547.y.ll.i; A.548.y.ll.i; A.549.y.ll.i; AJSSO.ý.lld; A.551.y.ll.i; A.552.y.ll.i; A.553.y.ll.i; A-554.y.ll.i; AJ555.y.ll.i; A.556.y.ll.i; A.557.y.ll.i; A.558.y.lld; A.559.y.lld; A.560.v.ll.i; A.561.V.11.Í; A.562.y.ll.i; A.563.y.ll.i; A.564.y.ll.i; A.565.ý.ll.i; A.566 ý.lld; A.567.y.lld; A.568.y.U.i; A.569.y.ll.i; A,570.y.lld; A.571.y.ll.i; A.572.y.ll.i; A.573.y.ll.i; A.574.y.ll.i; A.575.y.ll.i; A.576.y.ll.x; A.577.y.ll.i; A.578.y.ll.i; A.579.y.ll.i; A.580.y.U.i; A.581.y.ll.x; A.582.y.lld; A.583.y.ll.i; A.584.y.ll.i; A.585.y.ll.i; A.586.y.ll.i; A.587.y.lld; A.588.y.ll.i; A.589.y.ll.i; A.590.y.ll.i; A.591.y.ll.x; A.592.y.ll.x; A.593.y.lld; A.594.y.ll.i; A.595.y.U.i; A.596.y.ll.i; A.597.y.ll.i; A.598.y.ll.i; A.599.V.11.Í; A.óOO.y.ll.i; A.óOl.y.lld; A.602.y.ll.i; A.603.y.ll.i; A.604.y.ll.i; A.óOS.y.lld; A.ÓOó.y.ll.i; A.607.y,ll.i; A.608.y.ll.x; A.609.y.ll.i; A.ólO.y.ll.i; A.611.y.ll.i; A.612.y.ll.i; A.613.y.ll.i; A.614.y.ll.i; A.615.y.ll.x; A.óló.y.ll.i; A.617.y.ll.i; A.618.y.lld; A.619.y.ll.i; A.620.y.íld; A.621.y.lLx; A.622.y.ll.i; A.623.y.ll.i; A.624.y.lld; A.625.v.ll.i; A.626.y.lld; A.627.y.lld; A.628.y.lld; A.629.y.ll.i; A.630.V.11.Í; A.63Lv.lLi; A.632.V.11.Í; A.633.y.ll.i; A.634.y.lld; A.635.V.1LÍ; A.636.y.ll,i; A.637.ý.ll,i; A.638.ý.U.i; A.639.V.11.Í; A.640.y.lld; A.641.y.ll.i; A.642.y.ll.i; A.643.y.ll.i; A.644.y.ll.i; A.645.y.lld; A.646.V.11 i; A.647.v.ll.i; A.648.y.ll.i; A.649.ý.lld; A.650.y.lld; A.651.y.lld; A.652.y.ll.x; A.653.y.ll.i; A.654.y.ll.i; A.655.y.U.i; A.656.v,lLi; A.657.y.ll.i; A.658.y.ll.i; A.659.v.ll.i; A.660.y.ll.i; A.2.z.4.i; A.3.z4d; Á4.z4.i; A.5.z4d; A.6.z4.i; A.7.z4.í; Á.9.z4.i; A.10.Z.4.Í; A.15.z4.i; A.100.z4d; A.101.z4.i; A.102.z4.i; A.103.z4.i; A.104.z4.i; A.105.z4d; A.106.z.4.i; A.107.z4.i; A.108.z4.i; A.109.z4.i; A.110.z4.i; A.lll.z4.i; A.112.Z.4.Í; A.113.z4.i; A.114.z4.i; A.115,z4.i; A.116.z.4d; A.117.z4.i; A.118.Z.4.Í; A.119.z4d; A.120.z4d; A.121.Z.4.Í; A.122.z4.i; A.123.z4d; A.124.z4.i; A.125.z4.i; A.126.Z4.Í; A.127.z4.i; A.128.z4.i; A.129.z4.i; A.130.z4.i; A.131.z4.Í; A.132.z4.i; A.133.z4.i; A.134.Z.4.Í; A.135.z4.i; A.136.z4.i; A.137.z4.i; A.138.z4.i; A.139.z4.i; A.140.z4.i; A.141.Z.4.Í; A.142.z4.i; A.143.z4.i; A.144.z4.i; A.145,z4.i; A.146.z4.i; A.147.z4.i; A.148.z4.i; A.149.z4.i; A.150.z4»i; A.151.z4.i; A.152.z4.i; A.153,z4.i; A.154.Z.4.Í; A.155.Z.4.Í; A.156.z4.i; A.157.z4.i; A.158.z4.i; A.159.z4.i; A.160.z4.i; A.161.z4.i; A.162.Z.4.Í; A.163.z.4.i; A.164.z 4.x; A.165.z4.i; A.166.z4.i; A.167.z 4.i; A.168.z4.i; A.169.z4.i; A.170.z4.i; A.171.z4.i; A.172.z4.i; A.173.z4.i; A.174.z4.x;
-106CZ 297945 B6
A.175.Z.4.Í; A.176.z.4.i; A.177.Z.4.Í; A.178.z.4.i; A.179.z.4.i; A.180.Z.4.Í; A.181.z.4.i; Α.182.Ζ.4.Ϊ; A.183.z.4.i; A.184.z.4.i; A.185.z.4.i; A.186.Z.4.Í; A-187.z.4.i; A.188.Z.4.Í; A.189.Z.4.Í; A.190.z.4.i; A.191.Z.4.Í; A.192.z.4.i; A.193.Z.4.Í; A.194.z.4.i; A.195.z.4.i; A496.Z.4.Í; A.197.z.4.i; A.198.Z.4.1; A.199.z.4.i; A.200.z.4.i; A.201.Z.4.i; A.202.z.4.x; A.203.Z.4.Í; Α.204.2.4.Ϊ; A.205.z.4.i; A.206.Z.4.Í; A.207.z.4.i; A.208.z.4.i; A.209.Z.4.Í; A.210.Z.4.Í; A211.z.4.i; A.212.z.4.i; A.213.Z.4.Í; A.214.z.4.i; A.215.Z.4.Í; A.216.z.4.i; A.217.Z.4.Í; A.218.Z.4.Í; A.219.z.4.i; A.220.Z.4.Í; A.221.Z.4.Í; Α.222.Ζ.4.Ϊ; A.223.Z.44; A.224.Z.4.Í; A.225.z.4.i; A.226.z.4.i; A.227.Z.4.Í; A.228.Z.4.Í; A.229.z.4.i; A.230.z.4.i; Α.231.Ζ.4.Ϊ; A.232.Z.4.Í; A.233.z.4.i; A.234.z.4.i; A.235.z.4.x; A.236.z.4.i; A.237.z.4.i; A.238.Z.4.Í; A.239.Z.4.Í; A.240.z.4.i; A.241.Z.4.Í; A.242.z.4.i; A.243.Z.4.Í; Α.244.Ζ.4.Ϊ; A.245.Z.4.Í; A.246.Z.4.Í; A.247.z.4.i; A.248.z.4.i; A.249.Z.4.Í; A.250.Z.4.Í; A.251.Z.4.Í; A.252.Z.4.Í; A.253.Z.4.Í; A.254.z.4.i; A.255.Z.4.Í; A.256.z.4.i; A257.z.4.i; A.258.z.4.i; A.259.Z.4.Í; A.260.Z.4.Í; A.261.z.4.i; A.262.Z.4.Í; A.263.z.4.i; A264.Z.4.Í; A.265.z.4.i; A.266.Z.4.Í; A.267.z.4.i; A.268.z.4.i; A.269.z.4.i; A.270.z.4.i; Α.271.Ζ.4.Ϊ; A.272.z.4á; A.273.Z.4.Í; A274.Z.4.Í; A.275.z.4.x; A.276.Z.4.Í; A.277.Z.4.Í; A.278.z.4.i; A.279.z.4.i; A.280.Z.4.Í; A281.z.4.i; A.282.Z.4.Í; Α-283-Ζ.4.Ϊ; A.284.Z.4.Í; AJ285.Z.4.Í; A.286.z.4.i; A.287.Z.4.Í; A.288.Z.4.Í; A.289.z.4.i; A.290.z.4.i; A.291.z.4.i; A.292.z.4.i; A.293.z.4.i; A.294.Z.4.Í; A.295.Z.4.Í; A.296.Z.4.Í; A.297.Z.4.Í; A.298.Z.4.Í; A.299.Z.4.Í; A.300.Z.4.Í; A.301.z.4.x; A.302.Z.4.Í; A.303.z.4.i; A.304.z.4.i; Α.305.Ζ.4.Ϊ; A.306.z.4.i; A.307.z.4.i; A.308.Z.4.Í; A.309.Z.4.Í; A.310.Z.4.Í; A.311.Z.4.Í; A.312.z.4.i; A.313.Z.4.Í; A.314.Z.4.Í; A.315.Z.4.Í; A.316.Z.4.Í; A.317.z.4.i; A.318.z.4.x; A.319.z.4.i; A.320.z.4.i; A.321.z.4.i; A.323.z.4.i; A.324.Z.4.Í; A.325.Z.4.i; A.326.z.4.i; A.327.z.4.i; A.328.z.4.i; A.329.z.4.i; A.330.Z.4.X; A.331.Z.4.Í; A.332.Z.4.Í; A.333.z.4.i; A.334.z.4.x; A.335.z.4.i; A.336.Z.4.Í; A.337.Z.4.Í; A.338.z.4.i; A.339.z.4.x; A.340.Z.4.i; A.341.z.4.i; A.342.z.4.i; A.343.z.4.i; A.344.Z.4.Í; A.345.z.4.i; A.346.Z.4.Í; A.347.Z.4.Í; A.348.z.4.i; Α.349.Ζ.4.Ϊ; A.350.Z.4.Í; A.351.Z.4.X; A.352.z.4.i; A.353.z.4.i; A.354.z.4.i; A.355.z.4.i; A.356.z.4.i; A.357.z.4.i; A.358.z.4,í; A.359.z.4.i; A.360.z.4.i; A.361.z.4.i; A.362.z.4.i; A.363.Z.4.Í; A.364.Z.4.1; A.365.Z.4.Í; A.366.Z.4.Í; A.367.z.4.i; A.368.Z.4.Í; A.369.z.4.i; A.370.Z.4.Í; A.371.Z.4.Í; A.372.Z.4.Í; A.373.z.4.i; A.374.z.4.i; A.375.z.4.x; A.376.z.4.x; A.377.z.4.i; A.378.z.4.i; A.379.Z.4.Í; A.380.Z.4.Í; A.381.z.4.i; A.382.Z.4.Í; A.383.Z.4.Í; A.384.z.4.i; A.385.z.4.i; A.386.Z.4.Í; A.387.Z.4.Í; A.388.z.4.x; A.389.z.4.i; A.390.z.4.i; A.391.z.4.i; A.392.z.4.i; A.393.z.4.i; A.394.z.4.i; A.395.z.4.i; A.396.Z.4.Í; A.397.Z.4.Í; A.398.z.4.i; A.399.z.4.i; A.400.Z.4.Í; A.401.Z.4.Í; A.402.Z.4.Í; A.403.Z.4.Í; A.404.z.4.i; A.405.Z.4.Í; A.406.z.4.i; A.407.Z.4.Í; A.408.Z.4.Í; A.409.z.4.i; Α.410.Ζ.4.Ϊ; A.411.Z.4.Í; A.412.z.4.i; Α.413.Ζ.4.Ϊ; A.414.Z.4.Í; A.415.Z.4.Í; A.416.Z.4.Í; A.417.z.4.i; A.418.Z.4.Í; A.419.z.4.i; A.420.Z.4.Í; A.421.Z.4.Í; A.422.Z.4.Í; A.423.z.4.i; A.424.z.4.i; A.425.z.4.i; A.426.z.4.i; A.427.z.4.i; A.428.Z.4.Í; A.429.z.4.i; A.430.z.4.i; A.431.z.4.i; A.432.Z.4.Í; A.433.Z.4.Í; A.434.Z.4.Í; Α.435.Ζ.4.Ϊ; A.436.z.4.i; A,437.z,4.i; A.438.z.4,i; A.439.z.4.i; A.440.Z.4.Í; A.441.z.4.i; A.442.Z.4.Í; A.443.Z.4.Í; A.444.z.4.i; Α.445.Ζ.4.Ϊ; A.446.z.4.i; A.447.z.4.i; A.448.z.4.i; A.449.Z.4.Í; A.450.z.4.i; A.451.z.4.i; A.452.z.4.i; A.453.Z.4.Í; A.454.z.4.i; A.455.Z.4.Í; A.456.Z.4.Í; A.457.z.4.i; A.458.Z.4.Í; A.459,z.4.i; A.460.Z.4.Í; A.461.z.4.i; A.462.Z.4.Í; A.463.Z.4.Í; A.464.z.4.i; A.465.z.4.i; A.466.z.4.i; A.467.z.4.i; A.468.Z.4.Í; A.469.Z.4.Í; A.470.Z.4.Í; A.471.z.4.i; A.472.z.4.i; A.473.z.4.i; A.474.z.4.i; A.475.Z.4.1; Α.476.Ζ.4Λ; A.477.Z.4.Í; A.478.Z.4.Í; A.479.z.4.i; A.480.Z.4.Í; Α.481.Ζ.4.Ϊ; A.482.Z.4.Í; A.483.Z.4.Í; A.484.Z.4.Í; A.485.z.4.i; A.486.z.4.i; A.487.Z.4.Í; A.488.z.4.i; A.489.z.4.i; A.490.z.4.i; A.491.z.4.i; A.492.z.4.i; A.493.Z.4.Í; A.494.z.4.i; A.495.z.4.i; A.496.Z.4.Í; A.497.z.4.i; A-498.Z.4.Í; A.499.z.4.i; A.500.z.4.i; A.501 .z.4.i; A.502.Z.4.Í; A.503.z.4.i; A.504.z.4.i;
- 107CZ 297945 B6
A.505.Z.4.Í; A.506.z.4.i; A.507.z.4.i; A.508.Z.4.Í; A.509.z.4.i; A.510.Z.4.Í; A.511.z.4.i; A.512.Z.4.Í; A.512.Z.4.Í; A.513.Z.41 A.514.z.4.i; A.515.z.4.i- A.516.Z.4.Í; A.517.z.4.i; A.518.Z.4.Í; A.519.z.4.i; A.520.z.4.i; A.521.z.4.i; A.522_z.4.i; A.523.Z.4.Í; A.524.z.4.i; A.525.Z.4.Í; A.526.Z.4.Í; A.527.z.4.i; A.528.z.4.i; A.529.z.4.i; A.530.z.4.i; A.531.Z.41 A.532.Z.4.Í; A.533.z.4.i; A.534,z.4.i; A.535.Z.4.Í; A.536.z.4.i; A.537.Z.41 A.538.z.4.i; A.539.Z.4.Í; A.540.z.4.i; A,541.z.4.i; A.542.z.4.i; A.543.z.4.i; A.544.Z.4.Í; A.545.z.4.i; Α.546.Ζ.4.Ϊ; A.547.z.4.i; A.548.z.4.i; A.549.Z.4.Í; A.550.Z.4.Í; A.55l.z.4.i; A.552.Z.4.Í; A.553.Z.4.Í; A.554.z.4.i; Α.555.Ζ.4.Ϊ; A.556.z.4.i; A.557.z.4.i; A.558.z.4.i; A.559.z.4.i; A.560.Z.4.Í; A.561.z.4.i; A.562.z.4.i; A.563.z.4.i; A.564.z.4.i; A.565.z.4.i; Α.566.Ζ.4.Ϊ; A.567.Z.4.Í; A.568.Z.4.Í; A.569.z.4.i; A.570.z.4.i; A.571.Z.4.1; A.572.z.4.i; A.573.z.4.i; A.574.Z.4.Í; A.575.z.4.i; A.576.z.4.i; A.577.z.4.i; A.578.z.4.i; A.579.z.4.i; Α.580.Ζ.4.Ϊ; A.581.Z.4.Í; A.582.z.4.i; A.583.z.4.i; A.584.Z.4.Í; A.585.z.4.i; A.586.z.4.i; A.587.z.4.i; A.588-Z.4.Í; A.589.z.4.i; A.590.z.4.i; A.591.z.4.i; A.592.z.4.i; A.593.z.4.i; A.594.z.4.i; A.595.z.4.i; A.596.z.4.i; A.597.z.4.i; A.598.z.4.i; A.599.Z.4.Í; A.600.z.4.i; A.601.z.4,i; A.602.Z.4.Í; A.603.z.4.i; A.604.z.4.i; A.605.Z.4.Í; A.606.z.4.i; A.607.z.4.i; A.608.z.4.i; A.609.Z.4.Í; A.610.z.4.i; A.611.z.4.i; A.612.z.4.i; A.613.z.4.i; A.614jz.4.í; A.615.Z.4.Í; A.616.Z.4.Í; A.617.z.4.i; A.618.z.4.i; A.619.Z.4.Í; A.620.Z.41 A.621.Z.4.Í; A.622.Z.4.Í; A.623.Z.4.Í; A.624.Z.4.Í; A.625.z.4.i; A.626.z.4.i; A.627.Z.4.Í; A.628.z.4.i; A.629.z.4.i; A.630.Z.4.Í; A.631.z.4.i; A.632.z.4.i; A.633.z.4.i; A.634.z.4.i; A.635.z.4.i; A.636.Z.4.Í; A.637.Z.4.Í; A.638.z.4.i; A.639.Z.4.Í; A.640.z.4.i; A.641.z.4.i; A.642.z.4.i; A.643.Z.4.1; A.644.Z.4.Í; A.645.Z.4.Í; A.646.z.4.í; A.647.z.4.i; A.648.Z.4.Í; Α.649.Ζ.4.Ϊ; A.650.z.4.i; A.651.Z.4.Í; A.652.z.4.i; A.653.Z.4.Í; A.654.z.4.i; A.655.z.4.i; A,656.z.4.i; A.657.Z.4.Í; A.658.Z.4.Í; A.659.Z.4.Í; A.660.Z.41 A.2.z.ll.i; A.3.z.ll.i; A.4.Z.11.Í; A.5.z.ll.i; A.6.Z.111 A.7.Z.11.Í; A.9.z.ll.i; A.lO.z.lLi; A.15.Z.111 A.lOO.z.111 A.101.z.ll.i; A.102.Z.11.Í; A.103.Z.11.Í; A.104.Z.11.Í; A.lOS.z.11 .i; A.106.Z.11.Í; A.107.z.ll.i; A.108.Z.11.Í; A.109.Z.11.Í; A.llO.z.ll.i; A.lll.z.ll.i; A.112.z.ll.i; A.113.Z.U.Í; A.114.Z.11.Í; A.115.Z.11.Í; A.lló.z.U.i; A.117.Z.11.Í; A.118.z.ll.i; A.119.z.ll.i; A.120.Z.11.Í; A.121.Z.11.Í; A.122.Z.U.Í; A.123.z.ll.i; A.124.Z.11.Í; A,125.z.U.i; A.126.Z.1H A.127.Z.111 A.128.Z.1LÍ; A.I29.Z.111 A.130.Z.U.Í; A.131.z.ll.i; A.132.Z.11.Í; A.133.z.ll.i; A.134.z.ll.i; A.135.z.ll.i; A.136.z.ll.i; A.137.Z.11.Í; A.138.Z.11.Í; A.139.Z.11.Í; A.140.Z.11.Í; A.141,z.ll.i; A.142.Z.111 A.143.z.ll.i; A.144.Z.11.Í; A.145.Z.U.Í; A.146.z.ll.i;: A.147,z.ll.i; A.148.Z.11.Í; A.149.Z.11.Í; A.150.Z.11.Í; A.lSl.z.ll.i; A.152.Z.U.Í; A.153.z.ll.i; A.154.Z.11.Í; A.155.z.ll.i; A.156.Z.11.Í; A.157.z.H.i; A.158.z.ll.i; A.159.z.U.i; A.160.Z.11.Í; A.161.z.ll.i; A.162.Z.11.Í; A.163.z.ll.i; A.164.z.ll.i; A.165.Z.11.Í; A.166.z.ll.i; A.167.z.ll.i; A.168.Z.11.Í; A.169.Z.11.Í; A.17O.Z.11.Í; A.171.Z.11.1; A.172.z.ll.i; Α.173.Ζ.111 A.174.Z.11.Í; A.175.z.ll.i; A.176.Z.11.Í; A.177.Z.11.Í; A.178.Z.11.Í; A.179.Z.11.Í; A.180.Z.11.Í; A.181.Z.11.Í; A.182.Z.11.Í; A.183.z.ll.i; A.184.z.ll.i; A.185.z.ll.i; A.186.Z.11.Í; Α.187.Ζ.11.Ϊ; A.188.Z.11.1; A.189.z.ll.i; A.19O.z.ll.i; A.191.z.ll.i; A.192.Z.111 A.193.Z.11.Í; A.194.Z.11.1; A.195.z.ll.i; A.196.Z.11.Í; A.197.z.ll.i; A.198.Z.11.Í; A.199.Z.11.Í; A.200.z.ll.i; A.201.Z.11.Í; A.202.Z.11.Í; A.203.Z.11.Í; A.204.Z.11.Í; A.205.z.U.i; A.206.z.ll.i; A.207.Z.11.Í; A.208.z.U.i; A.209.z.ll.i; A.210.Z.11.Í; A.2Il.z.ll.i; A.212.Z.1I.Í; A.213.z.ll.i; A.214.Z.U.Í; A.215.z.ll.i; A.216.Z.11.Í; A.217.z.U.i; A.218.Z.11.Í; A.219.Z.111 A.220.Z.11.Í; A.221.Z.11.1; A.222.Z.11.Í; A.223.Z.11.Í; A.224.z.ll.i; A.225.Z.111 A.226.z.ll.i; A.227.z.ll.i; A.228.Z.111 A.229.Z.U.Í; A.230.z.ll.i; A.231.Z.11.Í; A.232.z.ll.i; A.233.Z.11.Í; A.234.Z.11.Í; A.235.z.ll.i; A.236.z.H.i; A.237.Z.11.Í; A.238.Z.11.Í; A.239.Z.11.Í;
-108CZ 297945 B6
A.240.Z.114; A.241.Z.114; A.242.Z.114; A.243.Z.114; A.244.Z.1U; A.245.Z.I14; A.246.Z.114; A.247.Z.114; A.248.Z.114; A.249.Z.114; A.250.Z.114; A.251.Z.114; A.252.Z.11 .i; A253.Z.114; A254.Z.114; A255.Z.114; A.256.Z.114; A.257.z.ll.í; A.258.Z.114; A.259.Z.114; A.260.Z.114; A.261.Z.114; A.262.Z.114; A.263.Z.114; A.264.Z.114; A.265.Z.114; A.266.Z.114; A.267.Z.114; A.268.Z.114; A.269.Z.114; A.270.Z.114; A.271.Z.114; A.272.Z.114; A.273.Z.114; A.274.Z.114; A275.Z.114; A.276.Z.114; A.277.Z.114; A.278.Z.114; A.279.Z.114; A.280.Z.114; A.281.Z.114; A.282.Z.114; A.283.Z.114; A.284.Z.114; A.285.Z.114; A.286.Z.114; A.287.Z.114; A.288.Z.114; A.289.Z.114; A.290.Z.114; A291.Z.114; A292.Z.114; A.293.Z.114; A.294.Z.114; A.295.Z.114; A.296.Z.114; A.297.Z.114; A.298.Z.114; A.299.Z.114; A.300.Z.114; A.301.Z.114; A.302.Z.114; A.303.Z.114; A.304.Z.114; A.305.Z.114; A.306.Z.114; A.307.Z.114; A.308.Z.114; A.309.Z.114; A.310.Z.114; A.311.Z.114; A.312.Z.114; A.313.Z.114; A.314.Z.114; A.315.Z.114; A.316.Z.11 .i; A.317.Z.114; A.318.Z.114; A.319.Z.114; A.320.Z.114; A.321.Z.114; A.323.Z.114; A.324.Z.114; A.325.Z.114; A.326.Z.114; A.327.Z.114; A.328.Z.114; A.329.Z.114; A.330.Z.114; Α.331.Ζ.11.Ϊ; A.332.Z.114; A.333.Z.114; A.334.Z.114;A.335.Z.114; A.336.Z.114; A.337.Z.114; A.338.Z.114; A.339.Z.114; A.340.Z.1I4; A.341.Z.114; A.342.Z.114; A.343.Z.114; A.344.Z.114; A.345.Z.114; A.346.Z.114; A.347.Z.114; A.348.Z.114; A.349.Z.114; A.350.Z.114; A.351.Z.114; A.352.Z.114; A.353.Z.114; A.354.Z.114; A-355.Z.114; A.356.Z.114; A.357.Z.114; A.358.Z.114; A.359.Z.114; A.360.Z.114; A.361.Z.114; A.362.Z.114; A.363.Z.114; A.364.Z.114; A.365.Z.114; A.366.Z.114; A.367.Z.114; A.368.Z.114; A.369.Z.114; A.370.Z.114; A.371.Z.114; A.372.Z.114; A.373.Z.114; A.374.Z.114; A.375.Z.114; A.376.Z.114; A.377.Z.114; A.378.Z.114; A.379.Z.114; A.380.Z.114; A.381.Z.114; A.382.Z.114; A.383.Z.114; A.384.Z.114; A.385.Z.114; A.386.Z.114; A.387.Z.114; A.388.Z.114; A.389.Z.114; A.390.Z.114; A.391.Z.114; A.392.Z.114; A.393.Z.114; A.394.Z.114; Α.395.Ζ.Π4; A.396.Z.114; A.397.Z.114; A.398.Z.114; A.399.Z.114; A.400.Z.114; A.401.Z.114; A.402.Z.114; A.403.Z.114; A.404.Z.114; A.405.Z.114; A.406.Z.114; A.407.Z.114; A.408.Z.114; A.409.Z.114; A.410.Z.114; A.411.Z.114; A.412.Z.114; A.413.Z.114; A.414.Z.114; A.415.Z.114; A.416.Z.114; A.417.Z.114; A.418.Z.114; A.419.Z.114; A.420.Z.114; A.421.Z.1I4; A.422.Z.114; A.423.Z.114; A.424.Z.114; A.425.Z.114; A.426.Z.114; A.427.Z.114; A.428.Z.114; A.429.Z.114; A.430.Z.114; A.431.Z.114; A.432.Z.H4; A.433.Z.114; A.434.Z.114; A.435.Z.114; A.436.Z.114; A.437.Z.114; A.438.Z.114; A.439.Z.114; A.440.Z.114; A.441.Z.114; A.442.Z.114; A.443.Z.114; A.444.Z.114; A.445.Z.114; A.446.Z.114; A.447.Z.114; A.448.Z.114; A.449.Z.114; A.450.Z.114; A.451.Z.114; A.452.Z.114; A.453.Z.114; A.454.Z.114; A.455.Z.114; A.456.Z.114; A.457.Z.114; A.458.Z.114; A.459.Z.114; A.460.Z.114; A.461.Z.114; A.462.Z.114; A.463.Z.114; A.464.Z.114; A.465.Z.114; A.466.Z.114; A.467.Z.114; A.468.Z.114; A.469.Z.114; A.470.Z.114; A.471.Z.114; A.472.Z.114; A.473.Z.114; A.474.Z.114; A.475.Z.114; A.476.Z.114; A.477.Z.114; A.478.Z.114; A.479.Z.114; A.480.Z.114; A.481.Z.114; A.482.Z.114; A.483.Z.114; A.484.Z.114; A.485.Z.114; A.486.Z.114; A.487.Z.114; A.488.Z.114; A.489.Z.114; A.490.Z.114; A.491.Z.114; A.492.Z.114; A.493.Z.114; A.494.Z.114; A.495.Z.1I4; A.496.Z.114; A.497.Z.114; A.498.Z.114; A.499.Z.U4; A.500.Z.114; A.501.Z.114; A.502.Z.114; A.503.Z.114; A.504.Z.114; A.505.Z.114; A.506.Z.114; A.507.Z.114; A.508.Z.114; A.509.Z.114; A.510.Z.114; A.511.Z.114; A.512.Z.114; A.512.Z.114; A.513.Z.114; A.514.Z.114; Α.515.Ζ.Π4; A.516.Z.114; A.517.Z.114; A.518.Z.114; A.519.Z.114; A.520.Z.114; A.521.Z.114;
-109CZ 297945 B6
A.522.Z.11.Í; A.523.Z.11.Í; A.524.Z.11.Í; A.525.Z.11.Í; A.526.Z.11.Í; A527.Z.11.Í; A.528.z.ll.i; A.529.Z.11.Í; A.530.z.ll.i; A.531.Z.11.Í; A.532,z.ll.i; A.533.Z.U.Í; A.534.Z.11.Í; A.535.z.ll.i; A.536.Z.11.Í; A.537.Z.11.Í; A.538.Z.11.Í; A.539.z.U.i; A.540.Z.11.Í; Α.541.Ζ.11Λ; A.542.Z.1U A.543.Z.11.Í; A.544.z.ll.i; A.545.Z.11.Í; A.546.Z.U.Í; A.547.Z.11.Í; A.548.Z.11.Í; A.549.Z.11.Í; A.550.z.ll.i; A.551.Z.11.Í; A.552.Z.11.Í; A.553.Z.11.Í; A.554.Z.11.Í; A.555.Z.1LÍ; A.556.Z.11.Í; A.557.Z.11.Í; A.558.Z.11J; A.559.z.ll.i; A.560.Z.1U; A.561.z.ll.i; A.562.Z.11.Í; A.563.Z.11.Í; A.564.Z.11.Í; A.565.z.ll.i; A.566.z.ll.i; A.567.Z.11.Í; A.568.Z.11.Í; A.569.Z.11.Í; A.570.Z.1U; A.571.z.ll.i; A.572.z.ll.i; A.573.Z.11.Í; A.574.Z.11.Í; A.575.Z.11.Í; A.576.Z.11.Í; A.577.z.ll.i; A.578.Z.11.Í; A.579.z.ll.i; A.580.z.ll.i; A.581.Z.11.Í; A.582.Z.11.Í; A.583.z.ll.i; A.584.z.ll.i; A585.z.ll.i; A.586.Z.11.Í; A.587.Z.11.Í; A.588.z.ll.i; A.589.z.U.i; A.590.z.ll.i; A.591.z.ll.i; A.592.Z.11.Í; A.593.Z.11.Í; A.594.Z.11 j; A.595.z.ll.i; A.596.Z.11.Í; A.597.Z.11.Í; A.598.Z.11.Í; A599.z.ll.i; A.600.Z.11.Í; A.601.Z.11.Í; A.602.z.ll.i; A.603.Z.1U; A.604.Z.11.Í; Α.605.Ζ.1Π; A.606.Z.11.Í; A.607.Z.11.Í; A.608.z.ll.i; A.609.Z.11.Í; A.610.z.ll.i; A.611.Z.11.Í; A.612.Z.11.Í; A.613.Z.11.Í; A.614.Z.11.Í; A.615.Z.11.Í; A.616.z.ll.i; A.617.z.ll.i; A.618.Z.11.Í; A.619.z.ll.i; A.620.Z.U.Í; A.621.Z.11.Í; A.622.Z.11.Í; A.623.Z.11.Í; A.624.z.ll.i; A.625.z.U.i; A.626.Z.1I.Í; A.627.Z.1U; A.628.z.ll.i; A.629.z.ll.i; A.630.Z.11.Í; A.631.z.ll.i; Α.632.Ζ.11.1; A.633.Z.U.Í; A.634.Z.11.Í; A.635.Z.11.Í; A.636.Z.11.Í; A.637.Z.11.Í; A.638.z.ll.i; A.639.Z.11.Í; A.640.Z.11.Í; A.641.Z.1Ú; A.642.Z.11.Í; A.643.z.ll.i; A.644.z.ll.i; A.645.z.ll.i; A.646.z.ll.i; A.647.z.ll.i; A.648.Z.11.Í; A.649.z.ll.i; A.650.z.ll.i; A.651.Z.11.Í; A.652.Z.11.Í; A.653.Z.114; A.654.Z.11.i; A.655.z.ll.i; Α.656.Ζ.11.Ϊ; A.657.z.ll.i; A.658.Z.11.Í; A.659.z.ll.i; A.660.Z.11.Í; A.2.A.4.Í; A.3.A.4.1; A.4.A.4.Í; A.5.A.4.Í; A.6.A.4.1; A.7.A.4.Í; A.9.A.4.Í; A.10.A.4.Í; A.15.A.4.Í; A.100.A.4.Í; A.101.A.4.Í; A.102.A.4.Í; A.103.A.4.Í; Α.104.Α.4.Ϊ; A.105.A.4.Í; A.106.A.4.Í; A.107.A.4.Í; A.108.A.4.Í; A.109.A.4.Í; A.110.A.4.Í; A.111.A.4.Í; A.112.A.4.Í; A.113.A.4.Í; A.114.A.4.Í; A.115.A.4.Í; A.116.A.4.Í; A.117.A.4.Í; A.118.A.4.Í; A.119.A.4.Í; A.120.A.4.Í; A.121.A.4.Í; A.122.A.4.Í; A.123.A.4.Í; A.124.A.4.Í; A.125.A.4.Í; A.126.A.4.Í; A.127.A.4.Í; A.128.A.4.Í; A.129.A.4.Í; A.130.A.4.Í; A.131.A.4.Í; A.132.A.4.Í; A.133.A.4.Í; A.134.A.4.i; A.135.A.4.Í; A.136.A.4.Í; A.137.A.4.Í; A.138.A.4.Í; A.139.A.4.Í; A.140.A.4.Í; A.141.A.4.Í; A.142.A.4.Í; A.143.A.4.Í; A.144.A.4.Í; Α.145.Α.4.Ϊ; A.146.A.4.Í; A.147.A.4.Í; A.148.A.4.Í; A.149.A.4.Í; A.150.A.4.Í; A.151.A.4.Í; A.152.A.4.Í; A.153.A.4.Í; A.154.A.4.Í; A.155.A.4.Í; A.156.A.4.Í; A.157.A.4.Í; A.158.A.4.Í; A.159.A.4.Í; A.160.A.4.Í; A.161.A.4.Í; A.162.A.4.Í; Α.163.Α.4.Ϊ; A.164.A.4.Í; A.165.A.4.Í; A.166.A.4.Í; A.167.A.4.Í; A.168.A.4.Í; A.169.A.4.Í; A.170.A.4.Í; A.171.A.4.i; A.172.A.4.Í; A.173.A.4.Í; A.174.A.4.Í; A.175.A.4.Í; A.176.A.4.Í; A.177.A.4.Í; A.178.A.4.Í; A.179.A.4.Í; A.180.A.4.Í; A.181.A.4.Í; A.182.A.4.Í; A.183.A.4.Í; Α.184.Α.4.Ϊ; A.185.A.4.Í; A.186.A.4.Í; A.187.A.4.Í; A.188.A.4.Í; A.189.A.4.Í; A.190.A.4.Í; A.191.A.4.Í; A.192.A.4.Í; A.193.A.4.Í; A.194.A.4.Í; A.195.A.4.Í; A.196.A.4.Í; A.197.A.4.Í; A.198.A.4.Í; Α.199.Α.4.Ϊ; A.200.A.4.Í; A.201.A.4.Í; A.202.A.4.Í; A.203.A.4.Í; A.204.A.4.Í; A.205.A.4.Í; A.206.A.4.1; A.207.A.4.Í; A.208.A.4.Í; A.209.A.4.Í; A.210.A.4.Í; Α.211.Α.4.Ϊ; A.212.A.4.Í; A.213.A.4.Í; A.214.A.4.Í; A.215.A.4.Í; A.216.A.4.Í; A.217.A.4.Í; A.218.A.4.Í; A.219.A.4.Í; A.220.A.4.Í; A.221.A.4.Í; A.222.A.4.Í; A.223.A.4.Í; A.224.A.4.Í; A.225.A.4.Í; A.226.A.4,i; A.227.A.4.Í; A.22S.A.4.Í; A.229.A.4.Í; A.230.A.4.Í; A.231.A.4.Í; A.232.A.4.Í; A.233.A.4.i; A.234.A.4.j;
-110CZ 297945 B6
A235.A.4.Í; A.236.A.4.Í; Α.237.Α.4.Ϊ; A.241.A.4.Í; A.242.A.4.Í; A.243.A.4.Í; A.247.A.4.Í; A.248.A.4.1; A.249.A.4.Í; A253.A.4.Í; A.254.A.4.Í; A.255.A.4.Í; A259.A.4.Í; A.260.A.4.Í; A.261.A.4.Í; A.265.A.4.Í; Α.266.Α.4.Ϊ; A.267.A.4.Í; A.271.A.4.Í; A.272.A.4.Í; A.273.A.4.Í; A277.A.4.Í; A.278.A.4.Í; A.279.A.4.Í; A283.A.4.Í; A284.A.4.Í; A.285.A.4.Í; A289.A.4.Í; A290.A.4.Í; A.291.A.4.Í; Α295.Α.4.Ϊ; A.296.A.4.Í; A.297.A.4.Í; A.301.A.4.Í; A.302.A.4.Í; A.303.A.4.Í; A.307.A.4.Í; A.308.A.4.Í; A.309.A.4.Í; A.313.A.4.Í; A.314.A.4.Í; A.315.A.4.Í; A.319.A.4.i; A.320.A.4.Í; A.321.A.4.Í; A.326.A.4.Í; A.327.A.4.Í; A.328.A.4.Í; A.332.A.4.Í; A.333.A.4.Í; A.334.A.4.Í; A.338.A.4.Í; A.339.A.4.Í; A.340.A.4.Í; A.344.A.4.Í; Α.345.Α.4.Ϊ; A.346.A.4.i; A.350.A.4.Í; A.351.A.4.Í; A.352.A.4.Í; A.356.A.4.Í; A.357.A.4.Í; A.358.A.4.Í; A.362.A.4.Í; A.363.A.4.Í; A.364.A.4.Í; A.368.A.4.Í; A.369.A.4.Í; A.370.A.4.I; A.374.A.4.Í; A.375.A.4.Í; A.376.A.4.Í; A.380.A.4.Í; A.381.A.4.Í; A.382.A.4.Í; A.386.A.4.Í; A.387.A.4.Í; Α.388.Α.4.Ϊ; A.392.A.4J; A.393.A.4.Í; A.394.A.4.Í; A.398.A.4.Í; A.399.A.4.Í; A.400.A.4.Í; A.404.A.4.Í; A.405.A.4.Í; A.406.A.44; A.410.A.4.Í; A.411.A.4.Í; A.412.A.4.Í; A.416.A.4.Í; A.417.A.4.Í; A.418.A.4.Í; A.422.A.4.Í; A.423.A.4.1; A.424.A.4.Í; A.428.A.4.Í; A.429.A.4.Í; A.430.A.4.Í; A.434.A.4.Í; A.435.A.4.Í; A.436.A.4.Í; A.440.A.4.Í; Α.441.Α.4.Ϊ; A.442.A.4.Í; A.446.A.4.Í; A.447.A.4.Í; Α.448.Α.4.Ϊ; A.452.A.4.Í; A.453.A.4.Í; A.454.A.4.Í; A.45S.A.4.Í; A.459.A.4.Í; A.460.A.4.Í; A.464.A.4.Í; A.465.A.4.Í; A.466.A.4.Í; A.470.A.4.Í; A.471.A.4.1; A.472.A.4.Í; A.476.A.4.Í; A.477.A.4.i; A.478.A.4.Í; A.482.A.4.Í; A.483.A.4.Í; A.484.A.4.Í; A.488.A.4.Í; A.489.A.4.Í; Α.490.Α.4.Ϊ; A.494.A.4.Í; A.495.A.4.Í; A.496.A.4.Í; A.500.A.4.Í; A.501.A.4.1; A.502.A.4.Í; A.506.A.4.Í; A.507.A.4.Í; A.508.A.4.Í; A.512.A.4.Í; A.512.A.4.Í; A.513.A.4.Í;
A.238.A.4.Í; A.239.A.4.Í; A.240.A.4.Í; A.244.A.4.Í; A.245.A.4.Í; A.246.A.4.Í; Α.250.Α.4.Ϊ; A251.A.4.Í; A.252.A.4.Í; A.256.A.4.Í; A.257.A.4.Í; A.258.A.4.Í; A.262.A.4.Í; A.263.A.4.Í; Α.264.Α.4.Ϊ; Α.268.Α.4.Ϊ; A.269.A.4.Í; A.270.A.4.Í; A274.A.4.Í; A275.A.4.Í; A.276.A.4.Í; A.280.A.4.Í; A.281.A.4.Í; A.282.A.4.Í; A.286.A.4.Í; A.287.A.4.Í; A.288.A.4.Í; A.292.A.4.Í; A.293.A.4.Í; A.294.A.4.Í; A.298.A.4.Í; A.299.A.4.Í; A.300.A.4.Í; A.304.A.4.Í; A.305.A.4.Í; A.306.A.4.Í; A.310.A.4Ť; A.311.A.4.Í; A.312.A.44; A.316.A.4.Í; A.317.A.4.Í; A.318.A.4.Í; A.323,A.4.i; A.324.A.4.Í; A.325.A.4.Í; A.329.A.4.Í; A.330.A.4.Í; A.331.A.4.Í; A.335.A.4.Í; A.336.A.4.Í; A.337.A.4.Í; A.341.A.4.Í; A.342.A.4.Í; A.343.A.4.Í; A.347.A.4.Í; A.348.A.4.Í; A.349.A.4.Í; A.353.A.4.Í; A.354.A.4.Í; A.355.A.4.Í; A.359.A.4.Í; A.360.A.4.Í; A.361.A.4.Í; A.365.A.4.i; A.366.A.4.Í; A.367.A.4.Í; A371.A.44; A.372.A.4.Í; A.373.A.4.Í; A.377.A.4.Í; A.378.A.4.Í; A.379.A.4.Í; A.383.A.4.Í; A.384.A.4.Í; A.385.A.4.Í; A.389.A.4.Í; A.390.A.4.Í; A.391.A.4.Í; A.395.A.4.Í; A.396.A.4.Í; A.397.A.4.Í; A.401.A.4.Í; A.402.A.4.Í; A.403.A.4.Í; A.407.A.4.Í; A.408.A.4.Í; A.409.A.4.Í; A.413.A.4.Í; A.414.A.4.Í; A.415.A.4.Í; A.419.A.4.Í; A.420.A.4.Í; A.421.A.4.Í; A.425.A.4.Í; A.426.A.4.Í; A.427.A.4.Í; A.431.A.4.Í; A.432.A.4.Í; A.433.A.4.Í; A.437.A.4.Í; A.438.A.4.Í; A.439.A.4.i; A.443.A.4.Í; A.444.A.4.Í; A.445.A.4.Í; A.449.A.4.Í; A.450.A.4.Í; A.451.A.4.Í; A.455.A.4.Í; A.456.A.4.Í; A.457.A.4.Í; A.461.A.4.Í; A.462.A.4.Í; A.463.A.4.Í; A.467.A.4.Í; A.468.A.4.Í; A.469.A.4.Í; A.473.A.4.Í; A.474.A.4.Í; A.475.A.4.Í; A.479.A.4.Í; A.480.A.4.Í; A.481.A.4.Í; A.485.A.4.Í; A.486.A.4.Í; A.487.A.4.Í; A.49LA.4.Í; A.492.A.4.Í; A.493.A.4.Í; A.497.A.4.Í; A.498.A.4.Í; Α.499.Α.4.Ϊ; A.503.A.4.Í; A.504.A.4.i; A.505.A.4.Í; A.509.A.4.Í; A.510.A.4.Í; A.511.A.4.Í; A.514.A.4.Í; A.515.A.44; A.516.A.4.Í;
-111 CZ 297945 B6
A.517.A.4.Í; A.518.A.4.Í; A.519.A.4.Í; A.520.A.4.Í; A.521.A.4.Í; A.522.A.4.Í; A.523.A.4.i; A.524.A.4.Í; A.525.A.4.Í; A.526.A.4.Í; A.527.A.4.Í; A.528.A.4.Í; A.529.A.4.Í; A.530.A.4.Í; A.531.A.4J; A.532.A.4.Í; A.533. A.4. i; A.534.A.4.Í; A.535.A.4.i; A.536.A.4.Í; A.537.A.4.Í; A.538.A.4.Í; A.539.A.4.Í; A.540.A.4.Í; A.541.A.4.Í; A.542.A.4.Í; A.543.A.4.Í; A.544.A.4.Í; A.545.A.4.Í; A.546.A.4.Í; A.547.A.4.Í; A.548.A.4.Í; A.549.A.4.Í; A.550.A.4.1; A.551.A.4.Í; A.552.A.4.Í; Α-553.Α.4.Ϊ; A.554.A.4.Í; A.555.A.4.Í; A.556.A.4.Í; A.557.A.4.Í; A.558.A.4.Í; A-559.A.4.Í; A.560.A.4.Í; A.561.A.4.Í; A.562.A.4.Í; A.563.A.4.Í; A.564.A.4.Í; A.565.A.4.Í; A.566.A.4.Í; A.567.A.4.Í; A.568.A.4.Í; A.569.A.4.Í; A.570.A.4.Í; A571.A.4.Í; A.572.A.4.Í; A.573.A.4.Í; A.574.A.44; A.575.A.44; A.576.A.4.Í; AJ77.A.4.Í; A.578.A.4.Í; A.579.A.4.Í; A.580.A.4.Í; A.581.A.4.Í; A.582.A.4.Í; A.583.A.4.Í; A.584.A.4.Í; A.585.A.4.Í; A.586.A.4.Í; A.587.A.4.Í; A.588.A.4.Í; A.589.A.4.Í; A.590.A.4.i; A.591.A.4.Í; A.592.A.4.Í; A.593.A.4.Í; A.594.A.4.Í; A.595.A.4.Í; A.596.A.4.Í; A.597.A.4.Í; Α.598.Α.4.Ϊ; A.599.A.4.Í; A.600.A.4.Í; A.601.A.4.Í; A.602.A.4.Í; A.603.A.4.Í; A.604.A.4.Í; A.605.A.4J; A.606.A.4.Í; A.607.A.4.Í; A.608.A.4.Í; A.609.A.4.Í; A.610.A.4.Í; A.611.A.4.Í; A.612.A.4.Í; A.613.A.4.Í; A.614.A.4.Í; A.615.A.4.Í; A.616.A.4.Í; A.617.A.4.Í; A.618.A.4.Í; A.619.A.4.Í; A.620.A.4.Í; A.621.A.4.Í; Α.622.Α.4.Ϊ; A.623.A.4.Í; A.624.A.4.Í; A.625.A.4.:; A.626.A.4.Í; A.627.A.4.1; A.628.A.4.Í; A.629.A.4.Í; Α.630.Α.4.Ϊ; A.631.A.4.Í; A.632.A.4.Í; Α.633.Α.4.Ϊ; A.634.A.4.Í; A.635.A.4.Í; A.636.A.4.Í; A.637.A.4.Í; A.638.A.4.Í; A.639.A.4.1; A.640.A.4.Í; A.641.A.4.Í; A.642.A.4.Í; A.643.A.4.Í; A.644.A.4.Í; A.645.A.4.Í; Α.646.Α.4.Ϊ; A.647.A.4.Í; A.648.A.4.Í; A.649.A.4.Í; A.650.A.4.Í; A.651.A.4.Í; A.652.A.4.Í; A.653.A.4.Í; A.654.A.4.Í; A.655.A.4.Í; A.656.A.4.Í; A.657.A.4.Í; A.658.A.4.Í; A.659.A.4.Í; A.660.A.4.Í; A.2.A. 11.i; A.3.A.11.Í; A.4.A.11.Í; A.5.A.114; A.6.A.11.Í; A.7.A.11.Í; A.9.A.11.Í; A.10.A.11.Í; A.15.A.11.Í; A.100.A.11.Í; A.101.A.11.Í; A.102.A.11.Í; A.103.A.U.Í; A.104.A.11.Í; A.105.A.1LÍ; A.106.A.11.Í; A.107.A.11.Í; A.108.A.11.Í; A.109.A.114; A.110.A.11.Í; A.lll.A.ll.i; A.112.A.U.Í; A.113.A.11.Í; A.114.A.11.Í; A.115.A.11.Í; Α.116.Α.11.Ϊ; A.117.A.11.Í; A.118.A.11.Í; A.119.A.11.Í; A.120.A.11.Í; A.121.A.11.Í; A.122.A.11.Í; A.123.A.11.Í; A.124.A.114; A.125.A.11.Í; A.126.A.11 .i; A.127.A.11.Í; A.128.A.1LÍ; A.129.A.11.Í; A.130.A.114; A.131.A.11.Í; A.132.A.11.Í; A.133.A.11.Í; A.134.A.11.Í; A.135.A.11.Í; A.136.A.11.Í; A.137.A.11.Í; A.138.A.11.Í; A.139.A.11.Í; A.140.A.11.Í; Α.141.Α.Π.Ϊ; A.142.A.11.Í; A.143.A.11.Í; A.144.A.1U; A.145.A.114; A.146.A.11.Í; A.147.A.I1.Í; A.148.A.U.Í; A.149.A.11.Í; A.150.A.11.Í; A.151.A.11.Í; A.152.A.114; A.153.A.11.Í; A.154.A.1LÍ; A.155.A.11.Í; Α.156.Α.11.Ϊ; A.157.A.11.Í; A.158.A.11.Í; A.159.A.U.Í; A.160.A.U.Í; A.161.A.11.Í; A.162.A.11.Í; A.163.A.11.Í; A.164.A.11.Í; A.165.A.11.Í; A.166.A.U.Í; A.167.A.11.Í; A.168.A.11.Í; A.169.A.11.Í; A.170.A.11.Í; A.171.A.11.Í; A.172.A.11.Í; A.173.A.114; A.174.A.11.Í: A.175.A.11.Í; A.176.A.11.Í; Α.177.Α.11.Ϊ; A.178.A.11.Í; A.179.A.11.Í; A.180.A.11.Í; A.181.A.11.Í; A.182.A.11.Í; A.183.A.1L1; A.184.A.11.Í; Α.185.Α.11.Ϊ; A.186.A.11.Í; A.187.A.11.Í; A.188.A.11.Í; A.189.A.11.Í; A.190.A.11.Í; A.191.A.11.Í; A.192.A.U.Í; A.193.A.11.Í; A.194.A.11.Í; A.195.A.11.Í; A.196.A.1LÍ; A.197.A.11.Í; A.198.A.11.Í; A.199.A.11.Í; A.200.A.11.Í; A.201.A.11.Í; A.202.A.1U; A.203.A.11.Í; A.204.A.114; A.205.A.11.Í; A.206.A.11.Í; A.207.A.11.Í; Α.208.Α.11.Ϊ; A.209.A.11.Í; A.210.A.11.Í; A.211.A.11.Í; A.212.AAU; A.213.A.1U; A.214.A.11.Í; A.215.A.U.Í; A.216.A.11.Í; A.217.A.11.Í; A.218.A.U.Í; A.219.A.11.Í; A.220.A.11.Í; A.221.A.11.Í; A.222.A.11.Í; A.223.A.11.Í; A.224.A.11.Í; A.225.A.11.Í; Α.226.Α.11.Ϊ; A.227.A.11.Í; A.228.A.11.Í; A.229.A.11.Í;
-112CZ 297945 B6
A.230.A.11.Í; A.231.A.11.Í; A.232.A.11.Í; A.233.A.U.Í; A.234.A.11.Í; A.235.A.11.Í; A.236.A.11.Í; A.237.A.11.Í; A.238.A.11.Í; A.239.A.11.Í; A.240.A.11.Í; Α.241.Α.11.ί; A.242.A.11.Í; A.243.A.11.Í; A.244.A.11.Í; A.245.A.11.Í; A246.A.11.Í; A.247.A.11.Í; A.248.A.11.Í; A.249.A.11.Í; A.250.A.11.Í; A.251.A.11.Í; A.252.A.11.Í; A.253.A.11.Í; A.254.A.11 .i; A.255.A.11.Í; A.256.A.11.Í; A.257.A.11.Í; A.258.A.11.Í; A.259.A.11.Í; A.260.A.11.Í; A.261.A.11.Í; A.262.A.11.Í; A.263.A.11.Í; A-264.A.11.Í; A265.A.11.Í; A.266.A.11.1; A.267. A.ll.i; A.268.A.11.Í; A.269.A.11.Í; A270.A.1LÍ; Α271.Α.11Λ; A.272.A.11.Í; A-273-A.ll.i; A.274.A.U.Í; A.275.A.11.Í; A.276.A.11.Í; A277.A.11.Í; A278.A.11.Í; A.279.A.11.Í; A.280. A.ll.i; A.281.A.1LÍ; A282.A.11.Í; A.283.A.11.Í; A284.A.11.Í; A.285.A.11.Í; A.286.A.11.Í; A.287.A.11.Í; A.288.A.11.Í; A.289.A.11.Í; A.290.A.11.Í; A.291 .A.ll.i; A.292.A.11.Í; A.293.A.11.i; A.294.A.11.Í; A.295.A.11.Í; A.296.A.11.Í; A.297.A.11.Í; A.298.A.11.Í; A.299.A.11.Í; A.300.A.1LÍ; A.301.A.11.Í; A.302.A.11.Í; A.303.A.1U; A.304.A.114; A.305.A.11.Í; A.306.A.11.Í; A.307.A.11.Í; A.308.A.11.Í; A.309.A.11.Í; A.310.A.114; A.3I1.A.11.Í; A.312.A.11.Í; A.313.A.11.Í; A.314-A.11.Í; A.315.A.11.Í; A.316.A.114; A.317.A.I1.Í; A.318.A.11.Í; A.319.A.11.Í; A.320.A.11.Í; A.321.A.11.Í; A.323.A.11.Í; A.324.A.1U; A.325.A.11.Í; A.326.A.11.Í; A.327.A.11.Í; A.328.A.11.Í; A.329.A.11.Í; A.330.A.ILÍ; A.331.A.11.Í; A.332.A.11.Í; A.333.A.11.Í; A.334.A.U.Í; A.335.A.U.Í; A.336.A.11.Í; A.337.A.11.Í; A.338.A.11.Í; A.339.A.11.Í; A.340.A.U.Í; A34LA.il4; A.342.A.11.Í; A.343.A.11.Í; A.344.A.U.Í; A.345.A.11.Í; A.346.A.11.Í; A.347.A.11.Í; A.348.A.11.Í; A.349.A.11.Í; A350.A.1LÍ; A.351.A.11.Í; A.352.A.11.Í; A353.A.11.Í; A.354.A.11.Í; A.355.A.11.i; A.356.A.ll.i; A357.A.11.Í; A.358.A.11.Í; A.359.A.11.Í; A.360.A.11.Í; A.361.A.11.Í; A.362.A.11.Í; A.363.A.11.Í; A.364.A.U.Í; A365.A.1U; A.366.A.11.Í; A367.A.1Í.Í; A.368.A.11.Í; A.369.A.11.Í; A370.A.11.Í; A.371.A.11.Í; A.372.A.11.Í; A.373.A.U.Í; A.374.A.11.Í; A.375.A.11.Í; A.376.A.ll.i; A.377.A.11.Í; A.378.A.11.Í; A.379.A.11.Í; A.380.A.11.Í; A.381.A.11.Í; A.382.A.11.Í; A.383.A.U.Í; A.384.A.1LÍ; A.385.A.11.Í; A.386.A.11.Í; A.387.A.11.Í; A.388.A.11.Í; A.389.A.11.Í; A390.A.11.Í; A39LA.11.X; A.392.A.11.Í; A393.A.11.Í; A.394.A.11.Í; A.395.A.11.Í; A.396.A.11.Í; A397.A.11.Í; A.398.A.11.Í; A.399.A.11.Í; A.400.A.11.Í; A.401.A.11.Í; A.402.A.11.Í; A.403.A.11.Í; A.404.A.U.Í; A.405.A.11.Í; A.406.A.11.Í; Α.407.Α.11.Ϊ; A.408.A.U.Í; A.409.A.U.Í; A.410.A.11.Í; A.411.A.11.Í; A.412.A.U.Í; A.413.A.11.Í; A.414A.ll.i; A.415.A.l 1 .i; A.416.A.ll.i; A.417.A.11.Í; A.418.A.11.Í; A.419.A.U.Í; A.420.A.11.Í; A.421.A.114; A.422.A.11.Í; A.423.A.11.Í; A.424-.A.11.Í; A.425.A.11.Í; A.426.A.11.Í; A.427.A.11.Í; A.428.A.11.Í; A.429.A.11.Í; A.430.A.11.Í; A.431.A.11.Í; A.432.A.114; A.433.A.11.Í; A.434.A.11.Í; A.435.A.11.Í; A.436.A.11.Í; A.437.A.11.Í; A.438.A.11.Í; A.439.A.11.Í; A.440.A.U.Í; A.441.A.11.Í; A.442.A.11.Í; A.443.A.11.Í; A.444.A.11.Í; A.445.A.11.Í; A.446.A.11.Í; A.447.A.11.Í; A.448.A.11.Í; A.449.A.11.Í; A.450.A.11.Í; A.451.A.11.Í; A.452.A.11.Í; A.453-A.11.Í; A.454.A.11.Í; A.455.A.11.Í; A.456.A.11.Í; A.457.A.11.Í; A.458.A.11.Í; A.459.A.11.Í; A.460.A.11.Í; A.461.A.11.Í; A.462.A.U.Í; A.463.A.U.Í; A.464.A.11.Í; A.465.A.11.Í; A.466.A.11.Í; A.467.A.11.Í; A.468.A.11.Í; A.469.A.11.Í; A.470.A.11.Í; A.471.A.11.Í'; A.472.A.11.Í; A.473.A.11.Í; A.474.A.11.Í; Α.475.Α.11.Ϊ; A.476.A.11.Í; A.477.A.11.Í; A.478.A.11.Í; A.479.A.ll.i; A.480.A.11.Í; A.481.A.11.Í; A.482.A.11.Í; A.483.A.1LÍ; A.484.A.11.Í; A.485.A.11.Í; A.486.A.11.Í; A.487.A.U.Í; A.488.A.11.Í; A.489.A.11 .i; A.490.A.11.Í; A.491.A.11.Í; A.492.A.11.Í; A.493.A.11.Í; A.494.A.11.Í; A.495.A.ll.i; A.496.A.ll.i; A.497.A.ll.i; A.498.A.11.Í; A.499.A.ll.i; A.500.A.11.Í; Α.501.Α.11.Ϊ; A.502.A.1I.Í; A.503.A.11.Í; A.504.A.11.Í; A.505.A.U.Í; A.506.A.11.Í; A.507.A.11.Í; A.508.A.11.Í; A.509.A.I1.Í; A.510.A.1LÍ; A.511.A.11.Í; A.512.A.U.Í;
-113CZ 297945 B6
A.512.A.U.Í; A.513.A.11.Í; A.514.A.11.Í; A.515.A.1U; A.516.A.11.Í; A.517.A.11.Í; A.518.A.11.Í; A.519.A.11.Í; A.520.A.11.Í; A.521.A.11.Í; A.522.A.11.Í; A.523.A.11.Í; A.524.A.11.Í; A.525.A.11.Í; A.526.A.114; A.527.A.11.Í; A.528.A.11.Í; Α-529.Α.Π4; A.530.A.11.Í; A.531.A.1M; A.532.A.11.Í; A.533.A.11.Í; A.534.A.11.Í; A.535.A.11.Í; A.536.A.11.Í; A.537.A.11.Í; A.538-A.1U; A.539.A.11.Í; A.540.A.11.Í; A.541.A.1Í.Í; A.542.A.11.Í; A.543.A.11Á; A.544.A.11.Í; A.545.A.11.i; A.546.A.11.Í; A.547.A.11.Í; A.548.A.11.Í; A.549.A.11.Í; A.550.A.11.Í; A.551.A.11.Í; A.552.A.11.Í; A.553.A.11.Í; A.554.A.11.Í; A.555.A.11.Í; A.556.A.11.Í; A.557.A.11.Í; A.558.A.11.Í; A.559.A.11.Í; Α.560.Α.11.Ϊ; A.561.A.11.Í; A.562.A.11.Í; Α.563.Α.11.Ϊ; A.564.A.11.Í; A.565.A.11.Í; A566.A.11.Í; A.567.A.11.Í; A.568.A.11.Í; A.569.A.11.Í; A.570.A.11.Í; A.571.A.11.Í; A.572.A.11.Í; A.573.A-U.Í; A.574.A.11.:; A.575.A.11.Í; A.576.A.11.Í; A.577.A.11.Í; A.578.A.11.Í; A.579.A.11.Í; A.580.A.11.Í; A.581.A.11.Í; A.582.A.U.Í; A.583.A.11.Í; A.584.A.11.Í; A.585.A.11.Í; A.586.A.11.Í; Α.587.Α.11.Ϊ; A.588.A.11.Í; A.589.A.11.Í; A590.A.11.Í; A.591 A.592.A11.Í; A.593.A-11.Í; A.594.A.11.Í; A.595.A.11.Í;
Α.596.Α.Π.Ϊ; A.597.A.11.Í; A.598.A.11.Í; A.599.A.11.Í; A.600.A.11.Í; A.601.A.11.Í; A.602.A.11.Í; A.603.A.11.Í; A.604.A.11.Í; A.605.A.11.Í; A.606.A.11.Í; A.607.A.11.Í; A.608.A.11.Í; A.609.A.11.Í; A.610.A.11.Í; A.611.A.11.Í; A.612.A.11.Í; A.613.A.11.Í; A.614.A.1LÍ; A.615.A.11.Í; A.616.A.11.Í; Α.617.Α.11.Ϊ; A.618.A.11.Í; A.619.A.11.Í; Α.620.Α.11.Ϊ; A.621.A.11.Í; A.622.A.11.Í; A.623.A.11.Í; A.624.A.11.Í; A.625.A.11.Í; Α.626.Α.11.Ϊ; A.627.A.11.Í; A.628.A.1U; A.629.A.11.Í; A.630.A.IU; A.63LA.11.Í; A.632.A.11.Í; A.633.A.11.Í; A.634.A.11.Í; Α.635.Α.11.Ϊ; A.636.A.1U; A.637.A.U.Í; A.638.A.11.Í; Α.639.Α.11.Ϊ; A.640.A.1U; A.641.A.11.Í; A.642.A.11.Í; A.643.A.11.Í; A.644.A.11.Í; A.645.A.U.Í; A.646.A.11.Í; A.647.A.11.Í; A.648.A.U.Í; A.649.A.11.Í; A.650.A.11.Í; A.651.A.11.Í; Α.652.Α.11.Ϊ; A.653.A.11.Í; A.654.A.11.Í; A.655.A.11.Í; A.656.A.11.Í; A.657.A.11.Í; A.658.A.11.Í; Α.659.Α.11.Ϊ; A.660.A.11.Í; A.2.B.4.Í; Α.3.Β.4.Ϊ; A.4.B.4.Í; A.5.B.4.Í; A.6 B.4.Í; A.7.B.4Á; A.9.B.4.Í; A.10.B.4.Í; Α.15.Β.4Λ; A.100.B.4.Í; A.101.B.4.Í; A.102.B.4.Í; A.103.B.4.Í; A.104.B.4.Í; A.105.B.4.Í; A.106.B.4.Í; A.107.B.4.Í; A.108.B.4.Í; A.109.B.4.1; A.110.B.4.Í; Α.111.Β.4.Ϊ; A.112.B.4.Í; A.113.B.4.Í; A.114.B.4.Í; A.115.B.4.Í; A.116.B.44; A.117.B.4.Í; A.118.B.4.Í; A.119.B.44; A.120.B.44; A.121.B.44; A.122.B.44; A.123.B.44; A.124.B.44; A.125.B.44; A.126.B.44; A.127.B.44; A.128.B.44; A.129.B.44; A.130.B.44; A.131.B.44; A.132.B.44; A.133.B.44; A.134.B.44; A.135.B.44; A.136.B.44; A.137.B.44; A.138.B.4.1; A.139.B.4.Í; A.140.B.44; A.141.B.44; A.142.B.44; A.143.B.4.Í; A.144.B.4.Í; A.145.B.44; A.146.B.4.Í; A.147.B.44; A.148.B.4.Í; A.149.B.44; A.150.B.4.Í; A.151.B.4.Í; A.152.B.44; A.1S3.B.44; A.154.B.44; A.155.B.44; A.156.B.44; A.157.B.4J; A.158.B.44; A.159.B.44; A.160.B.4.Í; A.161.B.4.Í; A.162.B.4J; A.163.B.4.Í; A.164.B.4.Í; A.165.B.4.Í; ΑΛ66.Β.44; A.167.B.44; A.168.B.44; A.169.B.44; A.170.B.4.Í; A.171.B.44; A.172.B.44; A.173.B.4.Í; A.174.B.4.Í; A.175.B.4.Í; Α.176.Β.4.Ϊ; A.177.B.4.Í; A.178.B.44; A.179.B.44; A.180.B.44; A.181.B.44; A.182.B.44; A.183.B.44; Α.184·Β.4.ί; Α.185 B.4.Í; A.186.B.44; A.187.B.4.Í; A.188.B.4.Í; A.189.B.4.Í; A.190.B.44; A.191.B.44; A.192.B.4.Í; A.193.B.4.1; A.194.B.44; A.195.B.44; A.196.B.4.Í; A.197.B.4.Í; A.198.B.44; A.199.B.4.Í; A.200.B.44; A.201.B.4.Í; A.202.B.44; A.203.B.44; A.204.B.4.1; A.205.B.44; A.206.B.44; A.207.B.4.Í; A208.B.4.Í; A.209.B.4.Í; A.210.B.4.Í; A.211.B.4.Í; A.212.B.4.Í; A.213.B.4.Í; A.214.B.4.Í; A.215.B.4.Í; Α.216.Β.4.Ϊ; A.217.B.4.Í; A.218.B.4.Í; A.219.B.4.Í; A22O.B.4.Í; A.221.B.4.Í; A.222.B.4.Í; A.223.B.4 Í; A.224.B.4.Í; Α.225.Β.4.Ϊ;
- 114CZ 297945 B6
A.226.B.44; A.227.B.44; A228.B.44, A.232.B.4.Í; A.233.B.44; Α.234.Β.4 4. A.238.B.44; A.239.B.44; A.240.B.44; A.244.B.44; A.245.B.44; A.246.B.44; A.250.B.44; A.251.B.44; A.252.B.44; A.256.B.44; A.257.B.44; A.258.B.44; A.262.B.44; A.263.B.4.Í; A.264.B.44; A.268.B.44; A.269.B.44; A.270.B.44; A274.B.4.Í; A.275.B.4.1; A.276.B.44; A.280.B.44; A281.B.44; A.282.B.44; A.286.B.4.Í; A.287.B.44; A.288.B.44; A.292.B.44; A.293.B.4.Í; A.294.B.4.Í; A.298.B.44; A.299.B.44; A.300.B.44; A.304.B.44; A.305.B.44; A.306.B.44; A.310.B.44; A.311.B.44; A.312.B.44; A.316.B.44; A.317.B.44; A.318.B.44; A.323.B.44; A324.B.44; A.325.B.44; A.329.B.44; A.330.B.44; Α.331.ΒΛΪ; A.335.B.44; A.336.B.44; A.337.B.44; A.341.B.44; A.342.B.44; A343.B.44; A.347.B.44; A.348.B.44; A.349.B.44; A.353.B.44; A.354.B.44; A.355.B.4.Í; A.359.B.44; A.360.B.44; A361.B.44; A.365.B.44; A.366.B.4.Í; A.367.B.44; A.371.B.44; A.372.B.44; A.373.B.4.Í; A.377.B.44; A.378.B.4.Í; A.379.B.44; A.383.B.44; A.384.B.44; A.385.B.4.Í; A.389.B.44; A.390.B.44; A.391.B.44; A.395.B.44; A.396.B.44; A.397.B.44; A.401.B.44; A.402.B.4.1; A.403.B.44; Α.407.Β.4.Ϊ; A.408.B.4.Í; A.409.B.44; Α.413.Β.4.Ϊ; A.414.B.4.Í; A.415.B.44; A.419.B.44; A.420.B.44; A.421.B.44; A.425.B.44; A.426.B.44; A.427.B.44; A.431.B.44; A.432.B.4.Í; A.433.B.44; A.437.B.44; A.438B.44; A.439.B.44; A.443.B.44; A.444.B.44; A.445.B.44; A.449.B.44; A.450.B.44; A.451.B.44; A.455.B.44; A.456.B.44; A.457.B.44; A.46I.B.44; A.462.B.44; A.463.B.44; A.467B.44; A.468.B.44; Α.469.Β.4Λ; A.473.B.44; A.474.B.4.Í; A.475.B.44; A.479.B.4.Í; A.480.B.4.1; A.481.B.4.Í; A.485.B.44; A.486.B.44; A.487.B.44; A.491 .B.44; A.492.B.4.Í; A.493.B.44; A.497.B.44; A.498.B.4.Í; A.499.B.44; A.503.B.44; A.504.B.4.Í; A.505.B.44;
A.229.B.4.Í; A.230.B.4.Í; A.231.B.44; A.235.B.44; A.236.B.44; A.237.B.4.i; A.241.B.44; A.242.B.44; A.243.B.44; A.247, B.4. i; A.248.B.44; A.249.B.4 i; A.253.B.44; A.254.B.44; A.255.B.44; A.259.B.44; A.260.B.44; A.261.B.44; A.265.B.4.Í; A.266.B.44; A.267.B.44; A.271.B.44; A.272.B.44; A.273.B.4.i; A.277.B.44; A.278.B.4.Í; A.279.B.44; A.283.B.44; A.284.B.44; A.285.B.44; A.289.B.44; A.290.B.4.Í; A.291.B.44; A.295.B.44; A296.B.44; A.297.B.44; A.301.B.44; A302.B.44; A.303.B.4.Í; A.307.B.44; A.308.B.44; A.309.B.4.Í; A.313.B.44; A314.B.44; A.315.B.44; A.319.B.4.Í; A320.B.44; A.321.B.44; A.326.B.44; A.327.B.44; A328.B.44; A.332.B.44; A.333.B.44; A.334.B.4J; A.338.B.44; A.339.B.44; A.340.B.44; A.344.B.44; A.345.B.44; A.346.B.44; A.350.B.44; A.351.B.44; A.352.B.44; A.356.B.44; A.357.B.44; A.358.B.44; A.362.B.44; A.363.B.4J; A.364.B.44; A.368.B.44; A.369.B.4.Í; A.370.B.44; A.374.B.44; A375.B.44; A.376.B.44; A.380.B.44; A38LB.44; A.382.B.44; A.386.B.4.Í; A387.B.44; A.388.B.44; A.392.B.44; A.393.B.44; A.394.B.44; A.398.B.44; A.399.B.44; A.400.B.44; A.404.B.44; A405.B.44; A.406.B.44; A.410.B.44; A.411.B.44; A.412.B.44; A.416.B.44; A.417.B.44; A.418.B.44; A.422.B.44; A423.B.44; A.424.B.44; A.428.B.44; A.429.B.44; A.430.B.4.1; A.434.B.44; A.435.B.44; A.436.B.44; A.440.B.44; A.441.B.44; A-442.B.44; A.446.B.44; A.447.B.44; A.448.B.44; A.452.B.44; A.453.B.44; A.454.B.44; A.458.B.44; A.459.B.44; A.460.B.44; A.464.B.4.Í; A.465.B.44; A.466.B.44; A.470.B.44; A.471.B.44; A.472.B.44; A.476.B.44; A.477.B.44; A.478.B.4.Í; A.482.B.44; A483.B.44; A.484.B.4J; A.488.B.44; A.489.B.44; A.490.B.44; A.494B.44; A.495.B.44; A.496.B.44; A.500.B.44; A501.B.44; A.502.B.44; A.506.B.44; A.507.B.44; A.508.B.44;
-115CZ 297945 B6
A.509.B.44; A.510.B.44; A.511.B.44; A.512.B.44; A.512.B.44; A.513.B.44; A.514.B.44; A.515.B.44; A.516.B.4.Í; A.517.B.4.Í; A.518.B.4.Í; A.519.B.44; A.520.B.44; A.521.B.44; A.522.B.44; A.523.B.44; A.524.B.44; A.525.B.44; A.526.B.44; A.527.B.44; A.528.Β.4.i; A.529.B.44; A.530.B.44; A.531.B.44; A.532.B.44; A.533.B.4.1; A.534.B.4.Í; A.535.B.4.Í; A.536.B.44; A.537.B.44; A.538.B.44; A.539.B.44; A.540.B.44; A.541.B.4.Í; A.542.B.44; A.543.B.4J; A.544.B.44; A.545.B.44; A.546.B.44; A.547.B.44; A.548.B.44; A.549.B.44; A.550.B.44; A.551.B.44; A.552.B.44; A.553.B.44; A.554.B.44; A.555.B.44; A.556.B.44; A.557.B.44; A.558.B.44; A.559.B.44; A.560.B.4.Í; A561.B.44; A.562.B.44; A.563.B.4.Í; A.564.B.44; A.565.B.44; A.566.B.44; A.567.B.44; A.568.B.44; A.569.B.4.Í; A.570.B.44; A.571.B.44; A.572.B.44; A.573.B.44; A.574.B.4.Í; A.575.B.4.Í; A.576.B.4.Í; A.577.B.4.Í; A.578.B.44; A.579.B.44; A.580.B.44; A.581.B.44; A.582.B.44; A.583.B.44; A.584.B.44; A.585.B.4.Í; A.586.B.4.Í; A.587.B.4.Í; A.588.B.4.1; A.589.B.44; A.590.B.4.Í; A.591.B.44; A.592.B.44; A.593.B.44; A.594.B.4.Í; A.595.B.44; A.596.B.44; A.597.B.44; A.598.B.44; A.599.B.4.Í; A.600.B.4.Í; A.601.B.44; A.602.B.44; A.603.B.44; A.604.B.44; A.605.B.44; A.606.B.44; A.607.B.44; A.608.B.44; A.609.B.4.1; A.610.B.44; A.611.B.44; A.612.B.44; A.613.B.44; A.614.B.4.Í; A.615.B.44; A.616.B.44; A.617.B.44; A.618.B.44; A.619.B.44; A.620.B.44; A.621.B.44; A.622.B.4.Í; A.623.B.4.Í;A.624.B.44; A.625.B.44; A.626.B.44; A.627.B.44; A.628.B.44; A.629.B.4.Í; A.630.B.44; A.631.B.4.Í; A.632.B.4.1; A.633.B.4.i; A634.B.44; A.635.B.44; A.636.B.4.Í; A.637.B.4.Í; A.638.B.44; A.639.B.4.Í; Α.640.Β.4.Ϊ; A.641.B.4.Í; A.642.B.4.Í; A.643.B.4.Í; A.644.B.4.Í; A.645.B.4.I; A.646.B.4.Í; A.647.B.4.Í; A.648.B.4.Í; A.649.B.4.Í; A.650.B.4.Í; A.651.B.4.Í; A.652.B.4.Í; A.653.B.4.Í; A.654.B.4.Í; A.655.B.4.Í; A.656>B.4.i; A.657.B.4.Í; A.658.B.4.Í; A.659.B.4.Í; A.660.B.4.Í; Α.2.Β.11.Ϊ; A.3.B.11.Í; A.4.B.11.Í; A.5.B.11 i; A.6.B.11.Í; A.7.B.U.Í; A.9.B.11.Í; A.10.B.11.Í; A.15.B.11.Í; A.1OO.B.11.Í; A.1O1.B.11.Í; A.102.B.11.Í; A-103.B.U.Í; A.104.B.11.Í; A.1O5.B.11.Í; A.106.B.11.Í; A.1O7.B.11.Í; A.1O8.B.11.Í; A.109.B.U.Í; A.110.B.U.Í; A.111.B.11.Í; A.112.B.U.Í; A.113.B.U.Í; A.114.B.11.Í; A.115.B.U.Í; A.116.B.U.Í; A.117.B.11.Í; A.118.B.11.Í; A.119.B.11.Í; A.120.B.11.Í; A.121.B.1U; A.122.B.11.Í; A.123.B.11.Í; Α.124.Β.11.Ϊ; A.125.B.11.Í; A.126.B.11.Í; A.127.B.11.Í; A.128.B.U.Í; A.129.B.11.Í; A.130.B.11.Í; A.131.B.11.Í; A.132.B.1U; A.133.B.U.Í; A.134.B.U.Í; A.135.B.11.Í; A.136.B.11.Í; A.137-B.11.Í; A.138.B.11.Í; A.139.B.11.Í; A.14O.B.11.Í; A.141.B.11.Í; A.142.B.11.Í; A.143.B.U.Í; A.144.B.11.Í; A.145.B.1U; A.146.B.11.Í; Α.147.ΒΛ1.Ϊ; A.148.B.11.Í; A.149.B.11.Í; A.150.B.11.Í; A.151.B.11.Í; A.152.B.U.Í; A.153.B.11.Í; A.154.B.11.Í; A.155.B.11J; Α.156.Β.1Ί4; A.157.B.11.Í; A.158.B.11.Í; Α.159.Β.1Π; A.lóO.B.ll.i; A.lól.B.ll.i; A.162.B.11.Í; A.163.B.11.Í; A.164.B.1U; A.165.B.IU; A.166.B.11.Í; A.167.B.Í1.Í; A.168.B.11.Í; A.I69.B.11.Í; A.170.B.U.Í; A.171.B.11.Í; A.172.B.11.Í; A.173.B.11.Í; A.174.B.1I.Í; A.175.B.11.Í; A.176.B.11.Í; A.177.B.11.Í; A.178.B.1LÍ; A.179.B.114; A.180.B.114; A-181.B. · l.i; A.182.B.114; A.183.B.11.Í; A.184.B.U4; A.185.B.11.Í; A.186.B.114; A.187.B.11.Í; A.188.B.114; A.1B9.B414; A.19O.B.114; A.191.B.11.Í; A.192.B.114; A.193.B.11.Í; A.194.B.11.Í; A.195.B.114; A.196.B.114; A.197.B.114; Α.198.Β.11.Ϊ; A.199.B.114; A.200.B.114; A.201.B.114; A.202.B.114; A.203.B.114; A.204.B.114; A.205.B.114; A.206.B.114; A.207.B.114; A.208.B.114; A.209.B.114; A.210.B.1U; Α.2Ι1.Β.11.Ϊ; A.212.B.114; A.213.B.11.Í; A.214.B.114; A.215.B.114; A.216.B.11.Í; A.217.B.U.Í; A.218.B.114; A.219.B.114; A.220.B.114;
