JP2008273948A - ウイルスまたは細菌ノイラミニダーゼの新規な選択的インヒビター - Google Patents

Abstract

【課題】ウイルス（特にインフルエンザウイルス）の阻害。特に、ノイラミニダーゼのような解糖酵素の阻害、特にウイルス性または細菌性ノイラミニダーゼインヒビター、その合成法、その組成物及び投与法を提供する。
【解決手段】次式：

の新規化合物。この化合物は、一般に、酸基、塩基性基、置換アミノまたはＮ−アシル、および必要に応じてヒドロキシル化アルカン部分を有する基を含む。インヒビターを含む薬学的組成物。
【選択図】図８

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
ノイラミニダーゼ（シアリダーゼ、アシルノイラミニルヒドロラーゼ、および
ＥＣ ３．２．１．１８としても公知である）は、動物および多くの微生物の間
で共通の酵素である。これは、糖タンパク質、糖脂質、およびオリゴ糖から末端
α−ケトシド結合したシアル酸を切断する糖加水分解酵素である。ノイラミニダ
ーゼを含む多くの微生物は、ヒト、ならびにニワトリ、ウマ、ブタ、およびアザ
ラシを包含する他の動物に対して病原性である。これらの病原性の有機体として
は、インフルエンザウイルスが挙げられる。

ノイラミニダーゼは、インフルエンザウイルスの病原性に関係してきた。これ
は感染細胞からの新規に合成されたビリオンの溶出に役立ち、そして気道の粘液
を介しての（加水分解酵素活性を通じて）ウイルスの運動を助けると考えられて
いる。

（関連分野の簡単な説明）
Ｉｔｚｓｔｅｉｎ， Ｍ． ｖｏｎら；「Ｎａｔｕｒｅ」、３６３（６４２８
）：４１８−４２３（１９９３）は、インフルエンザウイルス複製のシアリダー
ゼベースインヒビターの理論的なデザインを開示している。

Ｃｏｌｍａｎ， Ｐ．Ｍ．ら；国際特許公開番号ＷＯ ９２／０６６９１（国
際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９０／００５０１、公開日１９９２年４月３０日）、Ｉ
ｔｚｓｔｅｉｎ， Ｌ．Ｍ． ｖｏｎら、欧州特許公開第０ ５３９ ２０４
Ａ１号（欧州特許出願第９２３０９６８４．６号、公開日１９９３年４月２８日
）、およびＩｔｚｓｔｅｉｎ， Ｌ．Ｍ． ｖｏｎら、国際公開番号ＷＯ ９１
／１６３２０（国際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９１／００１６１、公開日１９９１年
１０月３１日）は、ノイラミニダーゼに結合し、そしてインビボで抗ウイルス活
性を示すとされる化合物を開示している。

（発明の目的）
本発明の主な目的は、ウイルス（特にインフルエンザウイルス）の阻害である
。特に、ノイラミニダーゼのような解糖酵素の阻害、特にウイルス性または細菌
性ノイラミニダーゼの選択的阻害を目的とする。

本発明のさらなる目的は、尿による排泄の速度が遅く、全身循環から鼻または
肺の分泌に入り、治療的に有効な充分な経口バイオアベイラビリティーを有し、
向上した効力を有し、臨床的に受容可能な毒性プロファイルを示し、かつ他の所
望の薬理学的特性を有するノイラミニダーゼインヒビターを提供することである
。

別の目的は、ノイラミニダーゼインヒビターの改善されかつ低コストの合成方
法を提供することである。

またさらなる目的は、公知および新規なノイラミニダーゼインヒビターの改善
された投与方法を提供することである。

さらなる目的は、ポリマー、界面活性剤、または免疫原を調製するに有用であ
り、そして他の工業的プロセスおよび物品に使用するための組成物を提供するこ
とである。

これらおよび他の目的は、全体として本発明を考慮すれば、当業者に容易に明
らかである。

（発明の要旨）
式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物または組成物、ならびにそれらの塩、
溶媒和物、分割されたエナンチオマー、および精製されたジアステレオマーが、
本明細書中において提供される：

ここで
Ａ₁は−Ｃ（Ｊ₁）＝または−Ｎ＝であり；
Ａ₂は−Ｃ（Ｊ₁）₂−、−Ｎ（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）＝
、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、または−Ｏ−であり；
Ｅ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；
Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1
Ｗ₂であり；
Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、複素環であるか、あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になって
以下の構造を有する基を形成し

Ｕ₁はＨまたは−Ｘ₁Ｗ₆であり；
Ｊ₁およびＪ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、または
Ｎ₃であり；
Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨまたはＲ₁であり；
Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ₂は、独立してＲ₃またはＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０個〜３個
のＲ₃基で置換され；
Ｒ₃は、独立して