-116CZ 297945 B6
Α221.Β.Ί1.χ; Α.222.Β.11.Ϊ; A.223.B.11.Í; A227.B.11.Í; A.228.B.11.Í; A.229.B.11.Í; A233.B.11J; A.234.B.11.Í; A.235.B.11.Í; A239.B.11.Í; A240.B.11.Í; A241.B.11.Í; A.245.B.U.Í; A246.B.1I.Í; A.247.B.11.Í; A251.B.11.Í; A.252.B.11.Í; A.253.B.11.Í; A257.B.11.Í; A.258.B.11.Í; A.259.B.11.Í; Α263.Β.11.Ϊ; Α264.Β.Π.Ϊ; A.265.B.11.Í; A269.B.11.Í; A270.B.11.Í; A.271.B.11.Í; A275.B.11.Í; A276.B.11.Í; A.277.B.11.Í; A281.B.11.Í; A282.B.Í1.Í; A283.B.11.Í; A287.B.11.Í; A288.B.U.Í; A289.B.11.Í; A293.B. 11 .i; Α294.Β.1Π; A295.B.11 .i; A299.B.11.Í; A.300.B-1U; A.301.B.11.Í; A.305.B.11.Í; Α.306.Β.11Λ; A.3Q7.B.1LÍ; A.311.B.11.Í; A.312.B.11.Í; A.313.B.11.Í; A.317.B.11.Í; A.318.B.11.Í; A.319.B.11.Í; A.324.B.U,i; A.325.B.1LÍ; Α.326.Β.1Π; A.330.B.11.Í; A.331.B.11.Í; A.332.B.11.Í; A.336.B.11.Í; A.337.B.11.Í; A.338.B.11.Í; Α.342.Β.11.Ϊ; A.343.B.I1.Í; A.344.B.11.Í; A.348.B.11.Í; A.349.B.11.Í; A.350.B.11.Í; A.354.B.11.Í; A.355.B.11.Í; A.356.B.11.Í; A.360.B.11.Í; A.361.B.1U; A.362.B.1U; A.366.B.11.Í; A.367.B.11.Í; A.368.B.11.Í; A.372.B.11.Í; A.373.B.11.Í; A.374.B.11.1; A.378.B.11.Í; A.379.B.1U; A.380.B.11.Í; A.384.B.11.Í; A.385.B.1U; A.386.B.U.Í; A.390.B.11.Í; A.391.B.11.Í; A392.B.11.Í; A.396.B.11.Í,· A.397.B.11.Í; A398.B.1U; A.402.B.11.Í; A.403.B.11.Í; A.404.B.Í1.Í; A.408.B.11.Í; A.409.B.U.Í; A.410.B.11.Í; A.414.B.11.Í; A.415.B.11.Í; Α.416.Β.1Π; A.420.B.U.Í; Α.421.Β.11.Ϊ; A.422.B.11.Í; Α.426.Β.11.Ϊ; A.427.B.11.Í; A.428.B.1U; A.432.B.11.Í; A.433.B.11.Í; A.434.B.11.Í; A.438.B..11.Í; A.439.B.11.Í; A.440.B.11.Í; A.444.B.11.Í; A.445.B.U.Í; A.446.B.11.Í; A.450.B.11.Í; A.451.B.11.Í; A.452.B.11.Í; A.456.B.11.Í; A.457.B.11.Í; A.458.B.11.Í; A.462.B.11.Í; A.463.B.U.Í; A.464.B.11.Í; A.468.B.1U; Á.469.B.11.Í; A.470.B.11.Í; A.474.B.11.Í; A.475.B.1U; A.476.B.11.Í; A.480.B.11.Í; A.481.B.U.Í; A.482.B.11.1; A.486.B.U.Í; A.487.B.11.Í: A.488.B.11.Í; A.492.B.11.Í; A.493.B.11.Í; A.494.B.11.Í; A.498.B.11.1; A.499.B.11.1; A.500.B.11.Í;
A224.B.11.1; A.225.B.11.Í; A226.B.H.Í; A230.B.11.Í; A231.B.11.Í; A23ZB.il.i; A.236.B.11.Í; A.237.B.11.Í; A238.B.11.Í; A242.B.11.Í; A243.B.11.Í; A244.B.11.Í; A248.B.H.Í; A249.B.11.Í; A25O.B.11.Í; A.254.B.11.Í; A.255.B.11.Í; A256.B.1LÍ; A260.B.11.Í; A261.B.11.Í; A262.B.11.Í; A266.B.11.Í; A267.B.U.Í; A268.B.U.Í; A272.B.11.Í; A273.B.11.Í; A274.B.11.Í; A278.B.11.Í; A.279.B.11.Í; A28O3.11.Í; A284.B..1LÍ; A285.B.11.Í; A286.B.11.Í; A290.B.11.Í; A291.B.11.Í; A292.B.11.Í; A296.B.11.Í; A297.B.U.Í; A2983.11.Í; A.302.B.11.Í; A303.B.1U; A.304.B.11.Í; A.308.B.11.Í; A.309.B.11.Í; A.310.B.ll,i; A314.B.11.1; A.315.B.11.Í; A.316.B.11.Í; A.320.B.11.Í; A321.B.11.Í; A.323.B.1U; A.327.B.11.Í; A.328.B.11.Í; A329.B.11.Í; A.333.B.11.Í; Α.334.Β·11,χ; A.335.B.11.Í; A.339.B.11.Í; A.340.B.11.Í; A.341.B.11.Í; A.345.B.11.1; A.346.B.11.Í; A.347.B.11.Í; A.351.B.11.Í; A.352.B.11.Í; A353.B.ll.x; A.357.B.11.Í; A.358.B.11.Í; A359.B.11.Í; A.363.B.11.Í; A.364.B.11.Í; A.365.B.11.Í; A.369.B.11.Í; A370.B.11.Í; A371.B.11.Í; A375JB.11.Í; A.376.B.U.Í; A.377.B.11.Í; A.381.B.11.Í; A382.B.11.Í; A.383.B.11.Í; A.387.B.11.Í; A388.B.11.Í; A.389.B.11.Í; A393.B.11.Í; A394.B.11.Í; A.395.B.11.Í; A.399.B.11.Í; A.400.B.11.Í; A.401.B.1U; A.405.B.11.Í; A.406.B.11.Í; A.407.B.11.Í; A.411.B.U.Í; A.412.B.11.Í; A.413.B.1 l.i: A.417.B.11.Í; A.418.B.U.Í; A.419.B.11.Í; A.423.B.11.Í; A.424.B.11.Í; A.425.B.11.Í; A.429.B.11.Í; A.430.B.11.Í; A.431.B.11.Í; A.435.B.11.Í; A.436.B.11.Í; A.437.B.U.Í; A.441.B.11.Í; A.442.B.11.Í; A.443.B.11.Í; A.447.B.11.Í; A.448.B.1U; A.449.B.11.Í; A453.B.11.Í; A.454.B.11.Í; A.455.B.11.Í; A.459.B.11.1; A.460.B.11.Í; A.461.B.11.Í; A.465.B.11.Í; A.466.B.11.Í; A.467.B.11.Í; A.471.B.11.Í; A.472.B.11.Í; A.473.B.11.Í; A.477.B.11T; A.478.B.11.Í; A.479.B.11.Í; A.483.B.11.Í; A.484.B.11.Í; A.485.B.11.Í; A.489.B.11.I; A.490.B.11.Í; A.491.B.11.Í; A.495.B.11.Í; A.496.B.11.Í; A.497.B.11.Í; A.SOl.B.U.i; A.502.B.U.Í; A.503.B.11.Í;
-117CZ 297945 B6
Α.504.Β.11.Ϊ; A.505.B.11.Í; A.506.B.11.Í; A.507.B.11.Í; A.508.B.11.Í; A.509.B.11.Í; A.510.B.11.Í; A.511.B.11.Í; A.512.B.11.Í; A.512.B.11.Í; A.513.B.11.Í; A.514.B.11.Í; A.515.B.11.Í; A.516.B.11.Í; A.517.B.11.Í; A.518.B.11.Í; A.519.B.11.Í; A.520.B.1U; A.521.B.11.Í; A322.B.U.Í; A.523.B.11.Í; A.524.B.11.Í; A525.B.11.Í; A.526.B.11.Í; A.527.B.11.Í; A528.B.1U; A.529.B.11.Í; A.530.B.11.Í; A.531.B.1LÍ; A.532.B.11.Í; A.533.B.11.Í; A.534.B.11.Í; A.535.B.11.Í; A.536.B.11.Í; A.537.B.11.Í; A.538.B.11.Í; A.539.B.11.Í; A.540.B.11.Í; A.541.B.11.Í; A.542.B.11.Í; A.543.B.11.Í; A.544.B.11.Í; A.545.B.11.Í; A.546.B.11.Í; A.547.B.U.Í; A.548.B.11.Í; A.549.B.11.Í; A.550.B.11.Í; A.551.B.11.Í; A.552.B.11 .i; A.553.B.11.Í; A.554.B.U.Í; A.555.B.11.Í; A.556.B.11J; A.557.B.11.Í; A.558.B.11.Í; A.559.B.11.Í; A.560.B.11.Í; A561.B.11.Í; A36ZB.il j; A.563.B.11.Í; A.564.B.11.Í; A.565.B.11.1; A.566.B.1U; A.567.B.11.Í; A.568.B.11.Í; A.569.B.11.1; A.570.B.11.Í; A.571.B.11.Í; A.572.B.11.Í; A.573.B.11.Í; A.574.B.11.Í; A.575.B.11.Í; A.576.B.11.Í; A.577.B.11.Í; A.578.B.11.Í; A.579.B.11.Í; A.580.B.11.Í; A381.B.11.Í; A3BZB.1U; A.583.B.11 .i; A.584.B.1U; A385.B.11.Í; A386.B.11.Í; Α.587.Β.11.Ϊ; A388.B.11.Í; A.589.B.11.Í; A.590.B.11.Í; A.591.B.11.Í; A392.B.11.Í; A393.B.11.Í; A.594.B.11.Í; A.595.B.11.Í; A.596.B.11.Í; A397.B.11.Í; A.598.B.11.Í; A399.B.U.Í; A.600.B.11.Í; A.601.B.11.Í; A.602.B.11.Í; A.603.B.1U; A.604.B.11.Í; A.605.B.11.Í; A.606.B.11.1; A.607.B.11.Í; A.608.B.11.Í; A.609.B.11.Í; A.6IO.B.H.1; A.611.B.11.Í; A.612.B.11.Í; A.613.B.11.Í; A.614.B.11.Í; A.615.B.11.Í; A.616.B.11.Í; A.617.B.11.Í; A.618.B.11.Í; A.619.B.11.Í; A.620.B.11J; A.621.B.U.Í; A.622.B.11.Í; A.623.B.11.Í; A.624.B.11.Í; A.625.B.11.Í; A.626.B.1U A.627.B.1U A.628.B.U.Í; Α.629.Β.11.Ϊ; A.630.B.11.Í; A.631.B.11.Í; A.632.B.11.Í; A.633.B.1U; A.634.B.11.Í; A.635.B.11.Í; A.636.B.11.Í; A.637.B.11.Í; A.638.B.11.Í; A.639.B.11.Í; A.640.B.11.Í; A.641.B.11.Í; A.642.B.11.Í; A.643.B.11.Í; A.644.B.11.Í; A.645.B.11.Í; A.646.B.11.Í; A.647.B.11.Í; A.648.B.11.Í; A.649.B.11.Í; A.650.B.11.Í; A.651.B.11.Í; A.652.B.11.Í; A.653.B.U.Í; A.654.B.ll.x; A.655.B.11.Í; A.656.B.1U; A.657.B.11.Í; A.658.B.11.Í; A.659.B.11.Í; A.660.B.11.Í; A.2.C.4.Í; A.3.Č.4.Í; A.4.C.4.Í; A.5.C.4.Í; A.6.C.4.Í; A.7.C.4.Í; A.9.C.4.Í; A.10.C.4.Í; A.15.C.4.Í; A.100.C.4.Í; A.101.C.4.Í; A.102.C.4.Í; A.103.C.4.Í; A.104.C.4.Í; A.105.C.4.Í; A.106.C.4.Í; A.107.C.4.Í; A.108.C.4.Í; A.109.C.4.Í; A.110.C.4.Í; A.111.C.4.Í; A.112.C.4.Í; A.I13.C.4.Í; A.114.C.4.Í; A.115.C.4.Í; A.116.C.4.Í; A.117.C.4.Í; A.118.C.4.Í; A.119G4.Í; A.120.C.4.Í; A.121.C.4.Í; A.122.C.4.Í; A.123.C.4.Í; A.124.C.4.Í; A.125.C.4.Í; A.126.C.4.Í; A.127.C.4.Í; Á.128.C4.Í; A.129.C.4.Í; A.130.C.4.Í; A.131.C.4.Í; A.132-C.4.Í; A.133.C.4.Í; A.134.C.4.Í; A.135.C.4.Í; A.136.C.4.X; A.137.C.4.Í; A.138.C.4.Í; A.139.C.4.Í; A.140.C.4.Í; A.141.C.4.Í; A.142.C.4.Í; A.143.C.4.Í; A.144.C.4.Í; A.145.C.4.Í; A.146.C.4.Í; A.147.C.4.Í; A.148.C.4.Í; A.149.C.4.Í; A.150.C.4.Í; A.151.C.4.Í; A.152.C.4.Í; A.153.C.4.Í; A.154.C.4.Í; A.155.C.4.1; A.156.C.4.1; A.157.C.4J; A.158.C.4.Í; A.159.C.4.Í; A.160.C.4.Í; A.161.C.4.Í; A.162.C.4.Í; A.163.C.44; A.164.C.4.Í; A.165.C4.Í; A.166.C.4.Í; A.167.C.4.Í; A.168.C.4.Í; A.169.C.4.:; A.170.C.4.Í; A.171.C.4.Í; A.172.C.4.Í; A.173.C.44; A.I74.C.4.Í; A.175.C.4.Í; A.176.C.4.Í; A.177.C.4.Í; A.178.C.4.Í; A.179.C.4.Í; A.180.C.4.Í; A.181.C.41; A.182.C.4.Í; A.183.C.4.Í; A.184.C.4.Í; A.185.C.4.Í; A.186.C.4.Í; A.187.C.4.Í: A.188.C.4.Í; A.189.C.4.Í; A.190.C.4.Í; A.191.C.4.Í; A.192.C.4.Í; A.193.C.4.Í; A.194.C.4.Í; A.195.C.4.Í; A.196.C.4.Í; A.197.C.4;i; A.198.C.4.Í; A.199.C.4.Í; A.200.C.4.Í; A.201.C4.Í; A.202.C4.Í; A.203.C.4.Í; A.204.C.4.Í; A205.C.4.Í; A.206.C.4.Í; A.207.C.4.Í; A.208.C.4.Í; A.209.C.4.Í; A.210.C.4.Í; A.211.C.4.Í; A.212.C4.Í; A.213.C.4.Í; A.214.C.4.Í; A.215.C.4.Í; A.216.C.4.Í;
-118CZ 297945 B6
A.217.C.44; A.218.C.4.Í; A.219.C.4.Í; A.220.C.4.Í; A.221.C.4.Í; A.222.C.4.Í; A.223.C.44; A224.C.44; A.225.C.4.Í; A.226.C.44; A.227.C.4.Í; A228.C.4.Í; A229.C.4.Í; A230.C.4.Í; A.231.C.44; A.232.C.4.Í; A.233.C.44; A.234.C.44; A.235.C.44; A.236.C.44; A.237.C.44; A238.C.44; A.239.C.44; A.240.C.4.Í; A.241.C.44; A.242.C.4.i; A.243.C.44; A.244.C.4i; A.245.C.44; A.246.C.44; A247.C.4.Í; A.248.C.4.Í; A.249.C.4.Í; A.250.C.4.Í; A.251.C.4.Í; A.252.C.4.Í; A.253.C.4.Í;A254.C.44; A.255.C.44; A.256.C.44; A.257.C.44; A258.C.4.Í; A259.C.44; A.260.C.44; A.261.C.4.Í; A.262.C.4.Í; A.263.C.44; A.264.C.4.Í; A265.C.4.Í; A.266.C.4.Í; A267.C.4.1; A.268.C.4.Í; A.269.C.44; A270.C.4.1; A271.C.44; A.272.C.44; A.273.C.44; A.274.C.44; A.275.C.4.Í; A276.C.4.Í; A.277.C.44; A.278.C.44; A.279.C.44; A.280.C.44; A.281.C.44; A.282.C.4.Í; A.283.C.44; A.284.C.4.Í; A.285.C.44; A.286.C.44; A.287.C.44; A.288.C.44; A.289.C.44; A.290.C.4.Í; A.291.C.4.Í; A.292.C.4.Í; A.293.C.44; A294.C.4.1; A.295.C.44; A.296.C.4.Í; A.297.C.4.1; A.298.C.4.1; A.299.C.44; A.300.C.4.Í; A.301.C.44; A.302.C.44; A.303.C.4.Í; A.304.C.44; A.305.C.44; A.306.C.44; A.307.C.44; A.308.C.44; A.309.C.4.1; A.310.C.44; A.311.C.44; A.312.C.44; A.313.C.4.Í; A.314.C.44; A.315.C.44; A.316.C.44; A.317.C.44; A.318.C.4.Í; A.319.C.44; A.320.C.44; A.321.C.4.Í; A.323.C.44; A.324.C.44; A.325.C.44; A.326.C.4.Í; A.327.C.4.Í; A.328.C.4.Í; A.329.C.44; A.330.C.4.Í; A.331.C.4.Í; A.332.C.4.Í; A.333.C.4.Í; A334.C.44; A.335.C.4.Í; A.336.C.4.1; A.337.C.4.Í; A.338.C.44; A.339.C.4.Í; A.340.C.4.Í; A.341.C.4.Í; A.342.C.44; A.343.C.4.Í; A.344.C.44; A.345.C.44; A.346.C.4.Í; A.347.C.44; A.348.C.4.Í; A.349.C.4.Í; A.350.C.44; A.351.C.44; A352.C.44; A.353.C.44; A.354.C.4.Í; A.355.C.44; A.356.C.44; A.357.C.44; A.358.C.4.Í; A.359.C44; A.360.C.4.Í; A.361.C.4.1; A.362.C.44; A.363.C.4.Í; A.364.C.4.Í; A.365.C.44; A.366.C.41; A.367.C.44; A.368.C.44; A.369.C.44; A.370.C.4.Í; A.371.C.4.Í; A.372.C.44; A.373.C.4.Í; A.374.C.44; A.375.C.44; A.376.C.44; A.377.C.4J; A.378.C.44; A.379.C.4.Í; A.380.C.44; A.381.C.44; A.382.C.44; A.383.C.44; A.384.C.44; A.385.C.44; A.386.C.44; A.387.C.44; A.388.C.44; A.389.C.44; A.390.C.44; A.391.C.4.Í; A.392.C.44; A.393.C.4.Í; A.394.C.4.Í; A.395.C.44; A.396.C.4.Í; A.397.C.4.Í; Á.398.G.44; A.399.C.4.Í; A.400.C.44; A.401.C.44; A.402.C.44; A.403.C.4.i; A.404.C.44; A.405.C.44; A.406.C.44; A.407.G44; A.408.C.44; A.409.C.4.Í; A.410.C.44; A.4U.C.44; A.412.C.44; A.413.C4J; A.414.C.44; A.415.C.44; A.416.C.44; A.417.C.44; A.418.C.44; A.419.C.44; A.420.C.44; A.421.C.44; A.422.C.44; A.423.C.44; A.424.C.44; A.425.C.44; A.426.C.44; A.427.C.44; A.428.C.44; A.429.C.44; A.430.C.4.Í; A.431.C.44; A.432.C.4.Í; A.433.Č44; A.434.C.44; A.435.C.44; A.436.C.4.Í; A.437.C.44; A.438.C.44; A.439.C.44; A.440.C.44; A.441.C.44; A.442.C.4.Í; A.443.C.44; A.444.C.44; A.445.C.4.Í; A.446.C.44; A.447.C.44; A.448.C.4.Í; A.449.C.44; A.450.C.44; A.451.C.4.Í; A.452.C.44; A.453.C.44; A.454.C.4.i; A.455.C.44; A.456.C.4.Í; A.457.C.4.Í; A.458.C.44; A.459C.44; A.460.C.44; A.461.C.44; A.462.C.44; A.463.C.4.Í; A.464.C.44; A.465.C.4.1; A.466.C.4.Í; A.467.C.4.Í; A.468.C.44; A.469.C.4.Í; A.47Ó.C44; A.471.C.44; A.472.C.4.Í; A.473.C.44; A.474-C.44; A.475.C.44; A.476.C.44; A.477.C.4.Í; A.478.C.4.Í; A.479.C.44; A.480.C.4.Í; A.481.C.4.Í; A.482.C.44; A.483.C.4.Í; A.484.C.4.Í; A.485.C.44; A.486.C.44; A.487.C.4.Í; A.488.C.44; A.489G44; A.490.C.4.Í; A.49LC.44; A.492.C.44; A.493.C.4.Í; A.494.C.44; A.495.C.44; A.496.C.4.Í; A.497.C.44; A.498.C.44; A499.C.44;
-119CZ 297945 B6
A.500.G4.Í; A.501.G4.Í; A-502.G4.ij A.503.C.4.1; A.504.G4.Í; A.505.G4.ij A.506.C.4j; A.507.C.4.Í; A.508.C.4.1; A.509.C.4.ij A.510.G4.Í; A.511.C.4.Í; A.512.C.4.Í; A.512.G4.Í; A.513.G4.Í; A.514.G4.Í; A.515.G4.Í; A.516.G4.Í; A.517.G4.Í; A.518.C.4.Í; A.519.C.4.Í; A.520.G4.Í; A.521.G4.Í; A.522.C.4.Í; A.523.C-4.ÍJ A.524.G4.Í; A-525.C.44; A.526G.4.Í; A.527.C.4.Í; A.528.C.4.Í; A.529.G4.Í; A.530.C.4.ij A.531.C.4.Í; A.532.C.4.Í; A.533.C.4.Í; A.534.G4.Í; A-535.G4.ij’ A.536.G4.1; A.537.C.4.Í; A.538.C.4.Í; A.539G.4.Í; A.540.G4.Í; A.541.C.4.Í; A.542.C4.Í; A.543.C.4.Í; A-.544.C4.ij A.545.C.4.ÍJ A.546.C.4.ij A.547.C.4.Í; A.548.C.4.Í; A.549C.4.ij A.550.C.4.Í; A.551.G4.Í; A352.C.4.1; A.553.C.4.Í; A.554.C4.Í; A.555.G4.Í; A.556.G4.Í; A.557.C.4.ij A.558.C.4.ij A.559.C4.Í; A.560.G4.Í; A.561.C4.Í; A.562.C.4.Í; A.563.C4.Í; A.564.C.4.Í; A.565.C.4.Í; A.566.C4.Í; A.567.C.4.Í; A.568.C.4.Í; A.569.C4.Í; A.570.C.4.Í; A.571.G4.Í; A.572.G4.Í; A.573.C.4.Í; A374.G4.ij A.575.C.4.Í; A.576.C4.Í; A.577.C.4.Í; A.578.C.4.ÍJ A.579.C.4.Í; A.580.C.4.Í; A.581.C4.Í; A.582.C4.ij A.583.C.4.Í; A.584.C.4.1; A.585.C4.1; A.586.C.4.Í; A.587.C.4.i; A.588.C.4.Í; A.589.C.4.Í; A.590.C.4.Í; A.591.C4.Í; A.592.G4.Í; A593.C4.ij A.594C.4.Í; A.595.C.4.Í; A.596.C.4.Í; A.597.C.4.Í; A598.G4.ij A-599.C4.i; A.600.C.4.Í; A.601.C.4.Í; A.602.C.4.Í; A.603.C.4.Í; A.604.C.4.Í; A.605.C.4.Í; A.606.C4.Í; A.607.C4.Í; A.608.G4.Í; A.609.G4.Í; A.610.G4.Í; A.611.C.4.:; A.612.G4-i; A.613.C.4.Í; A.614.C4.Í; A.615.G4.Í; A.616.C.4.Í; A.617.C.4.Í; A.618.C4.Í; A.619C.4.Í; A.620.C4.Í; A.621.C.4.Í; A.622.C.4.Í; A.623.C4.Í; A.624.C4.Í; A.625.G4.ij A.626.C.4.Í; A.627.C.4.Í; A.62S.C.4.Í; A.629.C.4.Í; A.630.C.4.Í; A-631.C4.ij A.632.C.4.Í; A.633.G4.Í; A-634.G4.ij A.635.C.4.Í; A.636.G4.Í; A.637.C.4.i; A.638.C4.Í; A.639.C.4.1; A.640.C.4.Í; A.641.G4.Í; A.642.C.4.Í; A.643.G4.Í; A.644.G4.Í; A.645.C4.Í; A.646.C44; A.647.G4.Í; A.648.G4.Í; A.649.C4.Í; A.650.C4.Í; A.651.C.4.Í; A.652.C.4.Í; A.653.C4.Í; A.654.C4.Í; A.655.G4.Í; A.656.C.4.Í; A.657.G4.Í; A.658.C4.Í; A.659.C4.ij A.660.G4.Í; A.2.C.11.Í; A3.Cll.ij A.4.C.11.Í; A5.Cll.ij A.6.G11.Í; A.7.C.11.Í; A.9.C.11.Í; A.lO.Gll.i; A.15.C.11.Í; A.lOO.Gll.i; A.lOLGll.i; A.102.G11.Í; A.103.C.11.Í; A.104.C.11 i; A.1O5.C.11.Í; A.106.C1U; A.107.C11.Í; A.108.C1U A.109.C11.Í; A.110.G11X A.lll.C.ll.i; A.112.GU.ÍJ A.113.C11.Í; A.114.C11.Í; A.115.G11.Í; A-ll6.Gll.ij A.117.C.11.Í; A.llS.C.ll.i; A.U9.G11.Í; A.120.C.11.Í; A.121.G11.Í; A.122.C.11.Í; A.123.C.11.Í; A.124.G.11.Í; A.125.GU.Í; A.126.G11.Í; A.127.G11.Í; A.128.C.11.Í; A.129.G11 .i; A.130.G11.Í; A.131.G11.Í; A.132.G11.Í; A.133.C.11 .i; A.134.G11.Í; A.135.C.11.Í; A.136.C.U.Í; A.137.G11.Í; A.138.G114; A.139.G11.Í; A.140.C.11.Í; A.141.C.11.Í; A.142.G11.Í; A.143.G11.Í; A.144.G11.Í; A.145.G11.Í; A.146.G11.Í; A.147.C.11.Í;.A. 148.C.11.i; A.149.G11.Í; A.150.G1U A.151.G114; A.152.G11.Í; A.153.G11.Í; A.154.C.11.Í; A.155.G11.Í; A.156.C.11.Í; A.157G.ll.ij A.158.C11.Í; A.159.G11.Í; A.160.GU.Í; A.161.G1U; A.162.Gll.ij A.163.C.11.ÍJ A.164.C.11.Í; A.165.C.11.Í; A.166.C11.Í; A.167.C.11.Í; A.168.G11.Í; A.169.G11.ÍJ A.170.C.11.ÍJ A.171.C.U.Í; A.172.G11.Í; A.173.Č.11.Í; A.174.C11.Í; A.175.C11.Í; A.176.G11.Í; A.177.C.11.Í; A.178.C11.ÍJ A.179.G11.Í; A.180.G11.Í; A.181.C.11.Í; A.182.C.11.Í; A.183.C.11.Í; A.184.C.11.Í; A.185.C.11.Í; A.186.G11.Í; A.187.G11.Í; A.188.G11.ÍJ A.189.C.11.Í; A-190.Gll.ij A.191.G1Í.Í; A.192.G11.Í; A-193.Gll.ij A.194.C.11.Í; A.195.G11.Í; A.196.G11.Í; A.197.G11.Í; A.198.C.11.Í; A.199.C.11.Í; A-200.GH.ij A.201.GU.Í; A.202.C.11.1; A.203.GH.Í; A.204.C.11.Í; A.205.C11.Í; A206.C.11.Í; A.207.C.11.Í; A.208.C.11.Í; A.209.C.11.Í; A.210.G11.Í; A.211.C11.Í;
-120CZ 297945 B6
A.213.C414; A.219.C414; A.225.C.114;
A.231.C.114;
A237.C414;
A.243.C414;
A.249.C414;
A255.C414;
A.261.C414;
A267.C414;
A.273.C414;
A.279.C.114;
A.285.C.114;
A291.C414;
A.297.C.114;
A.303.C414,·
A.309.Č41.Í;
A.315.C414;
A.321.C.114;
A.328.C.114;
A.334.C.114;
A.340.C.114;
A.346C.114;
A.352.C414;
A.358.C.11.Í;
A364.C.114;
A.370.C414;
A.376.C414;
A.382.C.114;
A388.C.114;
A.394.C414;
A400.C414;
A.406.C414;
A.412.C414;
A.418.C414;
A.424.C.114;
A.430.C41J;
A.436.C.114;
A.442.C414;
A.448.C414;
A.454.C.11.Í;
A.460.C414;
A.466.C414;
A.472.C.114;
A.478.C414;
A.484.C414;
A.490.C.114;
A212.C41.Í; A.218.C.1U; A224.C41.Í; A.230.C.11.Í; A236.C11J; A.242.C.11.Í; A248.C41.Í; A254.C.11.Í; A360.C414 A.266.C.11.Í A272C.114 A.278.C.11.X A284C41.X A.290.C41.Í A.296.C41.Í A.302.C41.X A.308.C41.Í A.314.C.11.Í A.320.C41.Í A.327.C41.Í A333.C414 A339.C.11.Í A345.C.11.Í A.351.C41.Í A.357.C.11.Í A.363.C41.Í A.369.C.114 A375.C.11.Í A.381.C41.Í A.387.C.11.Í, A.393.C41.Í A.399.C41.Í A.405.C41.Í A.411.C.11.Í A.417.C41.Í A423.C.11.Í A.429.C.11.Í A.435.C41.Í A.441.C.11.Í A.447.C41.Í, A.453.C.11.Í A.459.C41.X A.465.C41.Í A.471.C41.Í A.477.C414 A.483.C414 A.489.C.114
A.214.C414; A.220.C.114; A.226.C414; A.232.C414; A.238.C414; A.244.C414; A250 C414; A.256.C.114; A.262.C414; A.268.C.114; A.274.C414; A.280.C.114; A.286.C414; A.292.C.114; A.298.C.114; A.304.C.114; A.310.C414; A.316.C414; A.323.C.114; A.329.C.114; A335.C414; A.341.C41.Í; A.347.C41.Í; A.353.C.114; A.359.C414; A.365.C414; A.371.C414; A.377.C414; A.383.C414; A.389.C.11.Í; A.395.C414; A.401.C414; A.407.C414; A.413.C414; A.419.C.11.Í; A.425.C414; A.431.C414; A.437.C414; A.443.C.114; A.449.C.114; A.455.C.11.Í; A.461.C414; A.467.C.11.Í; A.473.C.114; A.479.C.11.Í; A.485.C.11.Í; A.491.C41.Í;
A215.C.114; A.221.C.114; A.227.C.114; A.233.C414; A.239.C414; A.245.C414; A251.C.114; A.257.C.114; A263.C.114; A.269.C.114; A.275.C.114; A.281.C.114; A.287.C414; A293.C414; A.299.C414; A.305.C.114; A.311.C.114; A.317.C414; A324.C41.ii' A.330.C414; A.336C414; A342.C414; A.348.C.114; A.354.C414; A.360.C.114; A366.C414; A.372.C414; A.378.C.114; A384.C.11.Í; A.390.C414; A.396.C414; A.402.C41 i; A.408.C.114; A.414.C414; A.420.C414; A.426.C414; A.432.C414; A.438.C414; A.444.C414; A.450.C41.Í; A.456.C.114; A.462.C414; A.468.C414; A.474.C414; A.480.C414; A.486.C414; A.492.C414;
A216.C41.iJ A222.C414; A.228.C414; A.234.C.114; A.240.C414; A.246.C.114; A252.CJ.14i A.258.C.114; A.264.C.114; A.270.C414; A.276.C.114; A.282.C414; A288.C41.ij A.294.C.11.Í; A300.CJ14j A306.C414; A312.Gll.ij A.318.C.114; A325.G114-; A.331.C414; A337.C41.ij A.343.C.114; A.349.C414; A355.C414; A.361.G114j A.367.C.11.Í; A373.C414; A379.C414j A385C.ll.ij A391.C.114; A.397.G114; A.403.G114; A.409.C41.Í; A.415.G114; A.421.C414; A.427.G114; A.433.C.11.Í; A.439C414; A.445.G114; A.451.C,114; A.457.C414; A.463.C414; A.469.C.114; A.475.C41.Í; A.481.C414; A.487.G114; A.493.G114;
A.217.C41.Í; A.223.C414; A.229.C41.Í; A235.C.114; A241.C.114; A247.C414; A253.G114; A.259.C414; A.265.C.114; A.271.C.114; A-277.C41.Í; A.283C.114; A.289 C414; A295.CJ14; A.30LG114; A.307.C.114; A.313.C.114; A319.C114; A.326.C414; A332.Gll.ij A338.C41.ij A.344.C.114j A350.G114; A.356.C.114; A.362.C414; A.368.C414; A374.Gll.ij A.380.C.114; A.386.C.114; A.392.C.114; A.398.C414; A.404.C414; A.410.C41.Í; A.416.C.ll.ij A.422.C.114; A.428.C414; A.434.C.114; A.440.C41.Í; A446.C41.ii A.452.C.11.Í; A.458.C114; A.464.C.114; A.470.C.11.Í; A.476.C414; A.482.C41.Í; A.488.Č414; A.494.C114;
-121 CZ 297945 B6
A.495.C.11.Í; A.496.C.11.Í; A.497.G1U; A.498.CU.Í; A.499.C11.Í; A.500.C11.Í; A.501.C.U.Í; A.502.C.11.Í; A.503.C.11.Í; A.504.G11.Í; A.505.C.11 .i; A.506.G11.Í; A.507.C1U; A.508.G11-i; A.509.C.11.Í; A.510.GU.Í; A5U.C11.Í; A.512.C.11.Í; A.512.C.11.Í; A513.Cll.ij A.514.C11.Í; A.515.G11.Í; A.516.C.11.Í; A.517.CU.Í; A.518.C.11.Í; A.519.C.11.Í; A520.Cll.ij A.521.C11.Í; A.522.G11.Í; A523.C.11.Í; A.524.G11.Í; A.525.C11.Í; A.526.C11.Í; A.527.C.11.Í; A.528.C.11.Í; A.529.C11.Í; A530.ClI.ij A.531.G11.Í; A.532.C11.Í; A.533C.11.Í; A.534.C.11.Í; A.535.C11.Í; A.536.GU.Í; A.537.C.11.Í; A.538.C11.Í; A539.GU.Í; A.540.C11 .i; A.541.C.11 ,i; A.542.C.11 .i; A.543.C.11.Í; A.544.C.11.Í; A.545.G11 .i; A.546.C11.Í; A.547.C.11.Í; A.548.G11.Í; A.549.C11.Í; A.550.C11.Í; A.551.C.11.Í; A.552.C.11.Í; A.553.G11.Í; A554.Gll.ij A.555.G11.Í; A.556.C11 .i; A.557.C11.Í; A558.Cll.ij A.559G11.Í; A.560.C.11.Í; A.561.C11.Í; A.562.C.11.Í; A.563.C11.Í; A.564.C11.Í; A.565.C11.Í; A.566.C.1U; A.567.G11.Í; A568.Cll.ij A569.C11.Í; A.570.C11.Í; A.571.C11.Í; A.572.G11.Í; A.573G11.Í; A.574.C11.Í; A575.C.11.Í; A.576C.11.Í; A.577.C11 j; A.578.C.11.Í; A.579C11.Í; A.580.C11 .i; A581C.ll.i; A.582G11.Í; A.583.C1I.i; A.584.C11.Í; A.585.G11.Í; A.586.C11 .i; A.587.C11.Í; A.588.C11.Í; A589.C.1U; A.590G.11.Í; A.591.G11.Í; A.592.G11.Í; A.593.CU.Í; A.594.C11.Í; A.595.CU.Í; A.596.C11.Í; A.597.C11.Í; A.598.C11.Í; A.599G11.Í; A.600.G11.Í; A.601.C11.Í; A.602.C11.Í; A.603G11.Í; A.604.G11.Í; A.605.C11.Í; A.606.C11.Í; A.607.C.11.Í; A.6O8.G11.Í; A609.Gll.ij A.610.C11.Í; A.611.CU.Í; A.612.C11.Í; A.613G11.Í; A.614.C.11.Í; A.615G11.Í; A.616.G11.Í; A.617.C11.Í; A.618.C11.Í; A.619.C11.Í; A.620.C.I1.Í; A621.Cll.ij A.622.G11.Í; A623.Cll.ij A.624.C11.Í; A.625.C.114;
A.626.C.11.Í; A.627.G11 -i; A628.Cll.ij A.629.C.11.Í; A.630.C11.Í; A.631.C11.Í; A.632.C.11.Í; A.633.C11.Í; A.634.C11.Í; A.635.C11.Í; A.636.G11.Í; A.637.C.11X A638.Gll.ij A.639.G11.Í; A.640.C11.Í; A.641.C.11.Í; A642.Cll.ij A.643.C11.Í; A.644.C.11.Í; A.645.C11.Í; A646C.il.i; A.647.C.11.Í; A648.Cll.ij A.649.C.11.Í; A.650.C.11.Í; A.651.C11.Í; A.652.G11.Í; A.653.C.11.Í; A.654.G11.Í; A.655.C11.Í; A.656.C.11.Í; A.657.C.11.Í; A.658CU.Í; A.659.C.11.Í; A.660.CU.Í; A.2.D.4.Í; A.3.D.4.Í; A.4.D.4.Í; A.5.D.4.Í; A.6.D.4.Í; A.7.D.4.Í; A.9.D.4.Í; A.1O.D.4.Í; A.15.D.4.Í; A.100.D.4.Í; A.101.D.4.Í; A.102.D.4.Í; A.103.D.4.Í; A.104.D.4.Í; A.105.D.4.Í; A.106.D.4.Í; A.107.D.4.Í; A.108.D.4.Í; A.109.D.4.Í; A.110.D.4.Í; A.111.D.4.Í; A.112.D.4.Í; A.113.D.4.Í; A.1I4.D.4.Í; A.115.D.4.Í; A.116.D.4.Í; A.117.D.4.Í; A.118.D.4.Í; A.119.D.4.Í; A.120.D.4.Í; A.121.D.4.Í; A.122.D.4.Í; A.123.D.4.Í; A.124.D.4.Í; A.125.D.4.Í; A.126.D.4.Í; A.127.D.4.Í; A.128.D.4.Í; A.129.D.4.Í; A.130.D.4.Í; A.131.D.4.Í; A.132.D.4.Í; A.133.D.4.Í; A.134.D.4.Í; A.135.D.4.Í; A.136.D.4.Í; A.137.D.4.Í; A.138.D.4.Í; A.139.D.4.Í; A.140.D.4.Í; A.141.D.4.Í; A.142.D.4.Í; A.143.D.4.Í; A.144.D.4.Í; A.145.D.4.Í; A.146.D.4.Í; A.147.D.4.Í; A.148.0.44; A.149.D.4.Í; A.150.D.4.Í; A.151.D.4.Í; A.152.D.4.Í; A.153.D.4.Í; A.154.D.4.Í; A.155.D.4.Í; A.156.D.4.Í; A.157.D.4.Í; A.158.D.4.Í; A.159.D.4.Í; A.160.D.4.Í; A.161.D.4.Í; A162.D.4.Í; A.163.D.4.Í; A.164.D.4.Í; A.165.D.4.Í; A.166.D.4.Í; A.167.D.4.Í; A.168.D.4.Í; A.169.D.4.Í; A.170.D.4.Í; A.171.D.4.Í; A.Í72.D.4.Í; A.173.D.4.Í; A.174.D.4.Í; A.175.D.4.Í; A.176.D.4.Í; A.177.D.4.Í; A.178.D.4.Í; A.179.D.4.Í; A.180.D.4.Í; A.181.D.4.Í; A.182.D.4.Í; A.183.D.4.Í; A.184.D.4.Í; A.185.D.4.Í; A.186.D.4.Í; A.187.D.4.Í; A.188.D.4.Í; A.189.D.4.Í; A.190.D.4.Í; A.191.D.4.Í; A.192.D.4.Í; A.193.D.4.Í; A.194.D.4.Í; A.195.D.4.Í; A.196.D.4.Í; A.197.D.4.Í; A.198.D.4.Í; A.199.D.4J; A.200.D.4.Í; A.201.D.4.Í; A.202.D.44; A.203.D.4.Í; A.204.D.4.Í; A.205.D.4.Í; A.206.D.4.Í; A.207.D.4.Í;
- 122CZ 297945 B6
A.208.D.4.Í; A209.D.4.Í; A.210.D4.Í; A.211.D4.Í; A.212.D.4.Í; A.213.D.4.Í; A.214.D.4.Í; A.215.D.4.Í; A.216.D.4.Í; A.217.D4.Í; A.218.D.4.Í; A.219.D.4.Í; A220.D4.ij A221.D.4.Í; A.222.D.4.Í; A.223.D.4.Í; A224.D4.ij A.225.D4.Í; A.226.D.4.1; A.227.D.4.U A-228.D4.ij A.229.D.4.Í; A.230.D.4.Í; A.231.D.4.Í; A.232.D4.Í; A.233.D.4.Í; A234.D4.ij. A.235.D.4.Í; A236.D4.ij A.237.D4.Í; A.238.D.4.Í; A.239.D.4.Í; A240.D4.ij A241.D4.ij A242.D4.ij A243.D4.ij A.244.D.4.Í; A.245.D4.Í; A.246.D.4.Í; A.247.D.4.Í; A.248.D.4.Í; A.249.D4.Í; A.250.D.4.Í; A.251.D.4.ij A.252.D.4.Í; A.253.D.4.Í; A254.D4.ij A.255.D4.Í; A.256.D.4.Í; A257.D4.ij A.258.D4.Í; A259.D4.ij A260.D4.ij A.261.D.4.Í; A262.D4.ij A263.D4.ij A.264.D.4.Í; A265.D.4.Í; A266.D4.ij A267.D4.ij A268.D4.ij A269.D4.ij A270.D4.ij A271.D4.ij A272.D4.ij A.273.D4.Í; A274.D4.ij A275.D4.Í; A.276.D.4.Í; A277.D4.ij A278.D4.ij A279.D4.ij A280.D4.ij A281.D4.ij A282.D4.ij A.283.D4.Í; A284.D4.ij A.285.D.4.Í; A286.D4.ij A287.D4.ij A.288.D.4.Í; A289.D4.Í; A290.D4.ij A291.D.4.Í; A292.D4.ij A293.D4.ij A294.D4.ij A295.D.4.i; A.296.D.4.Í; A297.D4.ij A298.D4.ij A299.D4.ij A.300.D4.Í; A301.D4.ij A.302.D4.Í; A303.D4.ij A304.D4.ij A.305.D.4.Í; A306.D4.ij A307.D4.ij A308.D4.ij A309.D4.ij A310.D4.ij A31Í.D4.Í; A312.D4.ij A313.D4.ij A314.D4.ij A315.D4.ij A316.D4.ij A317.D4.ij A318.D4.ij A.3I9.D4.Í; A320.D4.ij A321.D.4.Í; A323.D4.ij A324.D4.ij A325.D.4.Í; A326.D4.ij A327.D4.ij A328.D4.ij A329.D4.ij A.330.D.4.Í; A.331.D4.Í; A332.D4.ij A333.D.4.Í; A334.D4.ij A335.D4.ij A336.D4.ij A337.D4.ij A.338.D.4.:; A339.D4.ij A.340.D4.Í; A341.D4.ij A342.D4.ij A.343.D.4.Í; A.344.D.4.Í; A345.D4.ij A346.D4.ij A.347.D4.Í; A.348.D.4.1; A349.D4.ij A350.D4.ij A351.D4.ij A352.D4.ij A353.D4.ij A354.D.4.j; A355.D4.ij A356.D4.ij A357.D4.ij A358.D4.ij A359.D4.ij A360.D4.ij A361.D4.ij A362.D4.ij A363.D4.ij A364.D4.ij A365.D4.ij A366.D4.ij A367.D4.ij A368.D4.ij A369.D4.ij A370.D4.ij A.371.D.4.Í; A.372.D.4.Í; A373.D4.ij A374.D4.ij A375.D4.ij A376.D4.ij A377.D4.ij A378.D4.ij A379.D4.ij A380.D4.ij A.381.D.4.Í; A382.D4.ij A383.D4.ij A.384.D.4.Í; A385.D4.ij A386.D4.ij A387.D4.ij A388.D4.ij A389.D4.ij A390.D4.Í; A391.D4.ij A392.D4.ij A393.D4.ij A394.D.4.Í; A395.D4.ij A396.D4.ij A397.D4.ij A398.D4.ij A399.D4.ij A400.D4.ij A401.D4.ij A402.D4.ij A.403.D.4.Í; A404.D4.ij A405.D4.ij A406.D4.ij A407.D4.ij A408.D4.ij A.409.D.4.Í; A41O.D4.ij A.411.D.4.Í; A412.D4.ij A413.D4.ij A414.D4.ij A415.D4.ij A416.D.4.Í; A4I7.D4.ij A.418.D.4.Í; A419.D4.ij A420.D4.ij A421.D4.ij A.422.D.4.Í; A423.D4.ij A424.D4.ij A425.D4.ij A426.D4.ij A427.D4.ij A428.D4.ij A429.D4.ij A430.D4.ij A431.D4.ij A432.D4.ij A.433.D4.Í; A434.D4.Í; A435.D4.ij A436.D4.ij A437.D4.ij A438.D4.ij A.439.D.4.1; A.440.D.4.Í; A441.D4.ij A.442.D.4.Í; A443.D4.ij A444.D4.ij A.445.D4.Í; A.446.D.4.Í; A.447.D.4.Í; A.448.D4.Í; A449.D4.ij A.450.D.4.Í; A451.D4.ij A452.D4.ij A453.D4.ij A454.D4.ij A.455.D.4.Í; A456.D4.-i; A.457.D4.Í; A458.D4.ij A459.D4.ij A460.D4.ij -A461-.D4.ij A462.D4.ij A463.D4.ij A464.D4.ij A465.D4.ij A466.D4.ij A467.D4.ij A468.D4.ij A469.D4.ij A.470.D.4.Í; A.471.D.4.Í; A472.D4.ij A.473 D.4.1; A474.D 4.ij A475.D4.ij A476.D4.ij A.477.D.4.Í; A478.D4.ij A.479.D.4.1J A.480.D.4.1; A.481.D.4.Í; A482.D4.ij A483.D4.ij A484.D4.ij A485.D4.ij· A486.D.4.Í; A487.D4.ij A488.D4.ij A.489.D.4.Í; A490.D4.ij
- 123 CZ 297945 B6
A.491.D.4.Í; A.492.D.4.Í; A.493.D.4.Í; A.494.D.4.Í; A.495.D.4J; A.496.D.4.Í; A.497.D.4.Í; A.498.D.4.Í; A.499.D.4.Í; A.500.D.4.Í; A.501.D.4.Í; A.502.D.4.Í; A.503.D.4.Í; A,504.D,4.i; A.505.D.4.Í; A.506.D.4.Í; A.507.D.4.Í; A.508.D.4.Í; A 509.D.4.Í; A.510.D.4.Í; A.511.D.4.Í; A.512.D.4.Í; A.512.D.4.Í; A.513.D.4.Í; A.514.D.4.Í; A.515.D.4.1; A.516.D.4.Í; A.517.D.4.Í; A.518.D.4.Í; A.519.D.4.Í; A.520.D.4.Í; A.521.D.4.Í; A.522.D.4.Í; A.523.D.4.Í; A.524.D.4.Í; A.525.D.4.Í; A.526.D.4.Í; A.527.D.4.Í; A.528.D.4.Í; A.529.D.4.Í; A.530.D.4.Í; A.531.D.4.Í; A.532.D.4.Í; A.533.D.4.Í; A.534.D.4.Í; A.535.D.4.Í; A.536.D.4.Í; A.537.D.4.Í; A.538.D.4.Í; A.539.D.4.Í; A.540.D.4.Í; A.54LD.4.Í; A.542.D.4.Í; A.543.D.4.Í; A.544.D.4.Í; A.545.D.4.Í; A.546.D.4.Í; A.547.D.4.Í; A.548.D.4.Í; A.549.D.4.Í; A.550.D.4.Í; A.551.D.4.Í; A.552.D.4.Í; A.553.D.4.i; A.554.D.4.Í; A.555.D.4.Í; A.556.D.4.Í; A.557.D.4.Í; A.558.D.4.Í; A.559.D.4.Í; A.560.D.4.Í; A.56LD.4.Í; A.562.D.4.Í; A.563.D.4.Í; A.564.D.4.Í; A.565.D.4.1; A.566.D.4.Í; A367.D.4.Í; A.568.D.4.Í; A.569.D.4.Í; A.570.D.4.Í; A.571.D.4.Í; A.572.D.4.Í; A.573.D.4.Í; A.574.D.4.Í; A.575.D.4.Í; A.576.D.4.Í; A.577.D.4.Í; A.578.D.4.Í; A.579.D.4.Í; A.580.D.4.Í; A.581.D.4.Í; A.582.D.4.Í; A.583.D.4.Í; A.584.D.4.Í; A.585.D.4.Í; A.586.D.4.Í; A.587.D.4.Í; A.588.D.4.Í; A.589.D.4.Í; A.590,D.4.i; A.59LD.4.Í; A.592.D.4.Í; A.593.D.44; A.594.D.4.i; A.595.D.4.Í; A.596.D.4.Í; A.597.D.4.1; A.598.D.4.Í; A.599.D.4.Í; A.600.D.4.Í; A.601.D.4.Í; A.602.D.4.Í; A.603.D.4.Í; A.604.D.4.Í; A.605.D.4.Í; A.606.D.4.Í; A.607.D.4.Í; A.608.D.4.Í; A.609.D.4.Í; A.610.D.4.Í; A.611.D.44; A.612.D.4.Í; A.613.D.4.Í; A.614.D.4.Í; A.615.D.4.Í; A.616.D.4.Í; A.617.D.4.Í; A.618.D.4.Í; A.619.D.4.Í; A.620.D.4.Í; A.621.D.4J; A.622.D.4.Í; A.623.D.4.Í; A.624.D.4.Í; A.625.D.4.Í; A.626.D.4.Í; A.627.D.4.Í; A.628.D.4.Í; A.629.D.4.Í; A.630.D.4.Í; A.631.D.4.Í; A.632.D.4.Í; A.633.D.4.Í; A.634.D.4.Í; A.635.D.4.Í; A.636.D.4.Í; A.637.D.4.Í; A.638.D.4.Í; A.639.D.4.Í; A.640.D.4.Í; A.641.D.4.Í; A.642.D.4.Í; A.643.D.4.Í; A.644.D.4.Í; A.645.O.4.Í; A.646.D.4.Í; A.647.D.4.Í; A.648.D.4.Í; A.649.D.44; A.650.D.4.Í; A.651.D.4.Í; A.652.D.4.Í; A.653.D.4.Í; A.654.D.4.Í; A.655.D.4.Í; A.656.D.4.i; A.657.D.4.Í; A.658.D.4.Í; A.659.D.44; A.660.D.4.Í; A.2.D.11.Í; A.3.D.11.Í; A.4.D.11.Í; A.5.D.11.Í; A.ó.D.ll.i; A.7.D.11.Í; A.9.D.11.Í; A.lO.D.ll.i; A.15.D.11 .i; A.100.D.U.Í; A.lOl.D.ll.i; A.102.D.11.Í; A.103.D.11.Í; A.104.D.U.Í; A.1O5.D.11.Í; A.106.D.11.Í; A.107iD.ll.i; A.lOS.D.ll.i; A.109.D.U.Í; A.llO.D.U.i; A.111.D.11.Í; A.112.D.11.Í; A.113.D.11.Í; A.114.D.11.Í; A.115.D.11.Í; A.lló.D.U.i; A.117.D.11.Í; A.118.D.11.Í; A.119.D.11.Í; A.120.D.11.Í; A.121.D.11.Í; A.122.D.11.Í; A.123.D.11.Í; A.124.D.11.Í; A.125.D.11.Í; A.126.D.1 l.i; A.127.D.11.Í; A.128.D.11.Í; A.129.D.11.Í; A.130.D.11.Í; A.131.D.11.Í; A.132.D.11.Í; A.133.D.11.Í; A.134.D.11.Í; A.135.D.11.Í; A.136.D.11.Í; A.137.D.11.Í; A.138.D.11.Í; A.139.D.U.Í; A.140.D.U.Í; A.141.D.11.Í; A.142.D.11.Í; A.143.D.U.Í; A.144.D.1U A.145.D.11.Í; A.146.D.11.Í; A.147.D.U.Í; A.148.D.11.Í; A.149.D.11.Í; A.150.D.11.Í; A.151.D.11.Í; A.152.D.11.Í; A.153.D.11.Í; A.154.D.11.:; A.155.D.11.Í; A.156.D.1U; A.157.D.11.1; A.158.D.11 .i; A.159.D.11.Í; A.160.D.11.Í; A.161.D.11.Í; A.162.D.11.Í; A.163.D.11.Í; A.164.D.11.Í; A.165.D.11.1; A.166.D.11.Í; A.167.D.11.Í; A.168.D.11.Í; A.169.D.U.Í; A.170.D.11.Í; A.171.D.11.Í; A.172.D.11.Í; A.173.D.11.Í; A.174.D.11.Í; A.175.D.U.Í; A.176.D.11.Í; A.177.D.11.Í; A.178.D.11.Í; A.179.D.11.Í; A.180.D.11.Í; A.181.D.11.Í; A.182.D.U.Í; A.183.D.11.Í; A.184.D.11.Í; A.185.D.U.Í; A.186.D.U.Í; A.187.D.1LÍ; A.188.D.11.Í; A.189.D.U.Í; A.190.D.11.Í; A.191.D.11.Í; A.192.D.11.Í; A.193.D.ll.i; A.194.D.11.Í; A.195.D.11.Í; A.196.D.11.Í; A.197.D.11.Í; A.198.D.1U; A.199.D.11.Í; A.200.D.11.Í; A.201.D.11.Í; A.202.D.11.Í;
-124CZ 297945 B6
A203.D.11.Í; A.204.D.11.Í; A.205.D.11.Í; A.206.D.11.Í; A.207.D.11J; A.208.D.U.Í; A.209.D.11.Í; A210.D.11.Í; AÍll.D.li.i; A.212.D.111 A.213.D.111 A214.D.11.Í; A215.D.11.Í; A.216.D.111 A.217.D.11.Í; A.218.D.11.1; A.219.D.11.Í; A220.D.U.Í; A.221.D.11.Í; A.222.D.11.Í; A.223.D.1LÍ; A.224.D.111 A.225.D.11.Í; A226.D.11.Í; A227.D.11.Í; A.228.D.11.Í; A.229.D.11.Í; A.230.D.11.Í; A.231.D.11.Í; A.232.D.11.Í; A.233.D.11.Í; A.234.D.11.Í; A.235.D.11.Í; A.236.D.111 A237.D.11.Í; A238.D.11.Í; A239.D.11Í A.240.D.114; A.241.D.U.Í; A242JD.il.i; A.243.D.U.Í; A.244.D.11.Í; A.245.D.11.Í; A.246.D.UJ; A.247.D.111 A.248.D.11.Í; A.249.D.11.Í; A.250.D.11.Í; A251.D.11J; A.252.D.111 A.253.D.11.Í; A.254.D.11.Í; A255.D.11.Í; A256.D.11.Í; A.257.D.11.Í; A.258.D.11.Í; A.259.D.11 .i; A.260.D.11.Í; A.261.D.11.Í; A262.D.11.Í; A263.D.11.Í; A.264.D.11.Í; A.265.D.11.Í; A.266.D.11.Í; A.267.D.111 A.268.D.U.Í; A.269.D.11.Í; A.270.D.11.Í; A.271.D.U.Í; A.272.D.1U; A.273.D.11.Í; A.274.D.11.Í; A.275.D.11.Í; A.276.D.11.Í; A.277.D.11.Í; A.278.D.11.Í; A.279.D.11.Í; A.280.D.11.Í; A281.D.111 A.282.D.11.Í; A.283.D.11.Í; A.284JD.11.Í; A.285.D.U.Í; A.286.D.11.Í; A287.D.11.Í; A.288.D.1U; A.289.D.11.Í; A.290.D.11.Í; A.291.D.11.Í; A292.D.U.Í; A293.D.11.Í; A.294.D.11.Í; A.295.D.11.Í; A.296.D.11.Í; A.297.D.11.Í; A.298.D.11.Í; A.299.D.11.Í; A.300.D.11.Í; A.301.D.11.Í; A.302.D.11.Í; A.303.D.11.Í; A.304.D.1LÍ; A.305.D.11.Í; A.306.D.11.Í; A.307.D.11.Í; A.308.D.11.Í; A.309.D.11.Í; A.310.D.11.Í; A.311.D.U.Í; Á.312.D.11.Í; A.313.D.U.Í; A.314.D.11.Í; A.315.D.1U; A.316.D.11.Í; A.317.D.11.Í; A.318.D.11.Í; A.319.D.11.Í; A.320.D.U.Í; A.321.D.11.Í; A.323.D.11.Í; A.324.D.11J; A.325.D.11.Í; A.326.D.11.Í; A.327.D.111 A.328.D.11.Í; A.329.D.11.Í; A.33Ó.D.11.Í· A.331.D.11.Í; A.332.D.11.Í; A.333.D.111 A.334.D.11.Í; A.335.D.11.Í; A.336.D.11.Í; A.337.D.11.Í; A.338.D.11.Í; A.339.D.11.Í; A.340.D.11.Í; A.341.D.11.Í; A.342.D.11.Í; A.343.D.11.Í; A.344.D.11.Í; A.345.D.11.Í; A.346.D.11.Í; A.347.D.11.Í; A.348.D.11.Í; A.349.D.1Ú; A.350.D.11.Í; A.35W.U.Í; A.352.D.11.Í; A.353.D.11.Í; A.354.D.11.Í; A.355.D.11.Í; A.356.D.U.Í; A.357.D.11.Í; A.358.D.11.Í; A.359.D.11.Í; A.360.D.11.Í; A.361.D.11.Í; A.362.D.11.Í; A.363.D.11.Í; A.364.D.1U; A.365.D.11.Í; A.366.D.11.Í; A.367.D.11.Í; A.368.D.11.Í; A.369.D.111 A.370.D.111 A.371.D.11.Í; A 372.D.11.Í; A.373.D.11.Í; A.374.D.11.Í; A.375.D.11.Í; A.376.D.11.Í; A.377.D.11.Í; A.378.D.11.Í; A.379.D.11.Í; A.380.Ď.111 A.381.D.U.Í; A.382.D.U.Í; A.383.D.11.Í; A.384.D.11.Í; A.385.D.U.Í; A.386.D.U.Í; A.387.D.111 A.388.D.U.Í; A.389.D.1U A.390.D.11.Í; A.391.D.11.Í; A.392.D.11.Í; A.393.D.11.Í; A.394.D.11.Í; A.395.D.111 A.396.D.11.Í; A.397.D.1U A.398.D.111 A.399.D.111 A.400.D.11.Í; A.401.D.11.Í; A.402.D.11.Í; A.403.D.11.Í; A.404.D.11.Í; A.405.D.11.Í; A.406.D.11.Í; A.407.D.11.Í; A.408.D.11.Í; A.409.D.11.Í; A.410.D.11.Í; A.411.D.11.Í; A.412.D.111 A.413.D.11.Í; A.414.D.111 A.415.D.111 A.416.D.11.Í; A.417.D.11.Í; A.418.D.11.Í; A.419.D.11.Í; A.420.D.111 A.421.D.11.Í; A.422.D.11.Í; A.423.D.11.Í; A.424.D.11.Í; A.425.D.11.Í; A.426.D.11.1; A.427.D.111 A.428.D.11.Í; A.429.D.11.Í; A.430.D.11.Í; A.431.D.11.Í; A.432.D.11J; A.433.D.1U; A.43W.111 A.435.D.U1 A.436.D.11.Í; A.437.D.11.Í; A.438.D.11.Í; A.439.D.11.Í; A.440.D.11.Í; A.441.D.11.Í; A.442.D.11.Í; A.443.D.11.Í; A.444.D.11.Í; A.445.D.11.Í; A.446.D.1LÍ; A.447.D.111 A.448.D.11.Í; A.449.D.11.Í; A.450.D.I11 A.451.D.11.Í; A.452.D.11.Í; A.453.D.U1 A.454.D.11.Í; A.455.D.11.Í; A.456.D.111 A.457.D.11.1; A.458.D.1U; A.459.D.U1 A.460.D.U.Í; A.461.D.11.Í; A.462.D.11.Í; A.463.D.111 A.464.D.11.Í; A.465.D.11.Í; A.466.D.11.Í; A.467.D.11.Í; A.468.D.11.Í; A.469.D.111 A.470.D.U.Í; A.471.D.111 A.472.D.11.Í; A.473.D.11.Í; A.474.D.11.Í; A.475.D.11.Í; A.476.D.U.Í; A.477.D.U.Í; A.478.D.U.Í; A.479.D.11.Í; A.480.D.11.Í; A.481.D.11.Í; A.482.D.11.Í; A.483.D.11.Í; A.484.D.111 A.485.D.11.Í;
- 125CZ 297945 B6
A.486.D.11.Í; A.487.D.11.Í; A.488.D.11.Í; A.489.D.11.Í; A.490.D.1U; A.491.D.11.Í; A.492.D.11.Í; A.493.D.11.Í; A.494.D.11.Í; A.495.D.11.Í; A.496.D.11.Í; A.497.D.11.Í; A.498.D.11.Í; A.499.D.1LÍ; A.500.D.11.Í; A.501.D.11 .i; A.502.D.11.Í; A.503.D.11.Í; A.504.D.11.Í; A.505.D.U.Í; A.506.D.11.Í; A.507.D.11 .i; A.508.D.11.Í; A.509.D.11.Í; A.510.D.11.Í; A.511.D.11.Í; A.512.D.1LÍ; A.512.D.114; A.513.D.1LÍ; A.514.D.11.Í; A.515.D.11.Í; A.516.D.11.Í; A.517.D.11.1; A.518.D.11.Í; A.519.D.11.Í; A.520.D.U.Í; A.521.D.1U A.522.D.11.Í; A.523.D.U.Í; A.524.D.11.Í; A.525.D.U.Í; A526.D.1LÍ; A.527.D.11.Í; A.528.D.11.Í; A.529.D.11.Í; A.530.D.11.Í; A.531.D.11.Í; A.532.D.11.Í; A.533.D.11.Í; A.534.D.11.Í; A335.D.1Ú A.536.D.1LÍ; A,537.D.ll.i; A538.D.U.Í; A.539.D.11.Í; A.540.D.U.Í; A.541.D.11.Í; A.542.D.11.Í; A.543.D.11.Í; A.544.D.11.Í; A.545.D.11.Í; A.546.D.11.Í; A.547.D.U.I; A.548.D.11.Í; A.549.D.11.Í; A.550.D.11.Í; A.551.D.11 .i; A.552.D.11.Í; A.553.D.11.Í; A.554.D.U.Í; A.555.D.11.Í; A.556.D.U.Í; A.557.D.11.Í; A.558.D.11.Í; A.559.D4U; A.560.D.11.Í; A.561.DJ1.Í; A.562.D.1U; A.563.D.11.Í; A.564.D.11.Í; A.565.D.11.Í; A.566.D.11.Í; A.567.D.11 .i; A.568.D.11.Í; A.569.D.11.Í; A.570.D.11.Í; A.571.D.U.Í; A.572.D.11.Í; A.573.D.1LÍ; A.574.D.U.Í; A.575.D.11.Í; A.576.D.11.Í; A.577.D.11.Í; A.578.D.1LÍ; A.579.D.11.Í; A.580.D.11.Í; A.581.D.11.Í; A.582.D.U.Í; A.583.D.11.Í; A.584.D.1U; A.585.D.11.Í; A.586.D.11.Í; A.587.D.11.Í; A.588.D.11.Í; A.589.D.11.Í; A.590.D.11.Í; A.591.D.11.Í; A.592.D.1LÍ; A.593.D.11.1; A.594.D.11.Í; A.595.D.U.Í; A.596.D.11.Í; A.597.D.11 .i; A.598.D.11.Í; A.599.D.11.Í; A.ÓOO.D.ll.i; A.601.D.11.Í; A.602.D.11.Í; A.603.D.11 .i; A.604.D.11.Í; A.605.D.11.Í; A.606.D.11.Í; A.607.D.11.Í; A.608.D.11.Í; A.609.D.11.Í; A.610.D.11.Í; A.óll.D.ll.i; A.612.D.11.Í; A.613JD.11.Í; A.614.D.11.Í; A.615.D.11.Í; A.616.D.11.Í; A.617.D.11.Í; A.618.D.11.Í; A.619.D.1U; A.620.D.11.Í; A.621.D.11.Í; A.622.D.114; A.623.D.1I.Í; A.624.D.11.Í; A.625.D.11.Í; A.626.D.1LÍ; A.627.D.11.Í; A.628.D.1LÍ; A.629.D.11.Í; A.630.D.11.Í; A.631.D.U.Í; A.632.D.11.Í; A.633.D.11.Í; A.634.D.11.Í; A.635.D.11.Í; A.636.D.11.Í; A.637.D.11.Í; A.638.D.1U; A.639.D.U.Í; A.640.D.11.Í; A.641.D.11.Í; A.642.D.11.Í; A.643.D.11.Í; A.644.D.11.Í; A.645.D.11.Í; A.646.D.11.Í; A.647.D.11.Í; A.648.D.11.Í; A.649.D.11.Í; A.650.D.11.Í; A.651.D.11.Í; A.652.D.11.Í; A.653.D.11.Í; A.654.D.11.Í; A.655.D.11.Í; A.656.D.11.Í; A.657.D.U.Í; A.658.D.11.Í; A.659.D.11.Í; A.660.D.11.Í; A.2.E.4.Í; A.3.E.4.Í; A.4.E.4.Í; A.5.E.4.Í; A.6.E.4.Í; A.7.E.4.Í; A.9.E.4.Í; A.10.E.4.Í; A.15.E.4.Í; A.100.E.4.Í; A.101.E.4.Í; A.102.E.4.Í; A.103.E.4.Í; A.104.E.4.Í; A.105.E.4.Í; A.106.E.4.Í; A.107.E.4.Í; A.108.E.4.Í; A.109.E.4.Í; A.110.E.4.Í; A.111.E.4.Í; A.112.E.4.Í; ΑΛ13.Ε.44; A.114.E.4.Í; A.115.E.44; A.116.E.44; A.117.E.44; A.118.E.44; A.119.E.4.Í; A.120.E.44; A.121.E.44; Α.122.Ε.4.Ϊ; A.123.E.44; A.124.E.4.Í; Α.125Έ.44; A.126.E.44; A.127.E.44; A.128.E.44; A.129.E.44; A.130.E.44; A.131.E.44; A.132.E.4.Í; A.133.E.44; A.134.E.44; ΑΛ35.Ε.44; A.136.E.44; A.137.E.4.Í; A.138.E.4.Í; A.139.E.44; A.140.E.44; A.141.E.44; A.142.E.44; A.143.E.44; A.144.E.44; A.145.E.44; A.146.E.44; A.147.E.44; A.148.E.44; A.149.E.44; A.150.E.44; A.151.E.44; Λ.152.Ε.44; A.153.E.44· A.154.E.44; A.155.E.44; A.156.E.44; A.157.E.44; A458.E.44; A.159.E.44; A.160.E.44; A.161.E.44; A.162.E.44; A.163.E.44; A.164.E.44; A.165.E.44; A.166.E.44; A.167.E.44; A.168.E.44; A.169.E.44; Α.170.Ε.4.Ϊ; A.171.E.44; A.172.E.44; A.173.E.4.Í; A.174.E.4.Í; A.175.E.44; A.176.E.44; A.177.E.4.Í; A.178.E.44; A.179.E.44; A.180.E.44; A.181.E.44; A.182.E.4.Í; A.183.E.4.Í; ΑΛ84.Ε.44; A.185.E.44; A.186.E.4.Í; A.187.E.44; A.188.E.4.Í; A.189.E.4.Í; A.190.E.4.Í; A.191.E.44; A.192.E.4.Í; A.193.E.44; A.194.E.4.Í; A.195.E.44; A.196.E.44; Α.197.Ε.4Λ; A.198.E.44;
-126CZ 297945 B6
A.199.E.44; A2Q0.E.4 j; Α201.Ε.4.Ϊ; A.2Q2.E4.Í; A203.E.4.Í; A.204.E.4.Í; A205.E.4.Í; A206.E.4.Í; A.207.E.4.Í; A.208.E.4.Í; A.209.E.4.Í; A210.E.4.Í; A211.E.44; A.212.E.4.Í; A.213.E4.Í; A.214.E.4.Í; A.215.E.4.Í; A216.E.4.Í; A.217.E.4.Í; A218.E.4Ť; A.219.E.4.Í; A.220.E.4.Í; A.221.E.4.Í; A.222.E.4.Í; A.223.E.4.Í; A224.E.44; A225.E.4.Í; A.226.E.4.Í; A.227.E.4.Í; A.228.E.4.Í; A.229.E.4.Í; A.230.E.4.Í; A.231.E.4.Í; A.232.E.4.Í; A.233.E.4.Í; A234.E.4.Í; A235.E.4.Í; A.236.E.4.Í; A237.E.4.Í; A.238.E.4.Í; A239.E.4.Í; A240.E.4.Í; A241.E.4.Í; A242.E.4.Í; A243.E4.Í; A244.E.4.Í; AJ45.E.4.i> A246.E.4.Í; A247.E.4.i; A248.E.4.Í; A249.E.4.Í; A250.E4.Í; A.251.E.4.Í; A252.E.4.Í; A253.E.4.Í; A.254.E.4.Í; A.255.E.4.Í; A256.E.4.Í; A.257.E.4.Í; A.258.E.4.Í; A.259.E.4.Í: A260.E.4.Í; A261.E.4.Í; A262.E.4.Í; A263.E4.Í; Α264.Ε.4.Ϊ; A.265.E.4.Í; A266.E44; A267.E.4.i; A268.E.4.Í; A269.E.4.i; A.270.E.4.Í; A271.E.4.Í; A272.E4.1; A273.E.4.1; A274.E.4.Í; A275.E.4.Í; A276.E.4.Í; A277.E.4.Í; A278.E.44; A279.E.4.Í; A280.E4.Í; Α.281.Ε4.Ϊ; A282.E4.Í; A283.E.4.Í; A284.E.4.Í; A285.E.4.Í; A286.E.4.Í; A287.E.4.Í; A288.E.4.Í; A289.E.4.Í; A290.E4.1; A291.E.4.Í; A292.E.4.Í; A293.E4.Í; A294.E.4.Í; A295.E.4.Í; A296.E.4.Í; A297.E.4.Í; A298.E.4.Í; A299.E.4.Í; A.300.E.44; A.301.E.4.Í; A.302.E.44; A.303.E.4.Í; A.304.E4.Í; A.305.E.4.Í; A.306.E.4.Í; A.307.E.4.Í; A.308.E.4.Í; A.309.E.4.Í; A.310.E.4.Í; A.311.E.4.i; A.312.E.4.Í; Α.313.Ε.4.Ϊ; A.314.E4.Í; A.315.E.4.Í; A.316.E.4.Í; A.317.E4.Í; A.318.E.4.Í; A.319.E.4.Í; A.320.E.4.Í; A.321.E.4.1; A.323.E.4.Í; A.324.E.4.Í; A.325.E.4.Í; A.326.E.4.Í; A.327.E.4.Í; A.328.E4.Í; A.329.E.4.Í; A.330.E.4.Í; A.331.E.4.i; A.332.E.4.Í; A.333.E.4.Í; A.334.E.4.Í; A.335.E4.Í; A.336.E.4.Í; A.337.E.44; A.338.E.4.1; A.339.E.4.Í; A.340E.4.Í; A.341.E4.Í; A.342.E.4.Í; A.343.E.44; A.344.E.4.Í; A.345.E.4.Í; A.346.E.4.Í; A.347.E4.Í; A.348.E.4.Í; A.349.E.4.Í; A.350.E.4.Í; A.351.E.4.Í; A.352E.4.Í; A.353.E4.Í; A.354.E.44; A.355.E.4.Í; A.356.E.4.Í; A.357.E.4.Í; A.358.E.4.Í; A.359.E.4.Í; A.360.E.4.i; A.361.E.4.Í; A.362.E.4.Í; A.363.E.4.Í; A.364.E.44; A.365.E4.Í; A.366.E.4.Í; A.367.E.4.Í; A.368.E.4.Í; A.369.E.4.Í; A.370.E.4.Í; A.371.E.4.Í; A.372.E.4.Í; A.373.E.4.Í; A 374.E.4.Í; A.375.E.4.Í; A.376.E.4.Í; A.377.E.4.Í; A.378.E4.Í; A.379.E.4.Í; A.380.E.4.Í; A.381.E.4.Í; A.382.E.4.Í; A.383.E4.Í; A.384.E.4.Í; A.385.E.4.Í; A.386E.4.Í; A.387.E.4.Í; A.388.E.4.Í; A.389.E.4.Í; A.390.E.4.Í; A.391.E.4.Í; A.392.E.4.Í; A.393.E.4.Í; A.394.E4.Í; A.395.E.4.Í; A.396.E.4.Í; A.397.E.4.Í; A.398.E.4.Í; A.399.E4.Í; A.400.E.4.Í; A.401.E.4.Í; A.402.E.4.Í; A.403.E.4.Í; A.404.E.4.Í; A.405.E.4.Í; A.406.E.4.Í; A.407.E.4.Í; A.408.E44; A.409.E.4.i; A.410.E.4.Í; A.411.E.4.Í; A.412.E.4.1; A.413.E.4.Í; A.414.E.4.Í; A.415.E.44; A.416.E.4.Í; A.417.E.4.i; A.418.E.4.Í; A.419.E.4.Í; A.420.E.4.Í; A.421.E.4.Í; Α.422.Ε.4.Ϊ; A.423.E.4.Í; A.424.E.4.Í; A.425.E4.Í; A.426.E.4Ť; A.427.E.4.Í; A.428.E.4.Í; A.429.E.4.Í; A.430.E.4.Í; A.431-.E.4.Í; A.432.E.4.Í; A.433.E.4.Í; Α.434.Ε.4.Ϊ; A.435.E.4.Í; A.436.E.4.Í; A.437.E.4.1; Α.438.Ε.4.Ϊ; A.439.E.4.Í; A.440.E.4.Í; A.441.E.4.Í; A.442.E.4.i; A.443.E.4.Í; A.444.E.4.Í; A.445.E.4.Í; A.446.E.44; A.447.E.4.Í; A.448.E.4.Í; A.449.E.4.Í; A,450.E.4.i; A.451.E.44; A.452.E.4.Í; A.453.E.4.Í; A.454.E.4.Í; A.455.E.4.Í; A.456.E4.Í; A.457.E.4.Í; A.458.E.4.Í; A.459.E.4.Í; A.460.E4.Í; A.461E.4.Í; A.462.E.4.Í; A.463.E,4.i; A.464.E.4.Í; A.465.E.4.Í; A.466.E.4.Í; A.467.E.4.Í; Α.468.Ε.4.Ϊ; A.469E.4.Í; Α.470.Ε4.Ϊ; A.471.E44; A.472.E.4.Í; A.473.E.4.Í; A.474.E.4.Í; A.475.E.4.Í; A.476.E.4.Í; A.477.E44; A.478.E.4.Í; A.479.E.4.Í; A.480.E4.Í; A.481.E.4.Í;
-127CZ 297945 B6
Α.482.Ε.4.Ϊ; A.483.E.4.Í; Α.484.Ε.4.Ϊ; A.485.E.4.Í; A,486.E.4.i; A.487.E.4.Í; A.488.E.4 j; A.489.E.4.Í; A.490.E.4.Í; A.491.E.4.Í; A.492.E.4.Í; Α.493.Ε.4.Ϊ; A.494.E.4.Í· A.495.E.4.Í; A.496.E.4.Í; A.497.E.4.Í; A.498.E.4.Í; A.499.E.4.Í; A.500.E.4.Í; A.501.E.4.Í; A.502.E.4.Í; A.503.E.4.Í; A.504.E.4.Í; A.505.E.4.Í; A.506.E.4.Í; A.507.E.4.Í; Α.508.Ε.4.Ϊ; A.509.E.4.Í; A.510.E.4.Í; A.511.E.4.Í; A.512.E.4.Í; Α.512.Ε.4.Ϊ; A.513.E.4.Í; A.514.E.4.Í; A.515.E.4.Í; A.516.E.4.Í; A.517.E.4.Í; A.518.E.4.Í; A.5I9.E.4.Í; A.520.E.4.Í; A.521.E.4.Í; A.522.E.4.Í; A.523.E.4.Í; A.524.E.4.Í; A.525.E.4.Í; A.526.E.4.Í; A.527.E.4.Í; Α.528.Ε.4.Ϊ; A.529.E.4.Í; A.530.E.4.Í; A.531.E.4.Í; A.532.E.4.Í; A.533.E.4.1; A.534.E.4.Í; A.535.E.4.1; A.536.E.4.Í; A.537.E.4.Í; A.538.E.4.Í; A.539.E.4.Í; A.540.E.4.Í; A.54LE.4.Í; A.542.E.4.Í; A.543.E.4.Í; A.544.E.4.Í; A.545.E.4.Í; A.546.E.4.Í; Α.547.Ε.4.Ϊ; A.548.E.4.Í; A.549.E.4.Í; A.550.E.4.Í; A.551.E.44; Α.552.Ε.4.Ϊ; A.553.E.44; A.554.E.4.Í; A.555.E.4.Í; Α.556.Ε.4.Ϊ; Α.557.Ε.4.Ϊ; A.558.E.4.Í; A.559.E.4.Í; A.560.E.4.Í; A.561.E.4.Í; A.562.E.4.Í; A.563.E.4.Í; A.564.E.4.Í; Α.565.Ε.4.Ϊ; A.566.E.4.Í; A.567.E.4.Í; A.568.E.4.Í; A.569.E.4.Í; A.570.E.4.Í; A.571.E.4.Í; A.572.E.4.Í; A.573.E.4.Í; A.574.E.44; A.575.E.4.Í; A.576.E.4.Í; A.577.E.4.Í; A.578.E.4.Í; A.579.E.4.Í; A.580.E.4.Í; A.581.E.4.Í; A.582.E.4.Í; A.583.E.4.Í; A.584.E.4.1; A.585.E.4.Í; A.586.E.4.Í; A.587.E.4.Í; A.588.E.4.Í; A.589.E.4.Í; A.590.E.4.Í; A591.E.4.Í; A.592.E.4.Í; A.593.E.4.Í; A.594.E.4.Í; A.595.E.4.Í; A.596.E.4.Í; A.597.E.4.Í; A.598.E.4.Í; A.599.E.4.Í; A.600.E.4.Í; Α.601.Ε.4.Ϊ; A.602.E.4.Í; A.603.E.4.Í; A.604.E.4.Í; A.605.E.4.Í; A.606.E.4.Í; A.607.E.4.Í; A.608.E.4.Í; A.609.E.4.Í; Α.610.Ε.4.Ϊ; A.611.E.4.Í; A.612.E.4.Í; A.613.E.4.Í; A.614.E.4.Í; A.615.E.4.Í; A.616.E.4.Í; A.617.E.4.Í; A.618.E.4.Í; A.619.E.4.Í; A.620.E.4.Í; Α.621.Ε.4.Ϊ; A.622.E.4.Í; A.623.E.4.Í; A.624.E.4.Í; A.625.E.4.Í; A.626.E.4.Í; A.627.E.4.Í; A.628.E.4.Í; A.629.E.4.Í; A.630.E.4.Í; Α.631.Ε.4.Ϊ; A.632.E.4.Í; Α.633.Ε.4.Ϊ; A.634.E.4.1; A.635.E.4.1; A.636.E.4.Í; A.637.E.4.Í; A.638.E.4.Í; A.639.E.4.Í; A.640.E.4.Í; A.641.E.4.Í; A.642.E.4.Í; A.643.E.4.1; A.644.E.4.Í; A.645.E.4.Í; A.646.E.4.Í; A.647.E.4.Í; A.648.E.4.Í; Α.649.Ε.4.Ϊ; A.650.E.4.Í; A.651.E.4.Í; Α.652.Ε.4.Ϊ; A.653.E.4.Í; A.654.E.4.Í; A.655.E.4.Í; A.656.E.4.Í; A.657.E.4.Í; A.658.E.4.Í; A.659.E.4.Í; A.660.E.4.Í; A.2.E.11 .i; Α.3.Ε.Π.Ϊ; A.4.E.114; Α.5.Ε.11.Ϊ; A.6.E.11.Í; A.7.E.11.Í; A.9.E.11.Í; A.10.E.11.Í; A.15.E.H.Í; A.lOO.E.ll.i; A.lOl.E.ll.i; A.102.E.11.Í; A.103.E.11.Í; A.104.E.11.Í; A.105.E.11.Í; A.lOó.E.ll.i; A.107.E.11.1; A.1O8.E.11.Í; A.109.E.11.Í; A.110.E.11.Í; A.111.E.11.Í; A.112.E U.i; A.113.E.11.Í; A.114.E.11.Í; A.115-E.11.Í; A.116.E.11.Í; A.117.E.11.Í; A-118.E.11.Í; A.119.E.11.Í; A.120.E.11.1; A.121.E.11.Í; A.122.E.11.Í; A123.E.11.Í; A.124.E.11.Í; A.125.E.11.Í; A.126.E.11.Í; A.127.E.1U; A.128.E.11.Í; A.129.E.11.Í; A.130.E.11.Í; A.131.E.11.Í; A.132.E.11.Í; A.133.E.11.Í; A.134.E.11.Í; A.135.E.U.Í; ΑΛ36.Ε.Π.ί; A.137.E.1U; A.138.E.11.Í; A.139.E.11.Í; A.140.E.11.Í; A.141.E.11.Í; A.142.E.11.Í; A.143.E.11.Í; A.T44.E.11.Í; A.145.E.11.Í;A.146.E.11.1; A.147.E.H.Í; A.148.E.11.Í; A.149.E.11.Í; A.150.E.11.Í; A.151.E.11.Í; A.152.E.1U; A.153.E.11.Í; A.154.E.11.Í; A.155.E.11-i; A.156.E.11.Í; A.157.E.11.Í; A.158.E.H.Í; A.159.E.11.Í; A.160.E.11.Í; A.161.E.U.Í; A.162.E.11.Í; A.163.E.11.Í; Α.164.Ε.11.Ϊ; A.165.E.11J; A.166.E.11.Í; A.167.E11.1· A.168.E.11.Í; A.169.E.11.Í; A.170.E.U.Í; A.171.E.11.i; A.I72.E.11.Í; A.I73.E.114; A.174.E.11.Í; A.175.E.11.Í; A.176.E.11.Í; A.177.E.11.Í; A.178.E.11.Í; A.179.E.11.Í; A.180.E.11.Í; A.181.E.11.Í; A.182.E.11.Í; Α.183.Ε.Π.Ϊ; A.I84.E.11.Í; A.185.E.11.Í; A.186.E.11.Í; A.187.E.11.Í; A.188.E.11.Í; A.189.E.11.Í; A.190E.11.Í; A.191.E.1U; A.192.E.11 .i; A.193.E.11.Í: A.194.E.11.Í;
- 128CZ 297945 B6
A.195.E.11.Í; A.196.E.11.Í; A.197.E.11.1; A.198.E.1U; A.199.E.11.Í; A.200.E.1I.Í; A.201.E.11.Í; A.202.E.11.Í; Α.203.Ε.11.Ϊ; A204.E.11.Í; A-205.E.11.1; A.206.E.11.Í; A.207.E.11.Í; Α.208.Ε.11.Ϊ; A.209.E.11.Í; A.210.E.11.Í; A2U.E.1LÍ; A212.E.11.Í; A.213.E.11.Í; A.214.E.U.Í; A.215.E.11.Í; A216.E11.Í; A.217.E.11.Í; A.218.E.11 .i; A.219.E.11.Í; A.220.E.11.Í; A221.E.11.Í; A222.E.U.Í; A.223.E.11.Í; A.224.E.11.Í; A.225.E.11.Í; A.226.E.11.Í; A.227.E.11.Í; A.228.E.U.Í; A.229.E.11.Í; A.230.E.11.Í; A.23LE.11.Í; A.232.E.11.Í; A.233.E.11.Í; A.234.E.1LÍ; A235.E.11.Í; A.236.E.11.Í; A237.E.11.Í; Α.238Έ.11.Ϊ; A.239.E.1U; A.240.E.11.Í; A.241.E.11.1; A.242.E.11 .i; A243.E.11.Í; A.244.E.11.Í; A.245.E1LÍ; A.246.E.11 .i; A247.E1LÍ; A.248.E.11.Í; A.249.E.11.Í; A.250.E.11.Í; A.251.E.11.Í; A.252.E.11.Í; A253.E.11.Í; A254.E.11.Í; A.255.E.11.Í; A.256.E.11.Í; Α.257.Ε.11.Ϊ; A.258.E.11.Í; A.259.E.11.Í; A260.E.11.Í; A261.E.11.Í; A.262.E.11.Í; A.263.E.11.Í; A.264.E.11.Í; A.265.E.11.Í; A.266.E.11.Í; A.267.E.11.Í; A.268.E.11.Í; A.269.E.11.Í; A.270.E.11.Í; A.271.E.11.Í; A.272.E.11.Í; A.273.E.11.Í; A.274.E.11.Í; A.275.E.11.Í; A.276.E.11.Í; A.277.E.11.Í; A.278.E.U.Í; A.279.E.11.Í; A.280.E.11.Í; A.281.E.U.Í; A.282.E.11 ,i; A.283.E.11.Í; A.284.E.11.Í; A.285.E.11.Í; A.286.E.11.Í; A.287.E.U.Í; A.288.E.11.Í; A.289.E.11.Í; A290.E.114; Α.291.Ε.11.Ϊ; A.292.E.11.Í; A.293.E.11.Í; A.294.E.11.Í; A.295.E.11.Í; A296.E.11.Í; A.297.E.11.Í; A.298.E.11.Í; A.299.E.11.Í; A.300.E.11.Í; A.301.EAU; A.302.E.11.Í; A.303.E.11.Í; A.304.E.11.Í; Α.305Έ.11.ί; A.306.E.11.Í; A.307.E.11.Í; A.308.E.11.Í; A.309.E.11.Í; A.310.E.11.Í; A.311.E.11.Í; A.312.E.11.Í; A.313.E.11J; A.314.E.114; A.315.E.11.Í; A.316.E.11.Í; A.317.E.11.Í; A.318.E.11.Í; A.319.E.11.Í; A.320.E.11.Í; A.321.E.11.Í; A.323.E.11.Í; A.324.E.11.Í; A.325.E.11.Í; A.326.E.11.Í; A.327.E.1U; A.328.E.11.Í; A.329.E.1U; Α.330.Ε.1Π; A.331.E.11.Í; A.332.E.11.Í; A.333.E.11.Í; A.334.E.11.Í; A.335.E.11.Í; A.336.E.11.Í; A.337.E.11.Í; A.338.E.11.Í; A.339.E.11.:; A.340.E.11.Í; A.341.E.11.Í; A.342.E.11.Í; A.343.E.11.Í; A.344.E.1LÍ; A.345.E.11.Í; A.346.E.11.Í; A.347.E.11.Í; A.348.E.1U; A.349.E.11.Í; A.350.E.11.Í; A.351.E.11.Í; A.352.E.114; A.353.E.11.Í; A.354.E.U.Í; A.355.E.11.Í; A.356.E.11.Í; A.357.E.11.Í; A.358.E.11.Í; Α.359.Ε.11.Ϊ; A.360,E.ll.i; A.361.E.11.Í; A.362.E.11.Í; A.363.E.11.Í; A.364.E.11.Í; A.365.E.11.Í; A.366.E.11.Í; A.367.E.11.Í; A.368.E.11.Í; A.369.E.1LÍ; A.370.E.11.Í; A.371.E.11.Í; Α.372Έ.11.Ϊ; A.373.E.11.Í; A.374.E.1U; A.375.E.11.Í; A.376.E.11.Í; A.377.E.11.Í; A.378.E.11.Í; A.379.E.U.Í; A.380.E.11.Í; A.381.E.11.Í; A.382.E.11.Í; A.383.E.U.Í; Α.384Έ.11.Ϊ; A.385.E.1U; A.386.E.11.Í; A.387.E.11.Í; A.388.E.11.Í; A.389.E.11.Í; A.390.E.11.Í; A.391.E.11.Í· A.392.E.U.Í; A.393.E.11.Í; A.394.E.11.Í; A.395.E.11.Í; A.396.E.11.Í; A.397.E.11.Í; A.398.E.11.Í; A.399.E.U.Í; A.400.E.11.Í; A.401.E.11.Í; A.402.E.11.Í; A.403.E.11.Í; A.404.E.11.Í; A.405.E.11.Í; A.406.E.11.Í; A.407.E.114; A.408.E.11.Í; A.409.E.U.Í; A.410.E.11 .i; A.4U.E.11.Í; A.412.E.11.Í; A.413.E.11.Í; A.414.E.11.Í; A.415.E.11.Í; A.416.E.11.Í; A.417.E.114; A.418.E.11.Í; A.419.E.11.Í; Α.420.Ε.1Π; A.421.E.11.Í; A.422.E.11.Í; A.423.E.11.1; A.424.E.11.Í; A.425.E.11.Í; A.426.E.11.Í; A.427.E.11.Í; A.428.E.11.Í; A.429.E.11.Í; A.430.E.11.Í; A.431.E.11.Ú A.432.E.11.Í; A.433.E.11.Í; A.434.E.11.Í; A.435.E.11.Í; A.436.E.11.Í; A.437.E.11.Í; A.438.E.11.Í; A.439.E.11.Í; A.440.E.11.Í; A.441.E.11.Í; Α.442.Ε.11.Ϊ; A.443.E.11.Í; A.444.E.11.Í; A.445.E1LÍ; A.446.E.11.Í; A.447.E.11.Í; A.448.E.11.Í; A.449.E.1LÍ; A.450.E.U.Í; A.451.E.11.Í; A.452.E.11.Í; A.453.E.11.Í; A.454.E.11.Í; A.455.E.11.Í; A.456.E.11.Í; A.457.E.11.Í; A.458.E.11.Í; A.459.E.ll,i; A.460.E.11.Í; A.461.E.11.Í; A.462.E.11.Í; A.463.E.11.Í; A.464.E.11.Í; A.465.E.11.Í; A.466.E.11 .i; A.467.E.11.1; A.468.E.11.Í; A.469.E.11.Í; A.470.E.11.Í; A.471.E.11.Í; A.472.E.11.Í; A.473.E.1U A.474.E.11.Í; A.475.E.11.Í; A.476.E.11.Í; A.477.E.H.Í;
-129CZ 297945 B6
A.478.E.11 .i; A.479.E.114; A.480.E.114; A.481.E.114; A.482.E.114; A.483.E.114; A.484.E.114; A.485.E.114; A.486.E.114; A.487.E.114; A.488.E.114; A.489.E.114; A.490.E.114; A.491.E.114; A.492.E.114; A.493.E.114; A.494.E.114; A.495.E.114; A.496.E.114; Α.497.Ε.Π4; A.498.E.114; A.499.E.114; A.500.E.114; A.50LE.114; A.502.E.114; A.503.E.114; A.504.E.114; A.505.E.114; A.506-E.114; A.507.E.114; A.508.E.114; Α.509Έ.114; A.510.E.114; A.511.E.114; A.512.E.114; A.512.E.114; A.513.E.114; A.514.E.114; A.515.E.114; A.516.E.114; A.517.E.114; A.518.E.114; A519.E.114; A.520.E.114; A.521.E.114; A.522.E.114; A.523.E.114; A.524.E.114; A.525.E.114; A.526.E.114; A.527.E.114; A.528.E.114; A.529.E.114; A.530.E.114; A.531.E.114; A.532.E.114; A.533.E.114; A.534.E.114; A.535.E.114; A.536.E.U4; A.537.E.114; A.538.E.114; A.539.E.114; A.540.E114; A.541.E.114; A.542.E.114; A.543.E.114; A.544.E.114; A.545.E.114; A.546.E.114; A.547.E.114; A.548.E.114; A.549.E.114; A.550.E.114; Α551Έ.114; A.552.E.114; A.553.E.114; Α.554.Ε.Π4; A.555.E.114; A.556.E.114; A.557.E114; A.558.E.114; A.559.E.114; A.560.E.114; A.561.E.114; A.562.E.114; A.563.E.114; A.564.E.114; A.565.E.114; A.566.E.114; A.567.E.114; A.568.E.114; A.569.E.114; A.570.E.114; A.571.E.114; A.572.E.114; A.573.E.114; A.574.E.114; A.575.E.114; A.576.E.114; Á.577.E.114; A.578.E.114; A.579.E.114; A.580.E114; A.581.E.114; A.582.E.114; A.583.E.114; A.584.E.114; A.585.E.114; A.586.E.114; A.587.E.114; A.588.E.114; Α.589Έ.114; Α.590.Ε.Π4; A.591.E.114; Α.592.Ε.Π4; A.593.E.114; A.594.E.114; A.595.E.U4; A.596.E.114; A.59EE.114; A.598.E.I14; A.599.E.114; A.600.E.114; A.601.E.114; A.602.E.114; A.603.E.114; A.604.E.114; A.605.E.114; A.606.E.114; A.607.E.114; A.608.E.114; A.609.E.114; A.610.E.114; A.611.E.114; A.612.E.114; A.613.E.114; A.614.E.114; A.615.E.114; A.616.E114; A.617.E.114; A.618.E.11 i; Α.619Έ.114; A.620.E.114; A.621.E.114; A.622.E.114; A.623.E.114; A.624.E.114; A.625.E.114; A.626.E.114; A.627.E.114; A.628.E.114; A.629.E.114; A.630.E.114; A.631.E.114; A.632.E.114; A.633.E.114; Α.634Έ.114; A.635.E.114; A.636.E.114; A.637.E.114; A.638.E.114; A.639.E.114; A.640.E.114; A.641.E.114; A.642.E.114; A.643.E.114; A.644.E.114; A.645.E.114; A.646.E.114; A.647.E.114; A.648.E.114; A.649.E.114; A.650.E.114; A.651.E.114; A.652.E.114; A.653.E.114; A.654.E.114; Α.655Έ.114; A.656.E.114; A.657.E.114; A.658.E.114; A.659.E.114; A.660.E.114; A.2.E44; A.3.F.4.Í; A.4.E44; A.5E.44; A.6E.44; A.7.E44; A.9.E44; A.10.R44; A.15E.44; A.100.E44; A.101E.44; A.102.E44; A.103.E44; A.104.E44; A.105.R44; A.106E.4.Í; A.I07E.44; A.108.E44; A.109E.44; A.110.E44; A.lll F.44; A.112.E44; A.113E.44; A. 114.F.44; A.115.E44; A.116.F.44; A.117.E44; Α.Π8.Ε44; A.U9.F.44; A.120.F.44; A.121.F.44; A.122.F.44; A.123.E44; A.124.F.44; A.125.F.44; A.126.F.44; A.127.R44; A.128.F.4.Í; A.129.E44; A.130.F.4.Í; A.131.E44; A.132.F.44; A.133.E44; A.134.F.4.Í; A.135.F.44; A.136.F.44; A.137.F.44; A.138.E4.Í; A.139.F.44; A.140.F.4.Í; A.141.F.4.Í; A.142.E44; A.143.F.44; A.144.E44; A.145.F.44; A.146.R44; A.147.R44; A.148.F.44; A.149E.44;’A.150.E44; A.151.F.44; A.152.F.44; A.153.F.44; A.154.E44; A.155.F.44; A.156E.44; A.157E.4.Í; A.158.F.44; A.159.F.44; A.160.F.4.Í; A.161.F.44; A.162.F.44; A.163.F.44; A.164.F.4.Í; A.165.F.44; A.166.E44; A.167.R44; A.168E.44; A.169.F.4.Í; A.170.F.44; A.171.F.44; A.172.F.4.Í; A.173.F.44; A.174.F.44; A.175.E44; A.176.F.44; A.177.F.44; A.178.E44; A.179.E44; A.180.F.44; A.181.E44; A.182.F.44; A.183.F.44; A.184.R44; A.185.R44; A.186.R44; A.187E.4.Í; A.188.F.44; A.189.R44; A.190.F.44;
-130CZ 297945 B6
A.191.E44; A192.E44; A.193.E44; A.197.E44; A.198.E44; A.199.F.44; A.203.F.44; A.204.F.4.1; A.205.E44; A.209.E44; A.210.E44; A.211.F.44; A.215.E44; A.216.E44; A.217.E44; A.221.F.44; A.222.F.44; A.223.F.44; A227E.44; A.228.F.44; A.229.F.44; A.233.E44; A.234.F.44; A.235.F.44; A.239.F.44; A.240.E44; A.241.E44; A.245. F.44; A.246.E44; A.247.F.44; A.251.E44; A.252.E44; A.253.E44; A.257.F.44; A.258.F.44; A.259.F.44; A.263.E44; A.264.E44; A.265.E44; A.269.F.44; A.270.E44; A.271.F.44; A.275.F.44; A276.E44; A.277.E44; A.281.E44; A.282.E44; A.283.E44; A.287.F.44; A.28S-F.44; A.289.F.44; A.293.F.44; A.294.E44; A.295.E44; A.299.E44; A.300.F.44; A.301.E44; A.305.E44; A.306.F.44: A.307.F.44; A.311.E44; A.312.E44; A.313.F.44; A.317.F.44; A.318.E44; A.319.E44; A.324.F.44; A.325.F.44; A.326.F.44; A.330.E44; A.331.E44; A.332.F.44; A.336.E44; A.337.E44; A.338.F.44; A.342.E44; A.343.F.44; A.344.E44; A.348.E44; A.349.E44; A.350.E44; A.354.E44; A.355.F.44; A.356.E44; A.360.E44; A.361.F.44; A.362.E44; A.366.E44; A.367.F.44; A.368.F.44; A.372.F.44; A.373.E44; A.374.E44; A.378.E44; A.379.F 44; A.380.E44; A.384.E44; A.385.E44; A.386.E44; A.390.E44; A.391.E44; A.392.E44; A.396.F.44; A.397.E44; A.398.E44; A.402.E44; A.403.E44; A.404.E44; A.408.F.44; A.409.E44; A.4W.F.44; A.414.E44; A.415.É44; A.416.E44; A.420.E44; A.421.E44; A.422.E44; A.426.E44; A.427.E44; A.428.F.44; A.432.E44; A.433.E44; A.434E.44; A.438.E44; A.439.F.4.1; A.440.E44; A.444E.44; A.445.F.44; A.446.F.4 i; A.450.E44; A.451.F.44; A.452.E44; A.456.E44; A.457.F.44; A.458.E44; A.462.F.44; A.463.E44; AA64.E44; A.468.E44; A.469.F.44; A.470.E44;
A.194.E44; A.195.E44; A.196.E44; A.200.E44; A.201.E44; A.202.E44; A.206.E44; AJ207.F.44; A.208.E44; A.212.F.44; A.213.E44; A.214.F.44; A.218.E44; A.219.F.44; A.220.E44; A.224.E44; A.225.E44; A.226.F.44; A.230.E44; A.231.E44; A.232.E44; A.236.F.44; A.237.F.44; A.238.F.44; A.242.E44; A.243.E44; A.244.E44; A.248.E44; A.249.E44; A.250.E44; A.254.E44; A.255E.44; A.256.E44; A.260.E44; A.261.E44; A262.E44; A.266.F.44; A267.F.44; A.268.E44; A.272.F.44; A.273.E44; A.274.F.44; A.278.E44; A.279.E44; A.280.E44; A.284.F.44; A.285.E44; A.286.E44; A.290.F.44; A.291.E44; A.292.E44; A.296.F.44; A.297.F.44; A.298.E44; A.302.E44; A.303.E44; A.304.F.44; A.308.E44; A.309.E44; A.310.E44; A.314.E44; A.315.E44; A.316.E44; A.320.F.44; A.321.E44; A.323.E44; A.327.F.44; A.328.E44; A.329.F.44; A.333.F.44; A.334.E44; A.335.E44; A.339.F.44; A.340.E44; Á.341.F.44; A.345.F.44; A.346.E44; A.347.E44; A.351.E44; A.352.E44; A.353.E44; A.357.F.44; A.358.E44; A.359.E44; A.363.E44; A.364.R44; A365.E44; A.369.E44; A.370.E44; A.371.E44; A.375.E44; A.376.E44; A.377.F.44; A.381.E44; A.382.E44; A.383.E44; A.387E.44; A.388.E44; A.389.E44; A.393.E44; A.394.E44; A.395.E44; A.399.F.44; A.400.E44; A.401.F.44; A.405.E44; A.406.E44; A.407.F.44; A.411.E44; A.412.E44; A.413.E44; A.417.E44; A.418.E44; A.419.E44; A.423E.44; A.424.F.44; A.425.E44; A.429.E44; A.430.E44; A.431.E44; A.435E.44; A.436.E44; A.437.E44; A.441.E44; A.442.F.44; A.443.F.44; A.447.F.44; A.448.F.44; A.449.E44; A.453.E44; A.454.E44; A.455.E44; A.459.E44; A.460.E44; A.461.F.44; A.465.E44; A.466.F.44; A.467.F.44; A.471.F.44; A.472.E44; A.473.F.44;
-131 CZ 297945 B6
A.474.F.4.Í; A.475.F.4.Í; A.476.F.4.Í; A.477.E44; A.478.F.4.Í; A.479.F.44; A.480.F.44; A.481.E44; A.482.E44; A.483.F.4.Í; A.484.E44; A.485.F.4.Í; A.486.F.4.Í; A.487.E44; A.488.F.44; A.489.E44; A.490.E44; A.491.E44; A.492.F.4.Í; A.493.F.4.Í; A.494.F.4.Í; A.495.F.44; A.496.E44; A.497.F.44; A.498.F.4.Í; A.499.F.4.Í; A.500.F.4.Í; A.501.E4.Í; A.502.F.44; A.503.F.44; A.504.F.4.Í; A.505.E44; A.506.E4.Í; A.507.F.44; A.508.E44; A.509.F.44; A.510.E44; A.511.F.4.Í; A.512.F.44; A.512.E44; A.513.E44; A.514.E44; A.515.E4 i; A.516.F.4.Í; A.517.E44; A.518.R44; A.519.E44; A.520.F.4.Í; A.521.E44; A.522.É44; A.523.F.4.Í; A.524.E44; A.525.E44; A.526.E44; A.527.F.4.Í; A.528.E44; A.52RE44; A.530.E44; A.531.E44; A.532.F.44; Α.533.Ε4.Ϊ; Α.534.Ε4.Ϊ; A.535.E4.1; A.536.F.4.Í; A.537.F.44; A.538.F.4.Í; A.539.F.44; A.540.F.4.Í; A.541.E44; A.542.E44; A.543.F.44; A.544.E44; A.545E.44; A.546.E4.Í; A.547.E4.Í; A.548.R4.i; A.549.F.44; A.550.E44; A.551.E44; A.552.E4.Í; A.553.É44; A.554E.44; A.555.E44; A.556.E44; A.557.E44; A.558.F.4.Í; A.559.E44; A.560.E44; A.56LF.44; A.562.F.4.Í; AJ563.F.4.Í; A.564.E4.1; A.565.F.44; A.566.F.44; A.567.E44; A.568.E44; A.569.F.44; A.570.F.44; A.571.E44; A.572.F.44; A.573.E4J; A.574.E44; A.575.F.4.Í; A.576.E44; A.577.F.44; A.578.F.4.Í; A.579.E44; A.580.E44; A.581.F.4.Í; A.582.F.4.Í: A.583.E44; A.584E.44; A.585.E44; A.586.E44; A.587.E44; A.588.F.4.Í; A.589E.4.Í; A.590.E44; A.591.F.4.Í; A.592.F.4.Í; A.593.E44; A.594.F.4.Í; A.595.F.4.Í; A.596.F.44; A.597.F.4.Í; A.598E.44; A.599.F.44; A.600.E44; A.601.E44; A.602.F.4.Í; A.603.F.44; A.604.F.4.Í; A.605.F.4.Í; A.606.F.4.Í; A.607.E4T; A.608.E44; A.609.E44; A.610E.4.Í; A.611.E44; A.612.E44; A.613.F.44; A.614.F.4.Í; A.615.E44; A.616.E44; A.617.E44; A.618E.4.Í; A.619.F.44; A.620.E44; A.621.E44; A.62ZE4.Í; A.623.E44; A.624.F.44; A.625.F.4.Í; A.626.F.4.Í; A.627.F.44; A.628 F.4 i; A.629.E44; A.630.E4.Í; A.631E.44; A.632.F.44; A.633.E44; A.634.F.44; A.635.E44; A.636E.44; A.637.E44; A.638.E44; A.639.F.44; A.640.F.4.Í; A.64LE44; A.642.F.4.Í; A.643.E44; A.644.F.4.Í; A.645.E44; A.646E.44; A.647.F.44; A.648E.4.Í; A.649.F.4.Í; A.650.E44; A.651.F.4.Í; A.652.F.4.Í; A.653.E44; A.654.F.4.Í; A.655.E44; A.656.E4.Í; A.657.E44; A.658.E44; A.659.E44; A.660E.4.Í; A.2.F.11.Í; A.3.E1U; A.4.F.11.Í; A.5.F.11.Í; A.óEU.i; A.7.E114; A.9E.U.Í; A.lOE.ll.i; A.I5.F.U.Í; A.100.E114; A.1O1.F.11.Í; A.102.E114; A.103.F.11.Í; ΑΛ04.ΕΠ4; A.105.F.11.Í; A.106.E114; A.107.E114; A.108.F.11.Í; A.109E.114; A.llO.Ell.i; A.U1.E11.Í; A.112.E11.Í; A.113.F.11.Í; A.114.F.114; A.115.E114; A.1I6.E11.Í; ΑΛ17.Ε114; A.118.E114; A.119.E114; A.120E.114; A.121.E11.Í; A.122.E114; ΑΛ23.Ε114; A.124.E114; A.125.E114; A.126.E114; A.127.E114; A.128.F.11.Í; A.129.E114; A.13O.E114; A.131.E114; A.132.E114; A.133.E114; A.134.E114; A.I35.E114; A.136.E114; A.137.E114; A.138.E114; A-139.E11.Í; A.140E.114; A.14LE114; A.142.E114; A.143.E11.Í; A.144.E114; A.145.E114; A.146.E114; A.147.E114; A.148.E114; A.149.F.11.Í; A.150E.114; A.151E.114; A.152.E114; A.153.E114; A.154.E114; A.155.E114; A.156.E11.Í; A.157.R11.Í; A458.E11.Í; A.159.E11.Í; A.160.E114; A.lÓl.F.ll.i; A.162E.114; A.163.E114; A.164.E114; A.165.E114; A.166.E114; A.167.E114; A.168.F.114; A.169.E114; A.170.E1Í4; A.17LF.114; A.172.E114; A.173.E114; Α.174.ΕΠ4; A.175E.114; A.176.F.114; A.177.F.11.Í; Α.178.Ε11.Ϊ; A.179.E114; A.180.E114; A.18LE114; A.182.E114; A.183.E114; A.184.F.114; A.185.E114;
-132CZ 297945 B6
A.186.E114; A.187.E114; A.188.E114; A.189.E114; A.190.F.114; A.191.E114; A.192.E114; A.193.F.114; A.194.E114; A.195.E114; A.196.E114; A.197.E114; A.198E.114; A.199.F.114; A.200.E114; A.201.E114; A.202.E114; A.203.F.114; A.204.E114; A.205.F.114; A.206.EU4; A.207.F.114; A.208.F.114; A.209.F.U4; A.210.E114; A.211.E114; A.212.E114; A213.F.114; A.214.E114; A.215.E114; A.216.E114; A.217.F.U4; A.218.F.114; A219.F.114; A.220.E114; A.221.E114; A.222.E1LÍ; A.223.F.114; A.224.F.U4; A.225.E114; A.226.E114; A.227.E114; A.228.E114; Α229.Ε1Ϊ4; A.230.F.114; A.231.E114; A.232.E114; A.233.E114; A.234.E114; A235.F.114; A.236.F.114; A.237.E114; A.238.F.114; A.239.E114; A.240.E114; A.241.F.114; A.242.E114; A243.E114; A.244.E114; A.245.E114; A.246.E114; A.247.F.U4; A.248.E114; A.249.E114; A.250.E114; A.251.F.U4; A.252.E114; A.253.F.114; A.254.E114; A.255.E114; A.256.E114; A.257.E114; A.258.E114; A.259.E114; A.260.R114; A.261.E114; A.262.E114; A.263.F.114; A.264.F.114; A.265.E114; A.266.E114; A.267.F.114; A.268.F.114; A.269.E114; A.270.R114; A.271 .F.114; A.272.E114; A.273.E114; A.274.E114; A.275.E114; A.276.F.114; A.277.F.114; A.278.E114; A.279.E114; A.280.E114; A.281.E114; A.282.E114; A.283.F.U4; A.284.E114; A.285.E114; A.286.E114; Α.287.ΕΠ4; A.288.F.114; A.289 .F.114; A.290E.114; A.291.E114; A.292.E114; A.293.E114; A.294.E114; A.295.F.114; A.296.F.114; A.297.E114; A.298.E114; A.299.E114; A.300.E114; A.301.F.114; A.302.E114; A.303.E114; A.304.E114; A.305.F.114; A.306.F.114; A.307.F.114; A.308.E114; A.309.E114; A.310.E114; A.311.F.114; A.312.E114; A.313.E114; A.314.F.114; A.315.F.114; A.316.E114; A.317.E114; A.318.F.114; A.319.E114; A.320.E114; A.321.E114; A.323.E114; A.324.E114; A.325.F.114; A.326.F.114; A.327.E114; A.328.E114; A.329.E114; A.330.E114; A.331.E114; A.332.F.114; A.333.E114; A334.E114; A.335.E114; A.336.F.114; A.337.E114; A.338.F.114; A.339.E114; A.340.E114; A.341.F.114; A.342.F.114; A.343.F.114; A.344.E114; A.345.E114; A.346R114; A.347.F.114; A.348.F.114; A.349.E114; A.35Ó.E114; A.351 .F.114; A.352.E114; A.353.E114; A.354.E114; A.355.F.114; A.356.E114; A.357.E114; A.358.E114; A.359.E114; A.360.E114; A.361.F.114; A.362.E114; A.363.E114; A.364.E114; A.365.E114; A.366.E114; A.367.F.114; A.368.F.114; A.369.E114; A.370.E114; A.371.E114; A.372.E114; A.373.E114; A.374.EU4; A.375.E114; A.376.E114; A.377.E114; A.378.F.114; A.379.F.114; A.380.F.114; A.381.E1I4; A.382.E114; A.383.E114; A.384.E114; A.385.E114; A.386.F.114; A.387.F.114; A.388.E114; A.389.E114; A.390.E114; A.391.F.114; A.392.F.114; A.393.E114; A.394.F.114; A.395.E114; A.396.F.114; A.397.E114; A.398.F.114; A.399.E114; A.400.F.114; A.401.E114; A.402.E114; A.403.E114; A.404.F.114; A.405.E114; A.406.E114; A.407.E114; A.408.E114; A.409.E114; A.410.E114; A.411.F.114; A.412.E114; A.413.E114; A.414.E114; A.415.E114; A.416.F.114; A.417.F.114; A.418.E114; A.419.E114; A.420.E114; A.421.F.114; A.422.E114; A.423.E114; A.424.E114; A.425.F.114; A.426.F.114; A.427.F.114; A.428.F.114; A.429.E114; A.430.F.114; A.431.E114; A.432.F.114; A.433.E114; A.434.E114; A.435.E114; A.436.E114; A.437.E114; A.438.F.U4; A.439.F.114; A.440.F.114; A.441.F.114; A.442.F.U4; A.443.E114; A.444.E114; A.445.F.114; A.446.F.114; A.447.E114; A.448.F.114; A.449.F.U4; A.450.F.114; A.451.F.114; A.452.F.114; A.453.F.114; A.454.E114; A.455.E114; A.456.F.114; A.457,F.114; Α.458.ΕΠ4; A.459.F.U4; A.460.E114; A.461.F.114; A.462.E114; A.463.F.114; A.464.E114; A.465.F.114; A.466.E114; A.467.F.114; A.468.F.114;
-133 CZ 297945 B6
A.469.E114; A.470.E1U; A.47LF.114; A.472.F.11.Í; A.473.F.11.Í; A.474.F.11.Í; A.475.E114; A.476.E11.Í; A.477.F.11.Í; A.478.F.11.Í; A.479.E11.Í; A.480.F.11.Í; A.481.F.11.Í; A.482.E11.Í; A.483.E114; A.484.E114; A.485.E114; Α.486Ε.Π4; A.487.E11.Í; A.488.E11.Í; A.489.F.11.Í; A.490E.114; A.49LF.114; A.492.E114; A.493.F.11.Í; A.494.E114; A.495.E114; A.496E.114; A.497.E114; A.498.E114; A.499.E114; A.500.E11.Í; A.501.E114; A.502.E114; A.503E.114; A.504E.114; A.505E.11.Í; A.506E.11.1; A.507.E114; A.508.F.114; A.509.E114; A.510.E114; A.511.E114; A.512.E114; A.512.F.11.Í; A.513.E11.Í; A.514.E114; A.515E114; A.516E.114; A.517.E114; A.518.EI14; A.519.E114; A.520.E114; A.521.E11.Í; A.522.E114; A.523.E114; Α.524.Ε11.Ϊ; A.525.E114; A.526E.114; A2527E114; A.528.E11.Í; A.529.F.11.Í; A.530.F.U.Í; A.531.E114; A.532.E114; A.533E.114; A.534.F.114; A.535.E114; A.536.E114; A.537E.114; A.538.E114; A.539.EÚ4; A.540E.114; A.541.E114; A.542E114; A.543E.114; A.544.E114; Α.545.ΕΠ4; A.546.E114; Α.547.ΕΠ4; A.548.E114; A.549.E11.Í; A.550.E114; A.551E114; A.552.E114; A.553.F.114; A.554.E114; A.555.E114; A.556.E114; A.557E.114; A.558E.11.Í; A.559.E114; A.560T.114; Α.561.ΕΠ4; A.562.E114; A.563.E114; A.564.E114; A.565.E114; A.566.E11.1; A.567.E114; A.568.E114; A.569E114; A.570.E114; A.57LF.11.Í; Α.572.ΕΠ4; A.573.E114; A.574.E114; A.S75.E114; A.576.E114; A.S77.E114; Α.578Ε.11.Ϊ; A.579.E11.Í; A.580.E114; Α.581ΕΠ4; A.5S2.E11.Í; A.583.E114; A.584E11.Í; A.585.E114; A.586.E114; A.587.E114; A.588E.114; A.589.E114; A.590.F.11.Í; A.59LE114; A.592E.114; A.593E.114; Α.594Ε.11.Ϊ; Α.595.ΕΠ4; A-596.F.11.Í; Α.597.ΕΠ4; A.598.E114; A.599E11.1; A.ÓOOE.ll.i; A.601E.114; A.602.E114; A.603.E114; A.604.E114; A.605E114; A.606E.114; A.607.E114; A.608.E114; A.609E.114; A.610.F.114; A.611.E114; A.612.E114; A.613.E114; A.614.E114; A.615.E114; A.616.E114; Α.617ΕΠ4; A.618E.114; A.619.E114; Α.620.ΕΠ4; A.621E.11.1; A.622E.114; A.623.E114; A.624.E11J; A.625E11.1; A.626.E114; A.627E11.Í; A.628.EU4; A.629E.114; A.630.E114; A.631E.11.Í; A.632.E114; A.633.EU4; A.634.E114; A.635E.114; A.636.F.11.Í; A.637.E114; A.638.E114; A.639E.114; A.640.E114; A.641.E114; A.642E.11.Í; Α.643.ΕΠ4; A.644.E11.Í; A.645.F.1U; A.646.E114; A.647E.114; A.648E114; A.649.E114; A.650.E114; A.651.E114; A.652.E114; A.653E11.Í; A.654.F.11.Í; A.655.F.11.Í; A.656.F.1LÍ; A.657.F.11.Í; Α.658.ΕΠ4; A.659.E114; A.660.E114; A.2.a.44.i; A.3.a.44.i; A.4.a.444; A.5.a.44.i; A.9.a.44.i; A.100.a.444; A.101.a.44.i; A.102.a.44.i; A.103.a.44.i; A.104.a.44.i; A.105.a.44j; A.106.a.44.i; A.107.a.44.i; A.108.a.44.i; A.109.a.44.i; A.110.a.44.i; A.lll.a.44.i; A.U2.a.44.i; A.113.a.44.i; A.114.a.44.i; A.115.a.44.i; A.116.a.44.i; A.117.a.44.i; A.l]8.a.444; A.119.a.44.i; A.120.a.44.i; A.121.a.444; A.122.a.44.i; A.123.a.44.i; A.124.a,444; A.125.a.444; A.126.a.44.i; A-127.a.444; A.128.a.444; A.129.a.44.i; A.130.a.44.i; A.131.a.444; A.132.a,44.i; A.133.a.44.i; A. 134.a.444; A.135.a.444; A.136.a.44.i; A.137.a.44.i; A.138.a.44.i; A.139.a.444; A.140.a.44.i; A.141.a.44.i; A.142.a.44.i; A.143.a.44.i; A.144.a.44.i; A.145.a.44.i; A.146.a.44.i; A.147.a.444; A.148.a.44.i; A.149.a.44.i; A.150.a.44.i; A.151.a.44.í; A.152.a.44.i; A.153.a.44.i; A.154.a.44.i; A.155.a.444; A.156.a.44.i; A.157.a.44.i; A.158.a.44.i; A.159.a.44.i; A.160.a.44.i; A.161.a.44.i; A.162.a.44.i; A.163.a.44.i; A.164.a.44.i; A.165.a.44.i; A.166.a.44.i; A.167.a.44.i; A.168.a.44.i; A.169.a.44.i; A.170.a.44.i; A.171.a.44.i; A.172.a.44.i; A. 173.a.44. i; A.174.a.44.i; A.175.a.44.i; A.I76.a.44.i; A.177.a.44.i; A.178.a.444; A.179.a.44.i; A.180.a.44.i; A.181.a.44.i; A.182.a.44.i; A.183.a.44.i; A.184.a.44.i;
-134CZ 297945 B6
A.185.a.44.i; A.186.a.44,i; A.187.a.44.i; A.188.a.44.i; A.189.a.44.i; A.190.a.44.i; A.191.a.44.í; A.192.a.44,i; A.193.a.44.í; A.194.a.44.i; A.195.a.44.i; A.196.a.44.i; A.197.a.44.i; A.198.a.44.i; A.199.a.44.i; A.200.a.44.i; A.201.a.44.i; A.202.a.44.i; A.203.a.44.i; A.204.a.44.i; A.205.a.44.i; A.206.a.44.i; A.207.a.44.i; A.208.a.44.i; A.209.a.44.i; A.210.a.44.i; A.211.a.44.i; A.212.a.44.i; A.213.a.44.i; A214.a.44.i; A.215.a.44.i; A.216.a.44.i; A.217.a.44.i; A.218.a.44.i; A219.a.44.i; A220.a.44.i; A.221.a.44.i; A.222.a.44.i; A.223.a.44.i; A.224.a.44.i; A.225.a.44.i; A.226.a.44.x; A227.a.44.i; A.228.a.44.i; A.229.a.44.i; A.230.a.44.i; A.231.a.44.i; A.232.a.44.i; A.233.a.44.i; A.234.a.44.i; A.235.a.44.i; A.236.a.44.i; A237.a.44.i; A.238.a.44.i; A.239.a,44.i; A.240.a.44.i; A.241.a.44.i; A.242.a.44.i; A.243.a.44.i; A.244.a.44.i; A.245.a.44.i; A.246.a.44.i; A.247.a.44.i; A.248.a.44.i; A.249.a.44.i; A.250.a.44.i; A.251.a.44.i; A.252.a.44.i; A.253.a.44.i; A.254.a.44.i; A.255.a.44.i; A.256.a.44.i; A.257.a.44.i; A.258.a.44.i; A.259.a.44.i; A.260.a.44.i; A.261.a.44.i; A.262.a.44.i; A.263. a. 44. i; A.264.a.44.i; A.265.a.44.i; A.266.a.44.i; A.267.a.44.i; A.268.a.44.x; A.269.a.44.i; A.270.a.44.i; A.271.a.44.i; A.272.a.44.i; A.273.a.44.i; A.274.a.44.i; A.275.a.44.i; A.276.a.44.i; A.277.a.44.i; A278.a.44.i; A.279.a.44.i; A.280.a.44.í; A.281.a.44.i; A.282.a.44.i; A.283.a.44.i; A.284.a.44.i; A.285.a.44.i; A.286.a.44.i; A.287.a.44.i; A.288.a.44.i; A.289.a.44.i; A.290.a.44.i; A.291.a.44.i; A.292.a.44.i; A.293.a.44.i; A.294.a.44.i; A.295.a.44.i; A.296.a.44.i; A.297.a.44.i; A.298.a.44.i; A.299.a.44.i; A.300.a.44.i; A.301.a.44.i; A.302.a.44.i; A.303.a.44.i; A.304.a.44.i; A.305.a.44.i; A.306.a.44.i; A.307.a.44.i; A.308.a.44.i; A.309.a.44.i; A.310.a.44.i; A,311.a.44.i; A.312.a.44.i; A.313.a.44.i; A.314.a.44.i; A.315.a.44.i; A.316.a.44.i; A.317.a.44.i; A.318.a.44.i; A.319.a.44.i; A.320.a.44.i; A.321.a.44.i; A322.a.44.i; A.323.a.44.i; A.324.a.44.i; A.325.a.44.i; A.326.a.44.i; A.327.a.44.i; A.328.a.44.i; A.329.a.44.i; A.330.a.44.i; A.331.a.44.i; A.332.a.44.i; A.333.a.44.i; A.334.a.44.i; A.335.a.44.i; A.336.a.44.i; A.337.a.44.í; A.338.a.44.i; A.339.a.44.i; A.340.a.44.i; A.341.a.44.i; A.342.a.44.i; A.343.a.44.i; A.344.a.44.i; A.345.a.44.i; A.346.a.44.i; A.347.a.44.i; A.348.a.44.i; A.349.a.44.i; A.350.a.44.i; A.351.a.44.i; A.352.a.44.i;
A. 353.a.44.i; A.354.a.44.i; A.355.a.44.i; A.356,a.44.Í; A.357.a.44.i; A.358.a.44.i;
B. 2.a.44.i; B.3.a.44.i; B.4.a.44.i; B.5.a.44.i; B.9.a.44.i; B.100.a.44.i; B.101.a.44.i; B.102.a.44.i; B.103.a.44.i; B.104.a.44.i: B.105.a.44.i; B.106.a.44.i; B.107.a.44.i; B.108.a.44,i; B.109.a.44.i; B.110.a.44.i; B.lll.a.44.i; B.112.a.44.i; B.113.a.44.i; B.114.a.44.i; B.115.a.44.i; B.116.a.44.i; B.117.a.44.i; B.118.a.44.i; B.119.a.44.i; B.120.a.44.i; B.121.a.44.i; B.122.a.44.i; B.123.a.44.i; B.124.a.44.i; B.125.a.44.i; B.126.a.44.i; B.127.a.44.i; B.128.a.44.i; B.129.a.44.i; B.130.a.44.i; B.131.a.44.i; B.132.a.44.i; B.133.a.44.i; B.134.a.44.i; B.135.a.44.i; B.136.a.44.x; B.137.a.44.i; B.138.a.44.i; B.139.a.44.i; B.140.a.44.i; B.141.a.44.i; B.142.a.44.i; B.143.a.44.i; B.144.a.44.i; B.145.a.44.i; B.146.a.44.i; B.147.a.44.i; B.148.a.44.i; B.149.a.44.i; B.150-a.44.i; B.151.a.44.i; B.152.a.44.i; B.153.a.44.i; B.154.a.44.i; B.155.a.44.i; B.156.a.44.i; B.157.a.44.i; B.158.a.44.i; B.159.a.44.i; B.160.a.44.i: B.161.a.44.i; B.162.a.44.i; B.163.a.44.i; B.164.a.44.i; B.165.a.44.i; B.166.a,44.í; B.167.a.44.i; B.168.a.444; B.169.a.44.i; B.170.a.44.i; B.171.a.44.i; B.172.a.44.i; B.173.a.44.i; B.Í74.a.44.i; B.175.a.44.i; B.176.a.44.i; B.177.a.44.i; B.178.a.44.i; B.179.a.44.i; B.180.a.44.i; B.181.a.44.i; B.182.a.44.i; B.183.a.44.i; B.184.a.44.i; B.185.a.44.i; B.186.a.44.i; B.187.a.44.x; B.188.a.44.i; B.189.a.44.i; B.190.a.44.i; B.191.a.44.i; B.192.a.44.i; B,193.a.44.i; B.194.a.44.i; B-195.a.44.x; B.196.a.44.i; B.197.a.44.i; B.198.a.44.i; B.199.a.44.i; B.200.a.44.i; B.201.a.44.i; B.202.a.44.x; B.203.a.44.i;
-135 CZ 297945 B6
B.206.a.44.i; B.207.a.44.i; B.208.a.44.i; B.209.a.44.i;
B.212.a.44.i; B.213.a.44.i; B.214.a.44.i; B.215.a.44.i;
B.218.a.44.i; B.219.a.44.i; B.220.a.44.i; B.221.a.44,i;
B.224.a.44.i; B.225.a.44.i; B.226.a.44.i; B.227.a.44.i;
B.230.a,44.i; B.231.a.44.i; B.232.a.44.i; B.233.a.44.i;
B.236.a.44.i; B.237.a.44.i; B.238.a.44.i; B.239.a.44.i;
B.204.a.44.i; B.205.a.44.i
B.210.a.44.i; B.211.a.44.i;
B.216.a.44.i; B.217.a.44.i;
B.222,a.44.i; B^23.a.44.i;
B228.a.44.i; B.229.a.44Á
B234.a.44.i; B235.a.44.i;
B.240.a.44.i; B.241.a.44.i; B.242.a.44.i; B.243.a.44.i; B.244.a.44.i; B245.a.44.i;
B246.a.44.i; B.247.a.44.í;
B-252.a.44.i; B.253.a.44.i,
B.258.a.44.i; B.259.a.44.i;
B264.a.44.i; B.265.a.44.i;
B.270.a.44.i; B.271.a.44.i;
B.276.a.44,i; B277.a.44.i
B.282.a.44.i; B.283.a.44.i;
B2288.a.44.i; B.289.a.44.i;
B.294.a.44.i; B.295.a.44.i;
B.300.a.44.i; B.301.a.44.i
B.306.a.44.i; B.307.a.44.i
B.312.a.44.i; B.313.a.44.i
B.318.a.44.i; B.319,a.44.i,
B.324.a.44.i; B.325.a.44.i;
B.330.a.44.i; B.331.a.44.i;
B.336.a.44.i; B.337.a.44.i,
B.342.a.44.i; B343.a.44.i
B.34S.a.44.i; B.349X44'4,
B.354.a.44.i; B.355.a.44.i;
E.4.a.44.i; E.5.a.44.i; E.9.
E.104.a.44.i; E.105.a.444
E.110.a.444; E.lll.a.444
E.116.a.444; E.117.a.44.i
E.122.a.444; E.123.a.44.i
E.128.a.444; E.129.a.44.i
E.134.a.44.i; E.135.a.44.i
E.140.a,444; E.141.a.44.i
E.146.a.44.i; E.147.a,444
E.152.a.44.i; E.153.a.444
E.158.a.444; E.159.a.44.i
E.164.a.444; £.165x444
E.170.a,44.i; E.171.a.44.i
E.176.a.444; E.177.a.444
E.182.a.44’4; E.183.a.444
E.188.a.44.i; E.189.a.444
E.194.a.44.i; E.195.a;444
E.200.a.444; E.201.a.44.i
E.206.a.44.i; E.207.a.444
E.212.a.44.i; E.213.a.444
E.218.a.44.i; E.219X444
B.248.a.44.i; B.249.a.44.i; B.250.a.44.i; B.251.a.44.i; B.254.a.44.i; B.255.a.44.i; B.256.a.44.i; B.257.a.44.i; B.260.a.44.i; B.261.a.44.i; B.262.a.44.i; B.263.a.44.i; B.266.a.44.i; B.267.a.44.i; B.268.a.44.i; B.269.a.44.i; B.272.a.44.i; B.273.a.44.i; B.274.a.44.i; B.275.a.44.i; B.278.a.44.i; B.279.a.44.i; B.280.a.44.i; B.281.a.44.i; B.284.a.44.i; B.285.a.44.i; B.286.a.44.i; B.287.a.44.i; B.290.a.44.i; B.291.a.44.i; B.292.a.44.i; B.293.a.44.i; B.296.a.44,i; B.297.a.44.i; B.298.a.44.i; B.299.a,44.i; B.302.a.44.i; B.3G3.a.44.i; B.304.a.44.i; B.305.a.44.i; B.308.a.44.i; B.309.a.44.i; B.310.a.44.i; B.311.a.44.i; B.314.a.44.i; B.315.a.44.i; B.316.a.44.i; B.317.a.44.i; B.320.a.44.i; B.32La.44.i; B.322.a.44.i; B.323.a.44.i; B.326.a.44.i; B.327.a.44.i; B.328.a.44.i; B.329.a.44.i; B.332.a.44.i; B.333.a.44.i; B.334.a.44.Í; B.335.a.44.i; B.338.a.44.i; B.339.a.44.i; B.340.a.44.i; B.34La.44.i; B.344.a.44.i; B.345.a.44.i; B.346.a.44.i; B347.a.44.i; B.350.a.44.i; B.351.a.44.i; B.352.a.44.i; B.353.a.44.i; B.356.a.44.í; B.357.a.44.i; B.358.a.44.i; E.2.a.44.i; E.3.a.44.i; a.44.i; E.100.a.44.i; E.101.a.44.i; E.102.a.44.i; E.103.a.44.i;
E.106.a.44.i; E.107.a.44.i; E.108.a.44.i; E.109.a.44.i; E.112.a.44.i; E.113.a.44.i; E.114,a.44.i; E.115.a.44.i;
, E.118.a.44.i; E.119.a.44.i; E.120.a.44.i; E.121.a.44.i; E.124.a.44.i; E.125.a.44.i; E.126.a.44.i; E.127.a.44.i; E.130.a.44.i; E.131.a.44.i; E.132.a.44.i; E.133.a.44.i; E.136,a/4.i; E.137.a.44.i; E.138.a.44.i; E.139.a.44.i; E.142.a.44.i; E.143.a.44.i; E.144.a.44.i; E.145.a.44.i; E.148.a.44.i; E.149.a.44.i; E.150.a.44.i; E.151.a.44.i; E.154X44.Í; E.155.a.44.i; E.156.a.44.i; E.157.a.44.i; E.160.a.44.i; E.161.a.44.i; E.162.a.44.i; E.163.a.44.i; E.166.a.44.i; E.167.a.44.i; E.168.a.44.i; E.169.a.44.i; ír E.172.a.44.i; E.173.a.44.i; E.174.a.44.i; E.175.a.44.i; i; E.178.a.44.i; E.179.a.44.i; E180.a.44.i; E.181.a.44.i; E.184.a.44.i; E.185.a.44.i; E.186.a.44.i; E.187.a.44.i; E.190.a.44.i; E,191.a.44.i; E.192.a.44.i; E.193.a.44.i;
; E.196.a 44-i; E.197.a.44.i; E.198.a.44.i; E.199,a.44.i;
• E.202.a.44.i; E.203.a.44.i; E.204.a.44.i; E.205.a.44.i; E.208.a.44.i; E.209.a.44.i; E.210.a.44.i; E.211.a.44.i; E.214.a.44.i; E.215.a.44.i; E.216.a.44.i; E.217.a.44.i; E.220.a.44ď; E.221.a.44.i; E.222.a.44.i; E.223.a.44.i;
-136CZ 297945 B6
E.224.a.44d; E.225.a.44.i; E.226.a.44.i; E227.a.44.i; E.228.a.44.i; E229.a.44.i; E230.a.44.i; E231.a.44.i; E.232.a.44.i; E233.a.44.i; E.234.a.44.i; E.235.a.44.i; E236.a.44.i; E.237.a.44.i; E.238.a.44.i; E.239.a.44.i; E.240.a.44.i; E241.a.44.i; E.242.a.44.i; E.243.a.44.i; E.244.a.44.i; E.245.a.44.i; E.246.a.44.i; E.247.a.44.i; E248.a.44.i; E.249.a.44.i; E.250.a.44.i; E251.a.44.í; E.252.a.44.i; EZ53.a.44.i; E.254.a.44.i; E255.a.44.i; E.256.a.44.i; E257.a.44.i; E.258.a.44.i; E259.a.44.i; E.260.a.44.i’; E261.a.44.i; E.262.a.44.i; E.263.a.44.x; E.264.a.44.i; E365.a.44.i; E.266.a.44.i; E.267.a.44.i; E.268.a.44.i; E269.a.44.i; E.270.a.44.i; E371.a.44.i; E372.a.44.x; E.273.a.44.x; E.274.a.44.i; E275.a.44.i; E.276.a.44.i; E277.a.44.i; E.278.a.44.i; E.279.a.44.x; E.280.a.44.i; E.28La.44.x; E.282.a.44.i; E283.a.44.i; E.284.a.44.i; E.285.a.44.i; E.286.a.44.i; E.287.a.44.i; E.288.a.44.i; E.289.a.44.i; E.290.a.44.i; E.291.a.44.i; E.292.a.44.i; E.293.a.44.i; E.294.a.44.i; E.295.a.44.i; E.296.a.44.i; E.297.a.44.i; E.298.a.44.i; E.299.a.44.x; E.300.a.44.i; E301.a.44.i; E.302.a.44.i; E.303.a.44.í; E.304.a44.i; E305.a.44.i; E.306.a.44.i; E.307.a.44.Í; E308.a.44.i; E.309.a.44.i; E.310,a.44.i; E.311.a.44.i; E.312.a.44.x; E313.a.44.i; E.314.a.44.i; E.315.a.44.i; E.316.a.44.i; E.317.a.44.i; E318.a.44.i; E319.a.44.i; E.320.a.44.i; E.321.a.44.i; E322.a.44.i; E323.a.44.i; E.324.a.44.i; E325.a.44.i; E326.a.44.i; E.327.a.44.i; E328.a.44.i; E.329.a.44.i; E.330.a.44.i; E.331.a.44.i; E332.a.44.i; E.333.a.44.i; E.334.a.44.x; E.335.a.44.i; E.336.a.44.i; E.337.a.44.i; E.338.a.44.i; E339.a.44.i; E.340.a.44.i; E.341.a.44.i; E.342.a.44.i; E.343.a.44.i; E.344.a.44.i; E.345.a.44.i; E.346.a.44.i; E.347.a.44.i; E.348.a.44.i; E349.a.44.i; E350.a.44,i; E351.a.44.i; E352.a.44.i; E353.a.44.i; E354.a.44.i; E355.a.44.i; E356.a.44.i; E357.a.44.i; E358.a.44.i; B.2.a.4.i; B3.a.4.i; B.4.a.4.i; B.5.a.4.i; B.9.a.4.i; B.100.a.4.i; B.101.a.4.i; B.102.a.4.i; B.103.a.4.i; B.104.a.4.i; B.105.a.4.i; B.106.a.4.i; B.107.a.4.i; B.108.a.4.i; B.109.a.4.i; B.110.a.4.i; B.lll.a.4.i; B.112.a.4.i; B.113.a.4.i; B.114.a.4.i; B.115.a.4.i; B.116.a.4.i; B.U7.a.4.i; B.118.a.4.i; B.119.a.4.í; B. 12O.a.4.i; B.121.a.4.i; B.122.a.4.i; B.123.a.4.i; B.124.a.4.i; B.125.a.4.i; B.126.a.4.i; B.127.a.4.i; B.128.a.4.i; B.129.a.4.i; B.130.a.4.i; B.131.a.4.i; B.132.a.4.i; B.133.a.4.i; B.134.a.4.i; B.135.a.4.x; B.136.a.4.i; B.137.a.4.i; B.138.a.4.i; B.139.a.4.i; B.140.a.4.i; B.141.a.4.i; B.142.a.4.i; B.143.a.4.i; B.144.a.4.x; B.145.a.4.i; B.146.a.4.i; B.147.a.4.i; B.148.a.4.i; B.149.a.4.i; B.150.a.4.í; B.151.a.4.i; B.152.a.4.i; B.153.a.4.x; B.154.a.4.i; B.155.a.4.i; B.156.a.4.i; B.157.a.4.i; B.158.a.4.i; B.159.a.4.i; B.160.a.4.i; B.161.a.4.i; B.162.a.4.i; B.163.a.4.i; B.164.a.4.i; B.165.a.4.i; B.166.a.4.i; B.167.a.4.i; B.168.a.4.i; B.169.a.4.i; B.170.a.4.i; B.171.a.4.i; B.172.a.4.i; B.173.a.4.i; B.174.a.4.i; B.175.a.4.i; B.176.a.4.i; B.177.a.4.x; B.178.a.4.i; B.179.a.4.i; B.180.a.4j; B.181.a.4.i; B.182.a.4.i; B.183.a.4.x; B.184.a.4.i; B.185.a.4.i; B.186.a.4.i; B.187.a.4.i; B.188.a.4.í; B.189.a.4.i; B.190.a.4.i; B.191.a.4.i; B.192.a.4.i; B.193.a.4.i; B.194.a.4.i; B495.a.4.i; B.196.a.4.i; B.197.a.4.i; B.198.a.4.i; B.199.a.4.i; B.200.a.4.i; B.201.a.4.i; B.202.a.4.i; B203.a.4.i; B.204.a.4.i; B.205.a.4.i; B.206.a.4.i; B.207.a.4.i; B.208.a.4.i; B.209.a.4.i; B.210.a.4.i; B.2U.a.4.i; B.212.a.4.i; B.213.a.4.i; B.214.a.4.i; B.215.a.4.i; B.216.a.4.i; B.217.a.4.i; B.218.a.4.i; B.219.a.4.i;· B.220.a.4.i; B.22La.4.i; B.222.a.4.i; B.223.a.4.i; B224.a.4.i; B.225.a.4.i; B.226.a.4.í; B.227.a.4.i; B.228.a.4.i; B.229.a.4.i; B,230.a.4.i; B.231.a.4.i; B.232.a.4.i; B.233.a.4.i; B.234.a.4.i; B.235.a.4.i; B.236.a.4.i; B.237.a.4.i; B.238.a.4.i; B.239.a.4.i; B.240.a.4.i; B.241.a.4.i; B.242.a.4.i; B.243.a.4.i; B.244.a.4.i; B.245.a.4.i; B.246.a.4.i;
B.247.a.4.i; B.248.a.4.í; B.249.a.4.i; B.250.a.4.i; B.251.a.4.i; B.252.a.4.i; B.253.a.4.i;
B.254.a.4.i; B.255.a.4.i; B.256.a.4.i; B.257.a.4.i; B.258.a.4.i; B.259.a.4.i; B.260.a.4.i;
B.261.a.4.i; B.262.a.4.i; Β.263.3.4.χ; B.264.a.4.i; B.265.a.4.i; B.266.a.4.i; B.267.a.4.i;
- 137CZ 297945 B6
B.268,a.4.i; B.269.a.4.i; B.270.a.4.Í; B.271.a.4.i; B.272.a.4
B.275.a.4.i; B.276.a.4.i; B.277.a.4.i; B.278.a.4.i; B.279.a.4
B.282.a.4.i; B.283.a.4.i; B.284.a.4.i; B.285.a.4.i; B.286.a.4.i; B.287.a.4.i; B.288.a.4.i; B.289.a.4.i; B.290.a.4.i; B.291.a.4.i; B.292.a.4.i; B.293.a.4.i; B.294.a.4.i; B.295.a.4.i; B.296.a.4.i; B.297.a.4.i; B.298.a.4.i; B.299.a.4.i; B.300.a.4.i; B.301.a.4.i; B.302.a.4.i;
B.303.a.4.i; B.304.a.4.i; B.305.a.4.i; B.306.a.4.i; B.307.a.4.i; B.308.a.4.i; B.309.a.4.i; B.310.a.4.í; B.311.a.4.i; B.312.a.4.i; B.313.a.4.i; B.314.a.4.i; B.315.a.4.i; B.316.a.4.i; B.317.a.4.i; B.318.a.4.i; B.319.a.4.i; B.320.a.4.i; B.321.a.4.i; B.322.a.4.i; B.323.a.4.i; B.324.a.4.i; B.325.a.4.i; B.326.a.4.i; B.327.a.4.i; B.328.a.4.i; B.329.a.4.i; B.330.a.4.i; B.331.a.4.i; B.332.a.4.i; B.333.a.4.i; B.334.a.4.i; B.335.a.4.i; B.336.a.4.i; B.337.a.4.i; B.338.a.4.i; B.339.a.4.i; B.340.a.4.i; B.341.a.4.i; B.342.a.4.
B.345.a.4.i; B.346.a.4.i; B.347.a.4.i; B.348.a.4.i; B.349.a.4.i; B.350.a.4.i; B.351.a.4.i;
B.352.a.4.i; B.353.a.4.i; B.354.a.4.i; B.355.a.4.i; B.356.a.4.i; B.357.a.4.i; B.358.a.4.i; E.2.a.4.i; E.3.a.4.i; E.4.a.4.i; E.5.a.4.i; E.9.a.4.i; E.100.a.4.i;
E.103.a.4.i; E.104.a.4.i; E.105.a.4.i,
E.110.a.4.i; E.lll.a.4.i; E.112.a.4.i; E.113.a.4.i; E.114.a.4.i;
i; Β273Λ,4ά; B.274.a.4.i; i; B.280.a.4.i; B.281.a.4.i;
i; B.343.a.4.i; B.344.a.4.i;
E.106.a.4.i; E.107.a.4.i;
E.117.a.4.i; E.118.a.4.i; E.119.a.4.i; E.120.a.4.i; E.121.a.4.i;
E.124.a.4.i; E.125.a.4.i; E.126.a.4.i;
E.131.a.4.i; E.132.a.4.i; £.133.3.4.(
E.138.a.4.i; E.139.a.4.i; E.140.a.4.i;
E.145.a.4.i; E.146.a.4.i; E.147.a.4.i; E,148.a.4.i; E.149.a.4.i
E.152.a.4.i; E.153.a.4.i; E.154.a.4.i;
E.159.a.4.i; E.160.a.4.i; E.161.a.4.i
E.166.a.4.i; E.167.a.4.i; E.168.a.4.i,
E.173.a.4.i; E.174.a.4.i; E.175.a.4.i;
E.180.a.4.i; E.181.a.4.i; E.182.a.4.i;
E.187.a.4.i; E.188.a.4.i; E.189.a.4.i; E.190.a.4.i; E.191.a.4.i
E.194.a.4.i; E.195.a.4.i; E.196.a.4.i,
E.201.a.4.i; E.202.a.4.i; E.203.a.4.i;
E.208.a.4.i; E.209.a.4.i; E.210.a.4.i;
E.215.a.4.i; E.216.a.4.i; E.217.a.4.i;
E.222.a.4.i; E.223.a.4.i; E.224.a.4.i;
E.229.a.4.i; E.230.a.4.i; E.231.a.4.i; E.232.a.4.i; E.233.a.4.i
E.236.a.4.i; E237.a.4.i; E.238.a.4.i
E.243.a.4.i; E.244.a.4.i; E.245.a.4.i;
E-250.a.4.i; E.251.a.4.i; E.252.a.4.i;
E257.a.4.i; E.258.a.4.i; E.259.a.4.i;
E.264.a.4.i; E.265.a.4.i; E.266.a.4.i
E.271.a.4.i; E.272.a.4.i; E.273.a.4.i;
E.278.a.4.i; E.279.a.4.i; E.280.a.4.i;
E.285.a.4.i; E.286.a.4.i; E.287.a.4.i;
E.292.a.4.i; E.293.a.4.i; E.294.a.4.i
E.299.a.4.i; E.30Q.a.4.i; E.301.a.4.i;
E.306.a.4.i; E.307.a.4.i; E.308.a.4.i,
E.313.a.4.i; E.314.a.4.i; E.315.a.4.i;
E,320.a.4.i; E.321.a.4.i; E.322.a.4.i
E.327.a.4.i; E.328.a.4.i; E.329.a.4.i;
E.127.a.4.i; E.128.a.4.i;
E.134.a.4.i; E.135.a.4.i; ; E.141.a.4.i; E.142.a.4.i;
E.155.a.4.i; E.156.a.4.i; E.162.a.4.i; E.163.a.4.i; : E.169.a.4.i; E.170.a.4.i;
E.176.a.4.i; E.177.a.4,i;
E.183.a.4.i; E.184.a.4.i,
E.101.a.4.i; E.102.a.4.i;
E.108.a.4.i; E.109.a.4.i;
E.115.a.4.i; E.116.a.4.i;
E.122.a.4.i; E.123.a.4.i;
E.129.a.4.i; E.130.a.4á;
E.136.a.4.i; E.137.a.4.í;
E.143.a.4.i; E.144.a.4.i;
E.150.a.4 .i; E.151.a.4.i;
E.157.a.4.i; E.158.a.4.i;
E.164.a.4.i; E.165.a.4.i;
E.171.a.4.i; E.172.a.4.i;
E.178.a.4.i; E.179.a.4.i;
E.185.a.4.i; E. 186. a.4.i;
; E.197.a.4.i; E.198.a.4.i E.204.a.4.i; E.205.a.4.i, E211.a.4.i; E.212.a.4.i; E.218.a.4.i; E.219.a.4.i E.225.a.4.i; E.226.a.4.i
E.192.a.4.i; E.193.a.4.i;
E.199.a.4.i; E.200.a.4.i;
E.206.a.4.i; E.207.a.4.i;
E-213.a.4.i; E.214.a.4.i;
E.220.a.4.i; E.221.a.4.i;
E.227.a.4.i; E.228.a.4.i;
; E.239.a.4.i; E.240.a.4.i ; E.246.a.4.i; E.247.a.4.i
E.253.a.4.i; E254.a.4.i
E.260.a.4.i; E.261.a.4.i ; E.267.a.4.i; E.268.a.4.i
E.274.a.4.i; E.275.a.4.i
E.281.a.4.i; E.282.a.4.i
E.288.a.4.i; E.289.a.4.í
E.295.a.4.i; E.296.a.4.i
E.302.a.4.i; E.303.a.4.i
E.309.a.4.i; E.310.a.4.i
E.316.a,4.i; E.317.a.4.i
E.323.a.4.i; E.324.a.4.i
E.330.a.4.i; E.331.a.4.i
E.234.a.4.i; E.235.a.4.i;
E.241.a.4.i; E.242.a.4,i;
E.248.a.4.i; E.249.a.4.i;
E.255.a.4.i; E.256.a.4.i;
E.262.a.4.i; E.263.a.4.i;
E.269.a.4.i; E.270.a.4.i;
E.276.a.4.i; E.277.a.4.i;
E.283.a.4.i; E.284.a.4.i;
E.290.a.4.i; E.291.a.4.i;
E.297.a.4.i; E.298.a.4.i;
E.304.a.4.i; E.305.a.4.i;
E.311.a.4.i; E.312.a.4.i;
E.318.a.4.i; E.319.a.4.i;
E.325.a.4.i; E.326.a.4.i;
E.332,a.4.i; E.333.a.4.i;
- 138CZ 297945 B6
E.334.a.4.i; E.335.a.4.i; E.336.a.4.i; E.337.a.4.i; E.338.a.4.i; E,339.a.4.i; E.340.a.4.i; E.341.a.4.i; E.342.a.4.i; E.343.a.4.i; E.344.a.4.i; E.345.a.4.i; E.346.a.4.i; E347.a.4.i; E.348.a.4.i; E.349.a.4.i; E.350.a.4á; E.351.á.4.i; E.352.a.4.i; E.353.a.4.i; E354.a.4.i; E.355.a.4.i; E.356.a.4.i; E.357.a.4.i; E.358.a.4.i; B.2.a.ll.x; B.3.a.ll.i; B.4.a.ll.i; B.5.a.ll.i; B.9.a.ll.i; B.lOO.a.ll.i; B.lOl.a.ll.i; B.102.a.ll.i; B.lOS.a.ll.i;
B.104.a.11.i; B.lOS.a.ll.i; B.llO.a.ll.i; B.lll.a.ll.i; B.lló.a.ll.i; B.117.a.U.i; B.122.a.ll.i; B.123.a.ll.i; B.128.a.ll.i; B.129.a.ll.i; B.134.a.ll.i; B.135.a.ll.i; B.140.a.ll.i; B.141.a.ll.i; B.146.a.ll.i; B.147.a.ll.i; B.152.a.ll.x; B.153.a.ll.i; B.158.a.ll.i; B.159.a.ll.i; B.164.a.ll.i; B.165.a.ll.i; B.170.a.ll.i; B.171.a.ll.i; B.176.a.ll.i; B.177.a.ll.i; B.182.a.ll.i; B.183.a.ll.í; B.188.a.ll.i; B.189.a.ll.i; B.194.a.ll.i; B.195.a.ll.í; B.200.a.ll.i; B.201.a.ll.í; B.206.a.ll.i; B.207.a.ll.i; B212.a.ll.i; B.213.a.ll.i; B.218.a.ll.i; B.219.a. 11.i; B224.a.ll.i; B.225.a.ll.i; B.230.a.U.i; B.231.a.ll.i; B.236.a.ll.i; B.237.a.ll.x; B.242.a.ll.i; B.243.a.ll.i; B.248.a.ll.i; B.249.a.ll.i; B.254.a.ll.i; B.255.a.ll,i; B.260.a.ll.i; B.261.a.ll.i; B.266.a.H.i; B.267.a.ll.i; B.272.a.ll.x; B.273.a.ll.i; B.278.a.ll.i; B.279.a.ll.i; B.284.a.ll i; B.285.a.ll.i; B.290.a.ll.i; B.291.a.U.i; B.296.a.ll.x; B.297.a.ll.i; B.3O2.a.ll.i; B.303.a.ll.i; B.308.a.ll.i; B.3O9.a.ll.i; B.314.a.ll.i; B.315.a.ll.i; B.320.a.H.i; B.321.a.ll,i; B.326.a.ll.i; B.327.a.ll.x; B.332.a.ll.i; B.333,a.U.i; B.338.a.ll.i; B.339.a.ll.i; B.344.a.ll.i; B.345.a.ll.i; B.350.a.ll.i; B.351.a.ll.i;
B.lOó.a.ll.x; B.lOZa.ll.i;
B,112.a.ll.i; B.113.a.ll.i;
B.118.a.ll.i; B.119.3.11.Í;
B.124.a.ll.i; B.125,a.ll.i;
B.130.a.ll.i; B.131.a.ll.í;
B.136.a.ll.i; B.137.a.ll.i;
B.142.a.ll.i; B.143.a.ll.x;
B.148.a.ll.i; B.149.a.ll.i;
B.154.3.11.Í; B.155.a.ll.i;
B.lóO.a.ll.i; B.lól.a.lU;
B.166.a.ll.i; B.167.a.ll.i;
B.172.a.ll.i; B.173.a.ll.x;
B.178.a.ll.i; B.179.a.ll.i;
B.184.a.ll.i; B.185.a.ll.i;
B.190.3.11.Í; B.191.a.ll.i;
B.196.3.11.Í; B.197.a.ll.i;
B.202.a.ll.i; B.203.a.U.i;
B.208.3.11.1; B.209.a.ll.i;
B.214.a.ll.i; B.215.a.ll.i;
B.220.a.ll.i; B.221.a.ll.i;
B.226.a.ll.i; B.227.a.ll.x;
B.232.a.ll.i; B.233.a.ll.i;
B.238.a.ll.i; B.239.a.ll.x;
B.244.a.ll.i; B.245.a.ll.i;
B.250.a.ll.i; B.251.a.ll.x;
B.256.a.U.x; B.257.a.ll.i;
B.262.a.ll.i; B.263.a.ll.x;
B.268.a.ll.i; B.269.a.ll.i;
B.274.a.ll.i; B.275.a.ll.i;
B.280.a.ll.i; B.281.a.ll.i;
B.286.a.ll.i; B.287.a.U.i;
B.292.a.ll.i; B.293.a.ll.i;
B.298,a.ll.i; B.299.a.ll.i;
B.304.a.U.x; B.305.a.U.i;
B.310.a.ll.i; B.3U.a.ll.i;
B.31 ó.a.ll.i; B.317.a.ll.x;
B,322.a.ll.i; B.323.a.ll.i;
B.328.a.ll.i; B.329.a.ll.i;
B.334.a.ll.i; B.335.a.ll.i;
B.340.a.ll.i; B.341.a.ll.i;
B.346.a.ll.i; B.347.a,ll.i;
B.352.a.ll.i; B.353.a.ll.i;
B.108.a.ll.i; B.109.a.ll.i; B.114.a.ll.i; B.llS.a.ll.i; B.120.a.ll.i; B.121.a.ll.i; B.126.a.ll.i; B.127.a.ll.i; B.132.a.ll.i; B.133.a.ll.i; B.138.a.ll.i; B.139.a.ll.i; B.144.a.ll.i; B.145.a.ll.i; B.150.a.ll.i; B.lSl.a.ll.i; B.156.a.ll.i; B.157.a.ll.i; B.162.a.ll.i; B.163.a.ll.i; B.168.a.ll.i; B.169.a.ll.i; B.174.a.U.i; B.175.a.ll.i; B.180.a.ll.i; B.181.a.ll.i; B.186.a.ll.x; B.187.a.ll.i; B.192.a.ll.i; B.193.a.ll.i; B.198.a.ll.i; B.199.a.ll.i; B.204.a.ll.i; B.205.a.ll.x; B.210.a.ll.i; B.211.a.ll.i; B.216.a.ll.i; B.217.a.ll.i; B.222.a.ll.i; B.223.a.ll.i; B.228.a.ll.í; B.229.a.ll.i; B.234.a.ll.x; B.235.a.ll.i; B.240.a.ll.i; B.241.a.ll.i; B.246.a.ll.i; B.247.a.ll.x; B.252.a.ll.i; B253.a.ll.i; B.258.á.ll.i; B.259.a.ll.i; B.264.a.ll.i; B.265.a.ll.i; B.270.a.ll.i; B.271.a.ll.x; B.276.a.ll.i; B.277.a.U.i; B.282.a.ll.i; B.283.a.ll.i; B.288.a.ll.i; B.289.a.ll.i; B.294.a.ll.i; B.295.a.ll.x; B.300.a.ll.i; B.301.a.U.x; B.306.a.ll.i; B.307.a.ll.i; B.312.a.ll.i; B.313.a.ll.i; B.318.a.ll.i; B.319.a.ll.i; B.324.a.ll.i; B.325.a.ll.i; B.330.a.ll.i; B.331.a.ll.i; B.336.a.ll.i; B.337.a.ll.i; B.342.a.ll.i; B.343.a.ll.i; B.348.a.ll.i; B.349.a.U.i; B.354.a.ll.i; B.355.a.ll.i;
-139CZ 297945 B6
B. 356.a.ll.i; B.357,a.H4; B.358.a.ll.i; E.2.a.ll.i; E.3.a.ll4; E.4.a.ll.i; E.5.a.ll.i; E.9.a.ll4; E100.a.ll4; E.101.a.ll.i; E.102.a.U4; E.103.a.U4; E.104.a.ll.i; E105.a.ll.i; E106.a.ll.i; E107.a.ll4; E108.a.ll.i; E.109.a.ll4; E.llO.a.114; Elll.a.114; E.112.a.ll.i; E.113.a.ll4; E.U4.a.ll4; E115.a.ll4; E116.a.U4; E.117.a.ll.i; E118.a.ll4; E119.a.ll.i; E.120.a.ll.i; E121.a.ll4; E.122.a.ll4; E123.a.ll.i; E.124.a,il4; E125.a.U.i; E126-a.il4; E.127.a.ll4; E.128.a.U.i; E129.a.ll4; E130.a.ll.i; E131.a.ll.i; E132.a.ll4; E.133.a.ll4; E134.a.ll4; E.135.a.ll4; E136.a.ll4; E137.a.ll4; E.138.a.ll4; E.139.a.ll4; E.140.a.Il.i; E.141.3.114; E.142.a.ll4; E.143.a.ll4; E144.a.ll4; E145.a.ll.i; E146.a.ll.i; E147.a.ll4; E.148.a.ll4; E149.a.ll.i; E150.a.ll4; E151.a.ll4; E152.a.ll4; E153.a.ll4; E.154.a.ll4; E155.a.ll4; E156.a.ll4; E157.a,114; E158.a.ll4; E159.a.ll.i; E.160.a.ll4; E161.a.U4; E162.a.U4; E.163.a.ll4; E.164.a.ll.i; E.165.a.ll.í; E.166.a.Il.i; E167.a.ll.i; E168.a.U4; E.169.a.ll4;E.170.a.ll4; E.171.a.ll.i; E.172.a.U4; E.173.a.ll.i; E474.a.ll4; E.175.a.ll4; E.176.a.ll.i; E.177.a.ll4; E.178.a.ll4;E179.a.ll4; E180.a.ll4; E.181.a.ll4; E182.a.U4; E.183.a.U4; E184.a.ll4; E.185.a.ll4; E186.a.ll4; E.187.a.ll4;E188,a.U4; E189.a.lI4; E190.a.ll4; E.191.a.ll4; E192.a.ll4; E.193.a.U4; E194.a.H4; E.195.a.ll4; E.196.a.U4; E.197.a.ll.i; E.198.a.ll4; E.199.a.ll4; E.200.a.U4; E201.a.ll4; E.202.a.U4; E.203.a.ll4; E204.a.ll4; E.205.a.U4; E.206.a.ll4; E.207.a.U4; E.208.a.ll4;E.209.a.ll4; E.210.a.ll4; E211.a.ll4; E.212.a.ll4; E213.a.ll.i; E214.a.ll4; E215.a.ll4; E.216.a.lU; E217.a.ll4; E218.a.U4; E219.a.ll4; E.220.a.U4; E.221.a.ll4; E222.a.ll4; E.223.a.ll.i; E.224.a.ll.i; E225.a.U4; E226.a.ll4; E227.a.ll4; E228.a.ll.i; E229.a.ll4; E.230.a.ll4; E231.a.ll.i; E.232.a.U4; E.233.a.ll4; E.234.a.ll.i; E235.a.ll.i; E236.a.ll4; E237.a.ll.i; E.238.a.ll.i; E239.a.ll4; E.240.a.ll4; E241.a.ll4; E242.a.ll.i; E.243.a.ll4; E244.a.ll4; E.245.a.ll4; E246.a,114;E.247.a.ll4; E248.a.U4; E.249.a.ll4; E250.a,114; E251.a.ll4; E.252.a.ll4; E253.a.U.i; E254.a.ll 4; E.255.a.U4; E.256.a.ll.i; E257.a.H4; E.258.a,114; E.259.a.ll4; E260.a.U4; E.261.a.ll.i; E.262.a.ll4; E.263.a.ll.i;E264.a.ll.i; E265.a.ll.i; E266.a.ll.i; E267.a.ll4; E268.a,114; E269.a.ll.i; E.270.a.ll4; E271.a.ll4; E272.a.U4; E.273.a.U.i; E274.a.ll4; E275.a.ll4; E.276.a.ll4; E277.a.ll4; E278.a.ll4; E279.a.ll.i; E280.a.ll4; E.281.a.ll4; E282.a.ll.i; E283.a.ll4; E284.a.ll4; E285.a.ll4; E286.a.ll4; E287.a.I14; E288.a.ll4; E289.a.H4; E.290.a.ll4; E291.a.ll4; E292.a.ll4; E293.a.ll4; E294.a.ll4; E295.a.ll4; E.296.a.ll.i; E.297.a.ll4; E298.a.ll4; E299.a.ll4; E.300.a.ll4; E.301.a.ll4; E.302.a.ll.i; E.3O3.a.ll4; E.304.a.ll4; E305.a.ll.i; E.306.a.ll4; E.307.a.ll4; E.308.a.U4; E.309.a.U.i; E.310.a.U4; E.3U.a.ll.i; E.312.a.ll4; E.313.a.ll4; E314.a.U4; E.315.a.ll4; E.316.a.ll4; E.317.a.ll4; E.318.a.ll4;E319.a.ll4; E.320.a.ll4; E.321.a.ll4; E.322.a.lU; E.323.a.ll.i; E324.a.ll4; E.325.a.ll4; E.326.a.U4; Ε327ΧΠ4; E328.a.ll4; E329.a.ll4; E.330.a.ll4; E.331.a.ll4; E.332.a,114; E.333.a.ll4; E.334.a.lU; E.335.a.ll.i; E.336.a.ll.i; E.337.a.ll4; E.338.a.U4; E.339.a.ll4; E.340.a.ll4; E.341.a.ll4; E.342.a.ll4; E.343.a.ll.i; E.344.a.ll4; E.345.a.ll.i; E.346.a.ll4; E347.a.H4; E.348.a.ll4; E.349.a.U4; E.35O.a.ll4; E.351.a.U4; E352.a.ll4; E.353.a.ll4; E.354.a.ll4; E.355.a.ll4; E356.a.ll4; E.357.a.ll.i; E358.a.ll4; A.661.a.44; A.662.a.44; A.663.a.44; A.664.a.44;
A.665.a.44; B.661.a.44; B.662.a.44; B.663.a.44; B.664.a.44; B.665.a.44; C,.661.a.44;
C. 662.a,44; C.663.a.4.i; C-664.a.4.i; C.665.a.4.i; A.661.a.lí.i; A.662.a.ll4;
-140CZ 297945 B6
A. 663.a.ll.i; A.664.a.ll.i; A.665.a.ll.i; B.661.a.ll.i; B.662.a.ll.i; B.663.a.ll.i;
B. 664.a.ll.i; B.665.a.lU; C.661.a.ll.i; C.662.a.ll.i; C.663.a.ll.i; C.664.a.ll.i;
C. 665.a.ll.i; A.661.a.44.i; A.662.a.44.i; A.663.a.44.i; A.664.a.44.i; A.665.a.44.i;
B. 661.a.44.i; B.662.a.44.i; B.663.a.44.i; B.664.a.44.i; B.665.a.44.i; C.661.a.44.i;
C. 662.a.44.i; C.663.a.44J; C.664.a.44.i; C.665.a.44.i; A.666.a.4.i; A.666.a.ll.i; A.666.a.44.i; A.666.b.4.i; A.666.b.ll.i; A.666.b.44.i; A.666.x.4.i; A.666.x.ll.i; A.666.X.44.Í; A.666.y.4.i; A.666.y.ll.i; A.666.y.44.i; A.666.Z.4.Í; A.666.Z.11.Í; A.666.Z.44.Í; A.666.A.4.Í; A.666.A.11.Í; A.666.A.44.Í; A.666.B.4.Í; A.666.B.11.Í; A.666.B.44.Í; A.666.C.4.Í; A.666.C.1LÍ; A.666.C.44.Í; A.666.D.4.Í; A.666.D.11.Í; A.666.D.44.Í; A.666.E.4.Í; A.666.E.11.Í; Α.666Έ.44.Ϊ; A.666.F.4.Í; A.666.F.11.Í;
A. 666.F.44.Í; B.666.a.4,i; B.666.a.ll.i; B.666.a.44.i; B.666.b.4.i; B.666.b.ll.i;
B. 666.b.44ď; B.666.x.4.x; B.666.X.11 .i; B.666.x.44.i; B.666.y.4,i; B.666.y.ll.i; B.666.y.44.i; B.666.z.4.i; B.666.z.ll.i; B.666.z.44.x; B.666.B.4.Í; Β.666.Β.11.Ϊ; B.666.B.44.Í; B.666.B.4.Í; B.666.B.11.Í; B.666.B.44.Í; B.666.C.4.Í; B.666.C.11.Í; B.666.C.44.Í; B.666.D.4.Í; B.666.D.H.Í; B.666.D.44.Í; B.666.E.4.Í; B.666.E.U.Í; B.666.E.44.Í; B.666.F.4.Í; B.666.F.11.Í; B.666.F.44.Í; E.666.a.4.i; E.666.a.ll.i; E.666.a.44.i; E.666.b.4.i; E.666.b.ll.i; E.666.b.44.i; E.666.x.4.i; E.666.x.ll.i; E.666.X.44.Í; E.666.v.4.i; E.666.V.1LÍ; E.666.y.44.i; E.666.z.4.x; E.666.z.ll.i;
E 666.Z.44.Í; E.666.E.4.Í; E.666.E.11.Í; E.666.E.44.Í; E.666.B.4.Í; E.666.B.11.Í; E.666.B.44.Í; E.666.C.4.Í; E.666.C.11.Í; E.666.C.44.Í; E,666.D.4.i; E.666.D.U.Í; E.666.D.44.Í; E.666.E.4.Í; E.666.E.11.Í; E.666.E.44.Í; E.666.F.4.Í; E.666.F.11.Í; E.666.F.44.Í;
A.2.a.46.i; A.3.a.46.i; A.4.a.46.i; A.5.a.46.i; A.7.a.46.i; A.9.a.46.i; A.100.a.46.i; A.101.a.46.i; A.102.a.46.i; A.103.a.46.i; A.104.a.46.i; A.105.a.46.i; A.106.a.46.i; A.107.a.46.i; A.108.a.46.i; A.109.a.46.i; A.110.a.46.i; A.lll.a.46.i; A.112.a.46.i; A.113.a.46.i; A.114.a.46.i; A.115.a.46.i; A.116,a.46.i; A.117.a.46.i; A.118.a.46.i; A.119.a.46.i; A.120.a.46.i; A.121.a.46.i; A.122.a.46.i; A.123.a.46.i; A.124.a.46.i; A.125.a.46.i; A.126.a.46.i; A.127.a.46.i; A.128.a.46.i; A.129.a.46.i; A.130.a.46.i; A.131.a.46.x; A.132.a.46.i; A.133.a.46.i; A.134.a.46_i; A.135.a.46.i; A.136.a.46.i; A.137.a.46.x; A.138.a.46.i; A.139.a.46.i; A.140.a.46.i; A.141,a.46.i; A.2.a.47.i; A.3.a.47.x; A.4.a.47.i; A.5.a.47.i; A.7.a.47.i; A.9.a.47.i; A.100.a.47.i; A.101.a.47.i; A.102.a.47.i; A.103.a.47.i; A.104.a.47.i; A.105.a.47.i; A.106.a.47.i; A.107.a.47.i; A.108.a.47.i; A.109.a.47.i; A.110.a.47.i; A.lll.a.47.i; A.112.a.47.i; A.113.a.47.i; A.114.a.47.i; A.115.a.47.i; A.116.a.47.i; A.117.a.47.i; A.118.a.47.i; A.U9.a.47.i; A.120.a.47.i; A.121.a.47.i; A.I22.a.47.i; A.123,a.47.i; A.124.a.47.i; A.125.a.47.i; A.126.a.47.i; A.127.a.47.i; A.128.a.47.i; A.129.a.47.i; A.130.a.47.i; A.131.a.47.i; A.132.a.47.i; A.133.a.47.i; A.134.a.47.i; A.135.a.47.i; A.136.a.47.i; A.137.a.47.i; A.138.a.47.i; A.139.a.47.i; A,140.a.47.x; A.l 41.a.47. i; A.2.a.48.i; A.3.a.48.i; A.4.a.48.i; A.5.a.48.i; A.7.a.48.i; A.9.a.48.i; A.100.a.48.i; A.101.a.48.i; A.102.a.48.i; A.103.a.48.i; A.104.a.48,i; A.105.a.48.i; A.106.a.48.i; A,107.a.48.i; A.108.a.48.i; A.109.a.48.í; A.110.a.48.i; A.lll.a.48.x; A.112.a.48.i; A.113.a.48.i; A.114.a.48.i; A.115.a.48.i; A.116.a.48.i; A.117.a.48.i; A.118.a.48.i; A.119.a.48.i; A.120.a.48.i; A.121.a.48.i; A.122.a.48.i; A.123.a.48.i; A.124.a.48.i; A.125,a.48.i; A.126.a.48.i; A.127.a.48.í; A.128.a.48.i: A.129.a.48.i; A.130.a.48.i; A.131.a.48.i; A.132.a.48.i; A.133.a.48.i; A.134.a.48.i; A.135.a.48.i; A.136.a.48.i; A.137.a.48.i; A.138.a.48.i; A.139.a.48.i; A.140.a.48.i; A.141.a.48.i; A.2.a.49.i; A.3.a.49.i; A.4.a.49.i; A.5.a.49.x; A.7.a.49.i; A.9.a.49.i; A.100.a.49.i; A.101.a.49.i; A.102.a.49.i; A.103.a.49.i;
-141 CZ 297945 B6
A,104.a.49.i; A.105.a,49.i; A.X06.a.49.i; A.XQ7.a.49.i; A.108.a.49.i; A.X09.a.49.i; A.XX0.a.49.i; A.XXX.a.49.i; A.XX2.a.49.i; A.XI3.a.49.i; A.IX4,a.49.i; A.115.a.49.i; A,XX6.a.49.i; A.117.a.49.i; A.118.a.49.i; A.119.a.49.i; A.120.a.49.i; A.121.a.49.i; A.122.a.49.i; A.X23.a.49.i; A.124.a.49.i; A.125.a.49.i; A.X26.a.49.i; A.X27.a.49.i; A.X28.a.49.i; A.129.a.49.i; A.130.a.49.i; A.X3X.a.49.i; A.132,a.49.i; A.X33.a.49.i; A.X34.a.49.i; A.135.a.49.i; A.X36.a.49.i; A.X37.a.49.i; A.138.a.49.i; A.139.a.49.i; A.140.a.49.i; A.141.a.49.i; A.2,a.50.i; A.3.a.50.i; A.4.a.50.i; A.5.a.50.i; A.7.a.50.i; A.9.a.50.i; A.100.a.50.i; A.X0X.a.50.i; A.X02.a.50.i; A.X03.a.50.i; A.104.a.50.i; A.105.aJ50.i; A.106.a.50.i; A.107.a.50,i; A.108.a.50d; A.109.a.50.i; A.llO.aóOá; A.XXX.a.50.i; A.112.a.50.i; A.XX3.a.50.i; A.XX4.a.5O.i; A.XX5.a.50.i; A.XX6.a.50.i; A.117.a.50.i; A.118.a.50.i; A.119.a.50.i; A.120.a.50,i; A.121.a.50-i; A.122.a.50.i; A.123.a.50.i; A,124.a.50.i; A.125.a.50.i; A.X26.a.50.i; A.127.a.50.i; A.128.a.50.i; A.X29.a.50.i; A.130.a.50.i; A.131.a.50.i; A.132.a.50J; A.X33.a5O.i; A.X34.a.50.i; A.X35.a.50.i; A.X36.a.50.i; A.X37.a.50.i; A.138.a.50.i; A.X39.a.50.i; A.140.a.50.i; A.X4X.a.5O.i; A.2.a.5X.i; A.3.a.5X.i; A.4.a.51.i; A.5.a.5X.i; A.7.a.51.i; A.9.a.Sl.i; A.X00.a.5X.i; A.X0X.a.5X.i; A.X02.a.5X.i; A.X03.a.5Xd; A.X04.a.5X.i; A.X05.a.5X.i; A.106.a.51.i; A.107.a.51.i; A.108.a.51.i; A.X09.a.5X.i; A.XX0.a.5X.i; A.XXX.a.5I.x; A.112.a.51.i; A.113.a.51.i; A.114.a.51.i; A.115.a.51.i; A.116.a.51.i; A.XX7.a5X.i; A.U8.a.51.i; A.XX9.a.5X.i; A.X2O.a.5X.i; A.121.a.51.i; A.122.a.51.i; A.123.a.51.i; A.124.a.5Li; A.125.a.51.i; A.X26.a.5X.i; A.127.a.51.i; A.128.a.51.i; A.129.a.514; A.X30.a.51.i; A.X3X.a.5X.i; A.X32.a.5I.i; A.X33.a.5X.i; A.X34.a.5X.i; A.135.a.51.i; A.X36.a.5X.i; A.137.a.51.i; Α.138.3.51.χ; A.139.a.51.i; A.140.a.51.i; A.X4X.a.5X.i; A.2.b.46.i; A.3.b.46.i; A.4.b.46.i; A.5.b.46.i; A.7.b.46.i; A.9.b.46.i; A.100.b.46.i; A.101.b.46.i; A.XO2.b.46.i; A.103.b.46.i; A.104.b.46.i; A.105.b.46.i; A.106.b.46.i; A.107.b.46.i; A.108.b.46.i; A.109.b.46.i; A.110.b.46.i; A.XXX.b.46.i; A.U2.b.46.i; A.X13.b.46.i; A.XX4.b.46.i; A.115.b.46.i; A.U6.b.46.i; A.117.b.46.i; A.XX8.b.46.i; A.119.b.46.i; A.120.b.46.i; A.121.b.46.i; A.122.b.46.i; A.123.b.46.i; A.124.b.46.i; A.125;b.46.i; A.X26.b.46.i; A.127.b.46.i; A.X28.b.46.i; A.X29.b.46.i; A.130.b.46.i; A.X3I.b.46.i; A.132.b.46.i; A.133.b.46.i; A.134.b.46.i; A.135.b.46.i; A.X36.b.46.i; A 137.b.46.i; A.138.b.46.i; A.139.b.46,i; A.X40.b.46.i; A.141.b.46.i; A.2.b.47.i; A.3.b.47.i; A.4.b.47.i; A.5.b.47.i; A.7.b.47.i; A.9.b.47.i; A.100.b.47.i; A.101.b.47.i; A.XO2.b.47.i; A.103.b.47.1; A.104.b.47.Í; A.105.b.47.i; A.106.b.47.i; A.107.b.47.i; A.108.b.47.i; A.IO9.b.47.i; A.110.b.47.i; A.lll.b.47.i; A.112.b.47.i; A.113.b47.í; A.114.b.47.i; A.115.b.47.i; A.116.b.47.x; A.117.b.47.i; A.XX8.b.47.i; A.119.b.47.i; A.120.b.47.i; A.121.b.47.i; A.122.b.47.i; A.123.b.47.i; A.124.b.47.i; A.125.b.47.i; A.X26.b.47.i; A.127.b.47.i; A.128.b.47.i; A.129.b.47.i; A.130.b.47.i; A.131.b.47.i; A.X32.b.47.i; A.X33.b.47.i; A.X34.b.47.i; A.I35.b.47.i; A.136.b.47.i; A.X37.b.47.i; A.138.b.47.i; A.139.b.47á; A.140.b.47.i; A.14X.b.47.i; A.2.b.48.i; A.3.b.48.i; A.4.b.48.i; A.5.b.48.i; A.7.b.48.i; A.9.b.48.i; A.100.b.48.i; A.1O1 .b.48.i; A.X02.b.48.i; A.103.b.48.i; A.104.b.48.i; A.X05.b.48.i; A.106.b.48.i; A.107.b.48.i; A.X08.b.48.i; A.XO9.b.48.i; A.XX0.b.48.i; A.lll.b.48á; A.lX2.b.48.i; A.X13.b.48.i; A.114.b.48.i; A.XX5.b.48.i; A.XX6.b.48.i; A.117.b.48.i; A.X18.b.48.i; A.XX9.b.48.i; A.120,b.48.i; A.X2X.b.48.i; A.X22.b.48.i; A.X23.b.48.i; A.X24.b.48.i; A.125.b.48.i; A.X26.b.48.i; A.X27.b.48.i; A.X28.b.48.i; A.X29.b.48.i; A.X30.b.48.i; A.X3X.b.48.i; A.132.b.48.i; A.X33.b.48.i; A.134.b.48.i; A.X35.b.48.i; A.X36.b.48.i; A.X37.b.48.i; A.X38.b.48.i; A.X39.b,48.i; A.X40.b.48.i; A.X4X.b.48.i; A.2.b.49.i; A.3.b.49.i; A.4.b.49.i; A.5.b.49.i; A.7.b.49.i; A.9.b.49.i; A.X00.b.49.i; A.XOX,b.49.i; A.XQ2.b.49.i; A.103.b.49.i;
- 142CZ 297945 B6
A.104.b.49.i; A.105.b.49.i; A106.b.494; A.107.b.49.i; A.108.b.49.i; A.109.b.49.i; A.110.b.49.i; A.lll.b.49.i; A.112.b.49.i; A.113.b.494; A.114.b.49.i; A.115.E494; A.116.b.49.i; A.117.b.49.i; A.118.b.49.i; A.119.b.49.i; A.120.b.494; A.121.b.494; A.122.b.49.i; A.123.b.494; A.124.b.49.i; A.125.b.49.i; A.126.b.49.i; A.127.b.494; A.128.b.49.i; A.129.b,494; A.130.b.494; A.131.b,494; A.132.b.494; A.133.b.49.i; A.134.b.49.i; A.135.b.49.i; A.136.b.49.i; A.137.b.494; A.138.b.49.i; A.139.b.49.i; A.140.b.49.i; A.141.b.49.i; A.2.b.5O4; A.3.b.50.i; A.4.b.5O4; A.5.b.5O4; A.7.b.50.i; A.9.b.50.i; A.100.b.50.i; A101.b.50.i; A.102.b.50.i; A.103.b.50.i; A.104.b.50.i; A.105.b,504; A.106.b.50.i;A.107.b.50.i; A.108>b.504; A.109.b.50.i; A.110.b.504; A.lU.b.50.i; A.112.b.5O4; A.113.b.5O4; A.114.b.5O4; A.115.b.50.i; A.116.b.50.i; A-117.b.5O4; A.118.b.5Q4;A.119.b.50.i; A.120.b.50.i; A.121.b.50.i; A.122.b.50.i; A.123.b.50.i; A.124.b.5O4; A.125.b.50.i; A.126.b.5O4; A.127.b.50.i; A.128.b.50.i; A.129.b.50.i; A.130.b.50 4; A.131.b.50.i; A.132.b.5O4; A.133.b.50.i; A.134.b.5O4; A.135.b.5O4; A.136.b.5O4; A.137.b.5O4; A.138.b.5O.i; A.139.b.5O4; A.14O.b.5O4; A.141.b.5O4; A.2.b.51.i; A.3.b.51.i; A.4.b.51.i; A.5.b.51.i; A.7.b.51.i; A.9.b.514; A.100.b.51.i; A.101.b.51.i; A.102.b.51.i; A.103.b.51.i; A.104.b.51.i; A.105.b.514; A.106.b.51.i; A.107.b.51.i; A.108.b.51.i; A,109.b.51.i; A.llO.b.514; A.lll.b.514; A.112.b.51.i; A.113.b.514; A.114.b.51.i; A.115.b.514; A.116.b.51.i; A.117.b.51.i; A.118.b.51.i; A.119.b.51.i; A.120.b.514; A.121.b.51.i; A.122.b.51.i; A.123.b.51.i; A.124.b.51.i; A.125.b.51.i; A.126.b.51.i; A.127.b.51.i; A.128.b.51.i; A.129.b.51.i; A.130.b.514; A.131.b.51.i; A.132.b.51.i; A.133.b.514; A.134.b.51.i; A.135.b.51.i; A.136.b.51.i; A.137.b.51.i; A.138.b.51.i; A.139.b.51.i; A.140.b.51.i; A.141.b.51.i; A.2.X.464; A.3.X.464; A.4.X.464; A.5.X.464; A.7.X.464; A.9.X.464; A.lOO.x.464; A.lOl.x.464; A.102.X.464; A.103.X.464; A.104.X.464; A.105.X.464; A.106.X.464; A.107.X.464; A.108.X.464; A.109.X.464; A.llO.x.464; A.lll.x.464; A.112.X.464; A.113.X.464; A.114.X.464; A.115.X.464; A.lló.x.464; A.117.X.464; A.118.X.464; A.119.X.464; A.120.X.464; A.121.X.464; A.122.X.464; A.123.X.464; A.124.X.464; A.125.X.464; A.126.X.464; A.127.X.464; A.128.X.464; A.129.X.464; A.130.X.464; A.131.X.464; A.132.X.464; A.133.X.464; A.134.X.464; A.135.X.464; A.136.X.464; A.137.X.464; A.138.X.464; A.139.X.464; A.140.X.464; A.141.X.464; A.2.X.474; A.3.X.474; A.4.X.474; A.5.X.474; A.7.X.47.Í; A.9.X.474; A.lOO.x.474; A.lOl.x.474; A.102.X.474; A.103.X.474; Α104.Χ.474; A.105.X.474; A.106.X.474; A.107.X.474; A.108.X.474; A.109.X.474; A.llO.x.474; A.lll.x.474; A.112.X.474; A.113.X.474; A.114.X.474; A.115.X.474; A.116.x.47.i; A.117.X.474; A.118;x.47.i; A.119.X.474; A.120.X.474; A.121.X.474; A.122.X.474; A.123.X.474; A.124.X.474; A.125.X.474; A.126.X.474; A.127.X.474; A.128.X.474; A.129.X.474; A.130.X.474; A.131.X.474; A.132.X.474; A.133.X.474; A.134.X.474· A.135.x.47.i; A.136.X.474; A.137.X.474; A.138.X.474; A.139.X.474; A.140.X.474; A.141.X.474; A.2.X.484; A.3.X.484;
A.4.X.484; A.S.x.484; A.7.X.484; A.9.X.484; A.lOO.x.484; A.lOl.x.484; A.102.X.484; A.103.X.484; A.104.X.484; A.105.X.48.Í; A.lOó.x.484· A.107.X.484; A.108.X.484; A.109.X.48.Í; A.UO.x.484; A.lll.x.484; A.112.X.484; A.113.X.484; A.114.X.484; A.115.X.484; A.116.X.484; A.117.X.484; A.118.X.484; A.119.X.484; A.120.X.484; A.121.X.484; A.122.X.484; A.123.X.48.Í; A.124.X.484; A.125.X.484; A.126.X.484; A.127.X.484; A.128.X.484; A.129.X.484; A.130.X.484; A.131.X.484; A.132.X.484; A.133.X.484; A.134.X.484; A.135.X.484; A.136.X.484; A.137.X.484; A.138.X.484; A.139.X.484; A.140.X.484; A.141.X.484; A.2.X.494; A.3.X.494; A.4.X.494; A.5.X.494; A.7.X.494; A.9.X.494; A.lOO.x.494; A.101.X.494; A.102.X.494; A.103.X.494;
-143 CZ 297945 B6
A.104.X.49.Í; A.105.x.49.i; A.106.x.49.i; A.107.x.49.i; A.108.x.49.i; A.109.x.49.i; A.110.X.49.Í; A.lll.x.494; A.112.X.49.Í; A.113.x.49.i; A.114.X.49-i; A.115.X.49.Í; A.116.x.49.i; A.117.x.49.i; A.118.X.49.Í; A.119.X.49.Í; A.120.x.49.i; A.121.x.49.i; A.122.X.49.Í; A.123.x.49.i; A.124.X.49.Í; A.125.x.49.i; A.126.x.49.i; A.127,x.49.i; A.128.X.49.Í; A.129.x.49.i; A.130.x.49.i; A.131.x.49.i; A.132.x.49.i; A.133.x.49.i; A.134.X.49.Í; A.135.X.49.Í; A.136.x.49.i; A.137.x.49.i; A.138.X.49.Í; A.139.x.49.i; A.140.X.49.Í; A.141.x.49.i; A.2.X.50.Í; Α.3.Χ.50.Ϊ; A.4.X.50.Í; A.5.X.50.Í; A.7.x.50.i; A.9.x.50,i; A.100.X.50.Í; A.101.x.50.i; A.102.x.50.i; A.103.x.50.i; A.104.X.50.Í; A.105.X.50.Í; A.106.x.50.i; A.107.x.50.i; A.108.x.50.i; A.109.x50.i; A.110.X.50.Í; Α.111.Χ.50.Ϊ; A.112.x.50.i; A.113.X.504; Α.114.Χ.50.Ϊ; A.115.X-50.Í; A.116.x.50.i; A.117.X.5D.Í; A.118.X.50.Í; A.119.x,50.i; A.120.x.50.i; A.121.x.50.i; A.122.X.50.Í; Α.123.Χ.50.Ϊ; A.124.x.50.i; A.125.x.50.i; A.I26.X.50.1; A.127.x.50.i; A.128.x.50.i; A.129.X.50.Í; A.130.X.50.Í; A.131.x.50.i; A.132.X.50.Í; A.133.X.50.Í; A.134.X.50.Í; A.135.X.50.Í; A.136,x.50.i; A.137.x.50.i; A.138.x.50.i; A.139.x.50.i; A.140.x.50.i; A.141.X.50.Í; A.2.x.51.i; Α.3.Χ.51.Ϊ; A.4.x,51.i; A.5.X.51.Í; A.7.x.51.i; A.9.x.51.i; A.100.X.51.Í; A.101.X.51.Í; A.102.x.51.i; A.103.x.51.i; A.104.x.51.i; A.105.X.5U; A.106.X.51.Í; A.107.x.51.i; A.108.X.514; A.109.X.514; A.llO.x.514; A.lll.x.514; A.112.X.514; Α.Π3.Χ.514; A.114.X.514; A.115.X.514; A.116.X.514; A.117.X.514; A.118.X.514; A419.X.514; A.120.X.514; A.121.X.514; A.122.X.514; A.123.X.514; A-124.X.514; A.125.X.514; A.126.X.514; A.127.X.514; A.128.X.514; A.129.X.514; A.130.X.514; A.131.X.514; A.132.X.514; A.133.X.514; A.134.X.514; A.135.X.514; A-136.X.514; A.137.X.514; A.138.X.514; A.139.X.514; A.140.X.514; A.141.X.514; A.2.V.464; A.3.y.46.i; A.4.y.46.i; A.5.y.46.i; A.7.y.464; A.9.y.464; A.100.y.464;
A.ldl.y.464; A.102.y.464; A.103.y.464; A.104.y.464; A.105.y.464; A.106.v.46.i; A.107.y.464; A.108.y.464; A.109.V.464; A.110.y.464; A.lll.y.464; A.112.y.464; A.113.y.464; A.114.V.464; A.U5.ý.464; A.116.y,464; A.117.y.464; A.118.y.46.i; A.119.y.46.i; A.120.y.464; A.121.y.464; A.122.y.464; A.123.y.464; A.124.y.464; A.125.y.46.i; A.126.V.464; A.127.y.464; A.128.y.464; A.129.y.46.i; A.130.y.464; A.131.y.464; A.132.ý.46 i; A.133.V.464; A.134.y.46.i; A.135.y.46.i; A.136.y.46.i; A.137.y.46.i; A.138.V.464; A.139.V.464; A.140.y.464; A.141.y.464; A.2.y,474; A.3.y.474; A.4.y.47,i; A.S.y.474; A.7.V.474; A.9.y.474; A.lOÓ.y.474; A.ÍOl.y.474; A.lÓ2.y.474; A.103.v.47.i; A.104.V-474; A.105.V.474; A.lOó.y.474; A.107.y.474; A.108.y.474; A.109.V.474; A.llO.y.474; A.lll.ý.474; A.112.V.474; A.113.y.474; A.114.y.474; A.115.y.474; A.116.V.474; A.117.y.47.i; A.118.y.474; A.119.y.47.i; A.120.y.47.i; A.121.V.474; A.122.v.47.i; A.123.y.47.i; A.124.y.47.i; A.125.y.47.i; A.126.y.47.i; A.127.ý.47.i; A.128.y.47.i; A.129.y.47.i; A.130.y.47.i; A.131.y.47.i; A.132.y.47.i; A.133.v.47.i; A.134.V.47.Í; A.135.y.47.i; A.136.v»47.i; A.137.v.47.i; A.138.y.47.i; A.139.y,47.i; A.140.y.47.i; A.141.y.47.i; A.2.y.48.i; A.3.y.48.i; A.4.V.48.Í; A.5.v.48,i; A.7.V.48.Í; Á.9.y.48.i; A.Í00.y.48.i; Á.101.y.48.i; A.102.V.48.Í; A.1Ó3.V.48.Í; a'104.v.48.í; A.105.y.48.i; A.106.y.48.i; A.107.v.48.i; A.108.V.48.Í; A.109.V.48.Í; A.110.v.48.i; A.111.V.48.Í; A.112.v.48.i; A.113.V.48.Í; A.114.y.48.i; A.115.V.48.Í; A.U6.v.48.i; A.117.y.48.i; A.118.V.48.Í; A.119.V.48.Í; A.120.y.48.i; A.121.V.48.Í; A.122.V.48.Í; A.123.v.48.i; A.124.v.48.i; A.125.V.48.Í; A.126.V.48.Í; A.127.V.48.Í; A.128.v.48.i; A.129.v.48.i; A.130.v.48.i; A.131.v.48.i; A.132.v.48.i; A.133.y.48.i; A.134.V.48.Í; A.135.y.48.i; A.136.V.48.Í; A.137.y.48.i; A.138.ý.48.i;
A.139.y.48.i; A.140.v.48.i; A.141.y.48.i; A.2.y.49.i; A.3.y.49.i; A.4.v.49.i; Á.5.v.49.i; A.7.y.49.i; A.9.y.49.i; A.100,y.49.i; A.101.V.49.Í; A.102.y.49.i; A.lÓ3.v.49.i;
- 144CZ 297945 B6
A.104.y.49.i; A.105.v.49.i; Á.106.V.49.Í; A.107.V.49 j; A.108y.49d; A.109.y.49.i; A.110.V.49.Í; A.lll.v.49.i; A.1I2.V.49.Í; A.113.ý.49.i; A.114.y.49.i; A.115.y.49.i; A.116.ý.49.i; A.117.y.49.i; A.118.ý.49.i; A.119,v,49.i; A.120.y.49.i; A.121.y.49.i; A.122.y.49.i; A.123.V.49.Í; A.124.y.49.i; A.125.v.49.i; A.126.v.49.i; A.127.y.49.i; A.128.y.49.i; A.129.V.49.Í; A.130.v.49.i; A.131.ý.49.i; A.132.V.49.Í; A.133.y.49.i; A.134.y.49.i; A.135.V.49.Í; A.136.v.49.i; A.137.y.49.i; A.138.y.49.i; A.139.y.49.i; A.140.y.49.i; A.141.V.49.Í; A.2.y.50.i; A.3.y.50.i; AAy.SO.i; A.5.y.50.i; A,7.y.50.i; A.9.y.50.i; A.100.V.50.Í; A.lOl.v.SO.i; A.102.v.50.i; A.103.v.50.i; A.104.y.50.i; A.105.y.50.i; A.lÓ6.v.50.i; A.W7.y.50.i; A.108.y.50.i; A.lÓ9.y.50.i; A.110.y.50.i; A.lll.y.50.i; A.112.'y.50.i; A.113.y.50.i; A.114.y.50.i; A.115.y.50.i; A.116.y.50.i; A.117.y.50.i; A.llS.y.SO.i; A.119,y.50.i; A.120.y.50.i; A.121.y.50.i; A.122.y.50.i; A.123.y.50.i; A.124.y.50.i; A.125.y.50.i; A.126.y.50.i; A.127.y.50.i; A.128.y.50.i; A.129.y.50.i; A.130.v.50.i; A.131.y.50.i; A.132.y.50.i; A.133.y.50.i; A.134.y,50.i; A.135.y.50.i; A.I36.y.50.i; A.137.y.50.i; A.138.y.50.i; A.139.y.50.i; A.140.y.50.i; A.141.y.50.i; A.2.y.51.i; A.3.y.51.i; A.4.y.51.i; A.5.y.51.i; A.7.y.51,i; A.9.y.51.i; A.lOO.y.Sl.i; A.lÓl.y.51.i; A.102.y.51.i; A.103.y.51.i; A.104.y.51.i; A.105.y.51.i; A.106.V.51.Í; A.107.y.51i; A.108.y.51.i; A.109.y.51.i; A.llO.y.51 .i; A.lll.y.51.i; A.1I2.V.51.Í; A.113.v.51.i; A.114.v.51.i; A.115.v.51.i; A.116.v.51.i; A.117.v.51.i; A.118.y.51.i; A.U9.ý.5I.i; A.120.y.51.i; A.121.ý.51.i; A.122.y.5Li; A.123.y.51.i; A.124.y.51.í; A.I25.y.5I.i; A.126.y.51.i; A.127.y.51.i; A.128.y.51.i; A.129.y.51.i; A.130.y.51.i; A.131.v.51.i; A.132.y.51.i; A.133.y.51.i; A.134.v.51.i; A.135.y.51.i; A.136.y.51.i; A.137.y.51.i; A.138.y.51.i; A.139.y.51.i; A.140.y.51.i; A.14Ly.51.i; A.2.Z.46.Í; Α.3.Ζ.46.Ϊ; A.4.Z.46.Í; Á.5.Z.46.Í; A.7.z.46.i; A.9.z.46,i; A.100.z.46.i; Α.101.Ζ.46.Ϊ; A.1Q2.Z.46.Í; A.103.z.46.i; A.104.z.46.i; A.105.z.46.i; A.106.Z.46.Í; A.107.Z.46.Í; A.108.z.46.i; A.109.z.46.i; A.110.Z.46.Í; A.llLz.46.i; A.112.z.46.i; A.113.Z.46.Í; A.114.Z.46.Í; A.115.z.46.i; A.116.Z.46.Í; A.117.Z.46.Í; A.118.Z.46.Í; A.U9.Z.46.Í; A.120.Z.46.Í; A.121.Z.46.1; A.Í22.z.46.i; A.123.z.46.i; A.124.z.46.i; A.125.Z.46.Í; A.126.Z.46.Í; A.127.z.46.i; A.128.z.46.i; A.129.z.46.i; A.130.z,46.i; A.131.Z.46.Í; A.132.Z.46.Í; A.133.z.46.i; Α.134.Ζ.46.Ϊ; A.I35.z.4ó.i;A.136.z.46.i; A.137.Z.46.Í; A.138.Z.46.Í; A.139.z.46.i; A.140.Z.46.Í; A.141.z.46.i; A.2.Z.47.Í; A.3.Z.47.Í; A.4.Z.47.Í; A.5.z.47.i; A.7.z.47.i; A.9.z.47.i; A.100.z.47.i; A.101.z.47.i; A.102.Z.47.Í; A.103.z.47.i; A.104.Z.47.Í; A.105.Z.47.1; A.106.Z.47.Í; A.107.z.47.i; A.108.Z.47.Í; A.109.z.47.i; A.lW.z.47.i; A.111.Z.47.Í; A.112.z.47.i; A.113.Z.47.Í; A.114.Z.47.Í; A.115.Z.47.Í; A.116.z.47.i; A.117.Z.47.Í; A.118.Z.47.Í; A.119.z.47.i; A.120.Z.47.Í; A.12Lz.47.i; A.122.Z.47.Í; A.123.Z.47.Í; A.124.Z.47.Í; A.125.Z.47.Í; A.126.Z.47.Í; A.127.Z.47.Í; A.128.Z.47.Í; A.129.Z.47.Í; A.130.Z.47.Í; A.131.Z.47.Í; A.132.Z.47.Í; A.I33.Z.47.Í; A.134.Z.47.Í; A.135.Z.47.Í; A.136.Z.47.Í; A.137.z.47.i; A.138.Z.47.Í; A.139.z.47.i; A.140.z.47.i; A.141.Z.47.Í; A.2.z.48.i; A.3.z.48.i;
A.4.Z.48.Í; A.5.z.48.i; A.7.z,48.i; A.9.z.48.i; A.100.z.48.i; A.lOl.z.48.:; A.102.z.48.i; A.103.Z.48.Í; A.104.z.48.i; A.105.z.48.i; A.I06.z.48.i; A.107.z.48.i; A.108.z.48.i; A.109.Z.48.Í; A.110.z.48.i; A.lll.z.48.i; A.112,z.48.i; A.113.z.48.i; A.114.z.48.i; A.115.Z.48.Í; A.116.z.48.i; A.117.z.48.i; A.118.z.48.i; A.119.z.48.i; A.120.z.48.i; A.121.Z.48.Í; A,122.z.48.i; A.123.z.48.i; A.124.z.48.i; A.125.z.48.i; A.126.Z.48.Í; A.127.z.48,i; A.128.Z.48.Í; A.129.z.48.i; A.130.Z.48.Í; A.131.z.48.i; A.132.z.48.i; A.133.Z.48.Í; A.134.Z.48.Í; A.135.z.48.i; A.136.z.48.i; A.137.z.48.i; A.138.z.48.i;
A.139.Z.48J; A.140.z.48.i; A.141.Z.48.Í; A.2.Z.49.Í; A.3.z.49.i; A.4.Z.49.Í; A.5.z.49.i; A.7.Z.49.Í; A.9.z.49.i; Α.100.Ζ.49.Ϊ; A.101.Z.49.Í; A.102.Z.49.Í; A.103.z.49.i;
- 145 CZ 297945 B6
A.104.Z.49.Í; A.105.Z.49.Í; A.106.z.49.i; A.107.z.49.i; A.108.z.49.i; A.109.z.49.i; A.110.Z.49.Í; A.111.Z.49.Í; Α.1Ι2.Ζ.49.Ϊ; A.113.z.49j; A.114.z.49.i; A.115.z.49.i; A.116.z.49.i; A.117.Z.49.Í; A.118.Z.49.Í; A.119.z.49.i; A.120.Z.49.Í; A.121.Z.49.Í; Α.122.Ζ.49.Ϊ; A.123.Z.494; A.124.z.49.i; A.125.Z.49.Í; A.126.Z.49.Í; A.127.Z.494; A.128.Z.49.Í; A.129.Z.49.Í; A.130.Z.49.Í; A.131.Z.49.Í; A.132.z.49.i; A.133.Z.49.Í; A.134.Z.49.Í; A.135.z.49.i; A.136.Z.49.Í; A.137.z.49.i; A.138.z.49.i; A.139.z.49.i; A.140.z.49.i; A.141.z.49.i; A.2.z.50.i; Α.3.Ζ.50.Ϊ; A.4.Z.50.Í; A.5.z.50.i; A.7.z.50.i; A.9.Z.504; A.100.Z.50.Í; A.101.z.50.i; A.102.z.50.i; A.103.Z.50.Í; A.104.z.50.i; A.105.Z.50.Í; A.106.Z.50.Í; A.107.Z.50.Í; A.108.Z.50.Í; A.109.z.50.i; A.110.z30.i; A.111.Z.50.Í; A.112jz.50.í; A.113.Z.50.Í; A.U4.z.50.i; A.115.z.50.i; A.116.z.50.i; A.117.Z.50.Í; A.118.z.50.i; A.119.Z.50.Í; A.T20.z.50.i; Α.121.Ζ.50.Ϊ; A.122^.50.i; A.123.Z.50.Í; A.124.z.50.i; A.125.z.50.i; A.126.z.50.i; A.127.Z.50.Í; A.128.Z.50.Í; A.129.Z.50.Í; A.130.z.50.i; A.131.z.50.i; A.132.z.50.i; A.133.Z.50.Í; A.134.Z.5O.i; A.135.Z.50.Í; A.136.Z.50.1; A.137.z.50.i; A.138.z.50.i; A.139.Z.50.Í; A.140.z.50.i; A.141.Z.50.Í; A.2.z.51.i; A.3.z.51.i; A.4.Z.51.Í; A.5.z.51.i; A.7.Z.51.Í; A.9.z.51.i; A.100.Z.51.Í; A.101.z.51.i; A.102.z.51.i; A.103.z.51.i; A.104.Z.51.Í; A.105.z.51.i; Α.106.Ζ.51.Ϊ; A.107.z.51.i; A.1O8.Z.51.Í; A.109.Z.51.Í; A.110.Z.51.Í; A.lll.z.51.i; A.112.Z.51.Í; A.113.Z.5Í.Í; A.114.z.51.i; A.115.z.51.i; A.116.z.51.i; A.117.z.51.i; A.118.Z.51.Í; A.1I9.Z.51.Í; A.120.z.51.i; A.121,z.51.i; A.122.Z.51.Í; A.123.z.51.i; A.124.Z.51.Í; A.125.z.51.i; A.126.Z.51.Í; A.127.z.51.i; A.128.z.51.i; A.129.z.51.i; A.130.Z.51.Í; A.131.Z.51.Í; A.132.z.51.i; A.133.z.51.i; A.134.z.51.i; A.135,z.51.i; Α.136.Ζ.51.Ϊ; A.137.z.51.i; A.138.Z.51.Í; A.139.z.51.i; A.140.Z.51.Í; A.141.z.51.i; A.2.A.46.Í; Α.3.Α.46.Ϊ; A.4.A.46.Í; A.5.A.46.Í; A.7.A.46.Í; A.9.A.46.Í; A.100.A.46.Í; A.101.A.46.Í; A.102.A.46.Í; A.103.A.46.Í; A.104.A.46.Í; A.105.A.46.Í; A.106.A.46.Í; A.107.A.46.Í; A.108.A.46.Í; Α.1Ό9.Α.46.Ϊ; A.110.A.46.Í; A.11LA.46.Í; A.112.A.46.Í; Α.113.Α.46.Ϊ; A.114.A.46.Í; A.U5.A.46.Í; Α.116.Α.46.Ϊ; A.117.A.46.Í; A.118.A.46.Í; Α.Π9.Α.46.ί; A.120.A.46.Í; A.121.A.46.Í; A.122.A.46.Í; A.123.A.46.Í; A.124.A.46.Í; A.125.A.46.1; A.126.A.464; A.127.A.46.Í; A.128.A.46.Í; A.129.A.46.Í; Α.130.Α.46.Ϊ; A.131.A.46.Í; A.132.A.46.Í; A.133.A.46.Í; A.134.A.46.Í; A.135.A.46.Í; A.136.A.46.Í; A.137.A.46.Í; A.138.A.46.Í; A.139.A.46.Í; A.140.A.46.Í; A.I41.A.46.Í; A.2.A.47.Í; A.3.A.47.Í; A.4.A.47.Í; A.5.Á.47.Í; A.7.A.47.Í; A.9.A.47.Í; A.100.A.47.Í;
A.101.A.47.Í; A.102.A.47.Í; A.103.A.47.Í; A.104.A.47.Í; A.105.A.47.Í; A.106.A.47.Í; A.107.A.47.Í; A.108.A.47.Í; A.109.A.47.Í; A.U0.A.47.Í; A.111.A.47.Í; A.1I2.A.47.Í; Α.113.Α.47.Ϊ; A.114.A.47.Í; A.115.A.47.Í; A.116.A.47.Í; A.117.A.47.Í; A.118.A.47.Í; A.119.A.47.Í; Α.Ι20.Α.47.Ϊ; A.121.A.47.Í; A.122.A.47.Í; A.123.A.47.Í; A.124.A.47.Í; A.125.A.47.Í; A.126.A.47.Í; A.127.A.47.Í; A.128.A.47.Í; A.129.A.47.Í; A.130.A.47.Í; A.131.A.47.Í; A.132.A.47.Í; A.133.A.47.Í; A.134.A.47.Í; A.135.A.47.Í: A.136.A.47.Í; A.137.A.47.Í; A.138.A.47.Í; A.139.A.474; A.140.A.47.Í; A.141.A.47.Í; A.2.A.48.Í; A.3.A.48.Í; A.4.A.48.Í; A.5.A.48.Í; A.7.A.48.Í; A.9.A.48.Í; A.100.A.48.Í;
A.101.A.48.Í; A.102.A.48.Í; A.103.A.48.Í; A.104.A.48.Í; A.105.A.48.Í; Α.106.Α.48.Ϊ; A.107.A.48.Í; A.1Ó8.A.48.Í; Α.109.Α.48.Ϊ; A.110.A.48.Í; A.111.A.484; Α.112.Α.48.Ϊ; A.113.A.48.Í; A.114.A.48.Í; A.U5.A.48.Í; A.116.A.48.Í; A.117.A.48.Í; A.118.A.48.Í; A.119A.48.Í; A.120.A.48.Í; A.121.A.48.Í; A.122.A.48.1; A.123.A.484; A.124.A.48.Í; A.125.A.48.Í; A.126.A.48.Í; A.127.A.48.Í; A.128.A.48.Í; A.129.A.48.Í; A.130.A.48.Í; A.131 .A.48.Í; A.132.A.48.Í; A.133.A.48.Í; Α.134.Α.48.Ϊ; A.135.A.48.Í; A.136.A.48.Í; A.137.A.48.Í; A.138.A.48.Í; A.139.A.48.Í; A.140.A.48.Í; A.141.A.484; A.2.A.494; A.3.A.494; A.4.A.494; A.5.A.494; A.7.A.494; A.9.A.494; AJ00.A.494;
-146CZ 297945 B6
A.101.A.49.Í; A.102.A.49.Í; A.103.A.49.Í; A.104.A.49.Í; A.105.A.49.Í; A.106.A.49.Í; A.107.A.49.Í; A.108.A.49.Í; A.109.A.49.Í; Α.110.Α.49.Ϊ; A.111.A.49.Í; A.112.A.49.Í; Α.Π3.Α.49.Ϊ; Α.114.Α.49.Ϊ; A.115.A.49.Í; A.116.A.49.Í; A.117.A.49.Í; A.118.A.49.Í; A.119.A.49.Í; A.120.A.49.Í; A.121.A.49.Í; A.122.A.49.Í; A.123.A.49.Í; A.124.A.49.Í; A.125.A.49.Í; A.126.A.49.Í; A.127.A.49.Í; A.128.A.49.Í; A.129.A.49.Í; A.130.A.49.Í; A.131.A.49.Í; A.132.A.49.Í; A.133.A.49.Í; A.134.A.49.Í; A.135.A.49.Í; A.136.A.49.Í; Α.137.Α.49.Ϊ; A.138.A.49.Í; Α.139.Α.49.Ϊ; A.140.A.49.Í; A.141.A.49.Í; A.2.A.50.Í; A.3.A.50.Í; A.4.A.50.Í; A.5.A.50.Í; A.7.A.504; A.9.A.50.Í; A.100.A.50.Í;
A.101.A.50.Í; A.102.A.50.Í; A.103.A.50.1; A.104.A.50.Í; A.105.A.50.Í; A.106.A.50.Í; Α.107.Α.50.Ϊ; A.108.A.50.Í; A.109.A.50.Í; A.110.A.50.Í; A.111.A.50.Í; A.112.A.50.Í; A.113.A.50.1; A.114.A.50.Í; A.115.A.50.Í; A.116.A.50.Í; A.117.A.50.Í; A.118.A.50.Í; A.119.A50.Í; A.120.A.504; A.121.A.504; A.122.A.504; A.123.A.504; A.124.A.504; A.125.A.504; AA26.A.50.i; A.127.A.504; A.128.A.504; A.129.A.504; A.130.A.504; A.131.A.504; A.132.A.504; A.133.A504; A.134.A.504; Α.135.Α.50Λ; A.136.A.504; A.137.A.504; A.138.A.504; A.139.A.504; A.140.A.50.Í; A.141.A.504; A.2.A.514; A.3.A.514; A.4.A.514; A.5.A.514; Α.7.Α.51.Ϊ; A.9.A.51.Í; A.100.A.514;
A.101.A.514; A.102.A.514; A.103.A.514; A.104.A.514; A.105.A.514; A.106.A.514; A.107.A.514; A.108.A.514; A.109.A.51.Í; A.110.A.514; A.111.A.514; A.112.A.514; A.113.A.514; A.114.A.51.Í; A.115.A.51.Í; A.116.A.514; A.117.A.514; A.118.A.514; A.119.A.514; A.120.A.514; A.121.A.51.Í; A.122.A.514; A.123.A.514; A.124.A.514; A.125.A.514; A.I26.A.514; A.127.A.51.Í; A.128.A.514; A.129.A.514; A.130.A.51.Í; A.131.A.514; A.132.A.514; A.133.A.514; A.134.A.514; A.135.A.514; A.136.A.514; A.137.A.514; A.138.A.514; A.139.A.51.Í; A.140.A.514; A.141.A.514; A.2.B.464; A.3.B.46.Í; A.4.B.464; A.5.B.464; A.7.B.464; A.9.B.464; A.100.B.464; A.101.B.464; A.102.B.464; A.103.B.464; A.104.B.464; A.105.B.464; A.106.B.464; A.107.B.464; A.108.B.46.Í; A.109.B.464; A.110.B.464; A.111.B.464; A.112.B.464; Α.Π3.Β.464; A.114.B.464; A.115.B.464; A.116.B.464; A.117.B.464; A.118.B.46.Í; A.119.B.464; A.120.B.464; ΑΛ21.Β.464; A.122.B.464; A.123.B.464; A.124.B.464; A.125.B.464; A.126.B.46.Í; A.127.B.464; A.128.B.464; A.129.B.46.Í; A.130.B.46.Í; A.131.B.46.Í; Α.132.Β.46.Ϊ; A.133.B.464; A.134.B.464; A.135.B.46.Í; A.136.B.464; A.137.B.464; A.138.B.464; A.139.B.464; A.140.B.464; A.141.B.46.Í; A.2.B.474; A.3.B.474; A.4.B.474; A.5.B.474; A.7.B.474; A.9.B.47.Í; A.100.B.474; A.1Q1.B.474;
A.102.B.474; A.103.B.474; A.104.B.474; A.105.B.474; A.106.B.47.Í; A.107.B.474; A.108.B.474; A.109.B.474; A.110.B.474; A.111.B.474; A.112.B.474; A.113.B.474; A.114.B.474; A.U5.B.474; A.116.B.47.Í; A.117.B.47.Í; A.118.B.47.Í; A.119.B.47J; A.I20.B.474; A.121.B.474; A.122.B.474; A.123.B.474; A.124.B.474; A.125.B.474; A.126.B.474; A.127.B47.Í; A.128.B.474; A.129.B.47.Í; A.130.B.47.Í; A.131.B.47.Í; A.132.B.47.Í; A.133.B.47.Í; A.134.B.47.Í; A.135.B.474; A.136.B.47.Í; Α.137.Β.47.Ϊ; A.138.B.47.Í; Α.139.Β.47.Ϊ; A.140.B.47.Í; A.141.B.47.Í; A.2.B.48.Í; A.3.B.48.Í; A.4.B.48.Í; A.5.B.484; A.7.B.48.Í; A.9.B.48.Í; A.100.B.48.Í; A.101.B.48.Í;
A.102.B.48.Í; A.103.B.48.Í; A.104.B.48.Í; A.105.B.48.Í; A.106.B.48.Í; A.107.B.48.Í; A.108.B.48.Í; A.109.B.48.Í; A.110.B.48.Í; A.111.B.48.Í; A.112.B.48.Í; A.113.B.48.Í; A.114.B.48.Í; A.115.B.48.Í; A.1I6.B.48.Í; A.117.B.48.Í; A.118.B.48.Í; A.119.B.48.Í; A.120.B.48.Í; A.121.B.48.1; A.122.B.48.Í; A.123.B.48.Í; A.124.B.48.Í; A.125.B.48.Í; A.126.B.48.Í; A.127.B.48.Í; A.128.B.48.Í; A.129.B.48.Í; A.130.B.48.Í; A.131.B.48.Í; A.132 B.48.Í; A.133.B.48.Í; A.134.B.48.Í; A.135.B.48.Í; A.136.B.48.Í; A.137.B.48 A.138.B.48.Í; A.139.B.48.Í; A.140.B.48.Í; A.141.B.48.Í; A.2.B.49.Í; A.3.B.49.Í;
- 147CZ 297945 B6
A.4.B.49.Í; A.5.B.49.Í; A.7.B.494; A.9.B.49.Í; A.100.B.49.Í; A.101.B.49.Í;
A.102.B.494; A.103.B.49.Í; A.104.B.494; A.105.B.49.1; A.106.B.494; A.107.B.494; A.108.B.494; A.109.B.494; A.110.B.494; A.111.B.494; A.112.B.494; A.113.B.494; A.114.B.494; A.115.B.494; A.Í16.B.494; A.117.B494; A.118.B.494; A.119.B.494; A.120.B.494; A.12LB.49.Í; A.122.B.494; A.123.B.49.Í; A.124.B.494; A.125.B.49.Í; A.126.B.49.Í; A.127.B.49.Í; A.128.B.494; A.129.B.494; A.130.B.49.Í; A.131.B.494; A.132.B.494; A.133.B.494; A.134.B.494; A.135.B.49.Í; A.136.B.494; A.137.B.494; A.138.B.49.Í; A.139.B.494; A.140.B.494; A.141.B.49.Í; A.2.B50.Í; A.3.B.50.Í; A.4.B.504; A.5.B.504; A.7.B.504; A.9.B.504; A.100.B.5Ó4; A.101.B.50.Í;
A.102.B.504; A.103.B.504; A.104.B.504; A.105.B.504; A.106.B.50.Í; A.107.B.504; A.108.B.50.Í; A.109.B.504; A.110.B.50.Í; A.111.B.504; A.112.B.504; A.113.B.50.Í; A.114.B.504; A.115.B.504; A.116.B.5O4; A.117.B.504; A.118.B.504; A.119.B.504; A.120.B.504; A.121.B.504; A.122.B.504; A.123.B.504; A.124.B.504; A.125.B.504; A.126.B.504; A.127.B.504; A.128.B.50.Í; A.129.B.504; A.130.B.504; A.131.B.504; A.132.B.504; A.133.B.504; A.134.B.504; A.135.B.504; A.136.B.50.Í; A.137.B.504; A.138.B.50.Í; A.139.B.504; A.140.B.50.Í; A.141.B.50.Í; Α.2.Β.51Λ; A.3.B.51.Í; A.4.B.514; A.5.B514; A.7.B.51.Í; A.9.B.514; A.100.B.51.Í; A.101.B.51.Í;
A.102.B.514; A.103.B.514; A.104.B.51.Í; A.105.B.51.Í; A.106.B.51.Í; A.107.B.514; A.108.B.51.1; A.109.B.51.Í; A.110.B.51.Í; A.111.B.51.Í; A.112.B.51.Í; A.113.B.514; A.114.B.514; A.115.B.514; A.116.B.514; A.117.B.51.Í; Α.Π8.Β.514; A.119.B.514; A.120.B.51.Í; A.121.B.514; A.122.B.514; A.123.B.514; A.124.B.51.Í; A.125.B.514; A.126.B.514; A.127.B.51.Í; A.128.B.514; A.129.B.51.Í; A.130.B.51.Í; A.131.B.514; A.132.B.514; A.133.B.514; A.134.B.514; A.135.B.514; A.136.B.51.Í; A.137.B.514; A 138.B.514; A.139.B.51.Í; A.140.B514; A.141.B.514; A.2.C.464; A.3.C.46.Í; A.4.C.464; A.5.C.46.Í; A.7.C.464; A.9.C.464; A.100.C.464; A.101.C.46.Í;
A.102.C.464; A.1Q3.C.46.Í; A.104.C.464; A.105.C.464; A.106.C.46.Í; A.107.C.464; A.108.C.46.Í; A.109.C.46.Í; A.110.C.46.Í; A.H1.C.46.Í; A.112.C.464; A.113.C.464; A.114.C.464; A.115.C.46.Í; A.U6.C.464; A.117.C.46.Í; A.118.C.464; A.119.C.464; A.120.C.46.Í; A.121.C.464; A.122.C.46.Í; A.123.C464; A.124.C.46.Í; A.125.C.464; A.126.C.464; A.127.C.464; A.I28.C.464; A.129.C.464; A.130.C.46.Í; A.131.C.464; A.132.C.464; A.133.C.464; A.134.C.46.Í; A.135.C.464; A.136.C.46.Í; A.137.C.464; A.138.Č.464; A.139.C.46.Í; A.140.C.46.Í; A.141.C.464; A.2.C.47.Í; A.3.C.47.Í; A.4.C.474; A.5.C.47.Í; A.7.C.474; A.9.C.474; A.100.C.47.Í; A.101.C.474;
A.102.C.474; A.103.C.47.Í; A.104.C.47.Í; A.105.C.474; A.106.C.47.Í; A.1Ó7.C.474; A.108.C.474; A.109.C.47.Í; A.110.C.47.Í; A.111.C.47.Í; A.112.C.47.Í; A.113.C.47.Í; A.114.C.474; A.115.C.47.Í; A.116.C.474; A.117.C.474; A.118.C.474; A.119.C.474; A.120.C.474; A.121.C.47.Í; A.122.C.47.Í; A.123.C.47.Í; A.124.C.474; A.125.C.474; A.126.C.474; A.127.C.47.Í; A.128.C.474; A.129.C.474; A.130.C47.Í; A.131.C.474; A.132.C.474; A.133.C.47.Í; A.134.C.47.Í; A.135.C.47.Í; A.136.C.474; A.137.C.474; A.138.C.474; A.139.C.47.Í; A.14Ú.C.47.Í; A.141.C.474; A.2.C.48.Í; A.3.C.48.Í; A.4.C.484; Á.5.C.48.Í; A.7.C.484; A.9.C.484; A.100.C.484; A.101.C.48.Í;
A.102.C.484; A.1O3.C.48.Í; A.1O4.C.48.Í; A.105.C.48.Í; A.106.C.48.Í; A.107.C.48.Í; A.108.C.48.Í; A.109.C.484; A.110.C484; A.111.C.484; A.112.C.48.Í; A.113.C.48.Í; A.114-C.484; A.115.C.48.Í; A.116.C.48.Í; A.117.C.48.Í; A.118.C.48.Í; A.119.C.48.Í; A.120.C.48.Í; AT21.C.48.Í; A.122.C.48.Í; A.123.C.48.Í; A.124.C.48.Í; A.125.C.48.Í; A.126.C.48.Í; A.127.C.48.1; A.128.C.48.Í; A.129.C.48.Í; A.130.C.48.Í; A.131.C.48.Í; A.132.C.48.Í; A.133.C.48.Í; A.I34.C.48.Í; A.135.C.48.Í; A.136.C.48.Í; A.137.C.48.Í;
-148CZ 297945 B6
A.138.C.484; A.139.C.484; A.140.C.484; A.141.C.48.Í; A2.C.494; A.3.C.49.Í; A.4.C.494; A.5.C.494; A.7.C.494; A.9.C.49.Í; A.100.C.494; A.101.C494;
A.102.C.494; A.103.C.494; A.104.C.494;.Á.105.C.494; A.106.C.494; A.107.C.494; A.108.C.49.Í; A.109.C.494; A.110.C.494; A.111.C.494; A.112.C.494; A.113.C.494; A.114.G494; A.115.C.494; A.116.C.494; A.117.C.494; A.118.C.494; A.119.C.49.Í; A.120.C.494; A.121.C494; A.122.C.49.Í; A.123.C.494; A.124.C.494; A.125.C.494; A.126.C.49.1; A.127.C.494; A.128.C.494; A.129.C.494; A.130.C494; A.131.C.494; A.132.C.494; A.133.C494; A.134.C.494; A.135.C.494; A.136.C.494; A.137.C.494; A.138.C.494; A.139.C.494; A.140.C.494; A.141.C.494; A.2.C.50.Í; A.3.C-504; A.4.C.504; A5.C.504; A.7.C.504; A.9.C504; A.100.C.504; A.101.C504;
A.102.C504; A.103.C.504; A.1O4.C504; A.105.C.504; A.106.C.504; A.107.C.504; A.108.Č504; A.109.Č.50.Í; A.110.C.504; A.111.C.504; A.112.C504; A.113.C.504; A.114.C.504; A.115.C.504; A.116.C50.Í; A.117.C.504; A,U8.C504; A.119.C504; A.120.C504; A.121.C504; A.122.C504; A.123.C.504; A.124.C504; A.125.C.504; A.126.C504; A.127.C.504; A.I28.C.504; A.129.C.504; A.130.C.504; A.131.C504; A.132.C504; A.133.C504; A.134.C504; A.135.CS04; A.136.C504; A.137.C504; A.138.C.504; A.139.C504; A.140.C.504; A.141.C504; A.2.C.51.Í; A.3.C514; A.4.C514; A5.C.514; A.7.C.514; · A.9.C514; A.100.C.514; A.101.C514;
A.102.C.514; A.103.C.514; A.104.C514; A.105.C514; A.106.C314; A.107.C.514; A.108.C.514; A.109.C.514; A.110.C514; A.111.C514; A.112.C514; A.113.C514; A.114.C514; A.115.C.514; A.116.Č.51.Í; A.117.C514; A.118.C514; A.119.C514; A.120.C514; A.121.G514; A.122.C.51.Í; A.123.C514; A.124.C514; A.125.C514; A.126.C.514; A.127.C.514; A.128.C514; A.129.C514; A.130.C514; A.131.C514; A.132.C.514; A.133.C514; A.134.C514; A.135.C.514; A.136.C.514; A.137.C.514; A.138.C.514; A.139.C514; A.140.C514; A.141.C.514; A.2.D.464; A.3.D.46.Í; A.4.D.464; A.5.D.46.Í; A.7.D.464; A.9.D.464; A.100.D.464; A.101.D.464;
A.102.D.464; A.103.D.464; A.104.D.464; A.105.D.464; A.106.D.464; A.107.D.46.Í; A.108.D.46.Í; A.109.D.464; A.110.D.464; A.U1.D.464; A.112.D.464; A.113.D.464; A.114.D.464; A.U5.D.464; A.116.D.464; A.U7.D.464; A.118.D.464; A.119.D.46.Í; A12D.D.464; A.121.D.464; A.122.D.464; A.123.D.464; A.124.D.464; A.125.D.46.Í; A.126.D.464; A.127.D.464; A.128.D.464; A.129.D.464; A.130.D.46.Í; A.131.D.464; A.132.D.464; A.133.D.46.Í; A.134.D.464; A.135.D.46.Í; A.136.D.464; A.137.D.464; A.138.D.46.Í; A.139.D.464; A.140.D.464; A.141.D.464; A.2.D.474; A.3.D.474; A.4.D.474; A.5.D.47.Í; A7.D.474; A.9.D.47.Í; A.100.D.474; A.101.D.474;
A.102.D.474; A.103.D.474; A.104.D.474; A.105.D.474; A.106.D.47.Í; A.107.D.474; A.108.D.474; A.109.D.474; A.110.D.474; A.U1.D.474; A.112.D.474; A.113.D.474; A.114.D.47.Í; A.115.D.474; A.116.D.474; A.117.D.474; A.118.D.474; A.119.D.474; A.120.D.474; A.121.D.474; A.122JX474; A.123.D.474; A.124.D.47.Í; A.125.D.474; A.126.D.474; A.127.D.474; A.128.D.474; A.129.D.474; A.130.D.474; A.131.D.474; A.132.D.474; A.133.D.474; A.134.D.474; A.Í35.D.474; A.136.D.474; A.137.D.474; A.138.D.47.Í; A.139.D.47.Í; A.140.D.474; A.141.D.474; A.2.D.484; A.3.D.484; A.4.Ď.484; A5.D.484; A.7.D.484; A.9.D48 i; A.100.D.48.Í; A.101.D.484;
A.102.D.484; A403.D.484; A.104.D.484; A.105.D.484; A.106.D.48.Í; A.107.D.48.Í; A.108.D.48.Í; A.109.D.48.Í; A.110.D.484; A.I11.D.48.Í; A.112.D.484; A.113.D.48.Í; A.114.D.484; A.115.D.48.Í; A.116.D.484; A.117.D.484; A.118.D.48.Í; A.U9.D.484; A.120.D.484; A.12LD.484; A.122.D.484; A.123.D.484; A.124.D.484; A.125.D.484; A.126.D.484; A.127.D.484; A.128.D.484; A.129.D.484; A.130.D.484; A.131.D.48.Í;
- 149CZ 297945 B6
A.132.D.48.Í; A.133.D.481 A.134.D.481 A.135.D.481 A.136.D.481 A.137.D.48.Í; A.138.D.481 A.139.D.481 A.140.D.481 A.141.D.481 A.2.D.49.1; A.3.D.49.Í; A.4.D.49.Í; A.5.D.49.Í; A.7.D.49.Í; A.9.D.491 A.100.D.491 A.101.D.491 A.102.D.49.Í; A.103JD.491 A.104.D.49.Í; A.105.D.49.Í; A.106.D.49.Í; A.107.D.491 A.108.D.49.Í; A.109.D.491 A.110.D.49.Í; A.111.D.491 A.112.D.49.Í; A.113.D.491 A.114.D.491 A.115.D.491 A.116.D.491 A.117.D.491 A.118.D.491 A.119.D.491 A.120.D.49.1; A.121.D.49.Í; A.122.D.491 A.123.D.49.Í; A.124.D.49.Í; A.125.D.49.Í; A.126.D.49.Í; A.127.D.49.Í; A.128.D.491 A.129.D.49.Í; A.130.D.49.Í; A.131.D.491 A.132.D.491 A.133.D.491 A.134.D.491 A.135.D.491 A.136.D.491 A.137.D.49.Í; A.138.D.491 A.139.D.49.Í; A.140.D.49.Í; A.141.D.491 A2.D.501 A.3.D.501 A.4.D.50.Í; A.5.D.50.Í; A.7.D.501 A.9.D.501 A.100.D.50.Í; A.101.D.501 A.1.02.D.501 A.103.D.501 A.104.D.501 A.105.D.50.Í; A.106.D.50.Í; A.107.D.50.Í; A.108.D.50.Í; A.109.D.501 A.110.D.501 A.111.D.501 A.112.D.501 A.113.D.50.Í; A.114.D.5O.Í; A.115.D.50.Í; A.116.D.501 A.117.D.501 A.U8.D.501 A.119.D.5O.Í; A.120.D.501 A.121.D.501 A.122.D.501 A.123.D.501 A.124.D.501 A.125.D.50.Í; A.126.D.50.Í; A.127.D.501 A.128.D.501 A.129.D.501 A.130.D.50.Í; A.131.D.501 A.132.D.501 A.133.D.501 A.134.D.501 A.135.D.501 A.136.D.501 A.137.D.50.Í; A.138.D.501 A.139.D.501 A.140.D.501 A.141.D.501 A.2.D.511 A.3.D.511 A.4.D.511 A.5.D.511 A.7.D.511 A.9.D.511 A.100.D.511 A.101.D.511 A.102.D.511 A.1G3.D.511 A.104.D.511 A.105.D.511 A.106.D.511 A.107.D.511 A.108.D.511 A.109.D.511 A.110.D.5U A.111.D.511 A.112.D.5U A.113.D.511 A.114.D.511 A.115.D.511 A.116.D.511 A.117.D.511 A.118.D.511 A.119.D.51.Í; A.120.D.51.Í; A.121.D.511 A.122.D.51.Í; A.123.D.5U A.124.D.511 A.125.D.511 A.126.D.511 A.127.D.511 A.128.D.511 A.129.D.511 A.130.D.511 A.131.D.511 A.132.D.511 A.133.D.511 A.134.D.511 A.135.D.511 A.136.D.511 A.137.D.511 A.138.D.511 A.139.D.511 A.140.D.511 A.141.D.511 A.2.E.461 A.3.E.461 A.4.E.461 A.5.E.461 A.7.E.461 A.9.E.461 A.100.E.461 A.1Ó1.E.461 A.102.E.461 A.103.E.461 A.104.E.461 A.105.E.461 A.106.E.461 A.107.E.461 A.108.E.461 A.109.E.461 A.110.E.461 A.111.E.461 A.112.E.461 A.113.E.461 A.114.E.461 A.115.E.461 A.116.E.461 A.117.E.461 A.118.E.461 A.119.E.461 A.120.E.461 A.121.E.461 A.122.E.461 A.123.E.461 A.124.E.461 A.125.E.461 A.126.E.461 A.127.E.461 A.128.E.461 A.129.E.461 A.130.E.461 A.131.E.461 A.132.E.461 A.133.E.461 A.134.É.46.Í; A.135.E.461 A.136.E.461 A.137.E.461 A.138.E.461 A.139.E.461 A.140.E.461 A.141.E.461 A.2.E.47.Í; A.3.E.471 A.4.E.471 A.5.E.471 A.7.E.471 A.9.E.471 A.100.E.47.Í; A.10LE.471 A.102.E.471 A.103.E.471 A.104.E.471 A.105.E.471 A.106.E.471 A.107.E.471 A.108.E.471 A.109.E.47.Í; Α.Π0.Ε.471 A.111.E.471 A.112.E.471 A.113.E.471 A.114.E.471 A.115.E.471 Α.Π6.Ε.471 A.117.E.47.Í; A.118.E.471 ΑΛ19.Ε.471 A.120.E.47.Í; A.121.E.47.Í; A.122.E.47.Í; A.123.E.471 A.124.E.471 A.125.E.471 A.126.E.47.Í; A.127.E.471 A.128.E.471 A.129.E.471 A.130.E.471 A.131.E.471 A.132.E.471 A.133.E.471 A.134.E.471 A.135.E.471 A.136.E.471 A.137.E.471 A.138.E.471 A.139.E.47.Í; A.140.E.471 A.141.E.471 A.2.E.481 A.3.E.481 A.4.E.481 A.5.E.481 A.7.E.481 A.9.E.481 A.100.E.481 A.101.E.481 A.102.E.481 A.103.E.481 A.104.E.481 A.105.E.481 A.106.E.481 A.107.E.481 Α.108Έ.481 A.109.E.481 A.110.E.481 A.U1.E.481 A.112.E.481 A.113.E.481 A.114.E.481 A.115.E.481 A.116.E.481 A.117.E.481 A.118.E.481 A.119.E.481 A.120.E.481 A.121.E.481 A.122.E.481 A.123.E.481 A.124.E.481 A.125.E.481 A.126.E.481 A.127.E.481 A.128.E.481
- 150CZ 297945 B6
A.129.E.48.Í; A.130.E.48.Í; A.131.E.48.Í; A.132.E.48.Í; A.133.E.48.Í; A.134.E.48.Í; A.135.E.484; A.136.E.484; A.137.E.48.Í; A.138.E.48.Í; A.139.E.48.Í; A.140.E.48.Í; A.141.E.484; A.2.E.494; A.3.E.494; A.4.E.49.Í; A3.E.494; A.7.E.49.Í; A.9.E.494; A.100.E.494; A.101.E.494; A.102.E.49.Í; A.103.E.494; A.104.E.494; A.105.E.494; A.106.E.49.Í; A.107.E.494; A.108.E.49.Í; A.109.E.494; A.110.E.49.Í; A.111.E.49.Í; A.112.E.49.Í; Α.Ί13.Ε.494; A.I14.E.494; A.115.E.49.Í; Α.116Έ.494; A.117.E.49.Í; A.118.E.494; A.119.E.494; A.120.E.494; A.121.E.494; A.122.E.494; A.123.E.49.Í; A.124.E.494; A.125.E.494; A.126.E.494;· A.127.E.494; A.128.E.49.Í; Α.129Έ.494; A.130.E.494; A.131.E.494; A.132.E.494; A.133.E.494; Α.Ί34.Ε.494; Α.135Έ.494; Α.136Έ.494; A.137.E.49.Í; A.138.E.494; A.139.E.49.Í; A.140.E.494; A.141.E.49.Í; A.2.E.50.Í; A.3.E.50.Í· A.4.E.50.Í; A.5.E.504; A.7.E.504; A.9.E.50.Í; A.100.E.50.Í; A.101.E.504; A.102.E.504; A.103.E304; A.104.E.504; A.105.E.504; A.106.E304; A.107.E.504; Α.108.Ε.50Λ; A.109.E.50.Í; A.110.E.50.Í; A.111.E.50.Í; A.112.E.50.Í; A.113.E.50.Í; A.114.E.50.Í; A.115.E.504; A.116.E.50.Í; A.117.ES04; A.118.E.504; A.119.E.50.Í; A.120.E.50.Í; A.121.E.504; A.122.E.50.Í; A.123.E.50.Í; A.124.E.504; A.125.E.50.Í; A.126.E.50.Í; A.127.E.504; A.128.E.50.Í; A.129.E504; A.130.E.504; A.131.E.50.Í; A.132.E.504; A.133.E.504; A.134.E.504; A.135.E.50.Í; A.136.E.50.Í; A.137.E.504; A.138.E.50A; A.139.E304; Α.Ι40.Ε50Λ; A.141.E.50.Í; A.2.E.514; A.3.E.514; A.4.E.51.Í; A.5.E.51.Í; A.7.E.514; Α.9Έ.51.Ϊ; A.100.E.514; A.101.E.5I4; A.102.E.51.Í; A.103.E.51.Í; A.104.E.514; A.105.E.51.Í; A.106.E.514; A.107.E.514; A.108.E.51J; A.109.E.51.Í; A.110.E.51.Í; A.111.E.51.Í; A.112.E514; A.113.E.51.Í; A.114.E.51.Í; A.115.E.5U; A.116.E.51.Í; A.117.E.51.Í; A.118.E314; A.119.E314; A.120.E.51A; A.121.E.514; A.122.E.514; A.123.E514; A.124.E31.Í; A.125.E314; A.126.E514; A.127.E514; A.128.E.51.Í; A.129.E.51.Í; A.130.E51.Í; A.131.E.514; A.132.E.51.Í; A.133.E.514; A.134.E.514; A.135.E.51.Í; A.136.E51.Í; A.137.E314; A.138.E.51.Í; A.139.E.514; A.140.E.514; A.141.E.51.Í; A.2.F.46.Í; A.3.F.46.Í; A.4.F.464; A.5.F.464; A.7.F.46.Í; A.9.F.464; A.100.F.46.Í; A.101.F.46.Í; A.102.F.46J; A.103.F.46.Í; A.104.F.46.Í; A.105.F.46.Í; A.106.F.46.Í; A.107.F.464; A.108.F.46.Í; A.109.F.46J; A.110.F.46.Í; A.111.F.46.Í; A.112.F.46.Í; A.113.F.46.Í; A.114.F.46.Í; A.115.F.46.Í; A.116.F.46.Í; A.117.F.46.Í; A.118.F.464;· A.119J.464;' A.120.F.46.Í; A.121.F.46.Í; A.122.F.464; A.123.F.46.Í; A.124.F46.Í; A.125.F.46.Í; A.126.F.46.Í; A.127.F.46.Í; A.128.F.46.Í; A.129.F.46.Í; A.130.F.46.Í; A.131.F.46.Í; A.132.F.464; A.I33.F.46.Í; A.134.F.464; A.135.F.46.Í; A.136.F46.Í; A.137.F.464; A.138.F.464;
A.139.F.46.Í; A.140.F.464; A.141.F.46.Í; A.2.F.47.Í; A.3.F.47.Í; A.43.474; A.5.F.47.Í; A.7.F.47.Í; A.9.F.47.Í; A.100.F.47.Í; A.1Q1.F.474; A.102.F.47.Í; A.103.F.47.Í;
A.104.F.47.Í; A.105.F.47.Í; A.106.F.47.Í; A.107.F.47.Í; A.108.F.47.Í; A.109.F.47.Í; A.110.F.47.Í; A.1U.F.47.Í; A.112.F.47.Í; A.113.F.474; A.114.F.47.Í; A.1153.474; A.116.F.47.Í; A.117.F.47.Í; A.118.F.47.Í; A.l193.474; A.1203.474; A.1213.474; A.122.F.47.Í; A.123.F.47.Í; A.124.F.47.Í; A.125.F.47.Í; A.126.F.474; A.1273.474; A.128.F.47.Í; A.1293.474; A.1303.47.Í; A.1313.474; A.132.F.47.Í; A.133.F.47.Í; A.134.F.47.Í; A.135.F.47.Í; A.136.F.47.Í; A.137.F.47.Í; A.138.F.474; A.139.F.474; A.140.F.47.Í; A.141.F.47.Í; A.2.F.48.Í;A.3.F.484; A.4.F.48.Í; AS.F.484; A.7.F.48.Í; A.9.F.48.Í; A.100.F.48.Í; A.1013.48.Í; A.102.F.48.Í; A.1033.48.Í; A.1043.484; A.105.F.48.Í; A.1063.48.1; A.107.F.48.Í; Α.1083.48Λ; A.1093.48.Í; A.110.F.484; A.111.F.48.Í; A.112.F.484; A.113.F.48.Í; A.1143.484; A.115.F.484; A.1163.484; A.117.F.48.Í; A.118.E484; A.l 193.484; A.120.F.484; A.121.F.484; A.1223.484; A.123.F48.1; A.124.F.48.Í; A.125.F.48.Í; A.126.F.48.Í; A.127.F.48.Í; A.128.F.48.Í;
-151 CZ 297945 B6
A.129.F.484; A.13O.E484; A.131.E484; A.132.E484; A.133.F.48.Í; A.134.E484; A.135.E484; A.136.E484; A.137.E484; A.138.F.484; A.139.F.48.Í; A.140.E484; A.141.F.484; A.2.F.494; A.3.E494; A.4.E494; A.5.E494; A.7.E494; A.9.E494; A.100.E494; A.101.F.494; A.102.E494; A.103.F.494; A.104.E494; A.105.E494; A.106.E494; A.107.E494; A.108.E494; A.109.F.494; A.110.F.49.Í; A.I11.F.494; A.112.F.494; A.U3.E494; A.I14.E494; A.115.E494; A.116.E494; A.117.E494; A.118.F.494; A.119.E494; A.120.F.494; A.121.F.494; A.122.F.494; A.I23.E494; A.124.E494; A.125.E494; A.126.E494; A.127.F.494; A.128.F.494; A.129.F.494; A.130.F.494; A.131.E494; A.132.F.494; A.133.E494; A.134.E494; A.135.F.494; A.136.F.494; A.137.E494; A.138.E494; A.139.E494; A.140.E494; A.141.E494; A.2.E504; A.3.E504; A.4.F.504; A.5.F.504; A.7.E504; A.9.E504; A.100.F.504; A.101.F.504; A.102.E504; A.103.E504; A.104.E504; A.105.E504; A.106.E504; A.107.E504; A.108.E504; A.109.F.504; A.110.E504; A.111.E504; A.112.E504; A.113.F.504; A.114.E504; A.115.E504; A.116.E504; A.117.E504; A.118.E504; A.119.F.504; A.120.F.504; A.121.E504; A.122.E504; A.123.F.504; A.124.F.504; A.125.E504; A.126.F.504; A.127.E504; A.128.E504; A.129.E504; A.130.F.504; A.131.F.50.Í; A.132.E504; A.133.E504; A.134.E504; A.135.E504; A.136.E504; A.137.E504; A.138.E504; A.139.E504; A.140.E504; ΑΛ41.Ε504; A.2.E514; A.3.F.514; A.4.E514; A.5.F514; A.7.F.514; A.9.F.514; A.100.F.514; A.101.E514; A.102.F.514; A.103.E514; A.104.E514; A.105.E514; A.106.F.514; A.107.E514; A.108.E514; A.109.E514; A.110.F.514; A.U1.F.514; A.112.E514; A.113.F.514; A.114.F.514; A.115.F.514; A.116.E514; A.117.F.514; A.U8.F.514; ΑΛ19.Ε514; A.120.F.514; A.121.E514; A.I22.E514; A.123.E514; A.124.E514; A.125.F.514; A.126.E514; A.127.E514; A.128.E514; A.129.E514; A.130.E514; A.131.E514; A.132.E514; A.133.F.514; A.134.E514; A.135.E514; A.136.E514; A.137.F.514; A.138.E514; A.139.F.514; A.140.E514; A.141.E514;
Vynález také zahrnují soli sloučenin podle vynálezu, zejména farmaceuticky přijatelné netoxické soli obsahující například Na+, Li+, Ca++ a Mg++. Takovéto soli zahrnují také soli odvozené kombinaci příslušného kationtů jako iontu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo amoniový a kvartémí aminový ion s aniontem kyseliny, typická Wi karboxylová skupina. Monovalentní soli jsou preferované v případě, zeje žádaná ve vodě rozpustná sůl.
Typické kovové soli se připravují reakci hydroxidu kovu se sloučeninou podle vynálezu. Příkladem kovových solí připravených touto cestou jsou soli obsahující Li+, Na+ a K+. Méně rozpustné kovové soli se mohou připravit vysrážením z roztoku více rozpustné soli přidáváním vhodné sloučeniny kovu.
Dále je možné vytvořit soli přidáním určité organické nebo anorganické kyseliny například HC1, HBr, H2SO4 nebo organických sulfonových kyselin, do zásaditých center, typických amino skupin Gi nebo kyselých skupin jako E].
Konečně je třeba chápat, že zde uváděné formulace zahrnují sloučeniny podle vynálezu v jejich neionizované i obojetně ionizované formě a kombinace se stechiometrickým množstvím vody jako v hydrátech.
Rovněž jsou do rozsahu tohoto vynálezu zahrnuty soli mateřských sloučenin s jednou nebo více aminokyselinami. Každá z aminokyselin popsaných výše je vhodná, zvláště pak v přírodě se objevující aminokyseliny, které nalézáme jako komponenty proteinů, třebaže aminokyseliny jsou obvykle ty, které mají postranní řetězec s bazickou nebo acidickou skupinou, např. lysin, arginin nebo kyselinou glutamovou nebo neutrální skupinu jako je glycin, serin, threnonin, alanin, izoleucin nebo leucin.
-152CZ 297945 B6
Vynález rovněž zahrnuje metody inhibice aktivity neuraminidázy zahrnující působení na vzorek podezřelý z obsahu neuraminidázy sloučeninou podle vynálezu.
Kompozice podle vynálezu působí jako inhibitory neuraminidázy, jako meziprodukty těchto inhibitorů a nebo mají jiné užitečné vlastnosti, jež jsou popsány dále. Inhibitory se budou vázat na místa na povrchu nebo v dutinách neuraminidázy, které mají tvar, který je pro neuraminidázu jedinečný. Formulace vázající neuraminidázu se mohou vázat s různým stupněm reverzibility. Ty sloučeniny, které se v podstatě váží nereverzibilně, jsou ideálními kandidáty pro použití v této metodě podle vynálezu. Jednou označené, v podstatě nereverzibilně nevázané sloučeniny jsou užitečné jako testy pro detekci neuraminidázy. V souladu s tím se vynález vztahuje k metodám detekce neuraminidázy na vzorku, podezřelém z obsahu neuraminidázy zahrnující působení kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu vzorek podezřelý z obsahu neuraminidázy, vázaným na označenou sloučeninu; a pozorovat účinek vzorku na aktivitu označení. Vhodná označení jsou v diagnostickém oboru dobře známa a zahrnují stabilní volné radikály, fluorofory, radioizotopy, enzymy, chemiluminiscenční skupiny a chromogeny. Sloučeniny zde obsažené jsou označovány běžným způsobem za použití funkčních skupin jako jsou hydroxyl nebo aminoskupiny.
V rámci vynálezu vzorky podezřelé z obsahu neuraminidázy tvoří přírodní nebo umělé materiály, jako jsou žijící organizmy; tkáně nebo buněčné kultury; biologické vzorky jako jsou těchto vzorky těchto materiálů (krev, sérum, moč, cerebrospinální kapalina, slzy, sputum, sliny, vzorky tkání apod.); laboratorní vzorky; potrava, voda nebo vzorky vzduchu; vzorky biologických produktů jako jsou výtažky buněk, zvláště pak rekombinantní buňky syntetizující požadovaný glykoprotein; apod. Obvykle budou vzorky podezřelé z obsahu organizmu, který produkuje neuraminidázu, běžně jde o patogenní organizmus jako je virus. Vzorky mohou být obsaženy v jakémkoliv médiu včetně vody a organických směsí rozpouštědlo/voda. Vzorky zahrnují živé organizmy jako jsou lidé a umělé materiály, jako jsou buněčné kultury.
Působení podle vynálezu zahrnuje přidání sloučeniny podle vynálezu ke vzorku nebo zahrnuje přidání prekurzoru sloučeniny do vzorku. Krok přidávání zahrnuje každou metodu podávání tak, jak byla popsána výše.
Je-li to žádoucí, pak se aktivita neuraminidázy po aplikaci sloučeniny dá pozorovat každou metodou zahrnující přímé a nepřímé metody detekce aktivity neuraminidázy. Hodí se kvantitativní, kvalitativní i semikvantitativní metody určování aktivity neuraminidázy. Obvykle se používá jedna zvýše popsaných metod zjišťování (screening), ovšem všechny ostatní metody jako je pozorování fyziologických vlastností žijícího organizmu se dají použít rovněž.
Organizmy, které obsahují neuraminidázu jsou bakterie (Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae a Arthobacter sialofílus) a viry (zvláště ortomyxoviry nebo paramyxoviry jako je chřipkový virus A a B, virus parachřipky, virus příušnic, virus Newcastleovy choroby, virus drůbežího moru a virus sendai). Inhibice aktivity neuraminidázy získaná nebo nalezená v těchto organizmech je právě předmětem vynálezu. Virologie chřipkových virů je popsána v práci „Fundamental Virology“ (Raven Press, New York, 1986), kapitola 24. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčení nebo profylaxi těchto infekcí u živočichů např. u kachen, hlodavců nebo prasat nebo u člověka.
Ovšem v případě sloučenin pro screening, které jsou schopné inhibice chřipkových virů, je třeba mít na paměti, že výsledky enzymových zkoušek nemusí korelovat se zkouškami buněčných kultur, jak je ukázáno v tabulce 1 v práci Chandlera aj., výše. V důsledku toho zkoušky snížení nákazy by měly být primárním nástrojem screeningu.
-153 CZ 297945 B6
Třídění inhibitorů neuramínídázy
Sloučeniny podle vynálezu se třídí z hlediska inhibiční aktivity vůči neuraminidáze kteroukoli běžných technik pro vyhodnocování aktivity enzymu. V kontextu vynálezu jsou obvyklé formulace nejdříve tříděny z hlediska inhibice neuraminidázy in vitro a ty formulace, které vykazují inhibiční aktivitu se potom třídí z hlediska aktivity in vivo.
Sloučeniny, které mají inhibiční konstanty in vitro Ki nižší než zhruba 5X106 M, obvykle méně než asi 1X10“7 M a s výhodou méně než asi 5X10“8 M jsou potom vhodné především pro použití in vivo.
Metody třídění in vitro byly podrobně popsány a nebudou zde dále uváděny. Ovšem, von Itzstein M. a j. v „Nátuře“, 363 (6428): 418-423 (1993) zvláště pak na str. 420 ve sloupci 2, celý odstavec 3 na str. 421, sloupec 2, první odstavec, popisuje vhodné zkoušky in vitro, které prováděl Potier M. a j.: „Anylt. Biochem“, 94:287-296 (1979), jak je modifikoval Chong, A. K. J. aj. v „Biochem. Biofys. Acta“, 1077:65-71 (1991) a Colman P. M.; a j. v Intemational Publication č. WO 92/06691 (Int. App. č. PCT/AU90/00501, datum publikace 30. dubna 1992) strana 34, řádek 13 až po str. 35 řádek 16, použije jiné užitečné třídění in vitro.
Třídění in vivo bylo rovněž popisováno podrobně viz von Itzstein, M. a j., cit. dílo, zvláště pak na str. 421, sloupec 2, první celý odstavec až na stranu 423 sloupec 2, část prvního odstavce a Colman, P. M. a j. cit. dílo str. 36, řádky 1-38, kde jsou popsána vhodná třídění in vivo.
Farmaceutické přípravky a způsoby podávání
Sloučeniny podle vynálezu tvoří farmaceutické přípravky za pomoci konvenčních nosičů a vehikul, které se budou vybírat v souladu s běžnou praxí. Tabletky budou obsahovat vehikula, přípravky umožňující klouzání, plnidla, pojidla a pod. Vhodné přípravky jsou připravovány ve sterilní formě a když jsou zamýšleny pro podávání jinou cestou než orálně, obvykle půjde o izotonické roztoky. Veškeré kompozice budou podle výběru obsahovat excipienty, jako jsou ty, které jsou uváděny v „Handbook of Pharmaceutical Excipient“ (1986). Vehikula zahrnují kyselinu askorbovou a další antioxidanty, chelatizační činidla jako je EDTA, uhlovodany jako je dextrin, hydroxyalkylcelulóza, hydroxyalkylmetylcelulóza, kyselina stearová a pod. pH kompozic se pohybuje od 3 do 11, avšak běžně bývá 7 až 10.
Cestou vhodnou pro podmínky léčení se podává jedna nebo více sloučenin vynálezu, (o kterých se zde mluví jako o aktivních ingredientech). Vhodné způsoby zahrnují: orální, rektální, nasální, topické (včetně lícních a podjazykových), vaginální a parenterální (včetně podkožních, nitrosvalových, nitrožilních, nitrokožních, intratekálních a epidurálních) apod. Je vhodné, aby cesta podávání se lišila podle stavu příjemce. Výhodou sloučenin podle vynálezu je, že jsou orálně biologicky přístupné a mohou být dávkovány ústy; není nezbytné je podávat cestou intrapulmonámí nebo intranasální. Je překvapující, že protichřipkové sloučeniny VO 91/16320, WO 92/06691 a US patent 5360,817 jsou úspěšně podávány orálně nebo cestou intraperitoneální. Viz příklad 161 níže.
Třebaže je možné aby byly aktivní ingredienty podávány samostatně, je vhodné je předkládat jako farmaceutické kompozice. Přípravky podle vynálezu, jak pro veterinární tak pro humánní použití, obsahují minimálně jednu aktivní složku tak jak je definována výše, společně s jedním nebo více přijatelnými nosiči a podle možnosti i jiné terapeutické složky. Nosič (nosiče) musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s ostatními složkami kompozice a fyziologicky nezávadné pro jejich příjemce.
Farmaceutické přípravky zahrnují ty, které jsou vhodné pro předcházející cesty podávání. Přípravky však mohou být výhodně předkládány v jednotné dávkovači formě a mohou být připraveny kteroukoliv z metod dobře známých ve farmacii. Techniky a formulace se obecně naleznou
- 154CZ 297945 B6 v Remingtonově Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tyto metody zahrnují krok sdružování aktivní složky s nosičem, který tvoří jedna nebo více přístupných složek. Obecně jsou kompozice připravovány rovnoměrným a těsným spojením aktivní složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozdělenými pevnými nosiči nebo obojím a potom, jestliže je to nezbytné, i tvarováním výrobku.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu, vhodné pro orální podávání se připravují jako oddělené jednotky jako jsou kapsle, sáčky nebo tablety, z nichž každý obsahuje předem stanovené množství aktivní složky; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo jako kapalné emulze oleje ve vodě nebo emulze vody v oleji. Aktivní složka může být přítomna jako velká pilulka, lektvar nebo pasta.
Tabletka se vyrábí stlačováním nebo lisováním, podle možnosti s jednou nebo více složkami. Komprimované tablety se dají připravovat stlačováním ve vhodném stroji, kde se aktivní složka ve volně tekoucí formě jako je prášek nebo granule vhodně míchá s pojivém, mazivem, vnitřním rozpouštědlem, ochranným činidlem, povrchově aktivním nebo dispergačním prostředkem. Lisované tablety se dají vyrábět lisováním vhodné směsi práškové aktivní složky zvlhčené inertním kapalným rozpouštědlem ve vhodném stroji. Tablety se mohou případně povlékat nebo rýhovat a podle možnosti upravovat složení tak, aby umožňovalo pomalé nebo regulované uvolňování aktivní složky.
Pro infekci očí a jiných vnějších tkání například úst a pokožky, se receptury převážně aplikují jako povrchové masti nebo krém obsahující aktivní složku (složky) v množství např. 0,075 až 20 % hmotnosti (včetně aktivní složky) v rozsahu mezi 0,1 až 20 % po skocích 0,1 % hmotnostních jako 0,6 % hm, 0,7 % hm atd. (nejlépe 0,2 až 15 % hm a nejlépe 0,5 až 10 % hm). Při formulaci jako masti může být aktivní složka uložena buď do parafínové nebo s vodou mísitelné olejové báze. Alternativně, mohou být aktivní složky formulovány jako krém s krémovou bází oleje ve vodě.
Je-li to žádoucí, pak vodná fáze krémové báze může zahrnovat například minimálně 30 % hm. polyhydrického alkoholu, tzn. alkoholu, který má dvě nebo více hydroxylových skupin jako je propylenglykol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glycerol a polyetylén glykol (včetně PEG 400) a jejich směsi. Topické receptury mohou zahrnovat i sloučeninu, která zvyšuje absorpci nebo penetraci aktivní složky pokožkou nebo jinou napadenou oblastí. Příklady takových podpůrných prostředků kožní (dermální) penetrace obsahují například dimetyl sulfoxid a příbuzné analogy.
Olejová fáze emulze v přípravku podle vynálezu může být tvořena ze známých složek známým způsobem. Třebaže fáze může obsahovat pouze emulzifíkátor (jinak známý jako emulgační činidlo), je vhodné, aby obsahovala směs minimálně jedno emulgační činidlo s tukem nebo olejem, a to jak pro použití stukem tak i olejem. Je vhodnější, aby byl zahrnut i hydrofilní emulgátor s lipofílním emulgátorem, který působí jako stabilizátor. Je také vhodnější použít jak oleje tak i tuku. Celkem vzato, emulgační činidlo (činidla) se stabilizátorem (stabilizátory) vytváří tzv. emulgační vosk a vosk společně s olejem a tukem vytvářejí tak zvanou emulzifíkační bázi mazání, která vytváří olejovou dispergovanou bázi krémových receptur.
Emulgátory a stabilizátory emulze, které se hodí pro použití v kompozicích podle vynálezu, zahrnuj í Tween® 60, Spán® 80, cetostearyl alkohol, benzyl alkohol, myristyl alkohol, glycerol monostearát a lauryl sulfát sodný.
Výběr vhodných olejů nebo tuků pro receptury se zakládá na dosažení žádaných kosmetických vlastností. Krém by měl v první řadě být nemastivý, neměl by dělat skvrny a mělo by jít o výrobek, který lze umýt a který bude mít vhodnou konzistenci, aby se zabránilo jeho vytékání z tubiček nebo jiných kontejnerů. Lze také používat mono nebo dibazické alkylestery s rovným nebo rozvětveným řetězcem jako je di-izoadipát, izocetyl stearát, propylen glykol diester mastných kyselin kokosu, izopropyl myristát, decyl oleát, izopropyl palmitát, butyl stearát, 2-etylhexyl
- 155CZ 297945 B6 palmitát nebo směs esterů s rozvětveným řetězcem známou jako Crodamol CAP, přičemž poslední tři jsou estery, kterým lze dávat přednost. Tyto mohou být používány samostatně nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných vlastnostech. Alternativně, se používají i lipidy s vysokým bodem tání jako je bílý měkký parafín a/nebo tekutý parafín nebo jiné minerální oleje.
Receptury, které se hodí pro topické podáván do očí také tvoří oční kapky, kde je aktivní složka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném nosiči, zvláště ve vodném rozpouštědle pro aktivní složku. Aktivní složka je nejlépe přítomna v těchto recepturách v koncentraci 0,5 až 20 %, obvykle 0,5 až 10 % a zvláště pak někdy 1,5 % hm. Receptury, které se hodí pro topické podávání v ústech jsou pastilky obsahující aktivní složku na ochucené bázi, obvykle sacharózy a arabské klovatiny; pastilky obsahující aktivní složku na inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a klovatina; a dále ústní vody obsahující aktivní složka ve vhodném kapalném nosiči.
Recepty pro rektální podávání mohou být formulovány jako čípky s vhodnou bází obsahující například kakaové máslo nebo salicylát.
Receptury vhodné pro intrapulmonární nebo nasální podávání mají velikost částic, např. v rozsahu 0,1 až 500 mikronů (včetně částic o velikosti 0,1 a 500 mikronů rozdělených po krocích 0,5, 1, 30 mikronů, 35 mikronů atd.), které se podávají rychlým vdechnutím nosními průchody nebo vdechováním ústy tak, aby se dosáhlo až alveolámích sklípků. Vhodné receptury obsahují vodný nebo olejový roztok aktivní složky. Formulace, které se hodí pro aerosol nebo podávání prášku se dají připravit běžnými metodami a mohou se podávat s ostatními léčivými činidly jako jsou sloučeniny používané při léčení nebo profylaxi chřipky A nebo B tak, jak je popsáno níže.
Receptury vhodné pro vaginální podávání se mohou formulovat jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující vedle aktivní složky takové nosiče, jaké jsou vhodné pro tento druh aplikace.
Receptury vhodné pro parenterální podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, které dávají receptu izotonické vlastnosti vhodné pro krev příslušného příjemce a dále vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspenzační činidla nebo zahušťovadla.
Receptury se poskytují v jednotné dávce nebo v kontejnerech s více dávkami, např. v hermetizovaných ampulkách a lahvičkách a mohou být skladovány v lyofílizovaných podmínkách (sušených mrazem), kdy se vyžaduje pouze přidání sterilního kapalného nosiče, např. vody pro injekce těsně před použitím. Injekční roztoky a suspenze připravované v okamžiku potřeby se připravují ze sterilních prášků, granulí a tablet druhu, jaký byl již popsán. Receptury, dávkování obsahují ty, které se podávají jako denní dávka nebo denní dílčí dávka, tak jak již bylo uvedeno nebo jako jejich příslušná část s aktivní složkou.
Je třeba pochopit, že vedle složek konkrétně již uvedených, receptury podle tohoto vynálezu mohou obsahovat ještě i další činidla, která jsou konvenční pro příslušný typ receptury, např. ty, které jsou vhodné pro orální podávání, mohou obsahovat ochucovací činidla.
Vynález dále zahrnuje i veterinární receptury skládající se minimálně z jedné aktivní složky tak jako výše a definované společně s potřebným veterinárním nosičem.
Veterinární nosiče jsou materiály užívané pro účely podávání receptury a mohou být pevné, kapalné nebo plynné, které jsou buď inertní nebo přijatelné ve veterinárním použití a jsou slučitelné s aktivní složkou. Tyto veterinární receptury se mohou podávat orálně, parenterálně a nebo jiným požadovaným způsobem.
Sloučenin podle vynálezu se používá pro zajištění regulovaného uvolňování farmaceutických receptur obsahujících jako aktivní složku jedno nebo více sloučenin vynálezu („receptury regulo
-156CZ 297945 B6 váného uvolňování“), ve kterých se uvolnění aktivní složky reguluje a kontroluje tak, aby umožňovalo méně časté dávkování nebo aby to zlepšovalo farmakokinetiku nebo toxicitní profil příslušné aktivní složky.
Účinná dávka aktivní složky závisí minimálně na povaze stavu, který se léčí, na toxicitě, zda se sloučenina používá profylakticky (nižší dávky) nebo již proti aktivní chřipkové infekci, podle metody podání a farmaceutické receptury a bude určována také lékařem, který použije konvenční studie zvyšování dávky. Lze očekávat, že půjde od 0,001 až po 100 mg/kg tělesné váhy denně. Obvykle, od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné váhy denně. Ještě častější od 0,01 do asi 5 mg/kg tělesné váhy denně. Ještě obvyklejší je od 0,05 do 0,5 mg/kg tělesné váhy denně. Například pro inhalaci se bude denní dávka u dospělého člověka s hmotností přibližně 70 kg pohybovat od 1 mg do 1000 mg, nejvýhodněji mezi 5 mg a 500 mg, a může mít formu jedné nebo několikanásobné dávky.
Aktivní složky vynálezu se rovněž používají v kombinaci s ostatními aktivními složkami. Tyto kombinace se vybírají na bázi stavu, který se léčí, na vzájemné reaktivitě složek a farmako-kinetických vlastnostech kombinace. Například, při léčbě virové infekce dýchacího systému, konkrétně chřipkové infekce, kompozice podle vynálezu se kombinují s látkami, které působí antivirovně (jako je amantidin, rimantadin a ribavirin), mukolytiky, expektoranty, bronchodilatancii, antibiotiky, antipyretiky nebo analgetiky. Spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu se běžně podávají antibiotika, antipyretika a analgetika.
Metabolity sloučenin dle vynálezu
Do rozsahu tohoto vynálezu patří také metabolické produkty sloučenin zde popisovaných, které se objevují in vivo, do rozsahu, do jakého jsou tyto produkty nezvyklé a nové proti předchozím způsobům. Tyto produkty mohou vznikat například z oxidace, redukce, hydrolýzy, amidace, esterifikace a podobně podávaných sloučenin, především v důsledků enzymatických procesů. V souladu s tím vynález zahrnuje nové a nezvyklé sloučeniny produkované procesem, který představuje kontaktování sloučeniny podle tohoto vynálezu se žlázami po dobu postačující k poskytnutí jejich metabolického produktu. Tyto produkty se obvykle identifikují tak, že se sloučenina podle vynálezu připraví tak, že je radioaktivně označena (například C14 nebo H3) a podá se parenterálně v dávce, kterou lze zjistit (např. větší než asi 0,5 mg/kg) takovým živočichům jako jsou krysy, myši, morčata, opice nebo člověku a umožní se dostatečná doba proběhnutí metabolizmu (obvykle asi 30 sekund - 30 hodin) a potom se izolují konverzní produkty z moči, krve nebo jiných biologických vzorků. Tyto produkty se snadno izolují, protože jsou označené (ostatní jsou izolovány použitím antilátek, schopných vázat epitopy přežívající v metabolitu). Struktury metabolitu se určují běžným způsobem, např. analýzou MS nebo NMR. Obecně, analýza metabolitů se provádí stejným způsobem, tak jak je známo v běžných studiích metabolizmu léčiv, alespoň těm, znalým v oboru. Produkty konverze, dokud nejsou jinak nalezeny in vivo, jsou užitečné v diagnostických zkouškách pro terapeutické dávkování sloučenin podle vynálezu, a to i tehdy, jestliže vlastní inhibiční aktivitu neuraminidázy.
Další použití sloučenin tohoto vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo biologicky aktivní látky produkované z těchto sloučenin hydrolýzou nebo metabolismem in vivo, se používají jako imunogeny nebo pro konjugaci na proteiny, čímž slouží jako složky imunogenetické kompozice pro přípravu antilátek, schopných vázat se konkrétně na protein, na sloučeniny nebo jejich metabolické produkty, které si udrží imunologicky rozeznatelné epitopy (místa vázání protilátek). Imunogenní formulace jsou proto užitečné jako meziprodukty při přípravě protilátek pro použití v diagnostice, kontrole kvality nebo podobně, u různých metod nebo zkoušek sloučenin nebo jejich nových a nezvyklých metabolických produktů. Sloučeniny jsou užitečné pro tvorbu protilátek proti jinak neimunogenním polypeptidům, vtom smyslu, že sloučeniny slouží jako místa kzachycení stimulující imunitní reakce, která vzájemně reaguje s nemodifikovaným konjugovaným proteinem.
-157CZ 297945 B6
Produkty hydro lýzy, které nás zajímají, zahrnují produkty hydrolýzy chráněných acidických a bazických skupin, o kterých již byla řeč. Jak bylo uvedeno výše, acidické nebo bazické amidy zahrnující imunogenní polypeptidy jako je albumin nebo hemokyanin se obvykle používají jako imunogeny. Metabolické produkty popsané výše si mohou udržet podstatný stupeň imunologické reaktivity se sloučeninami podle vynálezu. V důsledku toho protilátky tohoto vynálezu budou schopné se vázat na nechráněné sloučeniny podle vynálezu bez vazby na chráněné sloučeniny; alternativně metabolické produkty budou schopny se vázat na chráněné sloučeniny a/nebo metabolické produkty bez vazby na chráněné sloučeniny podle vynálezu, nebo budou schopné se vázat konkrétně na jednu nebo všechny tři. Protilátky by neměly v podstatě reagovat na materiály, které se vyskytují v přírodě. Podstatná vzájemná reaktivita je reaktivita při specifických zkušebních podmínkách pro účely specifických analýz, které jsou schopné ovlivňovat výsledky zkoušky.
Imunogeny podle tohoto vynálezu obsahují sloučeniny tohoto vynálezu, které mají žádaný epitop ve spojení s imunogenní substancí. V rámci předloženého vynálezu toto sdružení představuje kovalentní vazbu k vytvoření imunogenního konjugátu (kde přichází v úvahu) nebo směsi nekovalentně vázaných materiálů nebo jejich kombinace. Imunogenní látky zahrnují adjuvanty jako je Freundův adjuvant, imunogenní proteiny jako jsou virové, bakteriální, kvasinkové, rostlinné a živočišné polypeptidy, konkrétně pak hemokyanin, sérový albumin, dobytčí thyroglobulin nebo trypsinový inhibitor sojových bobů a imunogenní póly sacharidy. Obvykle je sloučenina, která má strukturu požadovaného epitopu, kovalentně svázána s imunogenním polypeptidem nebo polysacharidem za použití polyfunkčního (obvykle bifunkčního) síťovacího činidla. Metody používané pro výrobu hapto imunogenů jsou konvenční per se a všechny tyto metody proto používané pro konjugování hapténů na imunogenní polypeptidy nebo podobně se vhodně využívají rovněž, přičemž se berou v úvahu funkční skupiny prekurzorů nebo hydrolytických produktů, které jsou k dispozici pro síťování a pravděpodobnost tvorby protilátek, specifických pro epitop, o který se jedná, jako protiklad imunogenní substance.
Obvykle je polypeptid konjugovaný na místě sloučeniny podle vynálezu, vzdáleném od epitopu, který se má rozeznat.
Konjugáty se připravují běžným způsobem. Například, síťovací činidlo N-hydroxysukcinimid, anhydrid kyseliny sukcinové nebo alkN=C=Nalk, to jsou látky vhodné pro přípravu konjugátů podle tohoto vynálezu. Konjugáty zahrnují sloučeninu podle vynálezu připojenou vazbou nebo vázací skupinou 1 až 100, obvykle 1 až 25 a ještě častěji 1 až 10 uhlíkových atomů na imunogenní látku. Konjugáty se separují od výchozích materiálů a vedlejších produktů za použití chromatografie nebo podobně a potom se sterilně filtrují a ukládají ke skladování v lahvičkách.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zesíťovány například prostřednictvím jednoho nebo jedné nebo více z následujících skupin: hydroxylová skupina Uj; karboxylová skupina Εβ uhlíkový atom U], Ei, G] nebo Ti jako substituce H; a aminová skupina Gp Mezi tyto sloučeniny jsou zahrnuty amidy polypeptidů, kde polypeptidy slouží jako výše popsané skupiny R.6C nebo RebZvířata jsou obvykle imunizována proti imunogenním konjugátům nebo derivátům a antisérům nebo monoklonálním protilátkám, připraveným běžným způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro udržování strukturální integrity glykoproteinů v rekombinantní kultuře buňky, to znamená, že se přidávají do fermentací, ve kterých se produkují glykoproteiny pro obnovu tak, aby bránily štěpení potřebných glykoproteinů katalyzovanému neuraminidázou. Toto má zvláštní hodnotu v rekombinantní syntéze proteinů u heterologních hostitelských buněk, které mohou nevhodně degradovat podíl cukrů a proteinů, který se má syntetizovat.
-158CZ 297945 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou polyfunkční. Jako takové představují jedinečnou třídu monomerů pro syntézu polymerů. Jako příklad, nikoliv však výhradně, polymery připravené ze sloučenin tohoto vynálezu zahrnují polyamidy a polyestery.
Tyto sloučeniny se používají jako monomery, aby se tak poskytl přístup k polymerům, které mají jedinečné visící funkcionality. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro homopolymery nebo jako komonomery s monomery, které nespadají do rozsahu vynálezu. Homopolymery sloučenin podle tohoto vynálezu budou užitečné jako činidla pro výměnu kationtů (polyestery nebo polyamidy), při přípravě molekulárních sít (polyamidy), tkaniny, vlákna, filmy, tvarované výrobky a pod., kde kyselá funkčnost E] je esterifikována například na hydroxylovou skupinu v Ub přičemž visící bazická skupina Gi je schopná vázat kyselou funkci, jaká se nachází u polypeptidů, jejichž čištění se má provést. Polyamidy jsou připravovány síťováním Ej a Gi s Ui a přilehlou částí kruhu, která zbývá volná k tomu, aby fungovala jako hydrofilní nebo hydrofobní skupina, v závislosti na výběru skupiny Ub Příprava těchto polymerů ze sloučenin podle vynálezu je samo o sobě konvenční.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako jedinečná třída polyfunkčních povrchových činidel. Konkrétně tam, kde Uj neobsahuje hydrofilní substituent a je například alkylem nebo alkoxylem, sloučeniny mají vlastnosti bifunkčních surfaktantů. Jako takové mají užitečné vlastnosti povrchově aktivní, povrchově krycí, emulzifikačně upravující, dále upravují reologii a smáčení povrchu potřebných látek.
Jako polyfunkční sloučeniny s definovanou geometrií, které nesou současně polární a nepolární podíly, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako jedinečná třída činidel pro transfer fáze. Jako příklad, nikoliv však výhradně, sloučeniny vynálezu jsou užitečné při katalýze transferu fáze a extrakci iontů na bázi kapalina/kapalina (LIX).
Sloučeniny vynálezu mohou obsahovat asymetrické uhlíkové atomy ve skupinách Ub Eb Gi a Tb Jako takové, tvoří jedinečnou třídu pomocných prostředků pro použití v syntéze nebo tvorbě jiných opticky aktivních materiálů. Tak například racemická směs karboxylových kyselin se dá rozložit na složky enantiomerů: 1) vytvořením směsi diastereomemích esterů nebo amidů se sloučeninou vynálezu, kde Ui je asymetrickým hydroxyalkanem nebo aminoalkanovou skupinou; 2) oddělením diastereomerů; 3) hydrolyzací esterové struktury. Racemické alkoholy se oddělují tvorbou esterů s acidickou skupinou Eb Dále, tato metoda se dá použít pro rozlišení sloučenin vynálezu samých, jestliže se použijí opticky aktivní kyseliny nebo alkoholy místo racemického výchozího materiálu.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako vazební a nebo rozmísťovací (spacery) při přípravě matric pro afinitní absorpci, imobilizovaných enzymů pro proces regulace nebo jako činidla pro imunologické zkoušky. Sloučeniny zde obsažené mají řadu funkčních skupin, které se hodí jako místa pro síťování s požadovaným substancemi. Například, je běžné spojovat afinitní reagenty jako jsou hormony, peptidy, protilátky, léky a podobné s nerozpustnými substráty. Tato nerozpustná činidla se používají známým způsobem pro absorbování vazebních partnerů pro afínitní činidla za vyráběných přípravků, diagnostických vzorků nebo jiných nečistých směsí. Podobně, imobilizované enzymy se používají k provádění katalytických konverzí při snadném zpětném získání enzymu. Bifunkční sloučeniny se běžně používají pro vázání při analýze označených skupin při přípravě diagnostických činidel.
Mnohé funkční skupiny ve sloučeninách podle tohoto vynálezu se hodí pro použití při síťování. Například karboxylová nebo fosfoniová kyselina skupiny Ej se používá pro vytváření esterů s alkoholy nebo amidy s aminy reagentu, který se má sesíťovat. Místa Gb která jsou substituována OH, NHRb SH, azido (která je redukována na amino jestliže se to požaduje před zesíťováním), CN, NO2, amino, guanidino, halogen a podobné, jsou výhodná místa. Vhodná ochrana reaktivních skupin se používá tam, kde je to nezbytné při spojování sesíťovacího činidla, aby se zabránilo polymerizací bifunkční sloučeniny podle tohoto vynálezu. Obecně se sloučeniny zde
- 159CZ 297945 B6 používají tak, že se spojují prostřednictvím karboxylových nebo fosfoniových kyselin na hydroxyly nebo aminoskupiny prvního vázaného partnera, potom se kovalentně váží na druhého vázacího partnera prostřednictvím skupiny Ti nebo Gp Například první vázaný partner, jako je steroidní hormon se esterifikuje na kyselinu karboxylovou sloučeniny podle vynálezu a potom se konjuguje sesíťováním prostřednictvím Gi hydroxylu na kyanogenním bromidem aktivovanou sefarózou, přičemž se imobilizuje steroid, který se takto získá. Další chemické vlastnosti při konjugaci jsou dobře známy. Viz např. Maggio „Enzyme-Immunoassay“ (CRC, 1988, pp 71135) a tam citované odkazy.
Jak již bylo poznamenáno, terapeuticky užitečné sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde jsou chráněny skupiny Wb nebo Gi karboxyl, hydroxyl nebo amino skupiny, jsou užitečné jako orální nebo prolongovaná forma uvolňování. V těchto případech použití se ochranná skupina odstraňuje in vivo například se hydrolyzuje nebo oxiduje, takže poskytuje volný karboxyl, amino nebo hydroxyl. Vhodné estery nebo amidy pro toto použití jsou vybírány podle specifičnosti esteráz substrátu a/nebo cyklopeptidáz, které očekáváme, že najdeme v buňkách, kde je žádoucí hydrolýza prekurzoru. Do toho rozsahu, do jakého specifičnost těchto enzymů není známa, lze třídit pluralitu sloučenin podle tohoto vynálezu až do doby, kdy se nalezne specifičnost žádaného substrátu. Tato se objeví na základě toho, že se objeví také volná sloučenina nebo antivirová aktivita. Obecně lze vybírat amidy nebo estery sloučenin vynálezu které (I) nejsou hydrolyzovány nebo relativně pomalu se hydrolyzují v horním střevě (II) jsou propustné ve střevem a buňkami (III) hydrolyzované v buněčné cytoplazmě a/nebo systémové cirkulaci. Třídicí zkoušky s výhodou používají buňky z konkrétních tkání, které jsou náchylné k chřipkové infekci, to znamená mukózní membrány bronchopulmonámího traktu. Zkoušky, které jsou známy, se hodí i pro určování biologické přístupnosti in vivo, včetně intestinální stability průchodu, buněčné propustnosti, jaterní stability a zkoušek stability plazmy. Ovšem i když ester, amid nebo jiné chráněné deriváty nejsou konvertovány in vivo na volné karboxyly, amino nebo hydroxylové skupiny, zůstávají nadále užitečné jako chemické meziprodukty.
Příklady způsobů přípravy sloučenin podle vynálezů
Vynález se rovněž vztahuje k způsobům přípravy sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny se připravují každou aplikovatelnou technikou organické syntézy. Mnohé z těchto technik jsou dobře známy. Ovšem, mnohé ze známých technik byly podrobně zpracovány a uvedeny v „Compendium of Organic Synthetic Metods“ (John Wiley & Sons, New York), svazek 1, IanT. Harrison a Shuyen Harrison, 1971; svazek 2, lan T. Harrison a Shuyen Harrison, 1974; svazek 3, Louis S. Hegedus a Leroy Wade, 1977; svazek 4, Leroy G. Wade, junior, 1980; svazek 5, Leroy G. Wade, junior, 1984; a svazek 6 Michael B. Smith; stejně tak jako March, J., „Advanced Organic Chemistry, 3. vydání“, (John Wiley & Sons, New York, 1985), „Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Stratégy & Effíciency in Modem Organic Chemistry. V 9 svazcích“, Barry M. Trošt, šéfredaktor (Pergamon Press, New York, výtisk 1993).
Řada příkladů způsobů pro přípravu sloučenin podle vynálezu je uvedena dále. Tyto způsoby jsou zamýšleny k tomu, aby ilustrovaly povahu těchto přípravků a nejsou zamýšleny k tomu, aby omezovaly rozsah aplikovatelných způsobů.
Obecně, reakční podmínky jako je teplota, reakční doba, rozpouštědla, postupy úpravy a podobně budou ty, které jsou běžné pro konkrétní reakci, která se má provádět. Citovaný referenční materiál společně s materiálem zde citovaným, obsahuje podrobný popis těchto podmínek. Obvykle se teploty pohybují od - 100 do 200 °C, rozpouštědla budou aprotická nebo protická a reakční doba bude 10 sekund až 10 dní. Úprava se obvykle skládá z rychlého ochlazení všech nezreagovaných činidel, po kterém následuje dělení mezi systémem vrstev voda/organická vrstva (extrakce) a oddělování vrstvy, která obsahuje výrobek.
Oxidace a redukce se obvykle provádějí při teplotách blízkých teplotě místnosti (asi 20 °C), třebaže pro redukce kovovými hydridy se běžně teplota snižuje na 0 až -100 °C, rozpouštědla jsou
-160CZ 297945 B6 obvykle aprotická pro redukci a mohou být buď protická nebo aprotická pro oxidace. Reakční doba se upravuje tak, aby se dosáhlo požadovaných konverzí.
Kondenzační reakce se obvykle provádějí za teplot blízkých teplotě místnosti, třebaže pro nerov5 novážné, kineticky regulované kondenzace se teploty snižují (0 až -100 °C), což je rovněž běžné.
Rozpouštědla mohou být buď protická (běžné v rovnovážných reakcích) nebo aprotická (běžné v kineticky regulovaných reakcích).
Při tomto způsobu jsou běžné standardní syntetické techniky, jako je azeotropní odstraňování io reakčních vedlejších produktů a použití bezvodých podmínek reakce (např. inertní plyn) a aplikuje se tam, kde je to vhodné.
Jeden příkladný způsob přípravy sloučeniny podle vynálezu je uveden na schématu níže. Podrobný popis způsobů metod je uveden v experimentální části uvedené dále.
-161 CZ 297945 B6
Schéma 1
OH
Kyselina šikimová
(3)
ch3 (5)
H3i
(6)
-162CZ 297945 B6
Modifikace schématu pro vytvoření dalších provedení vynálezu je uvedena na schématech 2-4.
Schéma 2
Schéma 2
Aziridin 5 se konvertuje na aminonitril 9 pomocí Yb(CN)3 přídavkem katalyzujícího TMSCN podle postupu Utimota a jeho spolupracovníků v „Tetrahedron Lett.“, 31:6379 (1990).
Konverze nitrilu 9 na odpovídající amidin 10 se provádí s použitím tří standardních kroků: I) H2S; II) CH3I; III) NH4OAc. Typickou konverzi nalezneme v J. Med. Chem.“, 36:1811 (1993).
Nitril 9 se konvertuje na aminometyl sloučeninu 11 redukcí za použití kterékoli přístupné metody jakou nalezneme v „Modem Synthetic Reactions“ 2. vydání H. O. House, Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972.
Aminometylovaná sloučenina 11 se konvertuje na bis-Boc chráněnou guanidino sloučeninu 12 tím, že se na 11 působí N,N'-bis-Boc-l 1-pyrazol-l-karboxamidin podle metody, kterou nalezneme v „Tetrahedron Lett.“, 36:299 (1995).
-163CZ 297945 B6
Schéma 3
O2Me
AcHN i
NCZ^CO2tBu
(13)
AcHN
NHBoc
BocN (16)
COzMe (17)
X^NH
NHZ
Schéma 3
Aziridin 5 se otevře t-butyl esterem alfa-kyano octovou kyseliny, aby poskytl sloučeninu 13. Aziridinové otevření tohoto typu nalezneme opět v „Tetrahedron Lett.“ 23:5021 (1982). Selektivní hydrolýza části t-butyl esteru v kyselých podmínkách je následována dekarboxylací, za které vznikne nitril 14.
Redukce 14 na aminoetyl derivát 15 se provádí stejným způsobem jako konverze 9 na 11. Amin 15 je potom konvertován na guanidino deriváty 16 s N,N'-bis-Boc-lH-pyrazol-l-karboxamidin podle metody nalezené v „Tetrahedron Lett.“, 36:299 (1995).
Nitril 14 se konvertuje na odpovídající amidin 17 za použití stejného postupu popsaného výše pro konverzi 9 na 10.
-164CZ 297945 B6
Schéma 4
CO3M e
N3 (20)
PGO
AcHN
Schéma 4
Epoxy alkohol 1 je chráně (PG=ochranná skupina) například MOMC1. Typické podmínky se naleznou v „Protective Groups in Organic Synthesis“ druhé vydání T.W. Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991.
Epoxid 19 se otevírá pomocí NaN3/NH4Cl na aminoalkohol 20 podle postupu Sharplesse a spolupracovníků „J. Org. Chem.“, 50:1557 (1985).
Redukce 20 na N-acetyl aziridin 21 se provádí třístupňovým postupem: 1) MsCl/trietyl amin; 2) H2Pd; 3) AcCl/pyridin. Tato transformace se dá najít v „Agnew. Chem. Int. Ed. Engl.“, 33:599 15 (1994).
-165 CZ 297945 B6
Azírídín 21 se převádí na azido amin 22 otevřením pomocí NáN3/NH4Cl v DMF při 65 °C je popsáno v „J. Chem. Soc. Perkin Trans I“, 801 (1976).
Odstranění ochranné skupiny 22 MOM se provádí za použití metod popsaných v „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2. vydání T.W. Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991. Vznikající alkohol se konvertuje přímo na aziridin 24 pomocí TsCl v pyridinu. Tyto transformace se najdou v „Agnew. Chem. Int. Ed. Engl.“, 33:599 (1994).
Aziridin 24 potom reaguje s ROH, RNH2m RSH nebo organokovem (metal-R), aby poskytl odpovídající deriváty s otevřeným kruhem 25, 26, 27 a 27,1. Aziridinová otevření tohoto typu lze nalézt v „Tetrahedron Lett.“ 23:5021 (1982) a „Angew. Chem. Int. Ed. Engl.“, 33:599 (1994).
Schéma 5
Jinou třídu sloučenin vynálezu můžeme připravit způsobem podle schémat 5a a 5b. Kyselina chinová se konvertuje na 28 metodou Shing., T.K.M. aj.; „Tetrahedron“, 47(26):4571 (1991). Mesylace pomocí MsCl na TEA/CH2C12 poskytne 29, který reaguje s NaN3 v DMF a poskytne 30. Reakce 30 sTFA v CH2C12 vede k 31, kteiý je mesylován pomocí MsCl vTEA/CH2Cl2 a poskytuje 32. Reakce s trifenylfosfinem ve vodě poskytne 33, který se převádí na 35 postupnou aplikací, 1) CH3C(O)C1 v pyridinu, 2) NaN3 v DMF, 3) NaH v THF. Alkylace 35 se širokou možností použití nukleofilů běžných v tomto druhu postupu poskytne řadu sloučenin takových, jako je 36. Způsoby zpracování sloučenin jako je 36 na další provedení podle vynálezu budou podobné těm které již byly popsány výše.
-166CZ 297945 B6
Schetna 5a
kyselina chinová
(30)
(33)
-167CZ 297945 B6
Schéma 5b
Ň3 (34)
(36)
(37)
-168CZ 297945 B6
Schéma 6
(22) co2ch3
Schéma 6
Další třída sloučenin vynálezu se připravuje způsobem podle schématu 6. Chráněný alkohol 22 (PG=metoxymetyl éter) je zbaven ochrany za standardních podmínek popsaných v „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2 vydání, T.W. Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, NewYork, NY, 1991. Alkohol 51 se konvertuje na acetát 52 acetanhydridem a pyridinem za standardních podmínek. Acetát 52 je potom vystaven působení TMSOTf nebo BF3. OEt aby poskytl oxazolin 53. Tyto transformace jsou popsány v „Liebigs Ann. Chem.“, 129/1991) a „Carbohydrate Research“, 181 (1993). Alternativně se alkohol 51 transformuje na oxazolin 53 konverzí na odpovídající mesylát nebo tosylát 23 a následně se cyklizuje na oxazolin za standardních podmínek, jak je popsáno v „J. Org. Chem.“, 50:1126 (1985) a „J. Chem. Soc.“, 1385 (1970). Oxazolin 53 reaguje s ROH, RR'NH nebo RSH (kde R a R' jsou vybrány tak, aby byly v souladu s definicí W7) uvedenou výše) takže poskytne odpovídající deriváty s otevřeným kruhem 54, 55 a 56. Tyto transformace jsou popsány v „J. Org. Chem.“, 49:4889 (1984) a „Chem. Rev“, 71:483 (1971).
Schémata 7-35
Další příklady způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu jsou znázorněny na schématech 7-35. Podrobný popis způsobů přípravy je uveden v příkladové části.
-169CZ 297945 B6
Kyselina chinová
(63)
Rt = R2 = O
Rrs= OH, R2 - H
R = H
R = Piv
R1=R2 = H
R1+R2 = -S(O)- 170CZ 297945 B6
SchemoTb
(69)
n3 (70) R = H (71) R = Ms
(74) R = N3 (75) R = NH2
- 171 CZ 297945 B6
Schéma 7c
(78) R»N3 (79) R = NH2
(80) (81) R = N3 (82) R « NH2
-172CZ 297945 B6
Schéma 8
H3CO nh2
AcHN
BocHN
Schéma 9 (93) (94)
co2ch3
(102)
(103)
-173 CZ 297945 B6
Schéma 10
Schéma 11
(124)
-174CZ 297945 B6
Schéma 12 /
Schéma 13
(130) (131)
(1)
AcHN £
Ň3
AcHN
NH2 co2h •HCI (151)
- 175CZ 297945 B6
Schéma 14
CO2CH3
(152)
(153)
- 176CZ 297945 B6
Schéma 15a
Schéma 15b
OH
N3
164
(163)
002Μβ
AcHN
NH2
-177CZ 297945 B6
Schéma 16
COgMs
PG=MOM (19)
(22)
(114)
-178CZ 297945 B6
Schéma 17
OH
OH (180)
(D
,co2ch3
N3 (184)
(183)
-179CZ 297945 B6
(201)
(203)
-180CZ 297945 B6
Schéma 20
co2h
CO2Na ηνύη
NH
Schéma 21 (102)
- 181 CZ 297945 B6
Schéma 22 ✓'XA
N3 (209)
(211)
Schéma 23
NHBoc
NHBoc (213)
-1S2CZ 297945 B6
Schéma 24
(216) (217)
Schéma 25
AcHN
(200)
NBoc
NBoc I
NBoc
CH3
I ch3
-183CZ 297945 B6
Schéma 26
(223)
Schéma 27
(226)
-184 CZ 297945 B6
Schéma 28
(183)
CO2CH3
(228) (229)
Schéma 29
(232)
- 185CZ 297945 B6
Schéma 30
(233)
(235)
Schéma 31
OH (Quinie Acid )
(241)
OTs (243)
Ví
(D
- 186CZ 297945 B6
Schéma 32
(4) (244)
(102)
187CZ 297945 B6
Schéma 33
(251) (228)
NH ·ΟΓ3ΟΟ2Η (252)
-188CZ 297945 B6
Schéma 34
(227) (260)
(261) (262)
Schéma 35
NHBoc
NBoc (263)
-189CZ 297945 B6
Schéma 36
Kyselina šikimová
(270) (270)
(271) (271)
or52 (272)
(273)
-190CZ 297945 B6
Schéma 37
(275)
(276)
(272)
- 191 CZ 297945 B6
Schéma 38
(277)
(278)
(279)
(280)
(281)
-192CZ 297945 B6
Schéma 39
Schéma 40
(281) (282)
(285)
(285)
-193 CZ 297945 B6
Schéma 40.1
(290) ---- (291)
Další provedení způsobu přípravy a užití sloučenin podle vynálezu jsou zakresleny ve schéma5 těch 36-40.1. Jedním aspektem vynálezu je, že je zaměřen na způsob přípravy sloučenin podle vynález, které zahrnují procesy A, B, C, D, E, F, G, Η, I, J, K, L, Μ, N, O, P, Q, R, S, T, U, V nebo W ve schématech 36-40.1, buď samotně nebo ve vzájemné kombinaci. Tabulka 27 popi
-194CZ 297945 B6 suje příklady provedení procesů A-W. Každé provedení je individuálním způsobem používajícím jednotné procesy A-W samotné nebo v kombinaci. Každá metoda, jak je uvedena v tab. 27, je oddělena, Jestliže provedení je jedno písmeno, potom odpovídá jednomu z procesů A-Q. Jestliže jde o více než jedno písmeno, potom odpovídá každému procesu, který byl prováděn postupně v naznačeném pořadí.
Další aspekty vynálezu jsou zaměřeny na metody používání kyseliny šikimové na přípravu sloučeniny 270 jak je uvedeno jako A na schématu 36, dále metody používání sloučenin 270 pro přípravu sloučeniny 271 uvedené jako B na schématu 36, metod používajících sloučeninu 271 pro přípravu sloučenin 272 uváděnou jako C na schématu 36, metody použití sloučeniny 272 pro přípravu sloučeniny 273 uváděnou jako D na schématu 36, metody používání kyseliny chinové pro přípravu sloučeniny 274 uváděné jako E ve schématu 37, metody použití sloučeniny 274 pro přípravu sloučeniny 275 uváděné jako F ve schématu 37, metody použití sloučeniny 275 pro přípravu sloučeniny 276 uváděné jako G ve schématu 37, metody používání sloučeniny 276 pro přípravu sloučeniny 272 uváděné jako H ve schématu 37, metody použití sloučeniny 273 pro přípravu sloučeniny 277 uváděné jako I ve schématu 38, metody použití sloučeniny 277 pro přípravu sloučeniny 278 uváděné jako J ve schématu 38, metody použití sloučeniny 278 pro přípravu sloučeniny 279 uvedené jako Kve schématu 38, metody použití sloučeniny 279 pro přípravu sloučeniny 280 uvedené jako L ve schématu 38, metody použití sloučeniny 280 pro přípravu sloučeniny 281 uvedené jako M ve schématu 38, metody použití sloučeniny 281 pro přípravu sloučeniny 282 uvedené jako N ve schématu 39, metody použití sloučeniny 282 pro přípravu sloučeniny 283 uvedené jako O ve schématu 39, metody použití sloučeniny 283 pro přípravu sloučeniny 284 uvedené jako P ve schématu 39, metody použití sloučeniny 283 pro přípravu sloučeniny 285 uvedené jako Q ve schématu 40, metody použité sloučeniny 285 pro přípravu sloučeniny 286 uvedené jako R ve schématu 40, metody použití sloučeniny 287 pro přípravu sloučeniny 288 uvedené jako S ve schématu 40.1, metody použití sloučeniny 288 pro přípravu sloučeniny 289 uváděné jako T ve schématu 40.1, metody použití sloučeniny 289 pro přípravu sloučeniny 290 uváděné jako U ve schématu 40.1, metody použití sloučeniny 290 pro přípravu sloučeniny 291 uváděné jako ve schématu 40.1, a metody použití sloučeniny 291 pro přípravu sloučeniny 292 uváděné jako W ve schématu 40.1
Obecné aspekty těchto příkladných způsobů jsou popsány níže a také v příkladech. Každý z produktů následujících procesů se podle možnosti separuje, izoluje a/nebo čistí před svým použitím v následných procesech.
Termín „působený“, „působení“, „působí se“, „úprava“ „reakce“, „reaguje“ a podobné znamenají kontaktování, míchání, reakci, umožnění reakce, uvedení do kontaktu a další termíny, které jsou běžně v praxi pro naznačení toho, že jedna nebo více chemických jednotek je manipulována takovým způsobem, aby se konvertovala do jedné nebo více jiných chemických jednotek. To znamená, že „úprava sloučeniny 1 sloučeninou 2“ nebo „působení sloučeninou 2 na sloučeninu 1“ je synonymické s „umožnění sloučenině 1 reagovat se sloučeninou 2“, „kontaktování sloučeniny 1 sloučeninou 2“, „reakce sloučeniny 1 se sloučeninou 2“ a dalšími výrazy, které jsou běžné v praxi organické syntézy pro účelné naznačení, že sloučenina 1 byla „upravena“, „reagovala“, „dovolilo sejí reagovat“, atd. se sloučeninou 2.
„Působení či úprava nebo reakce“ naznačuje účelný a obvyklý způsob, jakým se umožňuje organickým chemikáliím, aby reagovaly. Jde o běžné koncentrace (0,01M až 10M, obvykle 0,lM až 1M), teploty (-100 až 250 °C, obvykle -78 až 150 °C, ještě častěji -78 až 100 °C, a ještě častěji pak 0 až 100 °C), reakční nádoby (obvykle sklo, plastické hmoty, kov), rozpouštědla, tlaky, atmosféry (obvykle vzduchu místo kyslíku a vody bez ohledu na reakce dusíku nebo argonu místo kyslíku nebo vody tam, kde by to vadilo) atd., pokud není jinak uvedeno, znalost podobných reakcí známých v praxi organické syntézy se používá při výběru podmínek a přístrojů pro „působení“ v daném procesu. Zvláště, jedna z běžných dovedností v praxi organické syntézy volí podmínky a přístroje, od kterých se rozumně očekává, že na nich bude úspěšně provedena chemická reakce popisovaných procesů na bázi znalosti v oboru.
-195CZ 297945 B6
Proces A. Schéma 36
Kyselina šikimová se používá pro přípravu sloučenin 270 následujícím postupem.
Cis-4,5-diol funkce šikimové kyseliny je diferencována od karboxylové kyseliny na uhlíku 1 selektivní ochrannou těchto dvou funkčních míst. Obvykle cis-4,5-diol funkce je chráněna jako cyklický ketal a karboxylová funkce kyseliny je chráněna jako ester.
R-50 je 1,2—diol ochranná skupina nestálé kyseliny jako ty, které se popisují ve výše citované práci Greeneové, obvykle cyklický ketal nebo acetal, ještě častěji ketal cyklohexanonu nebo acetonu. R51 je stabilní karboxylová kyselina s ochrannou skupinou jako jsou ty, které jsou popisovány ve výše uváděné práci Greeneové, obvykle lineární, rozvětvený nebo cyklický alkyl, alkenyl nebo alkinyl s jedním nebo 12 uhlíkovými atomy, jako jsou ty, které jsou uvedeny jako skupiny 2-7, 9-10, 15 nebo 100 - 660 v tabulce 2, častěji však lineární nebo rozvětvený alkyl o 1-8 uhlíkových atomech jako jsou ty, které jsou uváděny jako skupiny 2-5, 9 nebo 100-358 na tabulce 2, přesto však ještě obvykleji lineární nebo rozvětvený alkyl s 1-6 uhlíkovými atomy jako ty, které jsou uváděny jako skupiny 2-5, 9 nebo 100-141 tabulky 2, nejčastěji však R51 je metyl, etyl, npropyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, i-butyl nebo t-butyl.
Kyselina šikimová reaguje tak, aby chránila karboxylovou kyselinu skupinou R51 a cis-4,5-diol skupinou R50. Obvykle se na kyselinu šikimovou působí alkoholem jako je metanol, etanol, npropanol nebo i-propanol a kyselým katalyzátorem, jako je minerální kyselina nebo sulfonová kyselina jako je metan- benzen, nebo toluensulfonová kyselina, načež následuje dialkyl ketal nebo acetal ketonu nebo aldehydu, jako 2,2-dimetoxy-propan nebo 1,1-dimetoxy-cyklohexan za přítomnosti odpovídajícího ketonu nebo aldehydu jako je aceton nebo cyklohexanon. Je možné také, aby produkt katalytického působení alkoholu a kyseliny se separoval, izoloval a/nebo čistil před působením dialkyl ketalem nebo acetalem. Alternativně se na kyselinu šikimovou působí CH2N2.
Obvykle, tento pochod zahrnuje působení na kyselinu šikimovou alkanolem a kyselinou sulfonovou; po kterém následuje působení geminálním dialkoxyalkanem nebo geminálním dialkoxycykloalkanem a akanonem nebo cykloalkanonem, aby vznikla sloučenina 270. Častěji proces zahrnuje působení na kyselinu šikimovou akanolem a kyselinou sulfonovou; po odpaření přebytečného alkanolu se na zbytek působí geminálním dialkoxyalkanem nebo geminálním dialkoxycykloalkanem a alkanonem nebo cykloalkanonem, aby se vytvořila sloučenina 270. Častěji pak proces zahrnuje působení na kyselinu šikimovou metanolem a paratoluensulfonovou kyselinou; odpařením přebytečného metanolu se získá zbytek; na zbytek se působí 2,2-dimetoxypropanem a acetonem, aby tak vznikla sloučenina 270.
Příkladným výsledkem tohoto procesuje Příklad 55 uvedený v dalším textu.
Proces B. Schéma 36
Na přípravu sloučeniny 271 se používá sloučenina 270 při následujícím procesu.
Hydroxy skupina v poloze 3 se aktivuje, obvykle odstraňovacími reakcemi, ještě obvykleji pak je aktivována směrem k vytvoření epoxidového kruhu alkoholem na poloze 4.
R52 je alkoholová aktivační skupina, obvykle aktivační skupina vedoucí k nahrazovací reakci, častěji aktivační skupina vedoucí k náhradě epoxidového kruhu alkoholem v poloze 4. Tyto skupiny zahrnují ty, které jsou typické pro praxi, jako je estery kyseliny sulfonové, ještě obvykleji metan-, benzen- nebo toluen-, ester kyseliny sulfonové. Jako jeden výsledek je R52 společně s O (např. -OR52), je odchozí skupinou jako jsou ty, které jsou v praxi běžné. Obvykle proto zahrnuje
-196CZ 297945 B6 působení na sloučeninu 270 halogenidem kyseliny, aby se vytvořila sloučenina 271. Ještě obvykleji proces zahrnuje působení na sloučenin 270 halogenidem sulfonové kyseliny ve vhodném rozpouštědle za účelem vytvoření sloučeniny 271. Ještě obvyklejší pak je, že proces obsahuje působení na sloučeninu 270 halidem kyseliny sulfonové ve vhodném rozpouštědle jako je amin, aleje možné i za přítomnosti spolurozpouštědla, jako je halogenický alkan, aby se vytvořila opět sloučenina 271. Stejně tak možné je, aby proces zahrnoval působení metalsulfonylchloridu a trietylaminu/dichlorometanu na sloučeninu 270, aby vznikla sloučenina 271.
Příkladem výsledku tohoto procesuje to, co uvádíme jako příklad 56 dalšího textu.
Proces C. Schéma 36
Sloučenina 271 se zde používá k přípravě sloučeniny 272 následujícím postupem.
Ochranná skupina nestálé kyseliny (R50) pro hydroxy skupiny na poloze 4 a 5 se odstraní. Obvykle se R5o odstraní bez toho, že by se podstatně odstranily ochranné skupiny labilní karboxylové kyseliny (např. R5i) nebo aktivační skupiny hydroxy (např. R52). Ještě obvykleji je, že R50 se štěpí v kyselém prostředí.
Obvykle proces zahrnuje působení na sloučenin 271 protickým rozpouštědlem, mnohem obvykleji pak za přítomnosti kyselého katalyzátoru jak popsáno výše. Ještě obvyklejší je, že proces zahrnuje úpravu sloučeniny 271 alkanolem, jak je popsáno výše a kyselým katalyzátorem, jak bylo rovněž popsáno. Přesto však ještě obvyklejší je, že proces zahrnuje působení na sloučeninu 271 metanolem a kyselinou para-toluen-sulfonovou, aby tak vznikla sloučenina 272.
Z příkladu 57 je vidět příkladné provedení tohoto procesu.
Proces D. Schéma 36
Zde se používá sloučenina 272 pro přípravu sloučeniny 273 následovně.
Aktivovaná hydroxy skupina v poloze 3 sloučeniny 272 se nahradí hydroxy skupinou na poloze 4 sloučeniny 272 tak, aby vznikla epoxydová sloučenina 273. Obvykle je náhrada katalyzována vhodnou zásadou, ještě obvykleji aminovou zásadou, jako DBU nebo DBN.
Typický proces zahrnuje působení na sloučeninu 272 bazickým katalyzátorem podle možnosti za přítomnosti vhodného rozpouštědla. Ještě obvyklejší je, že proces zahrnuje úpravu sloučeniny 272 aminovanou zásadou s polárním neprotickém rozpouštědle jako je dietyl eter nebo THF. Ještě obvyklejší je, že proces zahrnuje úpravu sloučeniny 272 pomocí DBU v THF, aby tak vznikla sloučeniny 273. Příkladný výsledek tohoto procesuje uveden v dalším textu jako příklad 58.
Proces E. Schéma 37
Pro přípravu sloučeniny 274 se používá se kyselina chinová a to následujícím postupem.
Cis-4,5-diolová funkce kyseliny chinové se diferencuje od karboxylové kyseliny na uhlíku 1 selektivní ochranou těchto dvou funkcí. Obvykle cis-4,5-diolová funkce je chráněna cyklickým ketalem a karboxylová funkce je chráněna jako lakton na hydroxy skupinou na poloze 3.
Rso byl popsán výše.
-197CZ 297945 B6
Je obvyklé, že proces zahrnuje působení na kyselinu chinovou s geminaldialkoxyalkanem nebo geminálním dialkoxycykloakanem tak, jak bylo popsáno výše a alkanonem nebo cykloalkanonem, jak popsáno výše, podle možnosti za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jak bylo rovněž opsáno výše, aby vznikla sloučenina 274. Je obvyklejší, že proces zahrnuje působení na kyselinu chinovou, geminal-dialkoxyalkanem nebo geminal-dialkoxycykloalkanem, nebo alkanonem nebo cykloalkanonem a kyselým katalyzátorem, aby vznikla sloučenina 270. Ještě obvyklejší je, že proces zahrnuje úpravu kyseliny chinové pomocí 2,2-dimetoxypropanu, acetonu a kyseliny para-toluensulfonové tak, aby vznikla sloučenina 274.
Klasický příklad výsledku tohoto procesuje uveden jako příklad 101 v dalším textu.
Proces F. Schéma 37
Sloučenina 274 se používá pro přípravu sloučeniny 275 následujícím postupem.
Lakton se otevře tak, aby vytvořil sloučeninu 275. Obvykle se lakton otevře tak, aby produkoval chráněnou karboxylovou kyselinu v poloze 1 a volný hydroxyl na poloze 3. Ještě obvyklejší je, že lakton se otevírá v zásaditém prostředí, aby vznikl R5i chráněná karboxylová kyselina na poloze 1 a volná hydroxylová skupina na poloze 3.
R51 byl již popsán výše.
Obvykle je sloučenina 274 upravována vhodnou zásadou ve vhodném protickém rozpouštědle. Obvykleji sloučenina 275 je vystavena působení kovové alkoxydové zásady jako je sodný, draselný nebo litiový alkoxid v alkanolu, tak jak bylo popsáno. Ještě obvyklejší je, že sloučenina 274 se upravuje NaOMe v MeOH tak, aby vznikla sloučenina 275.
Příkladem výsledku tohoto procesuje to, co je uvedeno jako příklad 102 v dalším textu.
Proces G. Schéma 37
Zde se používá sloučenina 275 pro přípravu sloučeniny 276 následujícím postupem.
Hydroxylová skupina v poloze 3 se aktivuje, obvykle se aktivuje směrem k nahrazovacím reakcím, ještě obvykleji je aktivována k náhradě tvorby epoxydového kruhu s alkoholem na poloze 4.
R52 je aktivační skupina alkoholu, obvykle aktivační skupina směrem k vytěsňovacím reakcí, častěji aktivační skupina k vytěsnění a tvorbě epoxydového kruhu alkoholem na pozici 4. Tyto skupiny zahrnují ty, které jsou typické v praxi jako jsou esteiy, kyseliny sulfonové, častěji metan- benzen- nebo toluen ester kyseliny sulfonové. V jednom případě R52 společně s O (tzn. -OR52), je vytěsňovanou skupinou jako je tomu běžně v praxi.
Obvykle proces zahrnuje působení na sloučeninu 275 halogenidem kyseliny, aby se vytvořila sloučenina 276. Obvykle proces zahrnuje postup, při kterém se na sloučeninu 275 působí hydrogenem kyseliny sulfonové ve vhodném rozpouštědle tak, aby se vytvořila sloučenina 276. Znamená to, že se tedy na sloučeninu 275 působí halogenidem kyseliny sulfonové ve vhodném rozpouštědle jako je amin, podle možnosti za přítomnosti dalšího rozpouštědla jako je halogenalkan, aby se vytvořila sloučenina 276. Ještě konkrétněji, proces zahrnuje působení na sloučeninu 275 p-toluen sulfonyl chloridem pyridinu dichlorometanu tak, aby se vytvořila sloučenina 276.
Typická provedení tohoto procesuje uvedeno jako příklad 103 v dalším textu.
-198CZ 297945 B6
Proces H. Schéma 37
Sloučenina 276 se používá pro přípravu sloučeniny 272 následujícím postupem.
Hydroxy skupina v poloze 1 se eliminuje a cis-4,5-diol ochranná skupina se odstraní. Hydroxy skupina v poloze 1 je eliminována tak, aby se vytvořila olefínická vazba mezi polohou 1 a 6 a cis-4,5-diol ochranná skupina se odstraní tak, aby se znovu regeneroval cis-4,5-dio.
V tomto procesuje na sloučeninu 276 působeno vhodným dehydratačním činidlem jako je minerální kyselina (HC1, H2SO4) nebo SO2CI2. Ještě konkrétněji sloučenina 276 je vystavena účinku SO2C12, po kterém následuje alkanol, pokud možno za přítomnosti kyselého katalyzátoru. Ještě konkrétněji, se na sloučeninu 276 působí SO2C12 ve vhodném polárním, aprotickém rozpouštědle, jako je amin, aby se vytvořil oleím. Na olefín se působí alkanolem jako je popsáno výše a za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jak je rovněž popsáno výše, aby vznikla sloučenina 272. Sloučenina 275 je vystavena účinku SO2Cl2 v pyridinu/CH2Cl při teplotách -100 až 0 °C obvykle -100 až -10 °C a nejěastěji -78 °C, aby se vytvořil olefín; olefín je potom vystaven účinku metanolu a para-toluen sulfonové kyseliny tak, aby se z něj vytvořila sloučenina 272.
Typický příklad tohoto procesuje uveden jako příklad 104 v dalším textu.
Proces I. Schéma 38
Sloučenina 273 se používá pro přípravu sloučeniny 277 následujícím postupem.
Hydroxy skupina na poloze 5 je chráněná. Obvykl je chráněná skupina pod ochranou hydroxidu labilní kyseliny. Ještě obvykleji ochranná skupina brání transferu na sousední hydroxy skupiny.
R53 je ochranná skupina labilní hydroxy kyselina tak, jak je popsáno výše v citované práci Greeneové. Ještě přesněji R53 je štěpitelný éter kyseliny přesněji R53 je metoxymetyl (MOM, CH3-O-CH2-).
Obvykle tento proces zahrnuje působení na sloučeninu 273 činidlem ochranné hydroxy skupiny, jak popisuje Greeneová. Přesněji proces zahrnuje to, že na sloučeninu 273 se působí substituovaným nebo nesubstituovaným halogen alkanem nebo alkenem jako je metoxymetyl chlorid (MOM chlorid, CH3-O-CH2-C1), ve vhodném rozpouštědle jako je polární, aprotické rozpouštědlo. Přesněji, proces zahrnuje působení na sloučeninu 273 chloridem MOM v aminovém rozpouštědle. Tento proces zahrnuje úpravu sloučeniny 273 chloridem MOM v diizopropyl etyl aminu.
Příklad provedení tohoto procesuje uveden jako příklad 59 v dalším textu.
Proces J. Schéma 38
Sloučeniny 277 se používá pro přípravu sloučeniny 278 následujícím procesem.
Epoxid v poloze 3 a 4 se otevře, aby vytvořil azid. Ještě přesněji epoxid v poloze 3 a 4 je otevírán tak, aby vytvořil 3-azido-4-hydroxy sloučeninu 278.
Obvykle tento proces zahrnuje působení azidové soli ve vhodném rozpouštědle na sloučeninu 277. Přesněji, proces zahrnuje působení azidu sodíku a mírné zásady na sloučeninu 277, jako je např. halogenid čpavku, v polárním protickém rozpouštědle, jak je alkanol nebo voda, ještě přesněji proces zahrnuje působení azidu sodíku a chloridu amonného ve vodném/metanolovém roztoku na sloučenin 277, aby vznikla sloučenina 278.
-199CZ 297945 B6
Typické provedení tohoto procesuje uvedeno jako příklad 60 v dalším textu.
Proces K. Schéma 38
Pro přípravu sloučeniny 279 se použije sloučenina 278 následujícím postupem.
Hydroxy skupina v poloze 4 sloučeniny 278 se nahradí 3-azido skupinou, aby se vytvořila aziridinová sloučenina 279.
Tento proces zahrnuje to, že se působí na sloučeninu 278 hydroxyaktivační skupinou jak popsáno výše, organofosfinem a zásadou. Přesněji proces se týká úpravy sloučeniny 278 halogenidem kyseliny sulfonové, jak popsáno výše, aby se vytvořila aktivovaná hydroxy sloučenina, aktivovaná hydroxy sloučenina je potom vystavena působení trialkyl nebo triarylfosfinu, jako je trifenylfosfín, aby tak vznikla fosfoniová sůl a fosfoniová sůl je vystavena působení zásady jak oje amin, aby tak vznikla sloučenina 279. Konkrétněji proces znamená, že na sloučeninu 278 se působí mesyl chloridem, aby se vytvořila aktivovaná hydroxy sloučenina a aktivovaná hydroxy sloučenina se trifenylfosfínem převede na fosfoniovou sůl a fosfoniová sůl potom trietylaminem a H2O na sloučenin 279.
Typické provedení tohoto procesuje uvedeno jako příklad 61 a 62 v dalším textu.
Proces L. Schéma 38
Sloučenina 279 se používá pro přípravu sloučeniny 280 následujícím postupem.
Aziridinová sloučenina 279 se otevře azidem, aby se vytvořil azido amin 280.
Obvykle proces zahrnuje působení azidovou solí ve vhodném rozpouštědle na sloučeninu 279. Přesněji, proces zahrnuje úpravu sloučeniny 279 azidem sodíku a mírnou zásadou, jako je halogenid čpavku v polárním, aprotickém rozpouštědle jako je éter, amin nebo amid. Konkrétněji pak proces zahrnuje úpravu sloučeniny 279 působením azidu sodíku a chloridu amonného v roztoku DMF, aby vznikla sloučenina 280.
Typické provedení tohoto procesuje uvedeno jako příklad 63 v dalším textu.
Proces M. Schéma 38
Pro přípravu sloučeniny 281 se používá sloučenina 280 následujícím postupem.
Chráněná hydroxy skupina v poloze 5 je nahražena aminem v poloze 4, aby se vytvořil azidin 281. Obvykle je aziridin 281 substituován labilní acidickou skupinou, přesněji pak aziridinovou aktivační skupinou.
R54 je labilní kyselá skupina, obvykle je to ochranná skupina labilního kyselého aminu jako ta, která je popisována ve výše uvedené práci Greeneové. Ještě přesněji R54 je aktivační skupina aziridinu, přesněji skupina schopná aktivovat aziridin směrem k otevření kruhu katalýzo váném kyselinou. Typické skupiny R54 zahrnují jako příklad nikoliv však výhradně, lineární nebo rozvětvenou 1-oxo-alk-l-yl skupinu o 1 až 12 uhlících, kde alkylová část je 1-11 uhlíkový lineární nebo rozvětvený řetězec alkylové skupiny (takové, jako je CH3(CH2)ZC(O)-, kde z je celé číslo od 0 do 10, např. acetyl CH3C(O)~, atd.), substituovaný metyl (např. trifenylmetyl, Ph3C-, trityl, Tr), nebo karbamát jako je BOC nebo Cbz nebo sulfonát (např. alkyl sulfonáty jako jsou metyl
-200CZ 297945 B6 sulfonáty). Přesněji R54 skupiny zahrnují trifenylmetyl a 1-oxo-alk-l-yl skupiny, které mají 18, ale častěji 1,2,3,4,5, nebo 6 uhlíkových atomů, ale častěji to bývají 2 nebo 3.
Obvykle tento proces zahrnuje v sobě to, že se na sloučeninu 280 působí činidlem likvidujícím ochranu, aby se odstranila skupina R53. Je to činidlo produkující R54jako jsou ta, která popisuje Greeneová (halogenid R54, jako je acetylchlorid nebo Tr-Cl, nebo R54-O-R54, jako je anhydrid kyseliny octové) a hydroxy aktivační skupina taková jako jsou ty, které jsou popsány v procesu B, schéma 36. Konkrétněji se jedná o tomto procesu o působení na sloučeninu 280 s polárním protickým rozpouštědlem, podle možnosti za přítomnosti kyselého katalyzátoru jak popsáno výše, aby se vytvořil první meziprodukt; působení na první meziprodukt Tr-Cl v polárním, aprotickém rozpouštědle, jako je amin, aby se vytvořil druhý meziprodukt; a působením na druhý meziprodukt halogenidem kyseliny sulfonové jako je mesylchlorid nebo paratoluen sulfonychlorid v polárním aprotickém rozpouštědle, jak oje amin, aby vznikla sloučenina 281. Ještě podrobněji tento proces zahrnuje jen to, že se na sloučeninu 280 působí metanolem a kyselinou solnou, aby se vytvořil první meziprodukt. První meziprodukt je vystaven působení Tr-Cl a trietylaminu, aby se vytvořil druhý meziprodukt; na druhý meziprodukt se potom působí mesyl chloridem a trietylaminem, aby vznikla sloučenina 281.
Typické provedení tohoto procesuje uvedeno jako příklad 64 v dalším textu.
Proces N. Schéma 39
Pro přípravu sloučeniny 282 se použije sloučenina 281 následujícím postupem.
Aziridin 281 je otevřený a výsledný amin je substituován skupinou R55, aby se vytvořila sloučenina 282. Konkrétně aziridin 281 je otevřen kyselinou, katalyzující otevření kruhu a výsledný amin se acyluje.
R55 je W3 jak definován výše. Obvykle je R55 -C(O)R5. Konkrétněji jde o R55 který je -C(O)Ri. Detailněji pak R55 je -C(O)CH3.
R56 je Ui jak popsán výše. Obvykle je R56 W6-O-, W6-S-, nebo W6-N(H)-. Ještě přesněji R56 je R5-O-, R5-S-, nebo Rs-N(H)-, a ještě konkrétněji R56 je R5-O-, konkrétně pak může být R56 je Ri-O-.
Obvykle tento proces znamená, že na sloučeninu 281 se působí kyselým katalyzátorem a sloučeninou o vzorci Wř-Xi-H, kde X3 je, jak definováno výše, aby se vytvořil aminový poloprodukt. Aminový poloprodukt je potom vystaven působení sloučeniny o vzorci W3-Xj-W3, W3-Xio, kde X10 je vytěsňovací skupina, aby se vytvořila sloučenina 282. Kyselý katalyzátor je obvykle Lewiesů kyselý katalyzátor běžný v praxi jako je BF3. Et2O, TiCl3, TMSOTf, Sml2(THF)2, LiClO4, Mg(ClO4)2, Ln(OTf)3 (kde Ln=Yb, Gd, Nd), Ti(Oi-Pr)4, A1C13, AlBr3, BeCl2, CdCl2, ZnCl2, BF3, BC13, BBr3, GaC13, GaBr3, TiCl4, TiBr4, ZrCl4, SnCl4, SnBr4, SbCl5, SbCl3, BiCl3, FeCl3, UC14, ScCl3, YC13 LaCl3, CeCl3, PrCl3, NdCl3, SmCl3, EuCl3, GdCl3, TbCl3, LuCl3, DyCl3 HoC13, ErCl3, TmCl3, YbCl3, Znl2, Al(OPr‘)3, Al(acac)3, ZnBr2 místo SnCl4. Xi je obvykle -O-, -S-, nebo -N(H)-. X10 je obvykle halogenidem jako je chlór, bróm nebo jód,. Ještě konkrétněji proces zahrnuje postup, při kterém se na sloučeninu 281 působí sloučeninou o vzorci R5-OH, R5-SH, nebo R5-SH, nebo R5NH2, a BF3. Et2O, aby se vytvořil poloprodukt; na tento poloprodukt se potom působí anhydridem alkanové kyseliny, aby vznikla sloučenina 282. Obvykle tento proces zahrnuje postup, při kterém se na sloučeninu 281 působí sloučeninou o vzorci R5- OH a BF3.Et2O, aby vznikl poloprodukt; na tento poloprodukt se potom působí substituovaným nebo nesubstituovaným anhydridem kyseliny octové, aby vznikla sloučenina 282. Jako příklad je sloučenina o vzorci R5-OH uvedena v tabulce 2 skupiny 2-7, 9-10, 15 a 100-660, kde Qi je -OH. Další sloučeniny jako příklad vzorce R5-OH zahrnují ty, které jsou uvedeny v tabulce 25 v dalším textu (společně s jejich registračními čísly servisu Chemical Abstracts) a ty,
-201 CZ 297945 B6 které jsou uvedeny v tabulce 26 v dalším textu (společně s jejich registračními čísly servisu Chemical Abstracts a výrobními čísly Aldrich Chemical Company). Konkrétněji pak jako příklad můžeme uvést, že sloučeniny vzorce R5-OH jsou ty, které jsou popisovány v tabulce 2, skupiny 2-5, 9 a 100-141, kde Q! je-OH.
V jiném provedení procesu N, schéma 39, je R55 H.
Obvykle provedení tohoto procesu zahrnuje to, že na sloučeninu 281 se působí kyselým katalyzátorem a sloučeninou vzorci R56-Xi-H, kde Xi je definováno výše tak, aby se vytvořil aminový poloprodukt pro tvorbu sloučeniny 282. Kyselý katalyzátor a Xi jsou stejné jak bylo popsáno. Blíže pak proces zahrnuje to, že na sloučeninu 281 se působí sloučeninou o vzorci R5-SH, R5-SH nebo R5-NH2 a BF3.Et2O, aby se vytvořila sloučenina 282. Ještě typičtější je, že proces zahrnuje to, že na sloučeninu 281 se působí sloučeninou o vzorci R5-OH a BF3.Et2O aby vznikla sloučenina 282. Typické sloučeniny vzorce R5-OH, byly popsány výše.
Příklady provedení tohoto procesu jsou uvedeny jako příklad 65, 86, 92 a 95 v dalším textu.
Proces O. Schéma 39
Sloučenina 282 se zde používá pro přípravu sloučenin 283 následujícím postupem.
Azid sloučeniny 282 se redukuje tak, aby se vytvořila aminosloučenina 283.
Konkrétně tento proces zahrnuje to, že na sloučeninu 282 se působí redukčním činidlem, aby se vytvořila sloučenina 283. Ještě blíže pak proces zahrnuje to, že na sloučeninu 282 se působí plynným vodíkem a katalyzátorem, jako je platina na uhlíku nebo Lindlarův katalyzátor nebo redukčním činidlem (jako je trialkyl nebo triaryl fosfin jak popsáno výše). Mnohem přesněji ještě pak proces zahrnuje působení na sloučeninu 282 trifenylfosfinem ve vodě/THF, aby vznikla sloučenina 283.
Typické příklady provedení tohoto procesu jsou uvedeny jako příklady 87, 93 a 96 v dalším textu.
Proces P. Schéma 39
Pro přípravu sloučeniny 284 se používá sloučenina 283 následujícím postupem.
Odstraní se ochranná skupina karboxylové kyseliny.
Typické je, že při tomto procesu se na sloučeninu 283 působí zásadou. Konkrétněji pak proces znamená, že na sloučení 283 se působí kovovým hydroxidem ve vhodném rozpouštědle jako je aprotické, polární rozpouštědlo. Přesněji pak se jedná o to, že při procesu se působí na sloučeninu 283 vhodným roztokem hydroxidu draselného v THF a tak, aby se vytvořila sloučenina 284.
Provedení tohoto procesu jsou uvedena jako příklady 88, 94 a 97 v dalším textu.
Proces O. Schéma 40
Sloučenina 283 se používá pro přípravu sloučeniny 285 následujícím postupem.
Amin se převede na chráněný guanidin.
-202CZ 297945 B6
R57 je ochranná skupina guanidinu, která je běžná v praxi, jako je BOC nebo Me.
Konkrétně pak tento proces znamená, že na sloučeninu 283 se působí guanidylačním činidlem, jaká jsou běžná v praxi. Příklady činidel zahrnují Bis-BOC Thio-močovinu aminoiminometansulfonovou kyselinu (Kim; aj.; „Tet. Lett.“ 29(26):3183-3186 (1988) a 1-guanylpyrazoly (Bernatowicz; aj.;“Tet. Lett.“ 34(21):3389-3392 (1993). Ještě přesněji pak proces zahrnuje to, že na sloučeninu 283 se působí kyselinou Bis-BOC thiomočovina. Konkrétněji proces zahrnuje to, že na sloučeninu 283 se působí kyselinou Bis-BOC-thio-močoviny a HgCl2, aby vznikla sloučenina 285.
Příklad provedení tohoto procesuje uveden jako příklad 67 v dalším textu.
Proces R. Schéma 40
Sloučenina 285 se používá pro přípravu sloučeniny 286 následujícím postupem.
Odstraní se karboxylová kyselina a ochranné guanidinové skupiny.
Obvykle tento proces zahrnuje to, že na sloučeninu 285 se působí zásadou, poté následuje působení kyselinou, jako popsáno výše. Konkrétněji tento proces znamená, že na sloučeninu 285 se působí kovovou hydroxydovou zásadou, jak popsáno výše, aby vznikl poloprodukt. Tento poloprodukt je vystaven působení kyseliny, aby vznikla sloučenina 286. Ještě obvykleji tento proces zahrnuje to, že na sloučeninu 285 se působí vodným roztokem hydroxidu draselného a THF, aby vznikl poloprodukt a na vzniklý poloprodukt se působí TFA, aby se vytvořila sloučenina 286.
Proces S. Schéma 40.1
Sloučenina 287 se používá pro přípravu sloučeniny 288 následujícím postupem.
Ei, Ji a J2 sloučenin 287 a 288 jsou stejné jak popsáno výše. Obvykle Ei je -CO2R5i jak již popsáno. Rovněž obvykle Ji je H, F, nebo metyl, nejčastěji H. Obvykle J2 je H nebo lineární nebo rozvětvený alkyl o 1 až 6 uhlíkových atomech, nej častěji H, metyl, etyl, n-propyl, nebo i-propyl, nejčastěji H.
Rf,o a Réi jsou skupiny, které jsou schopny reagovat tak, aby vytvořily R63 (definováno dále) substituovaný aziridinový kruh sloučeniny 288. Obvykle jeden z R60 nebo R6I je primárním nebo sekundárním aminem nebo skupinou, která je schopná konverze na primární nebo sekundární amin. Tyto skupiny, které přicházejí v úvahu pro R60 a pro R<,i zahrnují jako příklad nikoliv však výhradně -NH2, -N(H)(R6b), -N(Reb)2, -N(H)(Ri), -N(Ri)(R6b), a -N3. Ostatní R60 a R6i jsou obvykle skupiny, schopné své náhrady primárním nebo sekundárním aminem tak, aby se vytvořil aziridin. Tyto skupiny zahrnují například, nikoliv však výhradně -OH, -OR6a, Br, Cl, a I. Obvykle jsou Rbo a R6] v transkonfiguraci. Konkrétněji Rbo je primární nebo sekundární amin, nebo skupina, která je schopna konverze na primární či sekundární amin a R6 i je skupina schopná vytěsnění primárním nebo sekundárním aminem za tvorby aziridinu. Nejčastěji Róo je β-azido nebo β-ΝΗ2, a Réi je α-Oh, a-OMesyl, nebo a-OTosyl.
Rez je popsaný níže v procesu U, schéma 40.1.
Proces zahrnuje to, že na sloučeninu 287 se působí tak, aby vznikla sloučenina 288. To se obvykle provádí tím, že na sloučeninu 288 se působí tak, aby Rbi se nahradil Reo- Ještě konkrétněji, sloučenina 287 je vystavena působení takovému, které aktivuje R^i pro náhradu R6o. Konkrétně pak sloučenina 287 je vystavena působení, aby se aktivoval Rf,i pro náhradu R6o a R6o se aktivuje směrem k náhradě R^. Jestliže jsou Rbo a Rei aktivovány, pak aktivace mohou být prováděny
-203 CZ 297945 B6 současně nebo postupně. Jestliže aktivace jsou prováděny postupně, mohou být prováděny v jakémkoli pořadí, obvykle aktivace R6| předchází aktivaci R^oAktivace Rei tak, aby nahradila R6« se obvykle provádí tak, že na sloučeninu 287 se působí hydroxyaktivačním činidlem jako je mesyl nebo tosyl chlorid. Aktivace Re0, tak aby nahradila Réi je prováděna tak, že na sloučeninu 287 se působí, aby vytvořila primární nebo sekundární amin a na tento amin se působí zásadou. Jako příklad a nikoliv výhradně, se na sloučeninu 287 působí redukčním činidlem, které je schopno redukovat azid na amin a potom zásadou.
V jednom provedení tohoto procesu se na sloučeninu 287 působí aktivačním činidlem R6i a aktivačním činidlem R^o, aby vznikla sloučenina 288. Při jiném postupu se na sloučeninu 287 působí ve vhodném rozpouštědle aktivačním činidlem R6i a aktivačním činidlem R()o, aby vznikla sloučenina 288. Při jiném postupu na sloučeninu 287 se působí aktivačním činidlem R61 a aktivačním činidlem Reo a zásadou, aby vznikla sloučenina 288. Při dalším jiném postupuje na sloučeninu
287 působeno ve vhodném rozpouštědle aktivačním činidlem Rfii a aktivačním činidlem R60 a potom zásadou, aby vznikla sloučenina 288. Při dalším případu se na sloučeninu 287, kde R^o je azid, působí aktivačním činidlem R^j a redukčním činidlem azidu, aby vznikla sloučenina 288. Při jiném postupuje sloučenina 287, kde R60 je azid, vystavena působením vhodného rozpouštědla s aktivačním činidlem Rbi redukčním činidlem azidu aby vznikla sloučenina 288. Další postup je, že na sloučeninu 287, kde R&) je azid se působí aktivačním činidlem Rbb redukčním činidlem azidu a zásadou, aby vznikla sloučenina 288. Další možnost představuje, že na sloučeninu 287, kde Réo je azid, se působí ve vhodném rozpouštědle aktivačním činidlem Reb redukčním činidlem azidu a zásadou, aby vznikla sloučenina 288. Další postup umožňuje, aby se sloučeninu 287, kde Reo je azid a Rei je hydroxyl, se působilo aktivačním činidlem hydroxylu a redukčním činidlem azidu, aby tak vznikla sloučenina 288. Jinou možnost představuje, když na sloučeninu 287, kde Reo je azid a Rei je hydroxid, se působí ve vhodném rozpouštědle aktivačním činidlem hydroxylu a redukčním činidlem azidu aby vznikla sloučenina 288. Jiná možnost je, když na sloučeninu 287, kde Reo je azid a Réi je hydroxyl, se působí aktivačním činidlem hydroxylu, redukčním činidlem a zásadou, aby vznikla sloučenina 288. Další možnost je, že na sloučeninu 287, kde Reo je azid a R6i je hydroxyl se působí ve vhodném rozpouštědle aktivačním činidlem hydroxylu, redukčním činidlem azidu a zásadou za vzniku sloučeniny 288.
Příklady provedení tohoto procesu jsou uvedeny jako proces K, schéma 38, výše.
Proces T. Schéma 40.1
Sloučenina 288 se zde používá pro přípravu sloučenin 289 následujícím postupem.
R64 je obvykle H, Reb nebo skupina, která je schopná konverze na H nebo R6b. Obvykle Re4 je H. R65 je obvykle Gj nebo skupina, která je schopna konverze na Gb Ještě obvykleji Res je -N3, -CN, nebo -(CRbRi)miW2. Ještě obvykleji R65 je -N3, -NH2, -N(H)(Reb), -(RebK -CH2N3 nebo -ch2cn.
V zásadě se na sloučeninu 288 působí tak, aby vytvořila amin 289. Konkrétně se to provádí tak, že na sloučeninu 288 se působí nukleofilním, typicky nitrogen nukleofílním činidlem jako je Re5, kationickou solí Res nebo protoninovaným analogem R65, jako je např. nikoliv však výhradně NH3, sůl azidu (jako NaN3, KN3 nebo pod.), HCN, kyanidovou solí (jako NaCN, KCN nebo pod.), nebo solí kyanoalkylu (např. CH2CN)_) (jako je NaCH2CN, KCH2CN nebo podobně). Ještě konkrétněji se pak na sloučeninu 288 působí azidovou solí. Je možné také použít zásady, obvykle mírné zásady jako je chlorid amonný a rozpouštědla, obvykle polárního aprotického rozpouštědla, jako je éter, amin nebo amid.
Při jednom průběhu se na sloučeninu 288 působí nukleofílem. V jiném postupu se na sloučeninu
288 působí nukleofílem ve vhodném rozpouštědle, aby vznikla sloučenina 289. Při jiném postupu
-204CZ 297945 B6 je sloučenina 288 vystavena působení nukleofilu a zásady, aby vznikla sloučenina 289. V jiném postupu se na sloučeninu působí nukleofílem a zásadou ve vhodném rozpouštědle, aby vznikla sloučenina 289. Při dalším postupu se na sloučeninu 288 působí dusíkatým nukleofílem, aby vznikla sloučenina 289. Při jiném postupu se na sloučeninu 288 působí dusíkatým nukleofílem ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny 289. Při jiném postupu se na sloučeninu 288 působí dusíkatým nukleofílem a zásadou, aby vznikla sloučenina 289. V jiném postupu je sloučenina
288 vystavena působení dusíkatého nukleofilu a zásady ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny 289. V dalším postupuje sloučenina 288 vystavena působení soli azidu, aby vznikla sloučenina 289. V jiném postupu se na sloučeninu 288 působí solí azidu ve vhodném rozpouštědle, aby vznikla sloučenina 289. V dalším postupu je sloučenina 288 vystavena působení soli azidu a zásady, aby vznikla sloučenina 289. V dalším postupu je sloučenina 288 vystavena působení soli azidu a zásady ve vhodném rozpouštědle za vzniku sloučeniny 289.
Příklad průběhu tohoto procesuje uveden jako proces L, schéma 38, výše.
Proces U.Schéma 40.1
Sloučenina 289 se používá k přípravě sloučeniny 290 následujícím postupem.
R<52 je skupina která je schopná reakce s aminem, aby vznikla Ré6 (jak je definována dále) substituovaný aziridinový kruh sloučeniny 290. Obvykle ΙΥ je skupina schopná své náhrady primárním nebo sekundárním aminem, aby vznikl aziridin. Tyto skupiny zahrnují jako příklad nikoli jako omezení -OR53, -OH, -OR6a, Br, Cl a I. Obvykle R62 je v transkonfíguraci ve vztahu k dusíku na poloze 4. Bývá také, že R^ je častěji -OR53.
R64 je H nebo Rób, obvykle ochranná skupina labilní kyseliny jako je R54.
R66 je H, Réb nebo R54.
Tento proces zahrnuje působení na sloučeninu 289 tak, aby vznikla sloučenina 290. To se obvykle provádí tím, že na sloučeninu 289 se působí, aby se R62 nahradil aminem na poloze 4. Ještě obvykleji se n a sloučeninu 289 působí tak, aby se aktivoval amin v poloze 4 ve smyslu náhrady Rň2· Ještě více symbolicky lze říci, že sloučenina 289 podléhá působení, které aktivuje amin v poloze 4 směrem k náhradě R62 a R^ je aktivován směrem k náhradě aminem v poloze 4. Jak R62 tak i amin v poloze 4 jsou aktivovány, aktivace se může provést současně nebo postupně. Jestliže se aktivace provádějí postupně, mohou být provedeny v kterémkoliv pořadí, obvykle aktivace Rf,2 předchází aktivaci aminů v poloze 4.
Aktivace Re2 směrem k náhradě aminů na poloze 4 se obvykle provádí tak, že na sloučeninu 289 se působí činidlem aktivujícím hydroxyl, jako jsou ta, která jsou popsána v procesu B, schéma 36. Je také možné, že R62 se zbaví ochrany před aktivací. Aktivace aminů v poloze 4 směrem k náhradě Ró2 se obvykle provádí tak, že na sloučeninu 289 se působí, aby vytvořila primární nebo sekundární amin a na amin se pak působí kyselým katalyzátorem jako jsou ty, které jsou popsány v procesu N, schéma 39, výše.
Obvykle, jestliže R62 je -OR53 a Reó je R5ó, pak proces zahrnuje působení na sloučeninu 289 činidlem, zbavujícím ochrany tak, aby se odstranila skupina R53 činidlem produkujícím R54 jako jsou ta, která jsou popsána v Greeneové (halogenidy R54, jako je acetylchlorid nebo Tr-Cl, nebo R54-O-R54, jako je anhydrid kyseliny octové) a hydroxy aktivační skupina, jako jsou ty, které jsou popsány v procesu B, schéma 36. Ještě obvykleji proces zahrnuje působení na sloučeninu
289 polárním, protickým rozpouštědlem, opačně za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jak je popsáno výše, aby se vytvořil první meziprodukt; potom se na první meziprodukt působí Tr-Cl v polárním a protickém rozpouštědle jako je amin, aby vznikl druhý meziprodukt, potom se na druhý meziprodukt působí halogenidem kyseliny sulfonové jako je metylchlorid nebo paratoluen
-205 CZ 297945 B6 sulfonyl chlorid v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je amin, aby vznikla sloučenina 280. Stejně obvykle je, že proces zahrnuje působení na sloučeninu 289 metanolem a HC1, aby vznikl první meziprodukt; dále působení na první meziprodukt pomocí Tr-Cl a trietylaminem, aby vznikl druhý meziprodukt; a konečně působení na druhý meziprodukt mesyl chloridem a trietylaminem, aby vznikla sloučenina 290.
V jednom případě se na sloučeninu 289 působí kyselým katalyzátorem, aby vznikla sloučenina 290. V jiném případě se na sloučeninu 289 působí kyselým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle, aby vznikla sloučenina 290. V jiném případě se na sloučeninu 289 působí činidlem, aktivujícím hydroxid a kyselým katalyzátorem, aby vznikla sloučenina 290. V jiném případě se na sloučeninu 289 působí činidlem, aktivujícím hydroxyl a kyselým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle aby vznikla sloučenina 290. V jiném případě pak se na sloučeninu 289 působí činidlem, zbavujícím ochrany hydroxyl činidle zbavujícím hydroxyl a kyselým katalyzátorem, aby vznikla sloučenina 290. V jiném případě se na sloučeninu 289 působí činidlem aktivujícím hydroxyl a kyselým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle, aby vznikla sloučenina 290.
Příklad provedení tohoto procesuje uveden jako proces M, schéma 38, výše.
Proces V. Schéma 40.1
Sloučenina 290 se používá pro přípravu sloučenina 291 následujícím postupem.
Na aziridin 290 se působí, aby vznikla sloučenina 291. Obvykle se aziridin 290 otevře otevřením kruhu katalyzovaném kyselinou a výsledný amin se potom acyluje.
R6S je nezávisle H, Réb, Ri nebo R55 jak definováno výše. Obvykle R55 je - C(O)R5. Obvykle jeden R^s je H nebo Rbb a ostatní je W3.
Ré7 je Ui, jak je popsáno výše. Obvykle R67 je W6-O-, W6-S- nebo W6-N(H). Ještě obvyklejší je, že R67 je R5-Ó- R5-S- nebo R5-N(H)_.
Obvykle proces zahrnuje postup, při kterém se na sloučeninu 290 působí kyselým katalyzátorem a sloučeninou o vzorci Wř-Xi-H, kde Xi je, jak definováno, výše, aby vznikl amin meziproduktu; potom se na amin meziproduktu působí sloučeninou o vzorci W3-Xi-W3 nebo W3-X10, kde X10 je odstupující skupina, aby vznikla sloučenina 291. Působení sloučeniny o vzorci W6-X|-H a kyselým katalyzátorem může být provedeno dříve nebo současně s působením sloučeninou o vzorci W3-X]-W3 nebo W3-X10.
Kyselý katalyzátor je obvykle jeden z těch, které jsou popsány v procesu N, schéma 39, výše. Častěji, proto zahrnuje působení na sloučeninu 290 sloučeninou o vzorci R5-OI1, R5-SH nebo R5-NH2 a kyselým katalyzátorem; potom následuje působení na meziprodukt anhydrídem alkanolické kyseliny, aby vznikla sloučenina 291.
Jednou provedení zahrnuje působení na sloučeninu 290 sloučeninou o vzorci W6-Xi-H a kyselým katalyzátorem, aby vznikla sloučenina 291. Jiné provedení zahrnuje působení na sloučeninu 290 sloučeninou o vzorci W6-Xi-H, a kyselým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle aby vznikla sloučenina 191. Jiné provedení zahrnuje působení sloučeniny o vzorci W6-X1-H, kyselého katalyzátoru a sloučeniny o vzorci W3-X1-W3 nebo W3-X!o na sloučeninu 290 tak, aby vznikla sloučenina 291. Jiný příklad zahrnuje působení na sloučeninu 290 sloučeninou o vzorci Wé-Xi-H, kyselým katalyzátorem a sloučeninou o vzorci W3-Xi-W3-Xio ve vhodném rozpouštědle, aby vznikla sloučenina 291.
Příklad provedení tohoto procesu a další jsou uvedeny jako proces N, schéma 39, výše.
-206CZ 297945 B6
Proces W. Schéma 40.1
Sloučenina 291 se používá pro přípravu sloučeniny 292 následujícím postupem.
Na sloučeninu 291 se působí tak, aby vznikla sloučenina 292. Obvykle se Rb5 konvertuje na formu Gi, Ui je Rfi7 a Ti je formou -N(R68)2 připravených v procesu, V, schéma 40.1, výše.
V jednom postupuje R^ zbaven ochrany, alkylován, guanidylován, oxidován a redukován tak, aby vznikl Gb Lze provést jakýkoliv počet těchto působení, je-li Rb5 azido, pak nám příklady tohoto procesu zahrnují procesy O, OQ, OQR, OP. Typická alkylační činidla jsou ta, která jsou běžná v praxi včetně jako příklad, nikoliv však výhradně halogenidů alkylu jako je metyl jodid, metyl bromid, etyl jodid, etyl bromid, n-propyl, n-propyl bromid, i-propyl jodid, i-propyl bromid; a olefínový oxid jako je etylen oxid nebo propylen oxid. Zásaditý katalyzátor je takový, jak je zde popsán na může být při alkylačním postupu použit podle vhodnosti.
Jedním příkladem tohoto procesu je působení na sloučeninu 291, kde R65 je azido redukčním činidlem, aby vznikla sloučenina 292. Jiný příklad zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde Rbs je azido s redukčním činidlem, aby vznikla sloučenina 292 ve vhodném rozpouštědle. Dalším příkladem je působení na sloučeninu 291, kde Rós je amino s alkylačním činidlem, aby vznikla sloučenina 292. Jiný příklad postupu zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde Res je amino alkylačním činidlem aby vznikla sloučenina 292 ve vhodném rozpouštědle. Jiný příklad provedení zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde R<,5 je azido, redukčním činidlem, alkylačním činidlem, aby vznikla sloučenina 292. Další příklad zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde R65 je azido redukčním činidlem a alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny 292 ve vhodném rozpouštědle. Jiné provedení zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde R65 je amino alkylačním činidlem a zásaditým katalyzátorem, aby vznikla sloučenina 292. Jiný příklad provedení zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde Ró5 je amino, alkylačním činidlem a zásaditým katalyzátorem za vzniku sloučeniny 292 ve vhodném rozpouštědle. Jiný příklad provedení zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde Růs je azido, redukčním činidlem, alkylačním činidlem a zásaditým katalyzátorem, aby vznikla sloučenina 292. Jiný příklad provedení zahrnuje působení na sloučeninu 291, kde Rď5 je azido redukčním činidlem, alkylačním činidlem a zásaditým katalyzátorem za vzniku sloučeniny 292 ve vhodném rozpouštědle.
Příklady provedení tohoto procesu jsou uvedena jako proces O, schéma 39 výše.
Příklady provedení tohoto procesu jsou uvedeny jako příklady 68 a 69 v dalším textu.
-207CZ 297945 B6
Tabulka 25: Příklady sloučenin obecného vzorce R5-OH (Registrační číslo OAS)
C4 fluoralkoholv (R ,R*)-(±)-3-fluor-2-butanol (139755-61-6)
1- fluor-2-butanol (124536-12-5) (R)-3-fluor-1-butanol (120406-57-7)
3- fluor-1 -butanol (19808-95-8)
4- fluor-2-butanol (18804-31 -4) (R,S’)-3-fluor-2-butanol (6228-94-0) (R*,R‘)-3-fluor-2-butanol (6133-82-0)
2- fluor-1-butanol (4459-24-9)
2- fluor-2-methyl-1 -propanol (3109-99-7)
3- fluor-2-butanol (1813-13-4)
4- fluor-1-butanol (372-93-0)
1- fluor-2-methyl-2-propanol (353-80-0)
C5 fluoralkoholv
2- fluor-úpentanol (123650-81 -7) (R) -2-fluor-3-methyl-1 -butanol (113943-11 -6) (S) -2-fluor-3-methyl-1 -butanol (113942-98-6)
4-fluor-3-methyl-1 -butanol (104715-25-5)
1- fluor-3-pentanol (30390-84 2)
4- fluor-2-pentanol (19808-94-7)
5- fluoro-2-pentanol (18804-35-8)
3- fluor-2-methyl-2-butanol (7284-96-0)
2- fluor-2-methyl-1-butanol (4456-02-4)
3- fluor-3-methyl-2-butanol (1998-77-2)
5-flu or-1 -pentanol (592-80-3)
C6 fluoralkoholv (R-(R ,S‘))-2-fluor-3-methyl-1-pentanol (168749-88-0)
1- fluor-2,3-dimethyl-2-butanol (161082-90-2)
2- fluor-2)3-dimethyl-1-butanol(161082-89-9) (R) -2;flupr-4-methyl-1-pehtanol (157988-30-2) (S-(R\R*))-2-fluor-3-methyl-1 -pentanol (151717-18-9) (R*,S‘)-2-fluor-3-methyl-1-pentanol (151657-14-6) (S) -2-fluor-3,3-dimethyl-1-butanol (141022-94-8) (M)-2-fluor-2-methyl-1-pentanol (137505-57-8) (S)-2-fluor-1 -hexanol (127608-47-3)
3- fluor-3-methyl-1-pentanol (112754-22-0)
3- fluor-2-methyl-2-pentano1 (69429-54-5)
2-fluor-2-methyl-3-pentanol (69429-53-4)
1- fluor-3-hexanol (30390-85-3)
5-fluor-2-methyl-2-pentanol (21871-78-3)
5-fluor-3-hexanol (19808-92-5)
4- fluor-3-methyl-2-pentanol (19808-90-3)
4-fluor-4-methyl-2-pentanol (19031-69-7)
-fluor-3,3-dimethyl-2-butanol (4604-66-4)
2- fluor-2-methyl-1 -pentanol (4456-03-5)
2-fluor-4-methyl-1 -pentanol (4455-95-2)
-208CZ 297945 B6
2- fluor-1 -hexanol (1786-48-7)
3- fluor-2,3-dimethyl-2-butanol (661 -63-2)
6- fluor-1 -hexanol (373-32-0)
C7 fluoralkoholy
5- fluor-5-methyl-1 -hexanol (168268-63-1) (R) -1-fluor-2-methyl-2-hexanol (153683-63-7) (S) -3-fluor-1-heptanol (141716-56-5) (S)-2-fluor-2-methyl-1-hexanol (132354-09-7) (R) -3-fluor-1 -heptanol (120406-54-4) (S) -2-fluor-1 -heptanol (110500-31-7)
-fluor-3-heptanol (30390-86-4)
7- fluor-2-heptanol (18804-38-1)
2-ethyl 2-(fluormethyl)-1 -butanol (14800-35-2)
2-(fluormethyl)-2-methyl-1 -pentanol (13674-80-1)
2-fluor-5-methyl-1-hexanol (4455-97-4)
2-fluor-1-heptanol (1786-49-8)
Ί fluor-1-heptanol (408-16-2)
C8 fluoralkoholy (M)-2-fluor-2-methyl-1-heptanol (137505-55-6)
6- fluor-6-methyl-1 -heptanol (135124-57-1)
1- fluor-2-oktanol (127296-11-1) (R) -2-fluoř-1-oktanol (118205-91-7) (±)-2-fluor-2-methyl-1 -heptanol (117169-40-1) (S) -2-fluor-1-oktanol (110500-32-8) (S)-1 -fluor-2-oktanol (110270-44-5) (R) -1-fluor-2-oktanol (110270-42-3) (±)-1 -fluor-2-oktanol (110229-70-4)
2- fluor-4-methyl-3-heptanol (87777-41 -1)
2-fluor-6-methyl-1 -heptanol (4455-99-6)
2- fluor-1-oktanol (4455-93-0)
8- fluor-1 -oktanol (408-27-5)
C9 fluoralkoholy
6-fluor-2,6-dimethyl-2-heptanol (160981-64-6) (S) -3-fIuor-1 -nonanol (160706-24-1) (R-(R*,R'))-3-fluor-2-nonanol (137909-46-7) (R-(R*,S*))-3-fluor-2-nonanol (137909-45-6)
3- fluqr-2-nonanol (137639-20-4) (S-(R',R’))-3-fluor-2-nonanol (137639-19-1) (S-(R’řS))-3-fluor-2-nohanol (137639-18-0) (±)-3-fIuor-1 -nonanol (134056-76-1) 2-fluor-1 -nonanol (123650-79-3) 2-fluor-2-methyl-1 -oktanol (120400-89-7) (R) -2-fluor-1-nonanol (118243-18-8) (S) -1-fluor-2-nonanol (111423-41-7) (S)-2-fluor-1-nonanol (110500-33-9)
-fluor-3-nonanol (30390-87-5) 2-fluor-2,6-dimethyl-3-heptanol (684-74-2)
-209CZ 297945 B6
9- fIuor-1 -nonanol (463-24-1)
C W fluoralkoholy
4-fluoM -dekanol (167686-45-5) (P)-10-fluor-3-dekanol (145438-91-1) (R-(R*,R))-3-fluor-5-methyl-1-nonanol (144088-79-9) (P)-10-fluor-2-dekanol (139750-57-5)
-fluor-2-dekanol (130876-22-1) (S)-2-f!uor-1-dekanol (127608-48-4) (R) -1 -fluor-2-dekanol (119105-16-7) (S) -1 fluor-2-dekanol (119105-15-6)
2-fiuor-1-dekanol (110500-35-1)
-fluor-5 dekanol (106533-31-7)
4-fIuor-2,2,5,5-tetramethyl-3- hexanol (24212-87-1)
I G-fiuor-1 -dekanol (334-64-5)
C11 fluoralkoholy
10- fluor-2-methyl-1 -dekanol (139750-53-1)
2-fluor-1-undekanol (110500-34-0)
8-fluor-5.8-dimethyl-5-nonanol (110318-90-6)
11- fluor-2-undekanol (101803-63-8)
II -fluor- 1-undekanol (463-36-5)
C12 fluoralkoholy
11- fluor-2-methyl-1-undekanol (139750-52-0)
1- fluor-2-dodekanol (132547-33-2) (R\S’)-7-fluor-6-dodekanol (130888-52-7) (R R )-7 fluor-6-dodekanol (130876-18-5) (S)-2-fli.or-1-codekanol (127608-49-5)
12- fluor-2-oentyl-heptanol (120400-91-1) (R ,S )-(±)-7-fluor-6-dodekanol (119174-39-9) (R'.R)-(±)-7-fluor-6-dodekanoi (119174-38-8)
2- fluor-1dodekanol (110500-36-2)
-fluor 2-methyl-2-undekanol (101803-67-2) fiuor-1 -dodekanoi (100278-87-3)
12-fluor-1 -dodekanoi (353-31 -1)
C4 nitroalkoholy (R) -4-nitro-2-butanol (129520-34-9) (S) -4-nitro-2-butanol (120293-74-5)
4-nitro-1-butanol radikálový ion (1-) (83051-13-2) (R ,S')-3-nitro-2-butanoI (82978-02-7) (R*,RA)-3-nitra-2-butanol (82978-01-6)
4-nitro-1 -butanol (75694-90-5) (±)-4 nitro-2-butanol (72959-86-5)
4-nitro-2-butánol (55265-82-2)
1-hydroxynitroryl-2-butanol (22916-75-2) hydroxynitroryi-2-butanol (22916-74-1) methyl 3-nitro-1 -propanol (21527-52-6)
3- nitro-2-butánol (6270-16-2)
-210CZ 297945 B6
2-methyl-1-nitro-2-propanol (5447-98-3) 2-hydroxynitroryl-1-butanol (4167-97-9) 1 -nitro-2-butandl (3156-74-9) 2-nitro-l-butanol (609-31-4)
2- methyl-2-nitro-1 -propanol (76-39-1)
C5 nitroalkoholv (R) -3-methyl-3-nitro-2-butanol (154278-27-0)
3- methyl-1 -nitro-1 -butanol (153977-20-9) (±)-1-nitro-3-pentanol (144179-64-6) (S) -1-nítro-3-pentanol (144139-35-5) (R)-1-nitro-3-pentanol (144139-34-4) (R)-3-methy I-1 -nitro-2-butanol (141434-98-2) (+)-3-methyl-1 -nitro-2-butanol (141377-55-1) (R”,R‘)-3-nitro-2-pentanol (138751-72-1) (R‘,S*)-3-nitro-2-pentanol (138751 -71 -0) (R*,R*)-2-nitro-3-pentanol (138668-26-5) (R,S')-2-nitro-3-pentanol (138668-19-6)
3- nitro-1-pentanol (135462-98-5) (R) -5-nitro-2-pentanol (129520-35-0) (S) -5-nitro-2-pentanol (120293-75-6)
4- nitro-1-pentanol (116435-64-4) (±)-3-methyl-3-nitro-2-butanol (114613-30-8) (S)-3-nAethyl-3-nitro-2-butanol (109849-50-5)
3-methyl-4-nitro-2-butanol (96597-30-7) (±)-5-nitro-2-pentanol (78174-81-9)
2- methyl-2-nitro-1 -butanol (77392-55-3)
3- methyl-2-nitro-1 -butanol (77392-54-2)
3-methyl-4-nitro-1 -butanol (75694-89-2)
2- methyl-4-nitro-2-butanol (72183-50-7)
3- methyl-3-nitro-1 -butanol (65102-50-3)
5- nitro-2-pentanol (54045-33-9) 2-methyl-3-hydroxynitrory!-2-butanol (22916-79-6) 2-methyl-1 -hydroxynitroryl-2-butanol (22916-78-5) 2-methyl-3-nÍtro-2-butanol (22916-77-4) 2-methyl-1 -nitro-2-butanol (22916-76-3)
5-nitro-1-pentanol (21823-27-8) 2-methyl-3-nitro-1 -butanol(21527-53-7)
2- nitro-3-pentanol (20575-40-0)
3- methyl-3-nitro-2-butanol (20575-38-6) 3-nitro-2-pentanol (5447-99-4)
2- nitro-1 -pentanol (2899-90-3)
3- methyl-1 -nitro-2-butanol (2224-38-6) 1 -nitro-2-pentanol (2224-37-5) nitroalkoholv (-)-4-methyl-1 -nitro-2-pentanol (158072-33-4) 3-(nitromethyl)-3-pentanol (156544-56-8) (R ,R*)-3-methyl-2-nitro-3-pentanol (148319-17-9) (R*,S )-3-methyl-2-nitro-3-pentanol (148319-16-8)
-211 CZ 297945 B6
6-nítro-2-hexanol (146353-95-9) (±)-6-nitro-3-hexanol (144179-63-5) (S)-6-nitro-3-hexanol (144139-33-3) (R)-6-nitro-3-hexanol (144139-32-2)
3- nitro-2-hexanol (127143-52-6)
5- nÍtro-2-hexanol (110364-37-9)
4- methyl-1 -nitro-2-pentanol (102014-44-8) (R*.S*)-2-methyl-4-nitro-3-pentanol (82945-29-7) (R‘,R*)-2-methyl-4-nitro-3-pentanol (82945-20-8) 2-methyl-5-nitro-2-pentanol (79928-61-3)
2.3- dimethyl-1-nitro-2-butanol (68454-59-1) 2-methyl-3-nitro-2-pentanol (59906-62-6)
3.3- dimethyl-Í -nitro-2-butanol (58054-88-9)
2.3- dimethyl-3-nitro-2-butanol (51483-61-5) 2-methyM -nitro-2-pentanoi (49746-26-1)
3.3- dimethyl-2-nitro-1 -butanol (37477-66-0)
6- nitro-1-hexanol (31968-54-4) 2-methyJ-3-nitro-1 -pentanol (21527-55-9)
2.3- dimethyl-3-nitro-1 -butanol (21527-54-8) 2-methyl-4-nitro-3-pentanol (20570-70-1) 2-methyl-2-nitro-3-pentanol (20570-67-6)
2- nitro-3-hexanol (5448-00-0)
4-nitro-3-hexanol (5342-71-2)
4- methyl-4-nitro-1 -pentanol (5215-92-9)
-nitro-2-hexanol (2224-40-0)
C7 nitroalkoholy
-nitro-4-heptanoi (167696-66-4) (R)-1-nitro-2-heptanol (146608-19-7)
7- nitro-1 -heptanol (133088-94-5) (R*,S*)-3-nitro-2-heptanol (127143-73-1) (R‘?R‘)-3-nitro-2-heptanol (127143-72-0) (R*,S )-2-nitro-3-heptanoí (127143-71 -9) (R*,R*)-2-nitro-3-heptanol (127143-70-8) (R’,S)-2-methyl-5-nitro-3-hexanol (103077-95-8) (R*,R*)-2-methyl-5-nitro-3-hexanol (103077-87-8)
3- ethyl-4-nitro-1 -pentanol (92454-38-1) 3-ethyl-2-n itro-3-pentan ol (77922-54-4) 2-nitro-3-heptanol (61097-77-6) 2-methyl-1 -nitro-3-hexanol (35469-17-1) 2-methyl-4-nitro-3-hexanol (20570-71 -2)
2- methyl-2-nitro-3-hexanol (20570-69-8)
5- methyl-5-nitro-2-hexanol (7251 -87-8) 1-nitro-2-heptanol (6302-74-5)
3- nitro-4-heptanol (5462-04-4)
4- nitro-3-heptanol (5342-70-1)
C8 nitroalkoholy (±)-1 -nitro-3-oktanol (141956-93-6) i -nitro-4-oktánol (167642-45-7)
-212CZ 297945 B6 (S)-1-nitro-4-oktanol (167642-18-4)
6-methyl-6-nitro-2-heptanol (142991-77-3) (R*,S*)-2-nitro-3-oktanol (135764-74-8) (R ,R*)-2-nitro-3-oktanol (135764-73-7)
5-nitro-4-oktanol (132272-46-9) (R*,R*)-3-nitro-4-oktanol (130711-79-4) (R*,S*)-3-nitro-4-oktanol (130711-78-3)
4-ethyl-2-nitro-3-hexanol (126939-74-0)
2- nitro-3-oktanol (126939-73-9) 1 -nitro-3-oktanol (126495-48-5) (R*,R*)-(±)-3-nitro-4-oktanol (118869-22-0) (R*,S*)-(±)-3-nitro-4-oktanol (118869-21-9)
3- nitrp-2-oktanol (127143-53-7) (R*,S*)-2-methyl-5-nitro-3-heptanol (103078-03-1) (R*.R*)-2-methyl-5-nitro-3-heptanol (103077-90-3)
8- nitro-1 -oktanol (101972-90-1) (±)-2-nitro-1 -oktanol (96039-95-1)
3.4- dimethyl-1-nitro-2-hexanol (64592-02-5)
3- (nitromethyl)-4-heptanol (35469-20-6)
2.5- dimethyl-1 -nitro-3-hexanol (35469-19-3) 2-methyl-1 -nitro-3-heptanol (35469-18-2) 2l4>4-trimethyl-1-nÍtro-2-pentanol (35223-67-7)
2.5- dimethyl-4-nitro-3-hexanol (22482-65-1) 2-nitro-1-oktanol (2882-67-9)
-nitro-2-oktanol (2224-39-7)
C9 nitroalkoholy
4- nitro-3-nonanol (160487-89-8) (R*,R’)-3-ethyi-2-nitro-3-heptanol (148319-18-0)
2.6- dimethyl-6-nitro-2-heptanol (117030-50-9) (R’,S')-2-nitro-4-nonanol (103077-93-6) (R*,R*)-2-nitro-4-nonanol (103077-85-6) 2-nitro-3-nonanol (99706-65-7)
9- nitro-1-nonanol (81541-84-6) 2-methyl-1 -nitro-3-oktanol (53711 -06-1)
4- nitro-5-nonanol (34566-13-7) 2-rnethyl-3-(nitromethyi)-3-hepténol (5582-88-7) 1 -nitro-2-nonanol (4013-87-0)
C10 nitroalkoholy
2- nitro-4-dekanol (141956-94-7) (R*,S*)-3-nitro-4-dekanol (135764-76-0) (R’,R')-3-nitro-4-dekanol (135764-75-9) 5,5-dimethyl-4-(2-nitroethyl)-1 -hexanol (133088-96-7) (R. R*)-(±)-3-nitro-4-dekanol (118869-20-8) (R‘,S>(±)-3-nitro^-dekanol (118869-19-5)
5- nitro-2-dekanol (112882-29-8)
3- nitro-4-dekanol (93297-82-6)
4.6.6- trimethyl-l -nitro-2-heptanol (85996-72-1) 2-methyl-2-nitro-3-nonanol (80379-17-5)
-213 CZ 297945 B6
-nitro-2-dekanol (65299-35-6)
2,2^4-tetramethyl-3-(nitromethyl)-3-pentar»ol (58293-26-8)
C11 nitroalkoholy
1l-nitro-5-undekanol (167696-69-7) (R*,Rj-2-nitro-3-undekanol (144434-56-0) (R’,S)-2-nitro-3-undekanol (144434-55-9) 2-nítro-3-undekanol (143464-92-0) 2,2-dimethyl-4-nitro-3-nonanol (126939-76-2) 4,8-dimethyl-2-nitro-1 -nonanol (118304-30-6)
11- nitro-1-undekanol (81541-83-5)
C12 nitroalkoholy
2-methyl-2-nitro-3-undekanol (126939-75-1)
2-nitro-1 -dodekanol (62322-32-1)
1- nitro-2-dodekanol (62322-31-0)
2- nitro-3-dodekanol (82981 -40-6)
12- n itro-1-dodekanol (81541-78-8)
Tabulka 26: Příklady sloučenin obecného vzorce R5-OH (registrační číslo OAS, číslo Aldrich)
| 3-brom-1-propanol | 627189 | 167169 |
| 1,3-dichlor-2-propanol | 96231 | 184489 |
| 3-chlor-2,2-dimethyl-1-propanol | 13401564 | 189316 |
| 2)2-bis(chlormethyl)-1-propanol | 5355544 | 207691 |
| 1 ,3-difluor-2-propanol | 453134 | 176923 |
| 2-(methylthio)ethanol | 5271385 | 226424 |
| 2-(dibutylamino)ethanol | 102818 | 168491 |
| 2-(diisopropylamino)ethanol | 96800 | 168726 |
| 3-methyl-3-buten-1 -ol | 763326 | 129402 |
| 2-methyl-3-buten-2-ol | 115184 | 136816 |
| 3-methyl-2-buten-1-ol | 556821 | 162353 |
| 4-hexen-1-ol | 928927 | 237604 |
| 5-hexen-1-ol | 821410 | 230324 |
| cis-2-hexen-1-ol | 928949 | 224707 |
| trans-3-hexen-1-ol | 928972 | 224715 |
| trans-2-hexen-1-ol | 928950 | 132667 |
| (+/-)-6-methyl-5-hepten-2-ol | 4630062 | 195871 |
| dihydromyrcenol | 18479588 | 196428 |
| trans ltrans-2,4-hexadien-1-ol | 17102646 | 183059 |
| 2,4 -d imethyl-2,6-heptadien-1 -ol | 80192569 | 238767 |
| geraniol | 106241 | 163333 |
| 3-butyn-Ť-oi | 927742 | 130850 |
| 3-pentyn-1-ol | 10229104 | 208698 |
| sodná sůl isethíonové kyseliny | 1562001 | 220078 |
| 4-(2-hyd roxyethy I)-1 -piperazin- | 16052065 | 163740 |
| propansulfonová kyselina sodná sůl HEPES | 75277393 | 233889 |
-214CZ 297945 B6
| 1 -methylcyklopropanmethanol | 2746147 | 236594 |
| 2-methylcyklopropanmethanol | 6077721 | 233811 |
| (+/-)-chrysanthemylalkohol | 18383590 | 194654 |
| cyklobutan-methanol | 4415821 | 187917 |
| 3-cyklopentyl-1 -propa nol | 767055 | 187275 |
| 1 -ethynylcyklopentanol | 17356193 | 130869 |
| 3-methylcyklohexanol | 591231 | 139734 |
| 3,3,5,5-tetramethylcyklohexanol | 2650400 | 190624 |
| 4-cyklohexyl-1 -butanol | 4441570 | 197408 |
| dihydrokarveol | 619012 | 218421 |
| (1S,2R,5S)-(+)-menthol | 15356704 | 224464 |
| (1S,2S,5R)-(+)-neomenthol | 2216526 | 235180 |
| (1 S.2R,5R)-(+)-isomenthol | 23283978 | 242195 |
| (+/-)-3-cyklohexen-1-methanol | 72581329 | 162167 |
| (+)-p-menth-1 -en-9-ol | 13835308 | 183741 |
| (S)-(-)-perillylalkohol | 536594 | 218391 |
| terpinen-4-ol | 562743 | 218383 |
| alfa-terpinenol | 98555 | 218375 |
| (+/-)-trans-p-menth-6-en-2,8-diol | 32226543 | 247774 |
| cykloheptan-methanol | 4448753 | 138657 |
| tetrahydrofurfurylalkohol | 97994 | 185396 |
| (S)-(+)-2-pyrrolidin-methanol | 23356969 | 186511 |
| 1 -rnethyl-2-pyrrolídin-ethanol | 67004642 | 139513 |
| 1 ethyl-4-hydroxypiperidin | 3518830 | 224634 |
| 3-hydroxypfperidin hydrochlorid | 64051792 | 174416 |
| (+/-)-2-piperidin-methanol | 3433372 | 155225 |
| 3-piperidin-methanol | 4606659 | 155233 |
| 1 -methyl-2-piperidin-methanol | 20845345 | 155241 |
| 1 -methyl-3-piperidin-methanol | 7583531 | 146145 |
| 2-piperidin-ethanol | 1484840 | 131520 |
| 4-hydroxypiperidin | 5382161 | 128775 |
| 4-methyl-1 -piperazin-propanol | 5317339 | 238716 |
| exo-norborneol | 497370 | 179590 |
| endo-norborneol | 497369 | 186457 |
| 5-norbornen-2-methanol | 95125 | 248533 |
| (+/-)~3-rriethyl-2-norbornan-methanol | 6968758 | 130575 |
| ((1 S)-endo)-(-)-borneol | 464459 | 139114 |
| (1R)-endo-(+)-fenchylalkohol | 2217029 | 196444 |
| 9-ethylbicyklo[3.3.1]nonan-9-ol | 21951333 | 193895 |
| (+/-)-ísopinokamfeol | 51152115 | 183229 |
| (S)-cis-verbenol | 18881044 | 247065 |
| (1 R,2R,3R,5S)-(+)-jsopinokamfeol | 25465650 | 221902 |
| (1 R)-(-)-myrtenol | 515004 | 188417 |
| 1-adamantanol | 768956 | 130346 |
| 3,5-dimethyl-1 -adamantanol | 707379 | 231290 |
| 2-adamantanol | 700572 | 153826 |
| 1 -adamantan-methanol | 770718 | 184209 |
| 1 -adamantan-ethanol | 6240115 | 188115 |
| 3furan-methanol | 4412913 | 196398 |
| furfurylalkohol | 98000 | 185930 |
-215CZ 297945 B6
| 2-(3-thienyl)ethanol | 13781674 | 228796 |
| 4-methyl-5-imidazol-methanol hydrochlorid | 38585625 | 227420 |
| metronidazol | 443481 | 226742 |
| 4-(hydroxymethyl)imidazol hydrochlorid | 32673419 | 219908 |
| 4-methyl-5-thiazol-ethanol | 137008 | 190675 |
| 2-(2-hyd roxyethy í)py rid in | 103742 | 128643 |
| 2-hydroxy-6-methylpyridin | 3279763 | 128740 |
| 4-pyridylkarbinol | 586958 | 151629 |
| 3-pyridylkarbinol N-oxid | 6968725 | 184446 |
| 1 -benzyl-4-hydroxypiperidin | 4727724 | 152986 |
| 1 -(4-chlorfenyl)-1 -cyklopentan-methanol | 80866791 | 188697 |
| (4S,5S)-(-)-2-methyl-5-fenyl-2-oxazolin-4- | 53732415 | 187666 |
| methanol | ||
| 6-(4-chlorfeny[)-415-dihydro-2-(2-hydroxybutyl)- | 38958826 | 243728 |
| 3(2H)-pyridazinon | ||
| N-(2-hydroxyethyl)ftalimid | 3891074 | 138339 |
| 2-naftalen-ethanol | 1485070 | 188107 |
| 1-naftalen-ethanol | 773999 | 183458 |
| 2-isopropylfenol | 88697 | 129526 |
| 4-chlor-alfa,alfa-diniethylfenethylalkohol | 5468973 | 130559 |
| 4-fluor-alfa-methylbenzylalkohol | 403418 | 132705 |
| 3-fenyl-1-propanol | 122974 | 140856 |
| 3-(4-methoxyfenyl)-1-propanol | 5406188 | 142328 |
| 4-fluorfenethylalkohol | 7589277 | 154172 |
| 4-methoxyfenethylalkohol | 702238 | 154180 |
| trans-2-methyl-3-fenyl-2-propen-1-ol | 1504558 | 155888 |
| 2-anilinoethanol | 122985 | 156876 |
| 3-fluorbenzylalkohol | 456473 | 162507 |
| 2-fluorbenzylalkOhol | 446515 | 162515 |
| 2-methyl-1 -fenyl-2-propanol | 100867 | 170275 |
| alfa-(chlormethyl)-2,4-dichlorbenzylalkohol | 13692143 | 178403 |
| 2-fenyl-1-propanol | 1123859 | 179817 |
| 4-chlorfenethylalkohol | 1875883 | 183423 |
| 4-bromfenethylalkohol | 4654391 | 183431 |
| 4-nitrofenethylalkohol | 100276 | 183466 |
| 2-nitrofenethylalkohol | 15121843 | 183474 |
| beta-ethylfenethylalkohol | 2035941 | 183482 |
| 4-fenyl-1 -butanol | 3360416 | 184756 |
| 2-methoxyfenethylalkohol | 7417187 | 187925 |
| 3-methoxyfenethylalkohol | 5020417 | 187933 |
| 3-fenyi-1-butanol | 2722363 | 187976 |
| 2-methylfenethylalkohol | 19819988 | 188123 |
| 3-methylfenethylalkohol | 1875894 | 188131 |
| 4-methylfenethylalkohol | 699025 | 188158 |
| 5-fenyl-1-pentanol | 10521912 | 188220 |
| 4-(4-methoxyfenyl)-1 -butanol | 22135508 | 188239 |
| 4-(4-nitrofenyl)-1-butanol | 79524202 | 188751 |
| 3,3-difenyl-1-propanol | 20017678 | 188972 |
| 1-fenyl-2-propanol | 14898874 | 189235 |
| (+/-)-alfa-ethylfenethylalkohol | 701702 | 190136 |
-216CZ 297945 B6
| 1,1-difenyl-2-propanol | 29338496 | 190756 |
| 3-chlorfenethylalkohol | 5182445 | 193518 |
| 2-chlorfenethylalkohol | 19819955 | 193844 |
| (+/-)-1 -fe nyl-2-pentanol | 705737 | 195286 |
| 2,2-difenylethanol | 1883325 | 196568 |
| 4-ethoxy-3-methoxyfenethylalkohol | 77891293 | 197599 |
| 3,4-d imethoxyfenethylalkohol | 7417212 | 197653 |
| 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-propanol | 3929473 | 197688 |
| 2-(4-bromfenoxy)ethanol | 34743889 | 198765 |
| 2-fluorfenethylalkohol | 50919067 | 228788 |
| 3-(trifluormethyl)fenethylalkohol | 455016 | 230359 |
| 2-(fenylthio)ethanol | 699127 | 232777 |
| 1 -(2-methoxyfenyl)-2-propanol | 15541261 | 233773 |
Tabulka 27: Příklady uspořádáni procesů A-R
A; B; C; O; I; J; K; L; Μ; N; O; P; Q; R; E; F; G; Η; AB; BC; CD; Dl; IJ; JK; KL; LM; MN; NO; OP; OQ; QR; EF; FG; GH; Hl; ABC; BCD; CDI; DIJ; UK; JKL; KLM; LMN; MNO; NOPjNOQ; OQR; EFG; FGH; GHI; HIJ; ABDC; BCDI; CDU; DUK; IJKL; JKLM; KLMN; LMNO; MNOP; MNOQ; NOQR; EFHG; FGHI; GH1J; HIJK; ABCDI; BCDIJ; CDIJK; DIJKL; IJKLM; JKLMN; KLMNO; LMNOP; LMNOQ; MNOQR; EFGHI; FGHIJ; GHIJK; HUKL; ABCDU; BCDIJK; CDUKL; CDIJKL; DIJKLM; UKLMN; JKLMNO; KLMNOP; KLMNOQ; LMNOQR; EFGHIJ; FGHIJK; GHIJKL; HIJKLM; ABCDIJK; BCDIJKL; CDIJKLM; DIJKLMN; IJKLMNO; JKLMNOP; JKLMNOQ; KLMNOQR; EFGHIJK; FGHIJKL; GHIJKLM; HIJKLMN; ABCDIJKL; BCDIJKLM; CDIJKLMN; DIJKLMNO; IJKLMNOP; UKLMNOQ; JKLMNOQR; EFGHIJKL; FGHIJKLM; GHIJKLMN; HIJKLMNO; ABCDUKLM; BCDUKLMN; CDIJKLMNO; DIJKLMNOP; D1JKLMNOQ; UKLMNOQR; EFGHIJKLM; FGHUKLMN; GHIJKLMNO; HIJKLMNOP; HIJKLMNOQ; ABCDUKLMN; BCDUKLMNO; CDIJKLMNOP; CDIJKLMNOQ; DIJKLMNOQR; EFGHIJKLMN; FGHIJKLMNO; GHUKLMNOP; GHUKLMNOQ; HIJKLMNOQR; ABCDIJKLMNO; BCDIJKLMNOP; BCDIJKLMNOQ; CDIJKLMNOQR: EFGHIJKLMNO; FGHIJKLMNOP; FGHIJKLMNOQ; GHIJKLMNOQR; ABCDUKLMNOP; ABCDIJKLMNOQ; BCDIJKLMNOQR; EFGHUKLMNOP; EFGHUKLMNOQ; FGHIJKLMNOQR; ABCDUKLMNOQR; EFGHIJKLMNOQR; S; T; LI; V; W; ST; TU; UV; VW; STU; TUV; UWV; STUV; TUVW; STUVW
-217CZ 297945 B6
Schéma 41
(300) (301)
| OH | OPMB | |
| HgCO^O | h3co^oz, | |
| BocHNFV | BocHN* | i. |
| n3 | n3 | |
| (302) | (303) |
(304) (305) (306)
(307) (308) (309)
(310) (311) (312)
-218CZ 297945 B6
Schéma 41
Amino 300 (meziprodukt v příkladu 52, podle možnosti čištěný před použitím) je upravován s hydridem BOC, aby vznikl chráněný amin mono Boc 301. Tuto transformaci lze nalézt u Greeneové. T. W. „Protective Groups in Organics Synthesi“ 2. vydání (John Wiley & Sons, New York, 1991) str. 327-328.
Metyl ester 301 se redukuje na odpovídající primární allylický alkohol 302 pomocí DIBAL za nízké teploty. Tuto konverzi popisuje Gamer, P a Park, J. M. „J. Org. Chem.“, 52:2361 (1987).
Primární alkohol 302 je chráněn svým derivátem p-metoxybenzyleter 303 působením 4-metoxybenzyl chloridem v zásaditém prostředí. Tato konverze je popisována K. Horitou aj., „Tetrahedron“, 42:3021 (1986).
Ochranné skupiny 303 MON a BOC se odstraní působením TFA/CH2C12, aby vznikl amino alkohol 304. Tyto transformace lze nalézt u Greeneové T.W. „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání (John Wiley & Sons, New York, 1991).
Konverze 304 na odpovídající aziridin 305 chráněný tritylem je prováděna reakcí v jedné aparatuře (one poť) po dvou krocích: 1. TrCl/TEA, 2. MsCl/TEA. Tyto transformace již byly popsány.
Aziridin 305 se pak konvertuje odpovídajícím derivátem 307 chráněným Boc tím, že se nejdříve odstraní tritylová skupina HCl/aceton, aby vznikl 306. Tato transformace je opsána u Hanson, R.W. a Law. H.D. „J. Chem. Soc.“, 7285 (1965). Aziridin 306 se potom převádí na odpovídající derivát 307 Boc tím, že se na něj působí anhydridem Boc. Tato konverze je popisována v práci Fitremanna, J„ aj. „Tetrahedron Lett.“ 35:1201 (1994).
Allylický aziridin 307 se otevírá selektivně na pozici allylu a to nukleofílním uhlíkem, který se dodává organokuprátem vyššího řádu za přítomnosti BF3-Et2O, za nízké teploty, aby tak vznikl otevřený produkt adice 308. Toto otevření popisuje Hudlicky, T. aj. „Synlett.“ 1125 (1995).
Amin 308 chráněný Boc se konvertuje na Ν-acetyl derivát 309 ve dvou stupních: 1) TFA/CH2C12; 2) Ac2O/pyridin. Tyto transformace můžeme nalézt u Greeneové, T.W., „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání (John Wiley & Sons, New York, 1991) strany 327-328 a 351-352.
Benzyl eter 309 se zbaví ochrany DDQ za pokojové teploty, aby vznikl primární allylový alkohol 310. Tato transformace je popsána Horita, K„ aj. „Tetrahedron“ 42:3021 (1986).
Alkohol 310 se oxiduje a převádí reakcí v jedné aparatuře (one pot) na metyl ester 311 prostřednictvím Coreyho oxidace za použití MnO2/AcOH/MeOH/NaCN. Tuto transformaci lze nalézt v práci Corey, E.J., aj. „J. Am. Chem. Soc.“, 90:5616 (1968).
Azido ester 311 se konvertuje na aminokyselinu 312 dvoustupňovým postupem 1) Ph3P/H2O/THF; 2) KOH/THF. Tato konverze již byla dříve popsána.
-219CZ 297945 B6
Schéma 42
HO'*
HO/«.
OMs
(323) (322)
(326)
-220CZ 297945 B6
Schéma 42
Známý fluoroacetát 320 (Sutherland, J. K., aj. „J Chem. Soc. Chem. Commun.“ 464 (1993) je zbaven ochrany na volný alkohol a potom konvertován na odpovídající mesylát 321 dvěma kroky“ 1) NaOMe; 2) MsCl/TEA. Tyto transformace jsou popsány u Greeneové, T.W., „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání (John Wiley & Sons, New York, 1991).
Zbavení ochrany 321 v kyselých podmínkách poskytne diol 322, který se cyklizuje na epoxy alkohol 323 v zásaditém prostředí. Tato konverze již byla dříve popsána.
Konverze 323 na N-trityl chráněný aziridin 324 se provádí následujícím postupem: 1) MOC1/TEA, 2) NaNj/NHtCl; 3) MsCl/TEA; 4) PPh3/TEA/H2O; 5) NaNs/NHjCl; 6) HCl/MeOH; 7) i)TrCl, ii) MsCl/TEA. Tento postup již byl dříve popsán.
Aziridin 324 se potom otevře příslušným alkoholem za kyselých podmínek podle Lewise a potom se na něj působí Ac2O/pyridinem, aby vznikl acetylovaný produkt 325. Tato transformace již byla dříve popsána.
Ester 325 se konvertuje na odpovídající aminokyselinu 326 ve dvou stupních: 1) PPh3/H2O/THF; 2) KOH/THF. Tato transformace již byla dříve popsána.
Patent US 5,214,165 a zvláště pak „Popisy a příklady; ve sloupci 9, řádka 61 až sloupec 18, řádka 26 popisují přípravu 6a a 6β fluoro šikimové kyselin. Tyto fluorosloučeniny jsou vhodným výchozím materiálem pro výrobu sloučenin vynálezu, které používají kyselinu šikimovou.
-221 CZ 297945 B6
Schéma 43
OAc (331)
OAc
(333)
(335)
(337)
-222CZ 297945 B6
Schéma 43
Nenasycený ester 330 (který lze získat standardními acetylačními metodami z acetonidového alkoholu jak popisuje Campbell, M.: aj. „Synthesis“ 179 (1993)) reaguje s příslušným organokuprátem, kde R' je ligandem, který se má převést z organokuprátu. Výsledný meziprodukt se potom zachytí PhSeCl, aby poskytl 331, na který se potom působí 30% H2O2, aby vznikl α,βnenasycený ester 332. Tato transformace se dá nalézt u Hayashi, Y., aj. „J. Org. Chem.“ 47:3428 (1982).
Acetát 332 se potom převádí na o odpovídající mesylát 333 ve dvou krocích: 1) NaOMe/MeOH; 2) MsCl/TEA. Tato transformace již byla dříve popsána a může být rovněž nalezena v práci Greeneové, T. W., „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání (John Wiley & Sons, NewYork, 1991).
Acetonid 333 se potom převádí na epoxy alkohol 334 dvěma kroky. 1) p-TsOH/MeOH/Δ; 2) DBU/THF. Tato transformace již byla dříve popsána.
Konverze epoxydu 334 na N-trityl aziridin 335 se provádí následujícím postupem: 1) M0MC1/TEA; 2) NaN3/NH4Cl; 3) MsCl/TEA; 4) PPh3/TEA/H2O; 5) NaN3/NH4Cl; 6) HCl/MeOH; 7) i) TrCl, ii) MsCl/TEA. Takový postup již byl dříve popsán.
Aziridin 335 se potom otevře příslušným alkoholem za kyselých podmínek pro Lewíse a potom se na něj působí Ac2O/pyridinem, aby poskytl acetylovaný produkt velký 336. Tato transformace již byla dříve popsána.
Azido ester 336 se převádí na odpovídající aminokyselinu 337 dvěma kroky: 1) PPh3/H2O/THF; 2) KOH/THF. Tato transformace již byla dříve popsána.
Schémata 44 a 45 jsou uváděna mezi příklady.
-223 CZ 297945 B6
Schéma 44
(340)
Schéma 45
Modifikace příkladných výchozích materiálů tak, aby vznikly různé skupiny Ei již byly podrobně popsány a nebudou zde dále uváděny. Viz Fleet, G.W. J. aj.; „J. Chem. Soc. Perkin Trans. I“, 5 905-908 (1984), Fleet, G.W.J. aj.; „J. Chem. Soc., Chem. Commun.“, 849-850 (1983). Yee,
Ying K. Aj.; „J. Med. Chem.“, 33:2347-2451 (1990); Olson, R.E. aj.; „Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters“, 4(18):2229-2234 (1994); Santella, J.B.III aj.; „Biorganic & Medicinal
-224CZ 297945 B6
Chemistry Letters“, 4(18)2235-2240 (1994); Judd, D.B. aj.; „J. Med. Chem.“ 37:3108-3120 (1994) a Lombaert, S. De aj.; „Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters“, 5(2):151-154 (1994).
Ei sírové analogy sloučenin karboxylových kyselin vynálezu se připravují kteroukoliv ze standardních technik. Jako příklad, nikoliv však výhradně, se karboxylové kyseliny redukují na alkoholy standardními metodami. Alkoholy se převádějí na halogenidy nebo estery sulfonové kyseliny standardními metodami a výsledné sloučeniny reagují s NaSH tak, aby vznikl sulfidový produkt. Tyto reakce jsou popsány u Patai, „The Chemistry of the Thiol Groups“ (John Wiley, New York, 1974), část 2 a zvláště na stránkách 721-735.
Modifikace každého z výše uvedených schémat vede k různým analogům konkrétních exemplárních materiálů, produkovaných výše. Výše uváděné citace popisují vhodné metody organické syntézy platí i pro tyto modifikace.
Může být výhodné u každého výše uvedeného příkladného schématu oddělovat reakční výrobky od sebe navzájem a/nebo od výchozích materiálů. Žádané produkty každého kroku nebo řady kroků se oddělují nebo čistí a poté oddělují (na potřebný stupeň homogenity) technikami, které jsou v praxi běžné. Obvykle tyto separace zahrnují multifázovou reakci, krystalizací z rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, destilaci, sublimaci nebo chromatografií. Chromatografie může zahrnovat jakýkoliv počet metod včetně např. vylučovací chromatografie podle velikosti částic nebo iontoměničová chromatografie, kapalné chromatografie ve vysokém, středním nebo nízkém tlaku, chromatografie v malém měřítku a separativní chromatografie v tenké nebo silné vrstvě, kde stejně tak jako techniky malého měřítka v tenké vrstvě a mžiková (flash) chromatografie.
Jinou třídu separačních metod představuje působení na směs činidlem, které je vybráno tak, aby vázalo nebo aby poskytovalo jiným způsobem oddělitelný, žádoucí produkt, nezreagovaný výchozí materiál, reakční vedlejší produkt nebo pod. Tato činidla zahrnují akcerbenty nebo absorbenty, jako je aktivní uhlí, molekulová síta, iontoměniče nebo podobně. Alternativně činidla mohou být kyseliny v případě bazických materiálů, zásady v případě kyselých materiálů, vázací činidla jako jsou protilátky, vázací proteiny, selektivní chelátory jako jsou korunové étery, činidla, iontové extrakce, kapalina/kapalina (LIX) nebo podobně.
Výběr příslušných metod separace závisí na povaze materiálu, který se používá. Například jde o bod varu, molekulární hmotnost při destilaci a sublimaci, přítomnost nebo nepřítomnost polárních funkčních skupin v chromatografií, stabilitě materiálů v acidickém a bazickém prostředí ve vícefázové extrakci a podobně. Odborník v této oblasti bude aplikovat techniky, které nejpravděpodobněji dosáhnou požadované separace.
U veškeré použité literatury a citací patentů jsou na místě citací uvedeny odkazy. Přesně citované části nebo stránky výše citovaných prací jsou uvedeny s přesným odkazem. Vynález je popsán dostatečně detailně, aby odborník mohl použít podstatu následujících nároků. Je zřejmé, že je možno v rámci rozsahu a duchu vynálezu provést určité modifikace metod a sloučenin podle nároků.
Vynález je dále objasněn na příkladech aniž se jimi omezuje. Následující příklady se vztahují ke schématům. Některé příklady byly provedeny několikrát. V opakovaných příkladech byly podmínky reakce, jako čas, teplota, koncentrace apod., a výtěžky v normálu experimentu. Při opakovaných příkladech, kde byly provedeny významné modifikace, byly tyto zaznamenány tam, kde se výsledky významně lišily od výsledků popsaných. V příkladech, kde byly použity odlišné výchozí materiály, jsou rovněž zaznamenány. Tam, kde se opakovaném příklady vztahují ke „korespondujícímu“ analogu sloučeniny, jako „korespondují etylester“, to znamená, že jinak přítomná skupina, v tomto případě metylester, se považuje za tutéž skupinu, modifikovanou uvedeným způsobem. Například, „odpovídající etylester sloučeniny 1“ je
-225 CZ 297945 B6
(500)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Epoxyalkohol 1: Připravený z kyseliny šikimové, postup McGowan 30 and Berchtold, J. Org. Chem.“, 46:2381 (1981).
Příklad 2
Epoxyalyléter 2: Do roztoku epoxyalkoholu 1 (2,37 g, 5 14,08 mmol) v bezvodém benzenu (50 ml) byl přidán v jedné dávce thallium(I)ethoxid (1,01 ml). Po 2 hodinách byla reakce koncentrována in vacuo a zbytek rozpuštěn v acetonitrilu. Po přidání alyljodidu (3,0 ml) se směs 16 hodin míchala ve tmě. Pevné částice byly přefiltrovány přes celitový list a promyty chloroformem. Koncentrace in vacuo a mžiková chromatografíe (40% EtOAc v hexanu) dala 1,24 g (42%) ze 2 jako světlý viskózní 10 olej. 'HNMR (300 MHz, CDC13): delta 6,75 (1H, m); 6,10-5,90 (1H, m, -CH=, alyl); 5,40-5,15 (2H, m, =CH2, alyl); 4,47-4,43 (1H, m); 4,30-4,15 (2H, mCH2-, alyl); 3,73 (3H, s); 3,55-3,50 (1H, m); 3,45-3,40 (1H, m); 3,15-3,00 (1H, dm, J =
19,5 Hz), 2,50-2,35 (1H, dm, J= 2,7, 19,5 Hz).
Příklad 3
Azidoalkohol 3: Epoxid 2 (1,17 g, 5,57 mmol), azid sodný (1,82 g) a chlorid amonný (658 mg) byly refluxovány v MeOH/H2O (8:1) (35 ml) po dobu 18 hodin. Reakce byla pak koncentrována in vacuo a zbytek rozdělen mezi etyléter a vodu. Organická vrstva byla promyta solankou a vysušena. Koncentrace in vacuo dala 3 jako světlý olej 1,3 g (92%), který byl použit bez dalšího čištění. *HNMR (300 MHz, CDC13): delta 6,95-6,85 (1H, m); 6,00-5,85 (1H, m, -CH=, allyl); 5,355,25 (2H, m, =CH2, alyl); 4,25-4,10 (2H, m, -CH2- alyl); 4,12 (1H, bt, J= 4,2 Hz); 3,95-3,75 (2H, m); 3,77 (3H, s); 2,85 (1H, dd, ./= 5,3, 18,3 Hz), 2,71 (1H, bs); 2,26 (1H, dd, J= 7,2,
18,3 Hz).
Příklad 4
Aziridin 4: Do roztoku alkoholu 3 (637 mg, 2,52 mmol) v CH2C12 (20 ml) ochlazeného na 0 °C byl přidán DMAP (několik krystalů) a trietylamin (442 μΐ). Dále byl přidán MsCl (287 μΐ) a reakce míchána při 0 °C po dobu 2 hodin. Byly odvedeny těkavé látky a zbytek rozdělen mezi etyléter a vodu.
Organická vrstva byla promyta nasyceným hydrogenuhličitanem, solankou a poté vysušena. Koncentrace in vacuo dala 881 mg surového mesylátu. 'Η NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,876,84 (1H, s); 6,00-5,85 (1H, m, -CH=, alyl); 5,40-5,25 (2H, m=CH2, alyl); 4,72 (1H, dd, J= 3,9,
-226CZ 297945 B6
8,5 Hz); 4,32 (1H, bt, J= 3,9 Hz); 4,30-4,15 (2H, m, -CH2- alyl); 3,77 (3H, s); 2,95 (1H, dd, J= 5,7,18,6 Hz); 2,38 (1H, dd, J= 6,7, 18,6 Hz).
Surový mesylát byl rozpuštěn v suchém THF (20 ml) a vystaven účinku Ph3P (727 mg). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin byla přidána voda (15 ml) a pevný NaHCO3 (1,35 g) a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakce pak byla koncentrována in vacuo a zbytek rozdělen mezi EtOAc, nasycený hydrogenuhliěitan a solanku. Organická vrstva byla oddělena a vysušena pomocí MgSO4. Koncentrace in vacuo a mžiková chromatografíe zbytku dala aziridin 4 170 mg (33 %) jako světle žlutý olej. H NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,826,80 (1H, m); 6,04-5,85 (1H, m, -CH=, allyl); 5,35-5,20 (2H, m, =CH2, alyl); 4,39 (1H bd, 7=2,4 Hz); 4,20-4,05 (2H, m, -CH2-alyl); 3,73 (3H, s); 2,90-2,80 (1H, bd, 7=18,9 Hz); 2,65-2,40 (2H, m).
Příklad 5
N-acetylaziridin 5: Aziridin 4 (170 mg, 0,814 mmol) byl rozpuštěn v CH2C12 (2 ml) a pyridinu (4 ml) a ochlazen na 0 °C. Poté byl přidán acetylchlorid (87 μΐ) a reakce míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny in vacuo a zbytek rozdělen mezi etyléter, nasycený hydrouhličitan a solanku. Organická vrstva byla oddělena a vysušena pomocí MgSO4. Koncentrace dala surové 196 mg (96%), které byl použit bez dalšího čištění. 'HNMR (300 MHz, CDC13): delta 6,88-6,86 (1H, 20 m); 6,00-5,85 (1H, m, -CH=, alyl); 5,40-5,20 (2H, m, =CH2, alyl); 4,45-4,40 (1H, m); 4,16 (2H, d, 7=6,0 Hz, -CH2- alyl); 3,76 (3H, s); 3,00-2,95 (2H, m), 2,65 (1H, bd, 7=18,5 Hz); 2,14 (3H, s).
Příklad 6
Azidoalyléter 6: Aziridin 5 (219 mg, 0,873 mmol), azid sodný (426 mg) a chlorid amonný (444 mg) v suchém DMF (7 ml) se přes noc zahřívaly při 65 °C pod argonem. Reakce byla nalita do nasyceného hydrouhličitanu/solanky a několikrát extrahována etyléterem. Sloučené éterové vrstvy byly promyty solankou a vysušeny. Koncentrace a po ní mžiková chromatografíe (pouze EtOAc) daly azidoamin 77 mg (35%), který byl rozpuštěn vCH2C12 (1 ml) a pyridinu (1 ml) a ochlazen na 0 °C. Byl přidán acetylchlorid (38 μΐ) a po 45 minutách byl přidán pevný NaHCO3 a těkavé látky odstraněny při vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a solanku. Organická vrstva byla vysušena pomocí MgSO4 a koncentrována in vacuo. Mžiková chromatografíe (pouze EtOAc) dala 690 mg (99 %). Ή NMR (500 MHz, CDC13): delta 6,86 (1H, bt, 7=2,2 Hz); 5,955,82 (1H, m, CH=, alyl); 5,68 (1H, bd, 7=7,3 Hz); 5,35-5,20 (2H, m, =CH2, alyl); 4,58^1,52 (1H, m); 4,22-4,10 (2H, m); 4,04 (1H, dd, 7=5,9, 11,5 Hz); 3,77 (3H, s); 3,54-3,52 (1H, m); 2,89 (1H, dd, 7=5,9, 17,6 Hz); 2,32-2,22 (1H, m); 2,06 (3H, s).
Příklad 7
Azidodiol 7: Do roztoku olefinů 6 (90 mg, 0,306 mmol) v acetonu (3 ml) a vodě (258 μΐ) byl přidán N-metylmorfolin-N-oxid (39 mg) a OsO4 (73 μΐ 2,5% v/v v /-butanolu). Reakce se pak míchala 3 dny při teplotě místnosti. Byl přidán pevný hydrosiřičitan a po 20 minutách míchání byla reakce přefiltrována přes celitový list a promyta značným množstvím acetonu. Koncentrace in vacuo a poté mžiková chromatografíe (10% MeOH v CH2C12) dala diol 7 50 mg (50%). ’HNMR (300 MHz, CD3CN): delta 6,80-6,70 (1H, m); 4,20-4,15 (1H, bm); 3,95-3,80 (1H, m); 3,80-3,25 (6H, m); 3,70 (3H, s); 3,10 (1H, bs), 2,85 (1H, bs), 2,85-2,75 (1H, m); 2,30-2,15 (1H, m); 2,16 (1H, bs); 1,92 (3H, s).
-227CZ 297945 B6
Příklad 8
Diol aminokyseliny 8: Roztok diolu 7 (23 mg, 0,07 mmol) v THF (1 ml) byl vystaven vod. KOH (223 μΐ, z roztoku 0,40 M) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 1,5 hod byla reakce acidifikována na pH=4 pomocí iontoměničové pryskyřice Alberlite IR-120 (plus). Pryskyřice byla filtrována a promyta MeOH. Koncentrace in vacuo dala surovou kyselinu karboxylovou, která byla rozpuštěna v etanolu (1,5 ml). Do tohoto roztoku byl přidán Lindlarův katalyzátor (20 mg) a reakce byla míchána přes vodíkovou atmosféru (1 tm přes baňku) po dobu 20 hodin. Reakční směs byla filtrována přes celitový list a vymyta horkým etanolem a vodou. Etanol byla odstraněn při vakuu a výsledná vodná vrstva lyofilizována tak, že vznikla směs požadované aminokyseliny 8 a výchozího azidu 7 jako bílý prášek. Sloučenina 8: 'H NMR (500 MHz, D2O): delta 6,5 (1H, s); 4,24-4,30 (2H, m); 4,25-4,18 (1H, m); 3,90-3,55 (5H, komplexní m); 2,96-2,90 (1H, m); 2,58-2,50 (1H, komplexní m); 2,12 (3H, s).
Příklad 9
Sloučenina 62: Suspenze chinové kyseliny (60 g), cyklohexanonu (160 ml) a kyseliny toluensulfonové (600 mg) v benzenu (450 ml) byla refluxována Dean-Starkovým efektem po dobu 14 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a nalita do nasyceného roztoku NaHCO3 (150 ml). Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2C12 (3x). Spojené organické vrstvy byly promývány vodou (2x), solankou (lx) a vysušeny přes Na2SO4. Koncentrace dala bílenou pevnou látku, která byla rekrystalizována z éteru (75 g, 95%): ’H NMR (CDC13) delta 4,T3 (dd, J = 6,1, 2,5 Hz, 1H), 4,74 (ddd, J = 7,0, 7,0, 3,0 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 5,4, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,66 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,40-2,15 (m, 3H), 1,72-1,40 (m, 10 H).
Příklad 10
Sloučenina 63: Do roztoku laktonu 62 (12,7 g, 50 mmol) v metanolu (300 ml) byl přidán metoxid sodný (2,7 g, 50 mmol) v jedné dávce. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, a rychle zchlazena kyselinou octovou (3 ml) a míchána 10 minut. Směs byla nalita do nasyceného roztoku NH4C1 (300 ml) a extrahována CH2C12 (3x). Složená organická fáze byla promyta solankou (lx) a vysušena přes MgSO4. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (hexan/EtOAc = 1/1 k 1/2) dala diol (11,5 g, 80%) a výchozí materiál (1,2 g, 10%): Ή NMR (CDC13) delta 4,47 (ddd, J = 7,4, 5,8 3,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 15 3,81 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 2,47 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,10 (dd, J = 11,8, 4,3 Hz, 1H), 1,92-1,26 (m, 10H).
Příklad 11
Sloučenina 64: Do směsi diolu 63 (1,100 g, 3,9 mmol), molekulových sít (3 A, 2,2 g) a pyridinu (1,1 g) v CH2C12 (15 ml) byl přidán PCC (3,3 g, 15,6 mmol) v jedné dávce. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 26 hodin, a naředěna éterem (30 ml). Suspenze byla filtrována celitovým listem a vymývána éterem (2x20 ml). Sloučený éter byl vymýván solankou (2x) a vysušen přes MgSO4. Koncentrace a čištění bylo mžikovou sloupcovou chromatografií (hexan/EtOAc = 3/1) a vznikl keton (0,690 g, 67%): ’H NMR (CDC13) delta 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,69 (ddd, J = 6,4, 4,9, 1,6 Hz, 1 H), 4,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,45 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,69-1,34 (m, 10H).
Příklad 12
Sloučenina 28: Do roztoku ketonu 64 (0,630 g, 2,4 mmol) v MeOH (12 ml) při teplotě 0 °C byl přidán NaBH4 ve 30 minutách. Směs byla míchána další 1,5 hodiny při 0 °C a rychle zchlazena
-228CZ 297945 B6 ml nasyceného roztoku NH4CI. Roztok byl extrahován CH2CI2 (3x) a složený organický extrakt byl vysušen přes MgSO4. Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (hexan/EtOAc = 2/1) vznikl alkohol (0,614 g, 97%): Ή NMR (CDC13) delta 6,94 (d, J = 0,5 Hz, IH), 4,64 (ddd, J = 9,8, 6,7, 3,2 Hz, IH), 4,55 (dd, J = 7,1, 4,2 Hz, IH), 4,06 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 3,04 (dd, J =
16,5 Hz, IH), 2,73 (d, J = 10,2 Hz, IH), 1,94 (m, IH), 1,65-1,29 (m, 10H).
Příklad 13
Sloučenina 66: Alkohol 28 (2,93 g, 10,9 mmol) a kyselina toluensulfonová (1,5 g) byly rozpuštěny v acetonu (75 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Tato reakce byla rychle zchlazena vodou (30 ml) a bazifíkována koncentrovaným NH3H2O až k dosažení pH = 9. Aceton byl odstraněn pod sníženým tlakem, extrakty byly vymývány solankou (lx) a vysušeny přes Na2SO4. Koncentrace přinesla požadovaný produkt: 'H NMR (CDC13) delta 7,01 (m, IH), 4,73 (m, IH), 4,42 (m, IH), 3,97 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 2,71-2,27 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,98 (s,3H).
Příklad 14
Sloučenina 67: Do roztoku alkoholu 66 (10,9 mmol) v CH2C12 (60 ml) při teplotě 0°C byl přidán pyridin (4,4 ml, 54,5 mmol) a poté přidán trimetylacetylchlorid (2,7 ml, 21,8 mmol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 14 hodin. Směs byla naředěna CH2C12, a vymývána vodou (2x), solankou (lx) a vysušena přes MgSO4. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (hexan/EtOAc = 9/1) dalo diester (2,320 g, 68%): 'H NMR (CDC13) delta 6,72 (m, IH), 5,04 (m, IH), 4,76 (m, IH), 4,40 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 2,72-2,49 (m, 2H), 1,37 (sm, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Příklad 15
Sloučenina 68: Diester 67 (2,32 g, 2,3 mmol) byl rozpuštěn v acetonu/H2O (1/1, 100 ml) a zahříván při 55 °C po dobu 16 hodin. Ředidla byla odstraněna, přidána voda (2 x 50 ml) a odpařována. Koncentrace s toluenem (2 x 50 ml) dala diol, který byl použit bez dalšího čištění: ’H NMR (CDC13) delta 6,83 (m, IH), 5,06 (m, IH), 4,42 (m, IH), 4,09 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 2,68-2,41 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
Příklad 16
Sloučenina 69: Do roztoku diolu 68 (0,410 g, 1,5 mmol) v THF (8 ml) při 0 °C byl přidán trietylamin (0,83 ml, 6,0 mmol), následovalo pomalé přidávání thionylchloridu (0,33 ml, 4,5 mmol). Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 3 hodin. Směs byla naředěna CHC13 apromývána vodou (3x), solankou (lx), a vysušena přes MgSO4. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (hexaby/EtOAc = 5/1) dalo exo/endo směs (0,430 g, 90%): *HNMR (CDC13) delta 6,89-6,85 (m, 1 H), 5,48-4,48 (m, 3 H), 3,80, 3,78 (s, 3 H), 2,90-2,60 (m, 2 H), 1,25, 1,19 (s,9H).
Příklad 17
Sloučenina 70: Směs sulfonu 69 (0,400 g, 1,3 mmol) a azidu sodného (0,410 g, 6,29 mmol) v DMF (10 ml) byla míchána po dobu 20 hodin. Reakční směs byla pak naředěna etylacetátem, vymyta nasyceným roztokem NH4CI, vodou, solankou, a vysušena přes MgSO4. Koncentrace
-229CZ 297945 B6 dala azid (0,338 g, 90%): ‘HNMR (CDC13) delta 6,78 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3 H), 3,00-2,60 (m, 2 H), 1,21 (s, 9 H).
Příklad 18
Sloučenina 71: K roztoku alkoholu 70 (0,338 g, 1,1 mmol) v CH2C12 (11 ml) při 0 °C byl přidán trietylamin (0,4 ml, 2,9 mmol), poté pomalu přidáván chlorid metylsulfonový (0,18 ml,
2.3 mmol). Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, a naředěna CH2C12. Organická vrstva byla promývána vodou (2x), solankou, a vysušena přes MgSO4. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografíi (hexan(EtOAc = 3/1) dalo požadovanou sloučeninu (0,380 g, 82%): ]H NMR (CDC13) delta 6,82 (m, 1H), 5,44 (Μ, 1H), 4,76 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,80 (s, 20 3 H), 3,1 (s, 3 H), 2,82-2,61 (m, 2H), 1,21 (s, 9 H).
Příklad 19
Sloučenina 72: Směs azidu 71 (0,380 g, 0,94 mmol) a trifenylfosfínu (0,271 g, 1,04 mmol) v THF (19 ml) byla míchána po dobu 2 hodin. Reakce byla rychle zchlazena vodou (1,9 ml) atrietylaminem (0,39 ml, 2,82 mmol), a směs byla míchána po dobu 14 hodin. Rozpouštědla byla odstraněna pod sníženým tlakem, a směs byla použita pro další krok. Do roztoku výše uvedené směsi v CH2C12 (20 ml) při teplotě 0 °C byl přidán pyridin (0,68 ml, 8,4 mmol), poté pomalu přidáván acetylchlorid (0,30 ml, 4,2 mmol). Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 5 minut a naředěna etylacetátem. Směs byla promývána vodou (2x), solankou (lx), vysušena přes MgSO4. Čištění mřížkovou sloupcovou chromatografíi (hexany/EtOAc = 3/1) dalo aziridin (0,205 g, 83%): 'H NMR (CDC13) delta 7,19 (m, 1 H), 5,59 (m, 1H), 3,77 (s, 3 H), 3,14 (m, 2 H), 2,85 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,14 (s, 9 H).
Příklad 20
Sloučenina 73: Směs aziridinu 72 (0,200 g, 0,68 mmol), azidu sodného (0,221 g, 3,4 mmol) a chloridu amonného (0,146 g, 2,7 5 mmol) v DMF (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Pak byla směs naředěna etylacetátem a vymývána vodou (5x), solankou (lx), a vysušena přes MgSO4. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografíi (hexany/EtOAc = 2/1) dalo požadovaný produkt a deacetylamin (0,139 g). Směs byla rozpuštěna v acetanhydridu (2 ml), a míchána po dobu 2 hodin. Přebytečný anhydrid byl odstraněn pod sníženým tlakem a vznikl požadovaný produkt (149 mg): 'HNMR (CDC13) delta 6,76 (m, 1 H), 5,53 (d, J =
8,5 Hz, 1 H), 5,05 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,08 (m, 1H), 3,79 (s, 3 H), 2,91 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 1,99 (s, 3 H), 1,20 (s, 9 H).
Příklad 21
Sloučenina 74: Roztok hydroxidu draselného v MeOH/H2O (0,5 M, 4,4 ml, 2,2 mmol) byl přidán k esteru 73 (149 mg, 0,44 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti po 3 hodiny. Směs byla ochlazena na 0 °C, a okyselena Amberlitem (kyselý) na pH = 3-4. Směs byla přefiltrována a vymyta MeOH. Koncentrace dala kyselinu karboxylovou jako bílou pevnou látku (73 mg, 69%): ’HNMR (CD3OD) δ 6,62 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,95-3,72 (m, 2 H), 2,84 (dd, J = 6,7,
1.4 Hz, 1H), 2,23 (m, 1 H), 1,99 (s, 3 H).
-230CZ 297945 B6
Příklad 22
Sloučenina 75: Směs azidu 74 (8 mg, a Pd-C (Lindlar) (15 mg) v etanolu (2 ml) byla míchána pod vodíkem po dobu 16 hodin. Směs byla přefiltrována přes celit, vymyta horkým MeOH-H2O (1/1) Koncentrace dala pevnou látku. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a prohnána krátkou kolonou C-8, a promyta vodou. Koncentrace dala bílou pevnou látku (6 mg): ]H NMR (D2O) δ 6,28 (m, 1H), 4,06-3,85 (m, 3H), 2,83 (dd, J = 17,7, 5,4 Hz, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,06 (s, 3H).
Příklad 23
Sloučenina 76: kyselina karboxylová 74 (68 mg, 0,28 mmol) a difenyldiazometan (61 mg, 0,31 mmol) byly rozpuštěny v etanolu (12 ml), a míchány po dobu 16 hodin. Reakce byla rychle zchlazena kyselinou octovou (0,5 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Rozpouštědla byla odstraněna při sníženém tlaku. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (EtOAc) dalo ester (56 mg, 50%): *H NMR (CDC13OD) δ 7,36-7,23 (m, 10 H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (s, 1 H), 4,21 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 2 H), 2,89 (dd, J = 17,7, 5,0 Hz, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,00 (s, 3 H).
Příklad 24
Sloučenina 77: K roztoku alkoholu 76 (20 mg, 0,05 mmol) v CH2C12 (1 ml) byl přidán pyridin (40 μΐ, 0,5 mmol), poté byl přidán acetanhydrid (24 μΐ, 0,25 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hodin, a rozpouštědla a reagencie byly odstraněny za sníženého tlaku. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií )hexan/EtOAc = 1/2) dalo diester (20 mg, 91%): 'HNMR (CDC13) delta 7,40-7,27 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 5,60 (m, 1 H) 5,12 (ddd, J = 16,4, 10,2, 5,9 Hz, 1 H), 4,28 (dd, J = 20,0, 9,4 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 2,93 (dd, J = 17,8, 5,2 Hz, 1 H), 2,57 (m, 1H), 2,09 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H).
Příklad 25
Sloučenina 78: Směs diesteru 77 (20 mg, 0,045 mmol), anisolu (50 μΐ, 0,45 mmol), a TFA (1 ml), v CH2C12 (1 ml) byla míchána po dobu 20 minut. Rozpouštědla a reagencie byly odstraněny za sníženého tlaku. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (EtOAc až EtOAc/AcOH = 100/1) dalo kyselinu karboxylovou (6 mg): ’H NMR (CDC13) delta 6,85 (m, 1H), 5,54 (m, 1 H), 5,54 (m, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 4,31-4,03 (m, 2H), 2,89 (m, 1 H), 2,60-2,41 (m, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H).
Příklad 26
Sloučenina 79: Směs azidu 78 (6 mg, 0,02 mmol) a Pd-C (Lindlar) (15 mg) v EtOH/H2O (2,2 ml, 10/1) byla míchána pod vodíkem po dobu 3 hodin. Směs byla přefiltrována přes celitový list, vymyta horkým MeOH/H2O (1/1) Po odpaření vznikla bílá pevná látka. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě, a prohnána kolonou C-8. Po odpaření vody vzniklý bílý prášek (3 mg): ’H NMR (D2O) delta 6,32 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,06 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,84 (m, 1H), 2,83 (m, 1 H), 2,42 (m, 1H), 2,06 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H).
Příklad 27
Sloučenina 80: K roztoku alkoholu 76 (35 mg, 0,086 mmol), Boc-glycinu (30 mg, 0,172 mmol), a katalytického množství DMAP v CH2C12 (1 ml) byl přidán DCC (35 mg, 0,172 mmol). Směs byla míchána po dobu 30 minut, a fdtrována a promyta CHC13. Roztok CHC13 byl vymyt vodou
-231 CZ 297945 B6 (2x). Koncentrace byla bílou pevnou látkou. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (hexan/EtOAc = 1(2) dalo produkt (30 mg): 'H NMR (CDC13) delta 7,39-7,26 (m, 10 H), 6,95 (s, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 5,77 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 4,18-4,01 (m, 2 H), 3,943,84 (m, 2 H), 2,96 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H).
Příklad 28
Sloučenina 81: Směs diesteru 80 (30 mg, 0,05 mmol), anisolu (150 μΐ) a TFA (1 ml) v CH2CI2 (1 ml) byla míchána po dobu 3 hodin. Rozpouštědla a reagencie byla odpařena. Směs byla rozpuštěna ve vodě a vymývána CHCI3 (3x) Vodní fáze byla odpařena a vzniklá bílá pevná látka (15 mg): 'H NMR (CD3OD) delta 6,73 (m, 1 H), 5,25-5,15 (m, 1 H), 4,35 (m, IH), 4,17 10 (m, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 2,93 (dd, J = 17,7, 5,6 Hz, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 1,97 (s, 3 H).
Příklad 29
Sloučenina 82: Směs azidu 81 (15 mg, 0,05 mmol) a Pd-C (Lindlar) (30 mg) v EtOH/H2O (4 ml, 1/1) byla míchána po dobu 3 hodin. Směs byla přefiltrována přes celitový list a vymyta horkým MeOH/H2O (1/1). Koncentrace dala pevnou sklovitou látku. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a prohnána kolonou C-8. Odpařením vody vznikla aminokyselina: 'H NMR (D2O) delta 6,68 (m, IH), 5,28 (m, IH), 4,29 (m, IH), 4,08-3,79 (m, 3 H), 2,85 (m, 1 H), 2,41 (m, IH), 2,04 (s, 3 H).
Příklad 30 bis-Boc guanidinylmetylester 92: Působení podle Kim and Qian, „Tetrahedron Lett.“ 34:7677 (1993). Do roztoku aminu 91 (42 mg, 0,154 mmol), bis-Boc thiomočoviny (43 mg, 0,155 mmol) a trietylaminu (72 μΐ) v suchém DMF (310 μΐ), ochlazeném na 0 °C byl přidán chlorid rtuťný (46 mg, 0,170 mmol) v jedné dávce. Po 30 minutách byla reakce zahřáta na teplotu místnosti a míchána další 2,5 hodiny. Reakční směs byla pak přefiltrována přes celitový list, koncentrována a čištěna mžikovou sloupcovou chromatografíi (100% etylacetát) a vzniklo 70 mg (89%) 92 jako bezbarvá pěna. Ή NMR (CDC13, 300 MHz): delta 11,37 (s, IH); 8,60 d, IH, J= 7,8 Hz); 6,83 (t, IH, J= 2,1 Hz); 6,63 (d, IH, J= 8,4 Hz); 4,76 (d, IH, J= 7,0 Hz); 4,71 (d, IH, J= 7,0 Hz); 4,45-4,10 (komplex m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,39 (s, 3H); 2,84 (IH, J= 5,4, 17,4 Hz); 2,45-2,30 (m, IH); 1,92 (s, 3H); 1,49 (s, 18H).
Příklad 31 bis-Boc guanidinylkarboxylová kyselina 93: Do roztoku esteru 92 (70 mg, 0,1365 mmol) v THF (3 ml), ochlazeného na 0 °C byl přidán vodný KOH (350 μΐ z 0,476 M roztoku). Reakce byla poté zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 hodin. Reakce byla poté acidifíkována na pH = 4,5 pomocí kyselé pryskyřice Amberlite IR-120 (plus). Pryskyřice byla pak přefiltrována a promyta etanolem a H2O. Koncentrace in vacuo dala 66 mg (97%) kyseliny karboxylové 93 jako bílou pevnou látku. *H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 11,40 (br s, IH); 8,67 (d, IH, J= 7,8 Hz); 6,89 (s, IH); 6,69 (br d, IH, 8,4 Hz); 4,77 (d, IH, J= 7,2 Hz); 4,70 (d, IH, J= 7,2 Hz); 4,40-4,15 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,84 (dd, IH, J= 4,8, 17,1 Hz); 2,45-2,30 (m, IH), 1,95 (s, 3H); 1,49 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).
-232CZ 297945 B6
Příklad 32
TFA sůl 94 guanidinkarboxylové kyseliny: Do roztoku bis-Boc guanidinylkarboxylové kyseliny 93 (23 mg, 0,046 mmol) v CH2C12 (1 ml), ochlazeného na 0 °C byla přidána čistá kyselina trifluoroctová (500 μΐ). Po 30 minutách byla reakce zahřáta na teplotu místnosti a míchána další 1,25 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny za vakua a zbytek společně odpařen s několika díly H2O, čímž vznikla bledě oranžová pevná látka, zbytek byl čištěn chromatografii s obrácenou fází Cig za použití H2O jako eluent. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány, tak že vzniklo 15 mg 93 jako bílý prášek. 'H NMR (D2O, 500 MHz): delta 6,82 (t, IH, J= 2,0 Hz), 4,51-4,74 (m, IH); 3,93 (dd, IH, J = 9,0, 11,2 Hz), 3,87-3,80 (zřejmé ddd, IH); 2,88 (m, IH); 2,48-2,45 (komplexní m); 2,07 (s, 3H). 13C NMR (D2O): delta 176,1; 170,0; 157,1; 139,2; 129,5; 69,4; 56,2; 50,9; 30,3; 22,2.
Příklad 33
Syntéza 102: Roztok azidoalyléteru 6 (24 mg, 0,082 mmol) vetanolu (1 ml) byl vystaven na
I, 5 hodiny plynného vodíku (1 atm) přes Lindlarův katalyzátor (30 mg). Reakční směs byla přefiltrována celitovým listem a promyta horkým etanolem. Koncentrace in vacuo dala bledou pevnou látku, která byla rozpuštěna v THF (1,5 ml) a reagovala s vodným KOH (246 μΐ 0,50 M roztoku). Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakce acidifikována na pH = 4,0 pomocí acidické pryskyřice Amberlite IR-120 (plus) filtrována a promyta etanolem a H2O. Koncentrace in vacuo dala oranžovou pevnou látku, která byla čištěna sloupcovou chromatografii Cig elutovaná H2O. Frakce obsahující produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vznikla směs 102 2 ku 1 a plně nasycená sloučenina 103 jako bílý prášek. Data 'H NMR pro sloučeninu 102: !H NMR (D2O, 500 MHz): delta: 7,85 (s, IH); 4,29 (br d, IH, J= 9,2 Hz); 4,16 (dd, 35 IH, J= 11,6,
II, 6 Hz); 3,78-3,72 (m, 2H), 3,62 (zřejmé ddd, IH); 2,95 (zřejmé dd, IH); 2,58 -2,52 (m, IH); 2,11 (s, 3H); 1,58 (q, 2H,J= 7,3 Hz); 0,91 (t, 3H,J= 7,3 Hz).
Příklad 34
Syntéza 115: Roztok aminokyseliny 114 (10,7 mg, 0,38 mmol) ve vodě (1,3 ml), ochlazený na 0 °C byl upraven na pH = 9,0 pomocí 1,0 M NaOH. Poté byl přidán benzylformimidathydrochlorid (26 mg, 0,153 mmol) v jedné dávce a reakce míchána mezi 0 až 5 °C po dobu 3 hodin, při udržování pH mezi 8,5-9,0 pomocí 1,0 M NaOH. Reakce byla poté koncentrována in vacuo a zbytek aplikován do kolony Cig a elutován vodou. Frakce, obsahující produkt, byly spojeny a lyofilizovány, tak že vznikla formamidindarboxylová kyselina 115 (10 mg) jako bílý prášek. 10 ’HNMR (D2O, 300 MHz, izomeiy směsi): delta 7,83 (s, IH); [6,46(s)& 6,43 (s); IH celkem]; 4,83 (d, IH, J= 7,3 Hz), 4,73 (d, IH, 7 = 7,3 Hz); 4,50-4,35 (m, IH); 4,10-4,05 (m, IH); [4,033,95 (m) & 3,80-3,65 (m), 1 H celkem]; 3,39 (s, 3H); 2,90-2,75 (m, IH); 2,55-2,30 (m, IH); [2,03 (s) & 2,01 (s), 3H celkem].
Příklad 35
Sloučenina 123: Do roztoku alkoholu 63 (5,842 g, 20,5 mmol) a DMAP (200 mg) v pyridinu (40 ml) byl přidán tosylchlorid (4,3 g, 22,6 mmol). Směs byla míchána po dobu 40 hodin při teplotě místnosti, a pyridin byl odstraněn pod sníženým tlakem. Reakce byla rychle zchlazena vodou a extrahována pomocí EtOAc (3x). Spojené organické extrakty byly promyty vodou, solankou a vysušeny přes MgSO4. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografii (hexany/EtOAc = 2/1) daly tosylat (8,04 g, 89%): ’HNMR (CDC13 delta 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,78 (m, IH), 4,43 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,43-1,92 (m, 4 H), 1,61-1,22 (m, 10 H).
-233 CZ 297945 B6
Příklad 36
Sloučenina 124: Do roztoku alkoholu 123 (440 mg, 100 mmol) v pyridinu (3 ml) byl přidán POC13 (100 μΐ, 1,1 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, a rychle zchlazena nasyceným roztokem NH4CI. Vodní fáze byla extrahována éterem (3x). Spojené éterové vrstvy byly promývány vodou (2x), roztokem 2 N HC1 (2x) solankou a vysušeny přes MgSO4. Čištění mžikovou sloupcovou chromatografií (hexan/EtOAc = 2/1) dalo směs požadovaného produktu 124 a určité nečistoty (350 mg, 83 %, 2/1).
Příklad 37
Sloučenina 1: Do roztoku známého acetonidu metylšikimatu (877 mg, 3,85 mmol, „Tetrahedron Lett.“, 26:21 (1985)) v dichlormetanu (15 ml) při teplotě -10 °C byl přidán metansulfonychlorid (330 μΐ, 4,23 mmol), poté po kapkách přidán trietylamin (640 μΐ, 4,62 mmol). Roztok byl míchán při -10 °C po dobu 1 hodiny, pak při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, a v této době byl přidán metansulfonylchlorid (30 μΐ), trietylamin (64 μΐ). Po 1 hodině byla přidána studená voda, organická fáze byla odloučena, promyta vodou, vysušena (MgSO4) a odpařena. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (1/1-hexan/etylacetát), čímž vznikl mesylát 130 (1,1 g, 93%), jako olej. Mesylát 130 (990 mg, 3,2 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a vystaven účinku 1M HC1 (5 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 19 hodin, rozředěn vodu (5 ml) a míchán dalších 7 hodin. Odpařováním organického rozpouštědla se vysrážel olejovitý zbytek, který byl extrahován na etylacetát. Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny (MgSO4) a odpařeny. Přidáním CH2C12 do surového zbytku se vysrážela bílá pevná látka, která byla filtrována a promyta CH2CI2, což dalo diol 131 (323 mg, 38%). Do částečně suspenze diolu 131 (260 mg, 0,98 mmol) v THF (5 ml) při teplotě 0 °C byl přidán DBU (154 μΐ, 1,03 mmol). Roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin, a pak zahříván na teplotu místnosti za míchání po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo a surový zbytek byl rozdělen mezi etylacetát (40 ml) a 5% kyselinu citrónovou (20 ml). Organická fáze byla promyta solankou. Vodné fáze byly zpětně extrahovány etylacetátem (15 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny, takže vznikl epoxid (117 mg, 70%) jako bílá pevná látka, která měla spektrum 'H NMR shodné se strukturou 1, připravenou metodou podle literatury.
Příklad 38
Alkohol 51: Do roztoku chráněného alkoholu (PG = metoxymetyl) (342 mg, 1,15 mmol) v CH2C12 (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina trifluoroctová (8 ml). Po 5 minutách při 0 °C byl roztok míchán 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařen. Surový produkt byl vyčištěn na silikagelu (etylacetát), čímž vznikl alkohol 51 (237 mg, 82%) jako olej: *H NMR (300 MHz, CDCI3) delta 2,11 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J= 3,8, 18,8), 3,66 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,40 (br s, 1H), 5,22 (br s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 6,82 (m, 1H).
Příklad 39
Metyléter 150: Do roztoku alkoholu 1 (46 mg, 0,18 mmol) a metyljodidu (56 μΐ, 0,90 mmol) v THF (0,7 ml) při teplotě 0 °C byl přidán NaH jako 60% disperze minerálního oleje (8 mg, 0,20 mmol). Roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 2,5 hodiny, a byl přidán druhý díl NaH (2 mg). Po další 1 hodině při teplotě 0 °C a 4 hodinách při teplotě místnosti byl roztok ochlazen na 0 °C a byla přidána 5% kyselina citrónová (0,5 ml). Směs byla extrahována etylacetátem (4x2 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny. Čištění surového zbytku na silikagelu (etylacetátu) dalo metyléter 150 (12 mg, 25%) jako pevnou látku: ’HNMR
-234CZ 297945 B6 (300 MHz, CDC13) delta 2,07 (s, 3H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,89 (zř. ddd, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 7,6), 6,89 (m, 1H).
Příklad 40
Aminokyselina 151: Do roztoku metyléteru 150 (12 mg, 0,45 mmol) v THF (1 ml)/voda (100 μΐ) byl přidám polymemí nosič Ph3P (75 mg, 3 mmol P/g pryskyřice). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Pryskyřice byla přefiltrována, několikrát promyta THF a spojený filtrát a výplach byly odpařeny, čímž vzniklo 8 mg surového zbytku. Zbytek byl rozpouštěn v THF (0,5 ml) a byl přidán 0,5 M KOH (132 pl)/voda (250 μΐ). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,25 hodiny a pH bylo upraveno na 3-4 pomocí iontoměničové pryskyřice IR 120. Pryskyřice byla filtrována a míchána s 1M HC1. Po filtraci byla pryskyřice vystavena stejnému působení s 1M HC1, dokud acidický výplach nevykazoval pozitivní výsledky na amin s ninhydrinem. Spojený výplach pryskyřice byl odpařen a zbytek vyčištěn na silikagelu C-18 v obrácené fázi, eluováno vodou, čímž po lyofílizaci vznikla aminokyselina 151 (1,8 mg, 15%) jako bílá pevná látka: !H NMR (300 MHz, D2O) delta 2,09 (s, 3H), 2,48-2,59 (zř. qt, 1H), 2,94 (DD, 1H, J= 5,7, 17,4), 3,61 (m, 1H), 4,14-4,26 (m, 2H), 6,86 (br s, 1H).
Příklad 41
Allyléter aminokyseliny 153: Do roztoku azidu 6(16 mg, 0,054 mmol) v THF (0,50 ml) a H2O (35 μΐ) byl přidán polystyrénem nasycený PPh3 (50 mg). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, filtrována nálevkou ze slinutého skla a promyta horkým metanolem. Koncentrace in vacuo dala surový aminoester, který byl rozpuštěn v THF (1,0 ml) a reagoval s vodným KOH (220 μΐ z roztoku 0,5 M). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla přidána acidická pryskyřice Amberlite IR-120 (plus), dokud roztok nedosáhl pH = 4,5. Pryskyřice byla přefiltrována a promyta etanolem a H2O. Koncentrace in vacuo dala bledě oranžovou pevnou látku, která byla čištěna chromatografií Ci8 se zpětnou fází při použití H2O jako eluent. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány, čímž vznikla aminokyselina jako bílý prášek. !HNMR (D2O, 300 MHz): delta 6,51 (br t, 1H); 6,05-5,80 (m, 1H, -CH=, allyl); 5,36-5,24 (m, 2H, =CH2, allyl); 4,35—4,25 (m, 1H); 4,25-4,05 (m, 2H, -CH2- allyl); 4,02-3,95 (m, 1H); 3,81-3,70 (m, 1H); 2,86-2,77 (zřejmé dd, 1H); 2,35-2,24 (komplexní m, 1H); 2,09 (s, 3H).
Příklad 42
Epoxid 161: MCPBA (690 mg) byl přidán k roztoku olefinu 160 (532 mg, 1,61 mmol, připravenému podle příkladu 14, surový mesylát byl filtrován přes silikagel při použití 30% EtOAc/hexany před použitím) v dichlormetanu (15 ml), ochlazenému na 0 °C. Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a přes noc míchána. Většina rozpouštědla byla odstraněna za vakua a směs naředěna etylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodným natriumbisulfitem, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentrace in vacuo, poté mžiková sloupcové chromatografie zbytku (30% hexany v etylacetátu) daly 437 mg (78%) 161 jako světlý olej. *H NMR (CDC13, 300 MHz): [1:1 směs diastereoizomerů] delta [4,75 (dd, J= 3,9, 8,2 Hz), & 4,71 (dd, J= 3,9, 84 Hz), 1H celkem]; 4,37 (m, 1H); 4,25^1,00 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); [3,68 (dd, J= 5,7 11,7 Hz) & 3,51 (dd, J = 6,6, 11,7 Hz), 1H celkem]; [3,17 (s) & 25 3,16 (s), 3H celkem]; [2,99 (m) & 2,93 (m), 1H celkem]; [2,83 (t, J= 4,1 Hz) & 2,82 (t, J= 4,5 Hz), 1H celkem]; 2,70-2,60 (m, 1H); 2,45-2,30 (m, 1H).
-235 CZ 297945 B6
Příklad 43
Diol 162: Epoxid 161 (437 mg, 1,23 mmol) byl jemně refluxován po dobu 1 hodiny v THF (20 ml) a H2O (10 ml) s obsahem 5 kapek 70% HCIO4. Byl přidán pevný NaHCO3 a směs koncentrována in vacuo. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc, vymyt solankou a vysušen. Koncentrace in vacuo dala surový diol 162 jako světlý olej v kvantitativním výtěžku. Použit bez jakéhokoliv čištění pro další reakci.
Příklad 44
Aldehyd 163: Byla provedena oxidace diolu 162 podle postupu Vo-Quang et al., „Synthesis“, 68 (1988). Do řídké suspenze silikagelu (4,3 g) v dichlormetanu (30 ml) byl přidán roztok NaIO4 (4,4 ml 0,65 M vodného roztoku). Do této řídké suspenze byl přidán roztok surového diolu 162 (520 mg) v EtOAc (5 ml) a dichlormetanu (15 ml). Po 1 hodině byly pevné částice přefiltrovány a promyty 20% hexany/EtOAc. Koncentrace dala olejovitý zbytek, který byl rozpuštěn v EtPAc a vysušen přes MgSO4. Koncentrace in vacuo dala aldehyd 163 jako světlý olej, který byl ihned použit pro další reakci. 'H NMR (CDC13, 300 MHz); delta 9,69 (s, 1H); 6,98 (m, 1H); 4,72 (dd, 1H, J= 3,7 9,1 Hz); 4,53 (d, 1H, J = 18,3 Hz); 4,45 (d, 1H, J= 18,3 Hz); 4,31 (m, 1H); 4,26-4,18 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H, J= 5,7, 18,6 Hz); 2,20-2,45 m, 1H).
Příklad 45
Alkohol 164: Surový aldehyd 163 reagoval sNaCNBH3 podle postupu Borch et al., „J. Amer. Chem. Soc.“, 93:2897 (1971), a vzniklo 269 mg (65%) alkoholu 164 po mžikové chromatografii (40% hexanů v etylacetátu). *H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,91 (m, 1H); 4,75 (dd, 1H, J= 3,9, 8,7 Hz); 4,34 (br t, 1H, J= 4,1 Hz); 4,25^1,15 (m, 1H); 3,85-3,70 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,16 (s,3H), 2,95 (dd, 1H, .7=5,7, 18,6 Hz); 2,37 (dd, 1H, .7=7,1, 18,6 Hz); 2,26 (br s, 1H).
Příklad 46
Aziridin 165: Alkohol 164 (208 mg, 0,62 mmol) byl acetylován obvyklým způsobme (AcCl, pyridin, dichlormetan, kat. DMAP), tak vznikl acetát (241 mg, 100%). Surový acetát (202 mg, 0,54 mmol) reagoval v pokojové teplotě s Ph3P (155 mg) v THF (12 ml) po dobu 2 hodin. Poté byla přidána H2O (1,1 ml) vtrietylamin (224 μΐ) a roztok přes noc míchán. Reakční směs byla koncentrována a zbytek rozdělen mezi etylacetát a nasycený hydrogenuhličitan/solanku. Organická vrstva byla vysušena, koncentrována in vacuo a vyčištěna mžikovou chromatografii (10% MeOH v EtOAc), tak vzniklo 125 mg (90%) aziridinu 165 jako bílá pevná látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,80 (m, 1H); 4,44 (br s, 1H); 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz); 3,82-3,65 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 2,85 (br d, 1H, J= 19,2 Hz); 2,65-2,40 (m, 3H); 2,09 35 (s, 3H); 1,25 (br s, 1H).
Příklad 47
N-Boc aziridin 166: Boc anhydrid (113 mg, 0,52 mmol) byl přidán do roztoku aziridinu 165 (125 mg, 0,49 mmol), trietylaminu (70 μΐ), DMAP (kat. množství) v dichlormetanu (7 ml). Po 1 hodině byla reakce koncentrována a zbytek vystaven mžikovou chromatografii (40% EtOAc v hexanech), tak vzniklo 154 mg (88%) N Boc aziridinu 166 jako světlý olej. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,82 (m, 1H); 4,47 (br m, 1H); 4,23 (t, 2H, J= 4,7 Hz); 3,81 (t, 2H, J= 4,7 Hz); 3,75 (s, 3H); 3,00 (br d, 1H, J= 18,0 Hz); 2,90-2,85 (m, 2H); 2,65-2,55 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 1,44 (s, 9H).
-236CZ 297945 B6
Příklad 48
Azidoester 167: Aziridin 166 (154 mg, 0,43 mmol), azid sodný (216 mg), a chlorid amonný (223 mg) byly zahřívány při teplotě 100°C v DMF (5 ml) po dobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs byla oddělena mezi etyléter a solanku. Éterová vrstva byla promyta H2O, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentrace dala surový zbytek, který reagoval se 40% TFA v dichlormetanu při teplotě místnosti. Po 2 hodinách byla rekce koncentrována in vacuo, a vznikl světlý olej, který byl prohnán krátkou kolonou silikagelu s eluentem EtOAc. Produkt byl poté acylován obvyklým způsobem (AcCI, pyridin, dichlormetan, kat. DMA) a vznikl azidoester 167 jako bledě žlutý olej 16 mg (11% pro 3 kroky) po mžikové chromatografíi (5% MeOh v chloroformu). *HNMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,85 (m, 1H); 5,80 (br, d, 1H, 7,8 Hz); 4,55 (m, 1H);
4,25-4,10 (m, 3H); 3,90-3,85 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 2,90 (dd, 1H, J= 5,4, 17,0 Hz); 2,45-2,25 (m, 1H); 2,10 (s, 3H); 2,05 (s, 3H).
Příklad 49
Aminokyselina 168. Do roztoku esteru 167 (16 mg, 0,047 mmol) v THF (1 ml), ochlazeného na 0 °C byl přidán vod. KOH (208 μΐ z roztoku 0,476 M). Reakce byla poté zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 hodin. Reakce byla poté acidifikována na pH = 4,0 pomocí acidické pryskyřice Amberlite IR-120 (plus). Pryskyřice byla pak filtrována a promyta etanolem a H2O. Koncentrace in vacuo dala 14 mg (100%) azidokarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Azidokyselina byla rozpuštěna vetanolu (2 ml) a reagovala s vodíkovým plynem (1 atm) při Lindlarově katalyzátoru (15 mg) po 16 hodin podle postupu Corey et al., „Synthesis“, 590 (1975). Reakční směs byla filtrována přes celitový list a vymývána horkým etanolem a H2O. Koncentrace in vacuo dala bledě oranžovou pevnou látku, která byla čištěna sloupcovou chromatografií Cis eluovanou H2O. Frakce, obsahující produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 9,8 mg, 168 jako bílý prášek. *H NMR (D2O, 500 MHz): delta: 6,53 (br s, 1H); 4,28 (br m, 1H); 4,08 (dd, 1H, J = 11,0, 11,0 Hz); 3,80-3,65 (komplexní m, 4H); 3,44 (m, 1H); 2,84 (zřejmé dd, 1H); 2,46-2,39 (komplexní m, 1H); 2,08 (s, 3H).
Příklad 50
MOM epoxyéter 19 (PG=metoxymetyl): Připravený v 74% z epoxyalkoholu 1 podle postupu Mordini et al., „J. Org. Chem.“, 49:4784 (1994). rH NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,73 (m, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,59 (t, 1H, J= 2,4 Hz); 3,76 (s, 3H), 3,57 (m, 1H); 3,50-3,40 (m, 1H); 3,48 (s, 3H); 3,10 (d, J= 19,5 Hz); 2,45 (m, 1H).
Příklad 51
Aziridin 170: Připraven ve výsledných 77% z epoxidu 19 (PG=metoxymetyl) podle obecného produktu, popsaného v příkladech 3 a 4: 'H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,85 (m, 1H); 4,78 (s, 2H); 4,54 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 2,87 (d, 1H, J= 18,9 Hz); 2,70-2,45 (m, 3H).
Příklad 52
Azidoester 22 (PG=Metoxymetyl): Aziridin 170 (329 mg, 1,54 mmol), NaN3 (446 mg) a NH4C1 (151 mg) byly zahřívány při teplotě 65 °C v DMF (20 ml) po dobu 18 hodin. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi etyléter a solanku. Éterová vrstva byla promyta H2O, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentrace in vacuo dala surový azidoamin jako světlý olej, který byl jímán do CH2C12 (15 ml) a reagoval s pyridinem (4 ml) a AcCI (150 μΐ). Po zpracování vodou následo
-237CZ 297945 B6 vala mžiková chromatografíe zbytku, která dala 350 mg (76%) azidoesteru 22 (PG=metoxymetyl) jako světlý olej. !H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,78 (s, 1H); 6,39 (br d, 1H, J = 7,8 Hz); 4,72 (d, 1H, J= 6,9 Hz); 4,66 (d, 1H, J= 6,9 Hz); 4,53 (br d, 1H, J= 8,4 30 Hz); 4,00-3,90 (m 1H); 3,80-3,65 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 2,85 (dd, 1H, J= 5,4, 17,7 Hz); 2,35-2,20 (m, 1H); 2,04 (s, 3H).
Příklad 53
Aminokyselina 114: Azid 22 (PG=metoxymetyl) (39 mg, 0,131 mmol) reagovala s vodíkovým plynem při 1 atmosféře při Lindlarově katalyzátoru (39 mg) v etanolu po dobu 2,5 hodiny podle postupu Corey et al., „Synthesis“, 590 (1975). Reakční směs byla filtrována celitovým listem, promyta horkým etanolem a koncentrována tak, že vznikl surový amin 33 mg (92%) jako světlá pěna. Amin v THF (1 ml) reagoval s vod. KOH (380 μΐ z 0,476 M roztoku). Po 1 hodině byla reakce acidifíkována na pH 5 = 4,0 pomocí acidické pryskyřice Amberlite IR-120 (plus). Pryskyřice byla poté filtrována, promyta H2O a koncentrována tak, že vznikla světlá pevná látka, která byla čištěna sloupcovou chromatografii C18, eluovanou H2O. Frakce, obsahující produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 20mg 114 jako bílý prášek. 'HNMR (D2O, 300 MHz): delta 6,65 (s, 1H); 4,87 (d, 1H, J= 7,5 Hz); 4,76 (d, 1H, J= 10 7,5 Hz); 4,47 (br d, 1H, «7= 8,7 Hz); 4,16 (dd, 1H, J= 11,4, 11,4 Hz); 3,70-3,55 (m, 1H); 3,43 (s, 3H); 2,95 (dd, 1H, J= 5,7, 17,4 Hz); 2,60-2,45 (m, 1H); 2,11 (s, 3H).
Příklad 54
Aminokyselina 171: K pevné aminokyselině 114 (4 mg, 0,015 mmol) byl přidán 40% TFA vCH2C12 (1 ml, ochlazený na 0 °C před přidáním). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny byla reakční směs koncentrována, až vzniklá bílá pěna. Po několikerém společném odpařování zH2O a následné lyofilizaci vzniklá bílá pevná látka, 5,5 mg 117, jako sůl TFA. ’HNMR (D2O, 300 MHz): delta 6,85 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H, J= 11,4, 11,4 Hz); 3,65-3,55 (m, 1H); 3,00-2,90 (m, 1H); 2,60-2,45 (m, 1H); 2,09 (s, 3H).
Příklad 55
Acetonid 180: Do suspenze šikimové kyseliny (25 g, 114 mmol, Aldrich) v metanolu (300 ml) byla přidána /2-toluensulfonová kyselina (274 mg, 1,44 mmol, 1 mol%) a směs byla pro reflux zahřívána po dobu 2 hodin. Po přidání další p-toluensulfonové kyseliny (1 mol%) byla reakce po dobu 26 hodin refluxována a odpařována. Surový metylester (28,17 g) byl suspendován v acetonu (300 ml) a reagoval s dimetoxypropanem (35 ml, 288 mmol) a byl míchán při teplotě místnosti po dobu 6 hodin a poté odpařován. Surový produkt byl rozpouštěn v etylacetátu (400 ml) apromýván nasyceným NaHCO3 (3x125 ml) a nasyceným NaCI. Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a odpařována, takže vznikl surový acetonid 180 (~29,4 g), který byl přímo použit. 'H NMR (CDC13) delta 6,91 (t, 1H, J= 1,1), 4,74 (t, 1H, J= 4,8), 4,11 (t, 1H, J= 6,9), 3,90 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J= 4,5, 17,4), 2,25 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
Příklad 56
Mesylát 130: Do roztoku acetonidu 180 (29,4 g, 141 mmol) v CH2C12 (250 ml) při teplotě 0 °C byl přidán trietylamin 5 (29,5 ml, 212 mmol), poté byl během 10 minut přidán metansulfonylchlorid (13,6 ml, 176 mmol). Reakce byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a byla přidána ledově studená voda (250 ml). Po přenosu do zvláštní nálevky byly organická fáze promývána vodou, 5% kyselinou citrónovou (300 ml), nasyceným NaHCO3 (300 ml) a vysušena (MgSO4), filtrována a odpařována. Surový produkt byl přefiltrován krátkým kuželem silikagelu
-238 CZ 297945 B6 na skloněné fritové nálevce, eluované etylacetátem. Filtrát byl odpařen tak, že vznikl mesylát 130 (39,5 g, 91%) jako viskózní olej, který byl přímo použit v dalším kroku: ]H NMR (CDC13) delta 6,96 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,28 (dd, 1H, 7 = 6,6, 7,5), 3,79 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, 7=5, 17,7), 2,56-2,46 (m, 1H).
Příklad 57
Diol 131: Do roztoku mesylátu 130 (35,85 g, 117 mmol) v metanolu (500 ml) byla přidána ptoluensulfonová kyselina (1,11 g, 5,85 mol, 5 mol%) a roztok byl refluxován po dobu 1,5 hodiny a odpařován. Zbytek byl znovu rozpuštěn v metanolu (500 ml) a byl refluxován další 4 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový olej byl triturován dietyléterem (250 ml). Po dokončení krystalizace přes noc při teplotě 0 °C byla pevná látka přefiltrována a vymyta studeným dietyléterem a usušena tak, aby vznikl diol 131 (24,76 g) jako bílá pevná látka. Odpařováním filtrátu a krystalizací zbytku z metanolu/dietyléteru vznikl další 1,55 g. Získáno 26,3 g (85%) diolu 131: 'H NMR (CD3OD) delta 6,83 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,37 (t, 1H, J= 4,2), 3,87 (dd, 1H, J= 4,2, 8,4), 3,75 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H).
Příklad 58
Epoxyalkohol 1: Suspenze diolu 131 (20,78 g, 78 mmol) v tetrahydrofuranu (400 ml) při teplotě 0 °C reagovala s l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (11,7 ml, 78 mmol) a byla míchána při teplotě místnosti po dobu 9 hodin, kdy byla reakce dokončena. Reakční směs byla odpařována a surový zbytek byl rozpuštěn v CH2CÍ2 (200 ml) a byl vymyt nasyceným NaCl (300 ml). Vodná fáze byla extrahována pomocí CH2C12 (2X200 ml). Kombinované organické extrakty byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařovány. Surový produkt byl vyčištěn na silikagelu (etylacetát), aby vznikl epoxyalkohol 1 (12 g, 90%) jako bílá pevná látka, jehož spektrum 1H NMR bylo shodné se spektrem, uváděným v literatuře: McGowan, D.A.; Berchtold, G.A., „J. Org. Chem.“, 46:2381 (1981).
Příklad 59
Metoxymetyléter 22 (PG=metoxymetyl): Do roztoku epoxyalkoholu 1 (4 g, 23,5 mmol) v CH2C12 (100 ml) byl přidán N,N'-diizopropyletylamin (12,3 ml, 70,5 mmol), poté chlormetyl metyléter (3,6 ml, 47 mmol, destilovaný z těch, kvality). Roztok byl refluxován po dobu 3,5 hodiny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi etylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná fáze byla extrahována etylacetátem (100 ml). Kombinované organické extrakty byly vymyty nasyceným NaCl (100 ml), vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny tak, že vznikly 4,9 g pevného zbytku, který měl vhodnou čistotu, takže byl přímo použít v dalším kroku: mp 62-65° (surová); mp 64-66 °C (dietyléter/hexan); 'H NMR (CDC13) delta 6,73 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,59 (m, 1H);, 3,75 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,48 (m přesahující s 4H), 3,07 (dd, 1H), J= 1,2, 19,8), 2,47 (dq, 1H, 7=2,7, 19,5).
Analog etylesteru sloučeniny 22:
Do roztoku odpovídajícího etylesteru sloučeniny 1 (12,0 g, 0,065 mmol) v CH2C12 (277 ml) při teplotě místnosti byl přidán diizopropyletylamin (34,0 ml, 0,13 mol), poté chlormetyl metyléter (10,0 ml, 0,19 mol). Reakční směs pak byla po dobu 2 hodin jemně refluxována, ochlazena, koncentrována in vacuo a rozdělena mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla oddělena a následně promyta zřed. HC1, nasyceným hydrogenuhličitanem, solankou a vysušena přes MgSO4. Po koncentraci in vacuo následovala mžiková chromatografíe na silikagelu (50% hexanů v EtOAc), kdy vzniklo 13,3 g (90%) odpovídajícího etylesteru sloučeniny 22 jako bezbarvá kapalina. Ή NMR (300 MHz, CDC13) delta 6,73-6,71 (m, 1H); 4,87 (s, 2H); 4,61^1,57 (m, 1H); 4,21
-239 CZ 297945 B6 (q, 2H, J= 7,2 Hz); 3,60-3,55 (m, 1H); 3,50-3,45 (m, 1H); 3,48 (s, 3H); 3,12-3,05 (m, 1H); 2,52-2,42 (m, 1H); 1,29 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Příklad 60
Alkohol 181: Do roztoku metoxymetyléteru 22 (PG=metoxymetyl) (4,9 g, 22,9 mmol) v 8/1MeOH/H2O (175 ml, v/v) byl přidán azid sodný (7,44 g, 114,5 mmol) a chlorid amonný (2,69 g,
50,4 mmol) a směs byla refluxována po dobu 15 hodin. Reakce byla naředěna vodou (75 ml), aby se rozpustily vysrážené soli a roztok byl koncentrován, aby se odstranil metanol. Výsledná vodná fáze, obsahující vysrážený olejovitý zbytek byla naředěna na objem 200 ml vodou a byla extrahována etylacetátem (3X100 ml). Kombinované organické extrakty byly promyty nasyceným NaCl (100 ml), vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařovány. Surový produkt byl čištěn na silikagelu (1/1-hexan/etylacetát) tak, že vznikl alkohol 181 (5,09 g, 86%) jako bledě žlutý olej. Po následné přípravě alkoholu 181 vznikl materiál, který byl dostatečně čistý, aby mohl být použit v dalším kroku bez dalšího čištění: 'H NMR (CDC13) delta 6,86 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,31 (br t, 1H, J= 4,2), 3,90-3,75, 3,77 (m překrývající s, 5H), 3,43 (s, 3H), 2,92 (d, 1H, J- 6,6), 2,87 (dd, 1H, J= 5,4, 18,6), 2,21-2,30 (m, 1H).
Příklad 61
Mesylát 184: Do roztoku alkoholu 181 (6,47 g, 25,2 mmol) v CH2C12 (100 ml) při teplotě 0 °C byl přidán nejdříve trietylamin (4,4 ml, 31,5 mmol), pak metansulfonylchlorid (2,14 ml, 27,7 mmol). Reakce byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 45 minut, poté zahřívána na teplotu místnosti, míchána po dobu 15 minut. Reakce byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi etylacetát (200 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze byla promyta vodou (100 ml), nasyceným NaHCO3 (100 ml), nasyceným NaCl (100 ml). Výplach vody byl extrahován jedinou dávkou etylacetátu, který byl promyt stejnými roztoky NaHCO3/NaCl. Kombinované organické extrakty byly vysušeny (MgSO4), filtrovány a odpařeny. Surový produkt měl vhodnou čistotu, aby mohl být použit přímo v následujícím kroku: Ή BNR (CDC13) delta 6,85 (m, 1H), 4,82 (d, 1H, J = 6,9), 4,73 (d, 1H, J= 6,9), 25 4,67 (dd, 1H, J= 3,9, 9,0), 4,53 (br, t, 1H, J= 4,2), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H, J= 6,0, 18,6), 2,37 (m, 1H); ,3C NMR (CDC13) delta 165,6, 14,3, 129,6, 96,5, 78,4. 69,6, 55,8, 55,7, 52,1, 3,2, 29,1.
Příklad 62
Aziridin 170: Do roztoku mesylátu 184 (8,56 g, 25 mmol) v THF (150 ml) při teplotě 0 °C byl přidán Ph3P (8,2 g, 31 mmol), zpočátku přidána třetina množství při chlazení, a poté, po odstranění ledové lázně přidán zbytek Ph3P za dobu 10 až 15 minut. Po přidání celého množství Ph3P byla reakce míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodiny s vytvořením bílé sraženiny. Do této suspenze byl přidán trietylamin (5,2 ml, 37,5 mmol) a voda (10 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Reakce byla koncentrována pro odstranění THF a zbytek byl rozdělen mezi CH2C12 (200 ml a nasycený NaCl (200 ml). Vodná fáze byla extrahována několika díly CH2C12 a kombinované organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4), filtrovány a odpařovány tak, aby ze surového produktu, který byl vyčištěn na silikagelu (10% MeOH/EtOAc), aby vznikl aziridin 170 (4,18 g, 78%) jako olej, který typicky obsahoval stopová množství nečistoty trifenylfosfinoxidu: *H NMR (CDC13) delta 6,81 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,87 (zřej. dd, 1H), 2,64 (br s, 1H), 2,56-2,47 (m, 2H), NH signál nebyl zřejmý; 13C NMR(CDC13) delta 166,9, 132,5, 128,0, 95,9, 69,5, 55,2, 51,6, 31,1, 27,7, 24,1.
-240CZ 297945 B6
Příklad 63
Amin 182: Do roztoku aziridinu 170 (3,2 g, 15 mmol) v DMF (30 ml) bylo po několik minut aplikováno vakuum na rotačním odpařovací (40 °C) na odplynění roztoku. Do roztoku byl přidán azid sodný (4,9 g, 75 mmol) a chlorid amonný (1,6 g, 30 mmol) a směs byla zahřívána po dobu 21 hodin při teplotě 65 až 70 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, naředěna etylacetátem (~100 ml) a byla filtrována. Filtrát byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi dietyléter (100 ml) a nasycený NaCl (100 ml). Organická fáze byla znovu promyta nasyceným NaCl 20 (100 ml), vysušena (MgSO4), filtrována a byla odpařena. Další surový produkt byl získán z vodných výplachů extrakcí pomocí etylacetátu a reakce byla stejná, jako je popsána výše. Surový produkt byl čištěn na silikagelu (5%MeOH/CH2Cl2), aby vznikl amin 182 (2,95 g) jako olej, který obsahoval malé množství 25 nečistoty trifenylfosfinoxidu z předchozího kroku: 'HNMR (CDC13) delta 6,82 (t, 1H, J=2,3), 4,81 (ed, 1H, J= 7,2), 4,77 (d, 1H, J= 6,9), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,47 a 3,44 (m přesahující s, 4H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 1H); I3C NMR (CDCls) delta 165,9, 137,3, 128,2, 96,5, 79,3,61,5,55,7, 55,6,51,9, 29,5.
Příklad 64
N-tritylaziridin 183: Amin 182 (2,59 g, 10,2 mmol) byl rozpuštěn v 5% HCl/MeOH (30 ml) a roztok byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Přidáno bylo dalších 5% HCl/MeOH (10 ml) při míchání po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo bylo odpařeno tak, že po vysokém vakuu vznikly 2,52 g, soli HC1 jako činící pevná látka. Do roztoku soli HC1 v CH2CL2 (50 ml) při teplotě 0 °C byl přidán trietylamin (3,55 ml, 25,5 mmol), poté byl přidán pevný tritylchlorid (5,55 g, 12,8 mmol) v jedné dávce. Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, a pak byla zahřáta na teplotu místnosti za míchání po dobu 2 hodin. Reakce byla ochlazena na 0 °C, byl přidán trietylamin (3,6 ml, 25,5 mmol) a metansulfonylchlorid (0,97 ml, 12,5 mmol) za míchání výsledné směsi po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla odpařena a zbytek byl rozdělen mezi dietyléter (200 ml) a vodu (200 ml). Organická fáze byla promyta vodou (200 ml) a spojené vodné fáze byly extrahovány dietyléterem (200 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (100 ml), nasyceným NaCl (200 ml) a byly vysušeny (Na2SO4), filtrovány a odpařeny. Surový produkt byl čištěn na silikagelu (1/1-hexan/CH2C12) tak, aby vnikl N-tritylaziridin 183 (3,84 g, 86%) jako bílá pěna: 1H NMR (CDC13) delta 7,4-7,23 (m, 16H), 4,32 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,06 (dt, 1H, J= 1,8, 17,1), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,85 (t, 1H, J= 5,0).
Příklad 65
Sloučenina 190: Roztok N-tritylaziridinu 183 (100 mg, 0,23 mmol), cyklohexanolu (2 ml) a trifluoridéteru boritého (42 μΐ, 0,35 mmol) byl zahříván při teplotě 70 °C po dobu 1,25 hodiny a byl odpařován. Zbytek byl rozpuštěn v pyridinu (2 ml) a reagoval s acetanhydridem (110 μΐ, 1,15 mmol) a katalytickým DMPA. Po míchání po dobu 3 hodin při pokojové teplotě byla reakce odpařována. Zbytek byl rozdělen mezi etylacetát a 5% kyselinu citrónovou. Vodná fáze byla extrahována pomocí etylacetátu a spojené organické extrakty byly promývány nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl. Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a odpařována. Surový produkt byl čištěn na silikagelu (1/1-hexan/etylacetát), což umožnilo vznik sloučeniny 190 (53 mg, 69%) jako pevné látky: mp 105-107 °C (etylacetát/hexan); 'HNMR (CDC13) delta 6,78 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), J = Ί,4), 4,61 (m, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,44-3,28 (m, 2H), 2,85 (dd, 1H, J= 5,7, 17,6), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88-1,19 (m, 10H).
-241 CZ 297945 B6
Příklad 66
Sloučenina 191: Do roztoku sloučeniny 190 (49 mg, 0,15 mmol) v THF byl přidán trifenylfosfín (57 mg, 0,22 mmol) a voda (270 μΐ) a roztok byl zahříván při teplotě 50 °C po dobu 10 hodin. Reakce byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn v etylacetátu, vysušen (Na2SO4), filtrován a odpařen. Surový produkt byl čištěn na silikagelu (1/1-metanol/etylacetát), čímž vznikl amin (46 mg) jako bledě žlutá pevná látka. Do roztoku aminu v THF (1,5 ml) byl přidán roztok l,039N KOH (217 μΐ) a voda (200 μΐ). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a poté byla ochlazena na 0 °C a acidifíkována na pH 6-6,5 pomocí iontoměničové pryskyřice IR 120. Pryskyřice byla přefiltrována, promyta metanolem a filtrát byl odpařen. Pevný zbytek byl rozpuštěn ve vodě a byl prohnán kolonou (4X1 cm) 1-18 se silikagelem s reverzní fází, elutovanou vodou, a poté 2,5% acetonitrilem/vodou. Frakce produktu byla spojena a odpařeny a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován tak, že vznikla aminokyselina 191 (28 mg) jako bílá pevná látka: 'H NMR (C2O) delta 6,47 (br s, IH), 4,80 (br d, IH), 4,00 (dd, IH, 7= 8,9, 11,6), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,87 (dd, IH, J = 5,5, 17,2), 2,06 (s, 3H), 1,90-1,15 (série m, 10H); Analýza pro Ci5H24N2O4.H2O: Vypočteno: C 57,31; H, 8,34; N, 8,91: zjištěno: C, 57,38; H, 8,09; N, 8,77.
Příklad 67 bis-BOc quanidinoester 201: Reakce podle postupu Kim and 15 Qian, „Tetrahedron Lett.“, 34:7677 (1993). Do roztoku aminu 200 (529 mg, 1,97 mmol, připraveného metodou Příkladu 109, bis-Boc thiomočovina (561 mg, 2,02 mmol) a Et3N (930 μΐ) v suchém DMF (5,0 ml), ochlazeného na 0 °C, byl přidán HgCl2 (593 mg, 2,18 mmol) v jedné dávce. Heterogenní reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při teplotě 0 °C, pak při teplotě místnosti po dobu 15 minut, poté byla reakce naředěna EtOAc a filtrována přes celitový list. Po koncentraci in vacuo následovala mžiková chromatografie zbytku na silikagelu (10% hexany v etylacetátu), vzniklo 904 mg (90%) 201 jako světlý olej. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 11,39 (s, IH); 8,63 (d, IH, J= 7,8 Hz), 6,89 (t, IH, J= 2,4 Hz), 6,46 (d IH, J= 8,7 Hz); 4,43^1,32 (m, IH); 4,27-4,17 (m, IH); 4,134,06 (m, IH); 3,77 (s, 3H); 3,67-3,59 (m, IH); 2,83 (dd, IH, J = 5,1, 17,7 Hz); 2,45-2,33 (m, IH); 1,95 (s, 3H); 1,65-1,50 (m, 2H); 1,45 (s, 18H); 0,90 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Příklad 68
Kyselina karboxylová 202: Do roztoku metylesteru 201 (904 mg, 30 1,77 mmol) v THF (10 ml) byl přidán vodný KOH (3,45 ml z roztoku 1,039 N). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 17 hodin, ochlazena na 0 °C a acidifíkována na pH 4,0 pomocí acidické piyskyřice Amberlite IR-120 (H ' j. Pryskyřice byla filtrována a promyta vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla volná kyselina jako světlá pěna, která byla použita bez dalšího čištění v další reakci.
Příklad 69
Guanidinkarboxylová kyselina 203: Do roztoku bis-Boc guanidnylové kyseliny 202 (surová z předchozí reakce) v CH2C12 (40 ml), ochlazeného na 0 °C, byla přidána čistá trifluorooctová kyselina (25 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, a poté při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Koncentrací in vacuo vznikla světle oranžová pevná látka, která byla čištěna chromatografií Cu se zpětnou fází, eluovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 495 mg (68%, 2 kroky) guanidinkarboxylové kyseliny 203 jako sůl trifluorooctové kyseliny. 'H NMR (D2O, 300 MHz): delta 6,66 (s, IH); 4,29 (bd, 1, J= 9,0 Hz); 4,01 (dd, IH, J= 10,8, 10,8 Hz); 3,87-3,79 (m, IH); 3,76-3,67 (m, IH); 3,60-3,50 (m, IH), 2,83 (dd, IH, J= 5,1, 17,4 Hz); 2,47-2,36 (m, IH); 2,06 (s, 3H); 1,65-1,50
-242CZ 297945 B6 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz). Anal. vypočteno pro C15H23O6N4F3: C, 43,69; H, 5,62; N, 13,59. Zjištěno: C, 43,29; H, 5,90; N, 13,78.
Příklad 70
Formamidinkarboxylová kyseliny 204: Roztok aminokyseliny 102 (25 mg, 0,10 mmol, připraveném metodou Příkladu 110) ve vodě (500 μΐ) při teplotě 0-5 °C byl upraven na pH 8,5 pomocí 1,0 N NaOH. V jedné dávce byl přidán benzylformimidathydrochlorid (45 mg, 0,26 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodiny při této teplotě a pH udržováno na 8,5-9,0 pomocí 1,0 N NaOH. Reakce byla poté koncentrována in vacuo a čištěna chromatografíi Cu se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vznikly 4,0 mg (13%) formamidinkarboxylové kyseliny 204. 'HNMR (C2O, 300 MHz): delta 7,85 (s, 1H); 6,53 (bd, 1H, J = 7,8 Hz); 4,32-^1,25 (bm, 1H); 4,10-3,97 (m, 1H); 5 3,76-3,67 (m, 2H); 3,57-3,49 (m, 1H); 2,86-2,81 (m, 1H); 2,55-2,40 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,65-1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, 7,4 Hz).
Příklad 71
Aminokyselina 206: Do roztoku aminometylesteru 205 (84 mg, 0,331 mmol, připraveného podle Příkladu 107) v THF (1,0 ml) byl přidán vodný KOH (481 μΐ z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin a acidifíkována na pH 6,5 pomocí acidické pryskyřice Amberlite IR-120 (H+). Pryskyřice byla filtrována a vymyta vodou a metanolem. Koncentraci in vacuo vznikla aminokyselina jako bílá pevná látka, která byla čištěna chromatografíí Cis se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofílizovány tak, že vzniklo 59 mg (74 %) aminokyseliny 206. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): delta 6,60 (bd, 1H, J= 1,8 Hz); 4,01-3,95 (m, 1H); 3,71-3,60 (m, 2H); 3,50-3,42 (m, 1H); 3,05-2,85 (m, 2H); 2,39-2,28 (m, 1H); 1,70-1,55 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J= 7,05 Hz).
Příklad 72
Trifluoroacetamid 207: Do odplyněného roztoku aminokyseliny 206 (59 mg, 0,246 mmol) v suchém metanolu (1,0 ml) pod argonem byl přidán Et3N (35 μΐ), poté metyltrifluoroacetát (35 μΐ). Reakce byla míchána po dobu jednoho týdne při teplotě místnosti a koncentrována. Analýza pomocí 'H NMR ukázala, že reakce byla 40% kompletní. Surový produkt reakce byl znovu rozpouštěn v suchém metanolu (1,0 ml), metyltrifluoroacetátu (1,0 ml) a Et3N (0,5 ml) a míchán při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Reakce byla pak koncentrována in vacuo a rozpuštěna v 50% vodném THF (2,0 ml), acidifíkována na pH 4 pomocí acidické pryskyřice Amberlite IR-120 (H+) a filtrována. Koncentrací vznikla surová kyselina trifluoroacetamidkarboxylová, která byla použita bez dalšího čištění pro další reakci.
Příklad 73
Aminokyselina 208: Roztok azidu 207 (surový z předchozí reakce) v THF (2,0 ml) a vodě (160 μΐ) reagoval při teplotě místnosti s trifenylfosfmem (225 mg) s polymerovým nosičem. Po míchání po dobu 20 hodin byl polymer filtrován a vymyt metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla bledá pevná látka, která byla čištěna chromatografíi C)g se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofílizovány tak, že vzniklo 6,5 mg (9%) trifluoroacetamidové aminokyseliny 208. 'H NMR (D2O, 300 MHz): delta 6,59 (bs, 1H); 4,40^1,30 (m, 1H); 4,26 (t, 1H, J= 10,1 Hz); 3,80-3,66 (m, 2H); 3,56-3,47 (m, 1H); 2,96 (bdd, 1H, J= 5,4 17,7 Hz); 2,58-2,45 (m, 1H); 1,62-1,50 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, 7,5 Hz).
-243 CZ 297945 B6
Příklad 74
Metylsulfonamidmetylester 209: Metansulfonylchlorid (19 μΐ) byl přidán do roztoku aminu 205 (58 mg, 0,23 mmol, připraveného podle příkladu 107), Et3N (97 μΐ) a katalytického množství DMAP (několik krystalů) v CH2C12 (1,0 ml) při teplotě 0 °C. Po 30 minutách byla reakční směs zahřívána na teplotu místnosti a míchána po další 1 hodinu. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (50 % hexanů v etylacetátu) vzniklo 61 mg (79%) sulfonamidu 209. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,87 (t, 1H, J= 2,3 Hz); 5,08 (d, 1H, J =
7.5 Hz); 4,03-3,90 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,75-3,45 (m, 4H); 3,14 (s, 3H); 2,95 (dd, 1H; J= 5,2, 17,3 Hz); 2,42-2,30 (m, 1H); 1,75-1,55 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Příklad 75
Aminoester 210: Roztok azidu 209 (61 mg, 0,183 mmol) v THF (2,0 ml) a vodě (118 μΐ) reagoval s trifenylfosfinem (170 mg) s polymemím nosičem při teplotě místnosti. Po míchání po dobu
17.5 hodiny byl polymer filtrován a vymyt metanolem. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografií zbytku krátkým sloupcem silikagelu (100% metanol) vzniklo 45 mg (80%) aminoesteru 210 jako světlá pěna. Ή NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,85 (s, 1H); 3,94 (bd, 1H, .7 = 7,8 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,55-3,45 (m, 1H); 3,25-3,15 (m, 1H); 3,11 (s, 3H); 2,94-2,85 (m, 1H); 2,85 (bs, 2H); 2,22-2,10 (m, 1H); 1,70-1,56 (m, 2H); 0,94 (t, 3H, J =
7.5 Hz).
Příklad 76
Aminokyselina 211: Roztok mety testeru 210 (21 mg, 0,069 mmol) v THF (200 μΐ) reagoval s vodným KOH (135 μΐ z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 40 minut a neutralizována na pH 7,0 pomocí acidické piyskyřice Amberlite IR-120 (H+). Pryskyřice byla filtrována a vymyta vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla aminokyselina jako světlá pevná látka, která byla čištěna chromatografií C]g se zpětnou fází, elutovanou vodu. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány a vznikl 3,5 mg (17%) aminokyseliny 211. *H NMR (D2O, 300 MHz): delta 6,60 (d, 1H, J= 1,8 Hz); 4,30-4,20 (m, 1H); 3,84-3,75 (m, 1H); 3,68-3,58 (m, 1H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,96-2,88 (m, 1H); 2,55-2,45 (m, 1H); 1,72-1,59 (m, 2H); 0,93 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Příklad 77
Bis-BoC guanidinoester 212: Reakce podle postupu Kim and Qian, „Tetrahedron Lett.“ 34:7677 (1993). Do roztoku aminu 210 (31 mg, 0,101 mmol), bis-Boc thiomočoviny (28,5 mg, 0,103 mmol) vEt3N (47 μΐ) v suchém DMF (203 μΐ), ochlazeném na 0 °C, byl přidán HgCl2 (30 mg, 0,11 mmol) v jedné dávce. Heterogenní reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, a poté při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež byla reakce naředěna EtOAc a filtrována přes celitový list. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (40% hexanů v etylacetátu) vzniklo 49 mg (89%) 212 jako světlý olej. *HNMR (CDC13, 300 MHz): delta 11,47 (s, 1H); 7,66 (d, 1H, J= 8,4 Hz); 6,87 (s 1H); 6,01 (bs, 1H); 4,50-4,35 (m, 1H); 4,04 (bd, 1H, J = 8,4 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,70-3,60 (m, 1H); 3,53-3,45 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 2,85 (dd, 1H, J= 5,3, 17,3 Hz); 2,42-2,30 (m, 1H); 1,66-1,55 (m, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,48 (s, 9H); 0,93 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
-244CZ 297945 B6
Příklad 78
Kyselina karboxylová 213: Do roztoku metylesteru 212 (49 mg, 0,090 mmol) v THF (1,0 ml) byl přidán vodný KOH (260 μΐ z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána v pokojové teplotě po dobu 16 hodin, ochlazena na 0 °C a acidifíkována na pH 4,0 a acidickou pryskyřicí Amberlite IR-120 (H+). Pryskyřice byla filtrována a vymyta vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla volná kyselina jako světlá pěna, která byla použita bez dalšího čištění v další reakci.
Příklad 79
Guanidinkarboxylová kyselina 214: Do roztoku bis-Boc guanidnylové kyseliny 213 (surové z předchozí reakce) v CH2C12 (2,0 ml), ochlazenému na 0 °C, byla přidána čistá trifluoroctová kyselina (2,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, a pak při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Koncentrací in vacuo vznikla světle oranžová pevná látka, která byla čištěna chromatografii Cig se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 10 mg (25%, 2 kroky) kyseliny guanidinkarboxylové kyseliny 214. 'HNMR (D2O, 300 MHz: delta 6,60 (bs, 1H); 4,22 (bd, 1H, J = 9,0 Hz); 3,82-3,66 (m, 2H); 3,65-3,54 (m, 1H); 3,43 (bt, 1H, J= 9,9 Hz); 3,15 (s, 3H); 2,82 (dd, 1H, J= 50, 17,5 Hz); 2,48-2,30 (m, 1H); 1,71-1,58 (m, 2H); 0,93 (t, 3H, .7= 7,4 Hz).
Příklad 80
Propionamidmetylester 215: Propionylchlorid (96 μΐ, 1,1 mol) byl přidán do roztoku amino 205 (179 mg, 0,70 mmol, připraveného podle příkladu 107) a pyridinu (1,5 ml) vCH2Cl2 (2,0 ml), ochlazeného na 0 °C. Po 30 minutách při 0°C byla reakce koncentrována a rozdělena mezi etylacetát a solanku. Organická vrstva byla oddělena a postupně promyta nasyceným natriumhydrogenuhličitanem, solankou a vysušen přes MgSO4. Koncentrací in vacuo a následně mžikovou chromatografii zbytku na silikagelu (40% hexanů v etylacetátu) vzniklo 186 mg (86%) propionamidmetylesteru 215 jako bledě žlutá pevná látka. *H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,86 (t, 1H, J= 2,3 Hz); 5,72 (bd, 1H, J = 7,8 Hz); 4,52-4,49 (m, 1H); 4,25^1,15 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,65-3,37 (komplexní m, 3H); 2,87 (dd, 1H, J= 5,7, 17,7 Hz); 2,28 (q, 2H, J= 7,5 Hz); 2,25-2,20 (m, 1H); 1,65-1,50 (m, 2H); 1,19 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 0,92 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Příklad 81
Aminometylester 216: Roztok azidu 215 (186 mg, 0,60 mmol) v THF (5,0 ml) ve vodě (400 μΐ) reagoval s trifenylfosfinem (560 mg) na polymemím nosiči při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 21 hodin byl polymer filtrován a vymyt metanolem. Koncentrací in vacuo vznikl surový aminoester 216, který byl použit bez jakéhokoliv dalšího čištění pro další krok.
Příklad 82
Aminokyselina 217: Roztok metylesteru 216 (surový z předchozí reakce) v THF (500 μΐ) reagoval s vodným KOH (866 μΐ z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a neutralizována na pH 7,0 pomocí acidické pryskyřice Amberlite IR-120 (H+). Pryskyřice byla filtrována a vymyta vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla aminokyselina jako světlá pevná látka, která byla čištěna chromatografii C]8 se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány, čímž vzniklo 49 mg (31% 2 kroky) aminokyseliny 217. Ή NMR (D2O, 300 MHz): delta 6,54 (s, 1H); 4,25 (bd, 1H, J= 8,7 Hz); 4,13 (dd, 1H, J= 9,0, 11,3 Hz), 3,74-3,60 (m, 1H); 3,61-3,40 (m, 2H); 2,85 (dd, 1H,
-245CZ 297945 B6
J= 5,9, 17,1 Hz); 2,55-2,40 (m, 1H); 2,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz); 1,65-1,45 (m, 2H); 1,13 (t„ 3H,
7,5 Hz); 0,88 (t, 3H, J= 7,5 Hz);
Příklad 83 (monometyl)bis-Boc guanidinoester 218: Do roztoku aminu 200 (51 mg, 0,19 mmol) a monometyl-bis-Boc thiomočoviny (36 mg, 0,19 mmol) v suchém DMF (1,0 ml) byl přidán l-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (38 mg) a Et3N (56 μΐ) při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině byl v jedné dávce při teplotě místnosti přidán HgCL2 (~75 mg, nadbytek). Heterogenní reakční směs byla míchána po dobu 45 minut, naředěna etylacetátem a filtrována celkovým listem. Filtrát byl naředěn dalším etylacetátem a promyt zředěným HC1, nasyceným natrium-hydrouhličitanem, solankou a vysušen přes MgSO4. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (10% metanol v etylacetátu) vzniklo 13 mg (16%) (monometyl) bis-Boc guanidinoesteru 218 jako bezbarvá pěna. ’H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,84 (s, 1H); 6,20 (bd, 1H, 5,1 Hz); 5,45 (bs, 1H); 4,25-4,40 (bm, 1H); 4,20-4,05 (bm,
2H); 3,76 (s, 3H); 3,60-3,50 (m, 1H); 3,43-3,30 (m, 1H); 1,90 (dd, 1H, J= 5,4, 17,7 Hz), 2,77 (d, 3H, J= 4,8 Hz); 2,35-2,25 (m, 1H); 1,69 (s, 3H); 1,60-1,50 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Příklad 84
Kyselina (monometyl)bis-Boc guanidinová 219: Do roztoku metylesteru 218 (13 mg, 0,031 mmol) v THF (500 μΐ) byl přidán vodný KOH (60 μΐ z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté jemně refluxována po dobu 1 hodiny. Reakce byla ochlazena na 0 °C a acidifikována na pH 6,0 pomocí acidické pryskyřice Amberlite IR-120 (H+). Pryskyřice byla filtrována a promyta vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla volná kyselina 219, která byla použita bez dalšího čištění v další reakci.
Příklad 85
Kyselina (monometyl)guanidinoaminová 220: Do roztoku kyseliny (monometyl)bis-Boc guanidnylové 219 (surové z předchozí reakce) v CH2CI2 (1,0 ml), ochlazeném na 0 °C byla přidána čistá trifluorooctová (1,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, a pak při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Koncentrací in vacuo vznikla bledá pevná látka, která byla čištěna chromatografií C18 se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vznikly 4,4 mg (33%, 2 kroky) kyseliny guanidinkarboxylové 220. *HNMR (D2O, 300 MHz): delta 6,52 (bs, 1H); 4,27 (bd, 1H, J= 8,4 Hz); 4,01 (dd, 1H, J= 9,2, 10,3 Hz); 3,86-3,75 (m, 1H); 3,75-3,67 (m, 1H); 3,60-3,49 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,80 (dd, 1H, J= 5,1, 17,7 Hz); 2,47-2,37 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,64-1,50 (m, 2H); 0,90 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Příklad 86 (R)-metylpropylester 221: BF3Et2O (63 μΐ, 0,51 mmol) byl přidán do roztoku N-tritylaziridinu 183 (150 mg, 0,341 mmol) v (R)-(-)-2-butanolu (1,2 ml) pod argonem při míchání při teplotě místnosti. Bledý roztok byl zahříván při 70 °C po dobu 2 hodin, a poté koncentrován in vacuo, čímž vznikl hnědý zbytek, který byl rozpuštěn v suchém pyridinu (2,0 ml) a reagoval s acetahydridem (225 μΐ) a katalytickým množstvím DMAP (několik krystalů) při teplotě 0 °C. Reakce se nechala zahřát na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 2 hodin, koncentrována in vacuo a rozdělena mezi etylacetát a solankou. Organická vrstva byla oddělena a následně promyta zředěným HC1, nasyceným natrium-hydrouhličitanem, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncent
-246CZ 297945 B6 raci in vacuo a následnou mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (50% hexanů v etylacetátu) vzniklo 75 mg (72%) (R)-metylpropylesteru 221 jako bledá pevná látka. *HNMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,79 (t, IH, J= 2,2 Hz); 6,14 (d, IH, J= 7,3 Hz); 4,55 (bd, IH, J =
8.7 Hz); 4,33-4,23 (m, IH); 3,77 (s, 3H); 3,56-3,45 (m, IH); 3,40-3,27 (m, IH); 2,86 (dd, IH, J= 5,5, 17,5 Hz); 2,30-2,15 (m, IH); 2,04 (s, 3H); 1,5901,40 (m, 2H); 1,10 (d, 3H, J= 6,0 Hz); 0,91 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Příklad 87 (R)-metylpropylaminoester 222: Ph3P (95 mg, 0,36 mmol) byl přidán v jedné dávce do roztoku azidu 221 (75 mg, 0,24 mmol) a vody (432 μΐ) v THF (3,0 ml). Bledě žlutý roztok byl poté zahříván při teplotě 50 °C po dobu 10 hodin, ochlazen a koncentrován in vacuo, čímž vznikla světlá pevná látka. Čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu (50% metanol v etylacetátu) vzniklo 66 mg (97%) aminoesteru 222 jako světlá pevná látka.
Příklad 88
Aminokyselina 223. Roztok metylesteru 222 (34 mg, 0,12 mmol) v THF (1,0 ml) reagoval s vodným KOH (175 μΐ z 2,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a acidifikována na pH 6,0 acidickou pryskyřicí Amberlite IR-120 (H+). Piyskyřice byla filtrována a vymývána vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla aminokyselina jako světlá pevná látka, která byla čištěna chromatografií C]g se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 11,5 mg (36%) aminokyseliny 223.!H NMR (D2O, 300 MHz): delta 6,52 (bs, IH); 4,28 (bd, IH, J = 8,7 Hz); 4,04 (dd, IH, J= 8,8, 11,5 Hz); 3,74-3,65 (m, IH); 3,50-3,60 (m, IH); 2,90 (dd, IH, J= 5,5, 17,2 Hz); 2,50-2,40 (m, 1H0; 2,10 (s, 3H); 1,60-1,45 (m, 2H); 1,14 (d, 3H, J= 6,2 Hz); 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Příklad 89 bis-Boc guanidinoester 224: Postup podle Kim and Quian, „Tetrahedron Lett.“. 34:7677 (1993): Do roztoku k aminu 222 (32 mg, 0,113 mmol), bis-Boc thiomočoviny (32 mg, 0,115 mmol) a Et3N (53 μΐ) v suchém DMF (350 μΐ), ochlazeného na 0 °C byl přidán HgCl2 (34 mg, 0,125 mmol) v jedné dávce. Heterogenní reakční směs byla míchána po dobu 45 minut při teplotě 0 °C, a pak při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, poté byla reakce naředěna EtOAc a filtrována přes celitový list. Koncentrací in vacuo a poté mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (20% hexany v etylacetátu) vzniklo 57 mg (96%) 224 jako bezbarvá pěna. !H NMR (CDCI3, 300 MHz): delta 11,40 (s, IH); 8,65 (d, IH, J= 7,8 Hz); 6,82 (s, IH); 6,36 (d, IH, J= 8,7 Hz); 4,46-4,34 (m, IH); 4,20-4,10 (m, IH); 4,10-3,95 (m, IH); 3,76 (s, 3H); 2,79 (dd, IH, 5,4,
17.7 Hz); 2,47-2,35 (m, IH); 1,93 (s, 3H); 1,60-1,45 (m, 2H); 1,49 (s, 18H); 1,13 (d, 3H, J = 6,0 Hz); 0,91 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Příklad 90
Kyselina karboxylová 225. Do roztoku metylesteru 224 (57 mg, 0,11 mmol) v THF (1,5 ml) byl přidán vodný KOH (212 μΐ z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, ochlazena na 0 °C a acidifikována na pH 4,0 acidickou pryskyřicí Amberlite IR-120 (H+). Pryskyřice byla filtrována a promyta vodou a metanolem. Koncentrace in vacuo vznikla volná kyselina jako světlá pěna, která byla použita bez dalšího čištění v další reakci.
-247CZ 297945 B6
Příklad 91
Kyselina guanidinkarboxylová 226: Do roztoku bis-Boc guanidnylové kyseliny 225 (surové z předchozí reakce) v CH2C12 (4,0 ml), ochlazeného na 0 °C, byla přidána čistá trifluoroctová kyselina (4,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, a pak při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Koncentrací in vacuo vznikla bledě oranžová pevná látka, která byla čištěna chromatografií Cu se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 18,4 mg (40% 2 kroky) guanidinkarboxylové kyseliny 226. *HNMR (D2O, 300 MHz): delta 6,4Ί (s, 1H); 4,28 (bd, 1H, J= 8,4 Hz); 3,933,74 (m, 2H); 3,72-3,63 (m, 1H);, 2,78 (dd, 1H, 4,8, 17,4 Hz); 2,43-2,32 (m, 2H); 1,58-1,45 (m, 2H); 1,13 (d, 3H, J= 6,0 Hz); 0,90 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Příklad 92 (Dietyl)metyléterester 227: BF3Et2O (6,27 ml, 51 mmol) byl přidán do roztoku N-tritylaziridinu 183 (15 g, 34 mmol) ve 3-pentanolu (230 ml) po argonem za míchání při teplotě místnosti. Světlý roztok byl zahříván při teplotě 70 až 75 °C po dobu 1,75 hodiny, a poté koncentrován in vacuo, čímž vznikl hnědý zbytek, který byl rozpuštěn v suchém pyridinu (2,0 ml) a reagoval s acetanhydridem (16 ml, 170 mmol) a katalytickým množstvím DMAP 200 mg. Reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, koncentrována in vacuo a rozdělena mezi etylacetát a 1M HC1. Organická vrstva byla oddělena a následně promývána nasyceným natriumhydrogenuhličitanem, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (50% hexanů v etylacetátu) vzniklo 7,66 g (dietyl)metyléteresteru, který byl rekrystalizován etylacetátem/hexanem, tak, že vzniklo 227 (7,25 g, 66%) jako bezbarvé jehličky: ’H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,79 (t, 1H, J- 2,1 Hz); 5,92 (d, 1H, J= 7,5 Hz); 4,58 (bd, 1H, J= 8,7 Hz); 4,35-4,25 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,36-3,25 (m, 2H); 2,85 (dd, 1H, J= 5,7, 17,4 Hz); 2,29-2,18 (m, 1H); 2,04 (s, 3H); 1,60-1,45 (m, 4H); 0,91 (t, 3H, J= 3,7 Hz); 0,90 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
Příklad 93 (Dietyl)metyléteraminoester 228: Ph3P (1,21 g, 4,6 mmol) byl přidán v jedné dávce do roztoku azidu 227 (1 g, 3,1 mmol) a vody (5,6 ml) v THF (30 ml). Bledě žlutý roztok byl pak zahříván při teplotě 50 °C po dobu 10 hodin, ochlazen a koncentrován in vacuo. Vodný olejovitý zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a nasycený NaCl. Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a odpařována. Čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (50% metanolu v etylacetátu) vzniklo 830 mg (90%) aminoesteru 228 jako světle bílá pevná látka. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,78 (t, 1H, J= 2,1 Hz); 5,68 (bd, 1H, J= 7,8 Hz); 4,21-4,18 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,543,45 (m, 1H); 3,37-3,15 (m, 2H); 2,74 (dd, 1H, J= 5,1, 17,7 Hz); 2,20-2,07 (m, 1H); 2,03 (s, 3H); 2,69 (bs, 2H); -NH2); 1,57-1,44 (m, 4H); 0,90 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 0,89 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Příklad 94
Aminokyselina 229: Roztok metylesteru 228 (830 mg, 2,8 mmol) v THF (15 ml) reagoval s vodným KOH (4 ml z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 40 minut a acidifikována na pH 5,5-6,0 acidickou pryskyřicí Dowex 50WX8. Pryskyřice byla filtrována a vymývána vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla aminokyselina jako světlá pevná látka, která byla čištěna chromatografií C18 se zpětnou fází, eluovanou vodou, a poté 5% CH3CN/vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 600 mg (75%) aminokyseliny 229. 'H NMR (D2O, 300 MHz): delta 6,50 (t, 1H, J= 2,1 Hz); 4,30-4,26 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H, J= 9,0, 11,7 Hz); 3,58-3,48 (m, 2H); 2,88 (dd, 1H, J =
-248CZ 297945 B6
5,4, 16,8 Hz); 2,53-2,41 (m, 1H); 1,62-1,40 (m, 4H); 0,90 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 0,85 (t, 3H, J =
7.5 Hz).
Příklad 95
Z-amyléterester 230: BF3.Et2O (43 μΐ, 0,35 mmol) byl přidán do roztoku N-tritylaziridinu 183 (104 mg, 0,24 mmol) v ř-amylalkoholu (2,5 ml) pod argonem při míchání při teplotě místnosti. Světlý roztok byl zahříván při teplotě 75 °C po dobu 3 hodin, a poté koncentrován in vacuo tak, že vznikl hnědý zbytek, který byl rozpuštěn v suchém pyridinu (2,0 ml) a reagovat s acetanhydridem (250 μΐ) a katalytickým množstvím DMAP (několik krystalů). Reakce byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, koncentrována in vacuo a rozdělena mezi etylacetát a solanku. Organická vrstva byla oddělena a promývána následně ředěným HC1, nasyceným natrium-hydrogenuhličitanem, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentrací in vacuo, poté mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (50% hexany v etylacetátu) vzniklo 27 mg (35%) Z-amyléteresteru 230 jako světle oranžový olej. *HNMR (CDC13, 300 MHz); delta 6,72 (t, 1H, J= 2,1 Hz); 5,83 (d, 1H, J= 7,2 Hz); 4,71 (bd, 1H, J= 5,7, 17,4 Hz); 4,45-4,35 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,27-3,17 (m, 1H); 2,84 (dd, 1H, 5,7, 17,4 Hz); 2,27-2,15 (m, 1H); 2,05 (s, 3H);
I, 57-1,47 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 0,90 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Příklad 96
Z-amyléteraminoester 231: Ph3P (35 mg, 0,133 mmol) byl přidán v jedné dávce do roztoku azidu 230 (27 mg, 0,083 mmol) a vody (160 μΐ) v THF (1,5 ml). Světle oranžový roztok byl pak zahříván při teplotě 50 °C po dobu 10 hodin, ochlazena a koncentrován in vacuo tak, že vznikla světlá pevná látka. Čištěním mžikovou chromatografií na silikagelu (50% metanolu v etylacetátu) vzniklo 20 mg (82%) aminoesteru 231 jako světlý olej.
Příklad 97
Aminokyselina 232: Roztok metylesteru 231 (20 mg, 0,068 mmol) v THF (1,0 ml) reagoval vodným KOH (131 μΐ z 1,039 N roztoku). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu
2.5 hodiny a acidifikována na pH 5,0 acidickou pryskyřicí Amberlite IR-120 (H ). Pryskyřice byla filtrována a promývána vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla aminokyselina jako světlá pevná látka, která byla čištěna chromatografií C]8 se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány tak, že vzniklo 8,6 mg (45%) aminokyseliny 232. 'H NMR (D2O, 300 MHz): delta 6,47 (bs, 1H); 3,97 (dd, 1H, J= 8,4,
II, 4 Hz); 3,65-3,54 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H, J= 5,5, 17,3 Hz); 2,51-2,39 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,61-1,46 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,18 (s, 3H), 0,86 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Příklad 98 n-propylthioéterester 233: BF3Et2O (130 μΐ, 1,06 mmol) byl přidán do roztoku N-tritylaziridin 183 (300 mg, 0,68 mmol) v 1-propanethiolu (8,0 ml) pod argonem při míchání při teplotě místnosti. Světlý roztok byl poté zahříván při teplotě 65 °C po dobu 45 minut, koncentrován a rozdělen mezi etylacetát a solanku. Organická vrstva byla oddělena a vymývána nasyceným natriumhydrogenuhličitanem, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentrací in vacuo, poté mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (30% hexany v etylacetátu) vzniklo 134 mg (73%) «-propylthioéteresteru 233 jako světlý olej. 'H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,87 (t, 1H, J= 2,4 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,48-3,38 (m, 1H); 3,22-2,18 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H, J= 5,4, 17,4 Hz); 2,80 (t, 1H, J = 9,9 Hz); 2,51 (t, 2H, J= 7,2 Hz); 2,32 - 2,20 (m, 1H); 1,96 (bs, 2H, -NH2), 1,69 - 1,56 (m, 2H); 1,00 (t, 3H, J=7,2 Hz).
-249CZ 297945 B6
Příklad 99
M-propylthioéterazidoester 234: Do roztoku aminu 233 (134 mg, 0,50 mmol) v pyridinu (1,5 ml), ochlazeném na 0 °C byl přidán čistý acetylchlorid (60 μΐ, 0,84 mmol). Po míchání po dobu 1 hodiny byla reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a míchána po dobu dalších 15 minut. Reakce byla koncentrovaná a rozdělená mezi etylacetát a solankou a vymývána následně ředěným HC1, vodou, nasyceným natrium-hydrogenuhličitanem, solankou a sušena přes MgSO4. Koncentraci in vacuo a následnou mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu (30% hexany v etylacetátu) vzniklo 162 mg (100%) w-propylthioéterazidoesteru 234 jako světle žlutá pevná látka. !H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,90 (t, 1H, J= 2,7 Hz); 5,87 (bd, 1H, J= 7,8 Hz); 4,07 - 3,98 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,65-3,55 (m, 1H); 2,95-2,85 (m, 1H); 2,60-2,45 (m, 2H); 2,30-2,18 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,65 - 1,53 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Příklad 100 w-propylthioéteraminoester 235: Azid 234 (130 mg, 0,416 mmol) v etylacetátu (10 ml) byl hydrogenován (1 atmosféra) přes Lindlarův katalyzátor (150 mg) po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor byl pak filtrován celitovým listem a vymýván horkým etylacetátem a metanolem. Koncentrací in vacuo s následnou mžikovou chromatografií oranžového zbytku vzniklo 62 mg (53%) fl-propylthioéteraminoesteru 235. H NMR (CDC13, 300 MHz): delta 6,88 (t, 1H, J= 2,7 Hz); 5,67 (bd, 1H, J= 8,7 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,75 - 3,65 (m, 1H); 3,45 - 3,35 (bm, 1H); 3,05 - 2,95 (m, 1H); 2,87 - 2,78 (m, 1H); 2,56 - 2,40 (m, 2H); 2,18 - 2,05 (m, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,65 - 1,50 (m, 2H); 1,53 (bs, 2H, -NH2); 0,98 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Příklad 101
Sloučenina 240: Suspenze chinové kyseliny (103 g), 2,2-dimetoxypropanu (200 ml) a toluensulfonové kyseliny (850 mg) v acetonu (700 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 dní. Rozpouštědla a přebytečné reagencie byly odstraněny pod sníženým tlakem. Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (hexany/EtOAc = 2/1 - 1,5/1) vznikl lakton 240 (84 g, 73%): 'H NMR (CDC13) delta 4,72 (dd, J = 2,4, 6,1 Hz, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 2,67 (m, 2 H), 2,4 - 2,2 (m, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H). Vzhledem k provádění reakce při refluxových teplotách po dobu 4 hodin, vznikl lakton 240 ve výtěžku 71 % po vodném zpracování (etylacetát/vodní podíl) a rekrystalizaci surového produktu z etylacetátu/hexanu.
Příklad 102
Sloučenina 241: Do roztoku laktonu 240 (43,5 g, 203 mmol) v metanolu (1200 ml) byl přidán metoxid sodný (4,37 M, 46,5 ml, 203 mmol) v jedné dávce. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, a rychle zchlazena kyselinou octovou (11,62 ml). Metanol byl odstraněn při sníženém tlaku. Směs byla naředěna vodou a extrahována pomocí EtOAc (3x). Složená organická fáze byla promyta vodou (lx) a solankou (lx) a vysušena přes MgSO4. Čištěním mžikovou chromatografií (hexany/EtOAc = 1/1 až 1/4) vznikl diol (43,4 g, 87%): *HNMR (CDC13) delta 4,48 (m, 1 H), 4,13 (m, 1H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 2,26 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 2,08 (m, 1 H), 1,91 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H). Nebo, při reakci laktonu 240 s katalytickým etoxidem sodným (1 mol%) v etanolu vznikl odpovídající etylester v 67% po kiystalizaci surového produktu z etylacetátu/hexanu. Zbytek získaný z matečného louhu (tvořeného výchozím materiálem a produktem) byl opět vystaven podmínkám stejné reakce, čímž po rekrystalizaci vznikl další produkt. Celkový výtěžek byl 83%.
-250CZ 297945 B6
Příklad 103
Sloučenina 242: Do roztoku diolu 241 (29,8 g, 121 mmol) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridinu (500 mg) v pyridinu (230 ml) byl přidán tosylchlorid (27,7 g, 145 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 dnů a pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku. Směs byla naředěna vodou a extrahována EtOAc (3x). Složená organická fáze byla promývána vodou (2x) a solankou (lx) a vysušena přes MgSO4. Koncentrací a čištěním mžikovou sloupcovou chromatografii (hexany/EtOAc = 2/1 - 1/1) vznikl tosylát 242 (44,6 g, 92%): 'HNMR (CDC13) delta 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,76 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,05 (dd, J = 5,5, 7,5 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,24 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H). Odpovídající etylester sloučeniny 241 reagoval s metansulfonylchloridem a trietylaminem v CH2C12 při teplotě 0 °C a vznikl derivát mesylátu v kvantitativním výtěžku po vodném zpracování. Mesylát byl použit přímo bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Příklad 104
Sloučenina 243: Do roztoku tosylátu 242 (44,6 g, 111,5 mmol) vCH2C12 (450 ml) při teplotě -78 °C byl přidán pyridin (89 ml), poté pomalu přidáván SO2C12 (26,7 ml, 335 mmol). Směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 5 hodin a po kapkách byl přidáván metanol (45 ml). Směs byla zahřívána na teplotu místnosti a míchána po dobu 12 hodin. Byl přidán etyléter a směs byla promývána vodou (3x) a solankou (lx) a vysušena přes MgSO4. Koncentrací vznikl meziprodukt jako olej (44,8 g). Do roztoku meziproduktu (44,8 g, 111,5 mmol) v MeOH (500 ml) byl přidán TsOH (1,06 g, 5,6 mmol). Směs byla refluxována po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a metanol byl odstraněn při sníženém tlaku. Byl přidán čerstvý metanol (500 ml) a celá směs byla refluxována další 4 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a metanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (hexany/EtOAc = 3/1 - 1/3) vznikla směs dvou izomerů (26,8 g). Rekrystalizací z EtOAc/hexanů vznikl čistý požadovaný produkt 243 (20,5 g, 54%): 1H NMR (CDC13) delta 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,84 (m, 1 H), 4,82 (dd, J = 5,8, 7,4 Hz, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 3,90 (dd, J = 4,4, 8,1 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,79 (dd, J = 5,5, 18,2 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J = 6,6, 18,2 Hz, 1 H). Odpovídající mesylát-etylester derivát sloučeniny 242 reagoval stejným způsobem, jako bylo popsáno. Acetonidová ochranná skupina byla odstraněna kyselinou octovou v refluxujícím etanolu tak, že vznikl diol v 39% výtěžku přímým vysrážením s éterem ze surové reakční směsi.
Příklad 105
Sloučenina 1: Do roztoku diolu 243 (20,0 g, 58,5 mmol) v THF (300 ml) při teplotě 0 °C byl přidán DBU (8,75 ml, 58,5 mmol). Reakční směs byla zahřívána na teplotu místnosti a míchána po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo (THF) bylo odstraněno při sníženém tlaku. Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografii (hexany/EtOAc = 1/3) vznikl epoxid 1 (9,72 g, 100%). 'HNMR (CDC13) delta 6,72 (m, 1 H), 4,56 (td, J = 2,6, 10,7 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,56 (m, 2 H), 3,0 (d, J = 21 Hz, 1 H), 2,50 (d, J = 20 Ηζ,Ι H ), 2,11 (d, 10,9 Hz, 1 H). Odpovídající mesylát-etylester derivát sloučeniny 243 reagoval stejným způsobem, jako bylo popsáno, čímž vznikl epoxid v téměř kvantitativním výtěžku.
Příklad 106
Aziridin 244: Roztok alyléteru 4 (223 ml, 1,07 mmol) a Lindlarova katalyzátoru (200 mg) v absolutním etanolu (8,0 ml) reagoval s vodíkovým plynem (1 atmosféra) při teplotě místnosti po dobu 50 minut. Katalyzátor byl poté přefiltrován přes celitový list a vymyt horkým metano
-251 CZ 297945 B6 lem. Koncentrací in vacuo vzniklo ~230 mg 244 jako světle žlutý olej, který byl použit pro další reakci bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Příklad 107
Azidoamin 205: Surový aziridin 244 (230 mg), azid sodný (309 mg, 4,75 mmol) a chlorid amonný (105 mg, 1,96 mmol) v suchém DMF (10 ml) byly zahřívány při teplotě 70 °C po dobu 16 hodin v argonové atmosféře. Reakce byla zchlazena, filtrována přes nálevku z fritového skla, aby se odstranily pevné látky, a rozdělena mezi etylacetát a solanku. Organická vrstva byla oddělena a vysušena přes MgSO4. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografii zbytku na silikagelu (10% hexany v etylacetátu) vzniklo 154 mg (57%, 2 kroky) 205 jako žlutý viskózní olej dostatečně čistý pro další reakci.
Příklad 108
N-acetylazid 245. Acetylchlorid (70 μΐ, 0,98 mmol) byl přidán do roztoku aminu 205 (154 mg, 0,61 mmol) a pyridinu (1,3 ml) v CH2CI2 (4,0 ml), ochlazeného na 0 °C. Po 1,5 hodině při 0 °C byla reakce koncentrována a rozdělena mezi etylacetát a solanku. Organická vrstva byla oddělena a následně promývána nasyceným natrium-hydrogenuhličitanem, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografii zbytku na silikagelu (etylacetát) vzniklo 167 mg (93%) 245 jako světle žlutá pevná látka.
Příklad 109
Aminoester 200: Trifenylfosfin (1,7 g, 6,48 mmol) byl přidán po několika částech do roztoku 245 (1,78 g, 6,01 mmol) v THF (40 ml) a vody (1,5 ml). Reakce byla pak míchána při teplotě místnosti po dobu 42,5 hodin. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a surová pevná látka absorbována na silikagelu a čištěna mžikovou chromatografii na silikagelu (100% etylacetát, pak 100% metanol) a vznikl 1,24 g (77%) 200 jako světlá pevná látka.
Příklad 110
Aminokyselina 102: Do roztoku metylesteru 200 (368 mg, 1,37 mmol) v THF (4,0 ml), ochlazeného na 0 °C byl přidán vodný NaOH (1,37 ml z 1,0 N roztoku). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut, při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, a poté acidifíkována na pH 7,0 - 7,5 acidickou pryskyřicí Amberlite IR-120 (H). Pryskyřice byla filtrována a promyta vodou a metanolem. Koncentrací in vacuo vznikla aminokyselina jako bílá pevná látka, která byla čištěna chromatografii Cig se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofilizovány, vzniklo 290 mg (83%) aminokyseliny 102.
Příklad 111
Aminhydrochlorid 250: Amin 228 (15,6 mg, 0,05 mmol) reagoval s 0,1 N HC1 a byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a byl filtrován malým sloupcem silikagelu Cig se zpětnou fází. Sůl hydrochloridu 250 (12 mg) byla získána jako pevná látka po lyofilizaci: *HNMR (D2O) delta 6,86 (s, IH), 4,35 (brd, J= 9,0), 4,06 (dd, IH, J= 9,0, 11,6), 3,79 (s, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 2,97 (dd, IH, J = 5,5, 17,2), 2,58-2,47 (m, IH), 2,08 (s, 3H), 1,61 - 1,41 (m, 4H), 0,88 (t, 3H, 7=7,4), 0,84 (t, 3H,J=7,4).
-252CZ 297945 B6
Příklad 112
Bis-Boc-Guanidin 251: Do roztoku aminu 228 (126 mg, 0,42 mmol), N,N'-bis-fór/-butoxykarbonylthiomočoviny (127 mg, 0,46 mmol) a trietylaminu (123 μΐ, 0,88 mmol) v DMF (4 ml) při teplotě 0 °C byl přidán HgCl2 (125 mg, 0,46 mmol). Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakce byla naředěna etylacetátem a filtrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi etylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta nasyceným NaCl, vysušena (MgSO4), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn na silikagelu (2/1, 1/1-hexan/etylacetát) a vznikl bis— Boc-guanidin 251 (155 mg, 69%) jako pevná látka: *HNMR (CDC13) delta 11,40 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J= 7,9), 6,8 (s, 1H), 6,22 (d, 1H, J= 8,9), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H, J= 5,4, 17,7), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,50, 1,49 (2s, 18H), 0,89 (m, 6H).
Příklad 113
Kyselina guanidinová 252: Do roztoku bis-Boc-guanidinu 251 (150 mg, 0,28 mmol) v THF (3 ml) byl přidán roztok l,039N KOH (337 μΐ) a vody (674 μΐ). Směs byla míchána po dobu 3 hodin, byl přidán další roztok l,039N KOH (67 μΐ) a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin. Reakce byla filtrována, aby se odstranilo malé množství tmavé sraženiny. Filtrát byl ochlazen na 0 °C a acidifikován iontoměničovou pryskyřicí IR 120 na pH 4,5 - 5,0. Pryskyřice byla filtrována a vymyta metanolem.Filtrát byl odpařen na zbytek, který byl rozpuštěn v CH2C12 (3 ml), ochlazen na 0 °C a reagoval s trifluorooctovou kyselinou (3 ml). Po míchání po dobu 10 minut při 0 °C byla reakce míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a chromatografován v krátkém sloupci (3x1,5 cm) silikagelu C18 se zpětnou fází, elutovaném zpočátku vodou, a pak 5% acetonitrilem/vodou. Frakce produktu byly spojeny a odpařeny. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován tak, že vznikla kyselina guanidinová 252 (97 mg, 79%) jako bílá pevná látka.
Příklad 114
Kyselina azidová 260: Do roztoku metylesteru 227 (268 mg, 0,83 mmol) v THF (7,0 ml) byl přidán vodný KOH (1,60 ml z 1,039 N roztoku) při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 19 hodin při teplotě místnosti byla reakce acidifikována na pH 4,0 acidickou pryskyřicí Amberlite IR-120 (H+). Pryskyřice byla filtrována a vymyta vodou a etanolem. Koncentrací in vacuo vznikla surová kyselina azidová 260 jako světle oranžová pěna, která byla použita pro další reakci bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Příklad 115
Azidoetylester 261: Do roztoku kyseliny karboxylové 260 (surové z předchozí reakce, předpokládejme 0,83 mmol), etylalkoholu (150 μΐ) a katalytického DMAP v CH2C12 (6,0 ml) byl přidán DCC (172 mg, 0,83 mmol) v jedné dávce při teplotě místnosti. Po několika minutách se vytvořila sraženina a po další 1 hodině míchání byla reakce filtrována a vymyta CH2C12. Koncentrací in vacuo vznikla světlá pevná látka, která byla čištěna mžikovou chromatografií na silikagelu (50% hexany v etylacetátu) a vzniklo 272 mg (96%, přítomno malé množství nečistoty DCU) 261 jako bílá pevná látka. Když byl DCC nahrazen diizopropylkarbodiimidem, pak byl výtěžek 261 93%, ale chromatografické čištění eliminovalo nečistoty močoviny, které byly přítomny při použití DCC.
-253 CZ 297945 B6
Příklad 116
Aminoetylester 262: Trifenylfosfín (342 mg, 1,30 mmol) byl přidán v jedné dávce do roztoku 261 (272 g, 0,80 mmol) v THF (17 ml) a vody (1,6 ml). Reakce byla poté zahřívána na 50 °C po dobu 10 hodin, ochlazena a koncentrována in vacuo, a vznikla bledě bílá pevná látka. Čištěním surové pevné látky mžikovou chromatografíí na silikagelu (50% metanol v etylacetátu) vzniklo 242 mg (96%) aminoetylesteru 262 jako světlá pevná látka. Aminoetylester se rozpustil v 3N HC1 a byl lyofílizován tak, že vznikla odpovídající forma soli HC1 rozpustná ve vodě. ’HNMR (D2O, 300 MHz): delta 6,84 (s, 1H); 4,36 - 4,30 (br m, 1H); 4,24 (q, 2H, J= 7,2 Hz); 4,05 (dd, 1H, J= 9,0, 11,7 Hz); 3,63 - 3,50 (tn, 2H); 2,95 (dd, 1H, J= 5,7, 17,1 Hz); 2,57 - 2,45 (m, 1H); 1,60 - 1,39 (M, 4H); 1,27 (t, 3H, J= 7,2 Hz); 0,89 - 0,80 (m, 6H).
Příklad 117 bis-Boc guanidinoetylester 263: Reakce podle postupu Kim and Qian, „Tetrahedron Lett.“ 34:7677 (1993). Do roztoku aminu 262 (72 mg, 0,23 mmol), bis-Boc thiomočoviny (66 mg, 0,24 mmol) a Et3N (108 μΐ) v suchém DMF (600 μΐ), ochlazeného na 0 °C byl přidán HgCl2 (69 mg, 0,25 mmol) v jedné dávce. Heterogenní reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, pak při teplotě místnosti po dobu 15 minut, a poté byla reakce naředěna EtOAc a filtrována celitovým listem. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografíí zbytku na silikagelu (20% hexanů v etylacetátu) vzniklo 113 mg (89%) 263 jako bezbarvá pěna. 'HNMR (CDC13, 300 MHz) delta 11,41 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 6,83 (s, 1H); 6,22 (d, 1H, J= 9,0 Hz); 4,46 - 4,34 (m, 1H); 4,21 (q, 2H, J= 6,9 Hz); 4,22 - 4,10 (m, 1H); 4,04 4,00 (m, 1H); 3,36 (kvintet, 1H, J= 5,7 Hz); 2,78 (dd, 1H, J= 5,4, 17,7 Hz); 2,46 - 2,35 (m, 1H); 1,94 (s, 3H); 1,60 - 1,40 (m, 4H); 1,49 (s, 9H); 1,50 (s, 9H); 1,30 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 0,93 - 0,84 (m, 6H).
Příklad 118
Guanidinoetylester 264. Do roztoku bis-Boc guanidinyletylesteru 263 (113 mg, 0,20 mmol) v CH2C12 (5,0 ml), ochlazeného na 0 °C byla přidána čistá trifluoroctová kyselina (5,0 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, a poté při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Reakce byla pak koncentrována in vacuo, vznikla bledě oranžová pevná látka, která byla čištěna chromatografíí C18 se zpětnou fází, elutovanou vodou. Frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a lyofílizovány tak, že vzniklo 63 g (66%) guanidinetylesteru 264 jako bílá pevná látka. 'HNMR (D2O, 300 MHz) delta 6,82 (s, 1H); 4,35 - 4,31 (m, 1H); 4,24 (q, 2H, J= 7,1 Hz); 3,95 - 3,87 (m, 1H); 3,85 - 3,76 (m, 1H); 3,57 -3,49 (m, 1H); 2,87 (dd, 1H, J=5,l, 17,7 Hz); 2,46- 2,34 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 1,60- 1,38 9M, 4H); 1,28 (t, 3H, J= 7,1 Hz); 0,90-0,80 (m, 6H).
-254CZ 297945 B6
Příklad 119
Enzymatická inhibice: Při použití metod screeningu aktivity in vitro, jak je popsáno výše, byly zjištěny tyto aktivity (+ 10-100 pm, + + 1-10 pm, + + + < 1,0 pm):
| Sloučenina | IC |
| 50 | |
| 102/103 (2:1) | + + + |
| 8 | + + |
| A. 17.a.4.i | + + |
| 114 | + + |
| A.l.a.4.i | + + |
| 79 | + |
| 82/75 (1,2:1) | |
| 94 | + + + |
| A. 100.a.11.i | + + + |
| A.lOl.a.ll.i | + + + |
| A.113.a.4.i | + + + |
Příklad 120
Sloučeniny A. 113,b.4.i a A.113.X.4.Í byly samostatně inkubovány v pufru při kvantitativním stanovení enzymů a testovány na aktivitu, jak je popsáno v Příkladu 119. Aktivita pro obě byla > 100 pm. Když byla každá sloučenina samostatně inkubována v krysí plazmě před testováním, jak je popsáno v Příkladu 119, aktivita obou byla podobná sloučenina A.l 13.a.4.i.
Příklad 121
Pod dohledem Dr. Roberta Sidwella byla v Institutu pro antivirový výzkum Státní univerzity Utahu prováděny studie pro určení komparativní aktivity proti chřipce A sloučenin 203 (příklad 69), GG167 a ribavirinu in vivo u myší podáváním intraperitoneálním (i.p.) nebo perorálním (p.o.). GG167 a ribavirin jsou známé sloučeniny, působící proti chřipkovému viru.
-255 CZ 297945 B6
(AC)(H)N (GG167)
Myši: Ze Simonsen Laboratories (Gilroy, Kalifornie) byly získány samice myší BALB/c bez specifického patogenu. Byly v karanténě po 24 hodin před použitím a živeny Wayne Lab Blox a užitkovou vodou. Když byly infikovány, pitná voda obsahovala 0,006% oxytetracyklinu (Pfizer, New York, New York) pro kontrolu možných sekundárních bakteriálních infekcí.
Virus: Chřipka A/NWS/33 (H1N1) byla získána od K. W. Cochrana, z Univerzity Michiganu (Ann Arbor, Michigan). Virová hotovost byla připravena nainfikováním souvislých monovrstev Madin Darby buněk ledvin psa (MDCK), které byly inkubovány při teplotě 37 °C v 5% CO2 a sklízeny po 3 až 5 dnech, kdy cytopatický účinek viru byl 90 až 100%. Zásobní virus byl uchován v ampulích při teplotě -80 °C až do doby použití.
Sloučeniny: Sloučeniny 203 a GG167 byly pro tuto studii rozpuštěny ve sterilním fyziologickém biologickém roztoku.
Stanovení arteriální nasycenosti kyslíkem (SaOýy. SaO2 byl stanoven při použití pulzního oximetru Ohmeda Biox 3740 (Ohmeda, Louisville, Ohio). Bylo použito uchycení ušní sondy, sonda byla připevněna na stehno zvířete a zvolen byl pomalý režim nástroje. Odčítání se provádělo po 30 sekundách stabilizačního času u každého zvířete. Použití tohoto přístroje pro měření účinků chřipkového viru na arteriální nasycenost kyslíkem popsal Sidwell et al., Antimicrob. Agents Chemother. 36:473-^176 (1992).
Návrh experimentu pro studii při orálním podávání. Skupiny jedenácti myší, které byly intranazálně infikovány přibližně 95% smrtelnou dávkou viru, která jim byla podána v každé dávce testovací sloučeniny. Dávky 203 i GG167 byly 50, 10, 2 a 0,5 mg/kg/den. Léčba byla i.p. dvakrát denně po dobu 5 dní počínaje 4 hodiny před vystavením viru. U osmi infikovaných, léčených myší u každé dávky a 16 infikovaných kontrolních myší, léčených fyziologickým roztokem, byly stanovovány hladiny SaO2 dne 3 až 10; úmrtí byla u těchto zvířat zaznamenávána denně po dobu 21 dní. Zbývající tři zvířata v každé skupině, stejně jako šest kontrolních myší, léčených fyziologickým roztokem, byla usmrcena 6. den ajejich plíce byly vyjmuty, zváženy, byly jim přiděleny konsolidační skóry na základě zbarvení plic (0=normální, 4=100% plic postiženo). Protože při dávkování 203 po 300 mg/kg/den nebyla zjištěna žádná toxicita a v literatuře se uvádí, že GG167 je podobně netoxická, kontroly toxicity nebyly do této studie zahrnuty.
Návrh experimentu pro studii intraperitoneálního podávání: Skupiny 11 myší byly intranazálně infikovány přibližně 95% smrtelnou dávkou viru a léčeny 250, 50 nebo 10 mg/kg/den 203 nebo GG167 nebo 100, 32 nebo 10 mg/kg/den ribavirinu. Léčba byla prováděna orální žaludeční sondou (p.o.) dvakrát denně po dobu 5 dní počínaje 4 hodiny před vystavením viru. Osm zvířat v každé skupině bylo udrženo po dobu 21 dní, s denním zaznamenáváním úmrtí a určování hladin SaO2 dne 3-10. Zbývající 3 infikované myši v každé skupině byly usmrceny dne 6 ajejich plíce vyjmuty, zváženy, byly jim přiděleny konsolidační skóry 0 (normální) až 4 (100% plic postiženo). Patnáct infikovaných myší bylo léčeno pouze fyziologickým roztokem a udržováno 21 dní
-256CZ 297945 B6 s určováním SaO2 tak, jak je uvedeno výše, a 6 dalších infikovaných myší, léčených fyziologickým roztokem, bylo usmrceno dne 6 na testování plic. Tři normální kontroly byly prováděny 21 dní, SaO2 určováno současně s výše uvedenými, a další 3 normální zvířata byla usmrcena dne 6 pro zvážení a skórování plic.
Návrh experimentu pro studii orálního podávání nízkých dávek. Skupiny 8 myší, infikovaných intranazálně přibližně 90% smrtelnou koncentrací viru, podané v každé dávce sloučeniny. Dávky každé sloučeniny byly 10, 1 a 0,1 mg/kg/den. Léčba byla p.o. dvakrát denně po dobu 5 dní počínaje 4 hodiny před vystavením viru. Osm infikovaných, léčených myší u každého dávkování a 16 infikovaných kontrolních myší, léčených fyziologickým roztokem, bylo kontrolováno na hladinu SaO2 dne 3 až 11; úmrtí byla u těchto zvířat zaznamenávána denně po dobu 21 dní.
Statistické hodnocení: Zvýšení počtu myší, které přežily, bylo hodnoceno pomocí analýzy chi-kvadrát s korekcí dle Yatese. Zvýšení průměrné doby přežití a rozdíly v SaO2, váze plic aplicních titrech viru byly analyzovány pomocí t-testu. Rozdíly skóru plic byly hodnoceny pomocí analýzy součtové řady. Ve všech případech byly studovány rozdíly mezi zvířaty léčenými léky a kontrolními zvířaty léčenými fyziologickým roztokem.
Výsledky experimentu i.p. dávkování jsou shrnuty v Tabulce I a na obr. 1 a 2. Zatímco u tohoto modelu byly obě sloučeniny značně inhibitující ve vysoké dávce, která byla použita, výsledkem léčby pomocí 203 byl také značný počet přeživších zvířat při dávce 10 mg/kg/den. Pokles SaO2 byl částečně inhibován u obou sloučenin při dávce 50 mg/kg/den, a opět se ukázalo, že GG167 rovněž brání tomuto poklesu při 10 a dokonce 2 mg/kg/den. Údaje o plicním skóru jak se zdá vykazují stejný trend u GG167, která je účinná při více než jedné dávce. Určitá nepravidelnost byla vidět ve váze plic, kdy plíce, vyjmuté myším, které dostávaly nej vyšší dávku GG167, měly větší průměrnou váhu, než u kontrolních myší, léčených fyziologickým roztokem.
Studie p.o. dávkování je shrnuta v Tabulce II, denní hodnoty SaO2 jsou na obr. 3-5. Orální léčba u všech tří léčiv v tomto modelu byla značně inhibující pro virovou infekci chřipky, bránila úmrtí, snižovala plicní skóry a váhy plic, související s infekcí, a inhibovala obvyklý pokles SaO2.
Výsledky studie nízkých p.o. dávek jsou shrnuty v Tabulce III a na obr. 6-8. V tomto experimentu byla infekce smrtelná pro 14 až 16 zvířat léčených fyziologickým roztokem, průměrná doba přežití byla v této skupině 9,6 dne. Zatímco všechny tři sloučeniny vykazovaly určitý stupeň inhibujícího účinku na virovou infekci, 262 (prodroga etylester) byla nejúčinnější u každé dávky, jak dokazuje počet zvířat, která přežila, průměrná doba přežití a zamezení poklesu SaO2.
Tabulka III uvádí průměrné SaO2% pro všechny doby hodnocení společně. Denní hodnoty pro každou sloučeninu jsou vyjádřeny graficky na obr. 6 až 8. Obr. 6 uvádí data SaO2 pro nej vyšší koncentrace u každé sloučeniny; obr. 7 ukazuje hodnoty u středních dávek každé sloučeniny a hodnoty SaO2 pro nej nižší dávky každé sloučeniny jsou porovnány na obr. 8.
Tabulka III a obr. 6-8 naznačují, že i když všechny tři sloučeniny byly aktivní orálně proti experimentálně indukované virové infekci chřipky A (H1N1), 262 byla považována za nejúčinnější. Nebylo stanoveno, zda lepší antivirová schopnost 262 nebyla doprovázena souběžným zvýšením toxicity u zvířat, aleje to nepravděpodobné, protože se očekává, že její větší účinnost je důsledkem její zvýšené orální biologické dostupnosti.
-257CZ 297945 B6
Tabulka I. Srovnání účinku 203 a GG167, podávaných i.p.a myším infikovaným virem chřipky A (H1N1)
Infikované, léčené
Průměrné parametry plic^
Slou- Dávkování Přež./ Prům.přež. Prům.SaO2c Váha
| cenina (mg/kg/den) | celk. | Dobab(dny) | % | Skór | mg | |
| 203 | 50 | 8/8** | >21,0 | __ «** 87,2 | 0,7* | 173* |
| 10 | 3/8* | 10,8 | 84,7 | 2,5 | 217 | |
| 2 | 0/7 | 12,6 | 84,4 | 2,0 | 203 | |
| 0,5 | 0/8 | 11,1 | 85,2* | 2,0 | 230 | |
| GG167 | 50 | 8/8** | >21,0 | 87,6** | 0,7* | 230 |
| 10 | 7/8** | 15,0 | 87,5** | 1,7 | 170* | |
| 2 | 1/8 | 12,6 | 86,0** | 1,3 | 213 | |
| 0,5 | 0/8 | 12,3 | 84,5 | 2,3 | 227 | |
| Fyziolog. | ||||||
| roztok | - | 0/16 | 11,0 | 82,9 | 2,0 | 220 |
-258CZ 297945 B6
Tabulka II. Srovnání účinku orálně podávanýcha203, GG167 a Ribavirinu na virovou infekci chřipky A (H1N1) u myší.
Infikované, léčené
Průměrné parametry plic^
Slou- Dávkování Přež./ Prům.přež.b Prům.SaO2c Váha
| cenina (mg/kg/den) | celk. | Dobab(dny) | % | Skór | mg | |
| 203 | 250 | 8/8** | >21,0 | 87,9* | 0,8** | 160 |
| 50 | 8/8** | >21,0 | 87,9* | 1,3* | 200 | |
| 10 | 4/8* | 12,8* | 87,/ | 1,3* | 240 | |
| GG167 | 250 | 8/8** | >21,0 | db 88,6 | 0,3** | 163 |
| 50 | 8/8** | _ λ A** >21,0 | 88,0* | 1,5* | 187* | |
| 10 | 5/7* | 10,5 | 85,2 | 1,5* | 250 | |
| Ribavirin | 100 | 8/8** | >21,0 | 88,2* | 0,3 | 140** |
| 32 | 6/8* | 13,0 | 88,0* | «.** 0,8 | 163** | |
| 10 | 3/8 | 11,0 | 86,4 | 2,2 | 267 | |
| Fyzíolog. | ||||||
| roztok | - | 1/16 | 10,9 | 84,5 | 2,4 | 203 |
-259CZ 297945 B6
Tabulka III. Srovnání účinku orálně podávanýcha260, 262 a GG167 na virovou infekci chřipky A (H1N1) u myší.
Slou- Dávkování Přež./ % Průmpřež. Prům.SaO2c čenina (mg/kg/den) celk. přež. Dobab(dny) %
| 260 | 10 | 6/8** | 75** | 13,5 | 87,6* |
| 1 | 3/5 | 38 | 11,8 | 86,8 | |
| 0,1 | 0/8 | 0 | 10,0 | 84,3 | |
| 262 | 10 | 8/8*“ | 100 | >21,0** | 88,1“ |
| 1 | 7/8*“ | 88 | 14,0** | 87,4* | |
| 0,1 | 2/8 | 25 | 11,1** | 85,7 | |
| GG167 | 10 | 5/8 | 63 | 12,3** | 86,9 |
| 1 | 2/8 | 25 | 11,7“ | 85,7 | |
| 0,1 | 0/8 | 0 | 9,8 | 83,5 | |
| Fyziolog. | |||||
| roztok | 0 | 2/16 | 13 | 9,6 | 83,8 |
Poznámky k Tabulkám I—III:
“Pokus x 5 počínaje 4 hodiny před vystavením viru.
bZvířata zemřela dne 21 nebo před ním.
cPrůměmé hodnoty určeny dne 3-10.
dUrčeno dne 6.
P<0,05, P<0,01, P<0,001 ve srovnání s kontrolními zvířaty léčenými fyziologickým roztokem
Výše uvedené kupodivu demonstruje, že v tomto modelu bylo orální nebo i.p. podávání GG167 efektivní v praktických terapeutických dávkách při snižování úmrtnosti myší infikovaných chřipkou, přes závěr Ryan et al. Antimicrob. Agents Chemother., 38(10):2270-2275) [1994], že ,je pravděpodobné, že relativně chabá aktivita in vivo, kterou vidíme u GG167 u myší po intraperitoneálním podávání, nehledě na dobrou biologickou dostupnost, je způsobena jeho rychlým odstraňováním z plazmy, což umožňuje chabé pronikání do respiračních sekrecí, spolu s jeho neschopností pronikat a přetrvávat uvnitř buněk. Podobně, chabá účinnost po orálním dávkování je pravděpodobně důsledkem chabé orální biologické dostupnosti kromě těchto dalších faktorů.“ (str. 2274). Tato pozorování jsou shodná s Von Izstein et al., WO 91/16320, WO 92/06691 a patentem USA 5,360,817, které pokrývají nebo jsou zaměřeny specificky na GG167. Tyto
-260CZ 297945 B6 patentové dokumenty postrádají jakékoliv učení nebo návrhy na podávání GG167 jiným způsobem, než intranazálně. Avšak o intranazálním podávání panuje názor, že je za některých okolností nepohodlné a nákladné. Bylo by výhodnější, kdyby bylo možno použít snadnější způsoby podávání pro GG167 a jeho příbuzné sloučeniny, uvedené v WO 91/16320, WO 92/006691 a patentu USA 5,360,817.
Vynález tedy zahrnuje metodu léčby nebo prevence virové infekce chřipky v hostiteli, zahrnující podávání hostiteli jiným způsobem než konkrétně do respirační soustavy, terapeuticky účinnou dávku antivirově aktivní sloučeniny vzorce (x) nebo (y)
RL^yR1
R2
R3 R3' (y) kde v obecném vzorci (x) A představuje kyslík, uhlík nebo síru a v obecném vzorci (y) A představuje dusík nebo uhlík;
R1 označuje COOH, P(O)(OH)2, NO2, SOOH, SO3H, tetrazol, CH2CHO, CHO nebo CH(CHO)2,
R2 označuje H, OR6, F, Cl, Br, CN, NHR6, SR6, nebo CH2X, kde X je NHR6, halogen nebo OR6 a
R6 je vodík; acylová skupina, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; lineární nebo cyklická alkylová skupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo její analog substituovaný halogenem; alylová skupina nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo aryl substituovaná halogenem, skupina OH, skupina NO2, skupina NH2 nebo skupina COOH.
R3 a R3' jsou stejné nebo odlišné, a každý označuje vodík, CN, NHR6, N3, SR6, =N.OR6, OR6, guanidino,
N-R6 NR6 · N-—O ' — NHN-R6
OR6 r6 Ř6 Ř6
R4 označuje NHR6, SR6, OR6, COOR6, NO2, C(R6)3, CH2COOR6, CH2NO2 nebo CH2NHR6,
R5 označuje CH2YR6, CHYR6CH2YR6 nebo CHYR6CHYR6CH2YR6, kde Y je O, S, NH nebo
H, a následné části Y ve skupině R5 jsou stejné nebo odlišné, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo deriváty, za předpokladu, že v obecném vzorci (x),
-261 CZ 297945 B6 (i) kde R3 nebo R3' je OR6 nebo vodík a A je kyslík nebo síra, pak zmíněná sloučenina nemůže mít obojí (a) R2, která je vodík a (b) R4, které je NH-acyl, a (ii) (i) (ii)
R6 představuje kovalentní vazbu, kde Y je vodík, a že v obecném vzorci (y), kde R3 nebo R3', je OR6 nebo vodík, a A je dusík, pak zmíněná sloučenina nemůže mít obojí (a) R2, které je vodík, a (b) R4, které je NH-acyl, a
R6 představuje kovalentní vazbu, kde Y je vodík.
Sloučeniny podle vzorců x ay jsou podrobněji popsány v WO 91/16320, strana Ί, řádka 1, WO 92/06691 a v patentu USA 5,360,817, x a y jsou zde popsány jako „Γ a„Ia“.
na straně 3, řádka 23 až '64
Pro naše účely podávání způsobem Jiným, než konkrétně do respiračního traktu“ nevylučuje podávání sloučeniny cestou bukální nebo sublingvální a nevylučuje doprovodné vstřebávání sloučeniny v jícnu během orálního, bukálního nebo sublingválního podávání, avšak za předpokladu, že takové bukální, orální, sublingvální nebo jícnové vstřebávání nei plic nebo nosních cest inhalátory nebo podobně. Obvykle se sloučenina forma, suspenze nebo roztok.
doprovází podávání do podává jako tvarovaná
Při typickém provedení podle tohoto vynálezu je sloučeninou GG167, hostitelem je jiné zvíře než myši (jako fretky nebo lidé), způsob podávání je orální a cílem léčby a prevence je snížení úmrtnosti. Případně se použije prodroga sloučeniny vzorce (x) nebo (y), přestože, jak je uvedeno výše, toho není třeba pro dosažení antivirového účinku orálním podáváním. Jako prodroga GG167 a jeho společně objevených sloučenin, jakékoliv estery, amidy nebo jiné prodrogy, popsané zde na jiných místech pro sloučeniny tohoto vynálezu, jsou vhodné pro použití sanalogickými skupinami sloučenin vzorce (x) a (y), například karboxylestery nebo amidy.
Terapeuticky účinnou dávku GG167 a jeho příbuzných sloučenin při podání orálním nebo jinými nenosními cestami podání určí běžně zkušený klinický lékař ve světle úva h, uvedených v souvislosti s dávkováním sloučenin podle tohoto vynálezu. Z větší části se hlavně uvažuje o způsobech podání a druhu hostitele. Obecně, větší dávky budou potřeba, když postupujeme od intravenózního k podkožnímu nebo orálnímu způsobu podávání, a v souladu s kom kými principy měření, když přecházíme ke větším zvířatům. Stanovení dávek je docela dobře v rámci běžných zkušeností v oboru, ale obecně budou dávky v podstatně stejné, jako dávky použité pro sloučeniny podle tohoto vynálezu.
enčními farmakologicterapeuticky aktivních
Příklad 122
Každá z reakcí uvedených v Tabulce 50 byla provedena podle Schématu 50. Provedené reakce jsou označeny ,7“. Pokud není jinak uvedeno v Tabulce 50, kroky AA, AB a AC byly provedeny podle Příkladů 92, 93 a 94 a krok AD byl proveden podle kombinace Příkladů 112 a 113.
-262CZ 297945 B6
CO2CH3
Schéma 50
AB
NH ·ΟΡ3ΟΟ2Η (404)
-263 CZ 297945 B6
Tabulka 50
| ROH | AA | AB | AC | AD |
| \^0H | Z | Z a,b | Z c | |
| Z | Z a, d | Z c,e | Z | |
| ✓ | Z | Z | ||
| ^x-x. xOH FaC | Z | Z | Z | |
| Z | Z d | Z c | Z | |
| \z°h | Z | z f | Z | |
| Hni...... o X | Z g | z | z | Z |
| χ^χ^χ0Η | Z g | z | z | Z |
-264CZ 297945 B6
Tabulka 50 (pokračování)
| ROH | AA | AB | AC | AD | ||
| / | / | ✓ | ||||
| / | / | Z | Z | |||
| / | / | ✓ | ||||
| / | / h | Z | Z | |||
| o | .OH | / | / | ✓ | ||
| ✓ | Z b,d | Z | Z | |||
| OH | Z | Z |
Tabulka 50 (poznámky)
a) hydrolýza esteru před redukcí azidu
b) redukce azidu při použití Ph3P při teplotě místnosti
c) hydrolýza esteru při použití vodného KOH/MeOH
d) redukce azidu při použití polymemího nosiče Ph3P při teplotě místnosti
-265 CZ 297945 B6
e) izolováno jako sůl HC1
f) redukce azidu při použití Ph3P v MeOH/THF/H2O
g) diastereoizomerická směs, označen hlavní diastereoizomer
h) redukce azidu rovněž provedena s Me3P
i) otevření aziridinu provedeno při teplotě 55 °C
j) byly izolovány C-alkylované produkty
(405) (406)
Příklad 123
Trifluoroacetamid 340: Do roztoku aminu 228 (100 mg, 0,34 mmol) v CH2C12 (3,5 ml) při teplotě 0 °C byl přidán pyridin (41 μΐ, 0,51 mmol) a trifluoroacetylanhydrid (TFAA) (52 μΐ, 0,37 mmol) a roztok byl míchán po dobu 45 minut, a v této době byl přidán další TFAA (ekv. 0,5). Po 15 minutách byla reakce odpařována za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi etylacetát a 1M HC1. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO3, nasyceným NaCl, a byla vysušena (MgSO4), filtrována a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (2/1-hexan/etylacetát), vznikl trifluoroacetamid 340 (105 mg, 78%): 'ílNMR (CDC13) delta 8,64 (d, 1H, J= 7,7), 6,81 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J= 8,2), 4,25 - 4,07 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J= 4,5, 18,7), 2,54 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,48 (m, 4H), 0,86 (m, 6H).
Příklad 124
N-metyltrifluoroacetamid 341: Do roztoku trifluoroacetamidu 340 (90 mg, 0,23 mmol) v DMF (2 ml) při teplotě 0 °C byl přidán hydrid sodný (10 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 0,25 mmol). Po 15 minutách při teplotě 0 °C byl přidán metyljodid (71 μΐ, 1,15 mmol) a reakce byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Byla přidána kyselina octová (28 μΐ) a roztok byl odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi etylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta nasycenými NaCl, vysušena (MgSO4), filtrována a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (1/1-hexan/etylacetát), vznikl N-metyltrifluoroacetamid 341 (81 mg, 87%) jako bezbarvé sklo: ’H NMR (CDC13) delta 6,80 (s, 1H), 6,26 (d, 1H, J= 9,9), 4,67 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (br s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,48 (m, 4H), 0,87 (m, 6H).
-266CZ 297945 B6
Příklad 125
N-metylamin 342: Do roztoku N-metyltrifluoroacetamidu 341 (81 mg, 0,20 mmol) v THF (3 ml) byl přidán 1,04 N KOH (480 μΐ, 0,50 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 14 hodin. Reakce byla acidifíkována iontoměničovou pryskyřicí IR 120 na pH-4. Pryskyřice byla zfiltrována, vymyta THF a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v 10% TFA/voda (5 ml) a byl odpařen. Zbytek byl prohnán kolonou (1,5x2,5 cm) silikagelu C-18 se zpětnou fází, elutované vodou. Frakce produktu byly spojeny a lyofilizovány tak, že vznikl N-metylamin 342 (46 mg, 56%) jako bílá pevná látka: *H NMR (D2O) delta 6,80 (s, IH), 4,31 (br d, IH, J= 8,8), 4,09 (dd, IH, J= 8,9, 11,6), 3,53 (m, 2H), 2,98 (dd, IH, J= 5,4, 16,9), 2,73 (s, 3H), 2,52-2,41 (m, IH), 2,07 (s, 3H), 1,61-1,39 (m, 4H), 0,84 (m, 6H).
Příklad 126
Sloučenina 346: Do roztoku epoxidu 345 (13,32 g, 58,4 mmol) v 8/l-MeOH/H2O (440 ml, v/v) byl přidán azid sodný (19,0 g, 292,0 mmol) a chlorid amonný (2,69 g, 129,3 mmol) a směs byla refluxována po dobu 15 hodin. Reakce byla ochlazena, koncentrována při sníženém tlaku a rozdělena mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva byla promyta postupně nasyceným hydrogenuhličitanem, solankou a vysušena přes MgSO4. Koncentraci in vacuo a následnou mžikovou chromatografíí na silikagelu (30% EtOAc v hexanech) vzniklo 11,81 g (75%) azidoalkoholu 346 jako viskózní olej. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) delta 6,90 - 6,86 (m, IH); 4,80 (s, 2H); 4,32 (bt, IH, J= 4,2 Hz); 4,22 (q, 2H, J= 7,2 Hz); 3,90 - 3,74 (přesahující m, 2H); 3,44 (s, 3H); 2,90 (d, IH, J= 6,9 Hz); 2,94 - 2,82 (m, IH); 2,35 - 2,21 (m, IH); 1,30 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Příklad 127
Sloučenina 347: Do roztoku etylesteru 346 (420 mg, 1,55 mmol) v suchém THF (8,0 ml), ochlazeném na -78 °C, byl přidán DIBAL (5,1 ml z 1,0 M roztoku v toluenu) po kapkách injekční stříkačkou. Světle žlutá reakční směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 1,25 hodiny, a poté pomalu hydrolyzována pomalým přidáváním MeOH (1,2 ml). Těkavé látky byly odstraněny při sníženém tlaku a zbytek rozdělen mezi EtOAc a studený zředěný HC1. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva zpětně extrahována pomocí EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a promývány postupně nasyceným hydrogenuhličitanem, solankou a sušeny přes MgSO4. Koncentrací in vacuo a následnou mžikovou chromatografii na silikagelu (20% hexanů v EtOAc) vzniklo 127 mg (36%) diolu 347 jako bezbarvý viskózní olej. 'H NMR (300 MHz, CDC13) delta 5,83 - 5,82 (m, IH); 4,78 (s, 3H); 4,21 (bt, IH, J= 4,4 Hz); 4,06 (bs, 2H); 3,85 - 3,65 (přesahující m, 2H); 3,43 (s, 3H); 3,18 (d, IH, J= 8,1 Hz); 2,51 (dd, IH, J= 5,5, 17,7 Hz); 2,07 - 1,90 (m, IH); 1,92 (bs, IH).
-267CZ 297945 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
Claims (2)
Hide Dependent
translated from
1. Nové selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz na bázi sloučenin obecného vzorce III nebo IV (lil) (IV) , kde
Ei je-(CRiRi)miWi,
G] je N3, -CN, -OH, -OR6a, -NO2 nebo -(CRA^W,,
Ti je -NRiW3, heterocyklícká skupina zahrnující monocyklickou skupinu s 3 až 7 členným kruhem majícím 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané zN, O a S nebo bicyklickou skupinu se 7 až 10 členy v kruhu mající 4 až 9 atomů uhlíku 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O a S, nebo tvoří spolu s U] nebo Gi skupinu mající strukturu
Ui je H nebo-XiW6,
Ji a Ju jsou nezávisle Rb Br, Cl, F, I, CN, NO2 nebo N3
Ri je nezávisle H nebo alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku,
R2 je nezávisle R3 nebo R4, kde každé R4 je nezávisle substituované 0 až 3 R3 skupinami,
R3 je nezávisle F, Cl, Br, I, -CN, N3, -NO2, -OR6a, -ORb -N(Ri)2, -N(Ri)(R6b), -N(R6b)2, -SRb -SR6a, -S(O)Rb -S(O)2Rb -S(O)ORb -S(O)OR6a, -S(O)2ORb -8(0),0^, -C(O)ORb -C(O)R6C, -C(O)OR6a, -OC(O)Rb -NÍRjXCÍOjR,), -N(R6b)(C(O)R1), -Ν(^)(Ο(Ο)Ο^), -NÍRébXCÍOjORj), -C(O)N(Rí)2, -C(O)N(R6b)(R1), -C(O)N(R6b)2, -0(Ν^)(Ν(^)2), C(N(R6b))(N(R,)2), -C(N(R1))(N(R1)(R6b)), -CCNXR^XNCROCRst,)), -C^ROXNÍRbbh), -C(N(R6b))(N(R6b)2), -NCROCCNCROXNCRjX), -NÍROCCNCROXNCROCRéb)), -N(R1)C(N(R6b))(N(R1)2), -N(R6b)C(N(R1))(N(R1)2), -N(R6b)C(N(R6b))(N(Ri)2), -N(R6b)C(N(R1))(N(R1)(R6b)), -N(R,)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)), -NÍROCÍNCROjCNCRebh), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R1)(R6b)), -N(R6b)C(N(R1))(N(R6b)2), -NÍROCCNÍRébflCNCRébh), -N(R6b)C(N(R6b))(N(R6b)2), =0, =S, =N(R0 nebo =N(R6b),
-268CZ 297945 B6
R4 je nezávisle alkyl s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkynyl se 2 až 12 atomy uhlíku,
R5 je nezávisle R4, kde každé R4 je substituované 0 až 3 R3 skupinami,
R5a je nezávisle alkylen s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylen se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkynylen se 2 až 12 atomy uhlíku, přičemž kterýkoliv alkylen, alkenylen nebo alkynylen je substituovaný 0 až 3 R3 skupinami,
R6a je nezávisle H, skupina mající vzorec f—Va(Vj)3, J—Va(V1)(V2), I—Va(V3), í—Vb(Vj)2, f—Vb(V2), nebo f—V/VO, kde Va je C, Vb je B, Al, N, Vc je O, S, Vj je W6, V2 je =C(V])2 a V3 je =C(Vt) nebo skupina vzorce í—va(Vi)(v4), J-Vb(v4), J-VdCVj)^), f—Vd(V4)2, J—VeCVOs^), nebo í—V/V^V^, kde Vd je P nebo N, Ve je S a V4 je =0, =S, =N-V] nebo =C(Vi)2 za předpokladu, že alespoň jedno V4 je =0, =S nebo =N-Vj,
Rdb je nezávisle H, -C(O)R4, aminokyselina nebo polypeptid struktury Ri5NHCH(Ri6)C(O)-, kde Rí5 je H, aminokyselina nebo polypeptid, kde aminokyselina je vybraná ze skupiny zahrnující glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, threonin, cystein, methionin, kyselinu glutamovou, aspartovou, lysin, hydroxylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, asparagin, glutamin a hydroxyprolin, polypeptid sestává ze zbytků těchto aminokyselin a RiĎ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
RéC je nezávisle H, -NHSO2R4, -NHC(O)R4, -N(R4)2, NH2 nebo -NH(R4), nebo aminokyselina nebo polypeptid struktury R17C(O)CH(Ri6)NH-, kde R|7 je OH, OR6a, OR5, zbytek aminokyseliny nebo polypeptidu kde aminokyselina je vybraná ze skupiny zahrnující glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, threonin, cystein, methionin, kyselinu glutamovou, aspartovou, lysin, hydroxylysin, arginin, histidin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, prolin, asparagin, glutamin a hydroxyprolin a polypeptid sestává ze zbytků těchto aminokyselin,
W3 je -CO2H, -CO2R6a, -CO2R5, -CO2W5, -CO2R5aW5, -OSO3H, -SO3H, -SO2H, -OPO3H2, -PO3(R6a)2, —PO3(H)(R6a), -OPO3(R6a)2, tetrazol nebo R6c amid skupiny -CO2H, -OSO3H, -SO3H, -SO2H, -OPO3H2, -PO3(R6a)2, -PO3H2, nebo -PO3(H)(Rda),
W2 je (a) aminoalkylová, amidino, amidinoalkylová, guanidino nebo guanidinoalkylová skupina, kde alkylová skupina je nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž v každém případě alkylová skupina slouží k připojení amino, aminoalkyl, amidino substituentu ke karbocyklickému kruhu, (b) N- nebo S- obsahující 5 nebo 6 členný kruh mající 1 nebo 2 heteroatomy nebo řečený kruh substituovaný 1 nebo 2 amino nebo guanidino skupinami, (c) alkyl s 2 až 3 atomy uhlíku substituovanými amino nebo guanidino skupinou nebo takový alkyl substituovaný amino skupinou a druhým substituentem vybraným ze skupiny sestávající z hydroxy a amino,
-269CZ 297945 B6 (d) -NHRb -NÍRebXRj), -N(R6b)2, -NH(R5), -N(Rbb)(R5), -N(R5)2, -C(NH)(NH2), -NRj-C(NROCNRiRs), -NH-C(NH)(NHR3), -NH-C(NH)NHRi), -NH-C(NH)NH2, -CH(CH2NHRi)(ch2oh), -CHCCH^HROCCHzNHRO, -chcnhRjXcRjRO^-chcnhrorj, -ch(oh)(CR1R1)m2-CH(NHR1)R1, -CH(NHRi)-(CRiRi)m2-CH(OH)Ri, -(CRjR^S-CÍNHjNH,, -N=C(NHRi)(R3), -N=C(SR1)N(R1)2, -N(R!)C(NH)N(Ri)C=N nebo -N=C(NHR1)(R1) a m2 je nezávisle celé číslo od 0 do 1, nebo (e) Rób amid kterékoliv z W2 skupin (a)-(d),
W3 je W4 nebo W5;
W4 je R5 nebo -C(O)R5, -C(O)W5, -SO2R5 nebo -SO2W5;
W5 je karbocyklická skupina, kde karbocyklická skupina je monocyklická skupina s 3 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklická skupina se 7 až 12 atomy uhlíku, nebo heterocyklická skupina, kde heterocyklická skupina je monocyklická skupina s 3 až 7 členným kruhem majícím 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O, P a S nebo bicyklická skupina se 7 až 10 kruhových členů mající 4 až 9 atomů uhlíku a 1 až 3 heteroatomy vybrané zN, O, P a S, přičemž W5 je nezávisle substituované 0 až 3 R2 skupinami,
W6 je -R5, -W5, -R5aW5, -C(O)OR6a, -43(0^, -C(O)N(R6b)2, -C(NR6b)(N(R6b)2), -C(S)N(R6b)2 nebo -C(O)R2,
Xj je vazba, -0-, -N(H)-, -N(W6)-, -N(OH)-, -N(0W6)-, -N(NH2)-, -N(N(H))(W6))-, -N(N(W6)2)-, -N(H)N(W6))-, -S-, -SO- nebo -SO2~, a každé mi je nezávisle celé číslo od 0 do 2 a jejich soli, solváty, resolvované enantiomery a čištěné diastereomery, s výjimkou sloučenin vzorce (IV), kde Ji a Rj jsou H a (a) Ei je -CO2H, Ui je -CH2OCH2C6H5, Tj je -NHCOCH3 a Gi je -N3, (b) Ei je -CO2H, Ui je -CH2OH, Ti je -NHCOCH3 a Gi je -NH-C(=NH)NH2, -NH2 nebo -N3 a (c) Ei je CO2CH3, Ui je -CH2OH, Ti je -NHCOCH3 a Gj je -N3.
-270CZ 297945 B6
2. Nové selektivní inhibitory virových a bakteriálních neuroaminidáz podle nároku 1, obecného vzorce III nebo IV (III) (IV) kde
Gi je -OH, -OR6a, nebo -(CRiRi)mi W2,