であり；
Ｒ₄は、独立して１個から１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個
の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキ
ニルであり；
Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_5aは、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個
の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアル
キニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンのう
ちの任意の１つが０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_6aは、独立してＨ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
Ｒ_6bは、独立してＨ、アミノに対する保護基、またはカルボキシル含有化合物
の残基であり；
Ｒ_6cは、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基であり；
Ｗ₁は、酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水素を含む基のＲ_6cアミ
ドであり；
Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子、または塩基性へテロ
原子のＲ_6bアミドを含む基であり；
Ｗ₃は、Ｗ₄またはＷ₅であり；
Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ
₂Ｗ₅であり；
Ｗ₅は炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ₅は、独立して０個〜３個のＲ₂
基で置換され；
Ｗ₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｈ
）（Ｒ_6b））、−Ｃ（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、また
は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；
Ｘ₁は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ
（ＯＷ₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆）
₂）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−であり；
そして
各ｍ１は、独立して０〜２の整数であり；
ただし、以下の化合物、ならびにそれらの薬学的に受容し得る塩および溶媒和
物は除く。ここで：
（ａ）Ａ₁は−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、そしてＡ₂は−ＣＨ₂−であり；
（ｂ）Ｅ₁はＣＯＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＳＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、またはテト
ラゾールであり；
（ｃ）Ｇ₁は、ＣＮ、Ｎ（Ｈ）Ｒ₂₀、Ｎ₃、ＳＲ₂₀、ＯＲ₂₀、グアニジノ、−Ｎ
（Ｈ）ＣＮ、

であり；
（ｄ）Ｔ₁は−ＮＨＲ₂₀であり；
（ｅ）Ｒ₂₀はＨ；１個〜４個の炭素原子を有するアシル基；１個〜６個の炭素
原子を有する直鎖または環状アルキル基またはそのハロゲン置換アナログ；アリ
ル基または未置換アリール基またはハロゲンにより置換されたアリール、ＯＨ基
、ＮＯ₂基、ＮＨ₂基、またはＣＯＯＨ基であり；
（ｆ）Ｊ₁はＨであり、そしてＪ_1aは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＮであ
り；
（ｇ）Ｊ₂はＨであり、そしてＪ_2aは、Ｈ、ＣＮ、またはＮ₃であり；
（ｈ）Ｕ₁は、ＣＨ₂ＹＲ_20a、ＣＨＹＲ_20aＣＨ₂ＹＲ_20a、またはＣＨＹＲ_20a
ＣＨＹＲ_20aＣＨ₂ＹＲ_20aであり；
（ｉ）Ｒ_20aは、Ｈまたは１個〜４個の炭素原子を有するアシルであり；
（ｊ）ＹはＯ、Ｓ、Ｈ、またはＮＨであり；
（ｋ）０個〜２個のＹＲ_20aはＨであり、そして
（ｌ）Ｕ₁基中の連続するＹ部分は同一かまたは異なり、そしてＹがＨである
場合はＲ_20aは共有結合であり、ただし、Ｇ₁がＮ₃である場合にはＵ₁は−ＣＨ₂
ＯＣＨ₂Ｐｈではない。

本発明の別の実施態様は、以下の式を有する化合物、ならびにその塩、溶媒和
物、分割されたエナンチオマー、および精製されたジアステレオマーに関し：

ここで
Ｅ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；
Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1
Ｗ₂であり；
Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、複素環であるか、あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になって
以下の構造を有する基を形成し

Ｕ₁はＨまたは−Ｘ₁Ｗ₆であり、そして−Ｘ₁Ｗ₆である場合にはＵ₁は分枝鎖で
あり；
Ｊ₁およびＪ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、または
Ｎ₃であり；
Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨまたはＲ₁であり；
Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ₂は、独立してＲ₃またはＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０個〜３個
のＲ₃基で置換され；
Ｒ₃は、独立して

であり；
Ｒ₄は、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の
炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニ
ルであり；
Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_5aは、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個
の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアル
キニレンであり、０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_6aは、独立してＨ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
Ｒ_6bは、独立してＨ、アミノに対する保護基、またはカルボキシル含有化合物
の残基であり；
Ｒ_6cは、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基であり；
Ｗ₁は酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水素を含む基のＲ_6cアミド
であり；
Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子を含む基、あるいは塩
基性へテロ原子のＲ_6bアミドであり；
Ｗ₃はＷ₄またはＷ₅であり；
Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ
₂Ｗ₅であり；
Ｗ₅は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ₅は独立して０個〜３個のＲ₂
基で置換され；
Ｗ₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂
、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；
Ｘ₁は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ
（ＯＷ₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆）
₂）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−であり；
そして
各ｍ１は、独立して０〜２の整数である。

本発明の別の実施態様は、以下の式を有する化合物、ならびにその塩、溶媒和
物、分割されたエナンチオマー、および精製されたジアステレオマーに関し：

ここで
Ｅ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；
Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1
Ｗ₂であり；
Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、複素環であるか、あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になって
以下の構造を有する基を形成し

Ｕ₁はＨまたは−Ｘ₁Ｗ₆であり；
Ｊ₁およびＪ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、または
Ｎ₃であり；
Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨまたはＲ₁であり；
Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ₂は、独立してＲ₃またはＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０個〜３個
のＲ₃基で置換され；
Ｒ₃は、独立して

であり；
Ｒ₄は、独立して１個から１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個
の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキ
ニルであり；
Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_5aは、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個
の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアル
キニレンであり、０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_6aは、独立してＨ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
Ｒ_6bは、独立してＨ、アミノに対する保護基、またはカルボキシル含有化合物
の残基であり；
Ｒ_6cは、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基であり；
Ｗ₁は、酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水素を含む基のＲ_6cアミ
ドであり；
Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子を含む基、あるいは塩
基性へテロ原子のＲ_6bアミドを含む基であり；
Ｗ₃は、Ｗ₄またはＷ₅であり；
Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ
₂Ｗ₅であり；
Ｗ₅は炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ₅は、独立して０個〜３個のＲ₂
基で置換され；
Ｗ₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂
、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；
Ｘ₁は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＷ
₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆）₂）−
、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−であり；そして
各ｍ１は、独立して０〜２の整数である。

本発明の別の実施態様は、以下の式を有する化合物、ならびにその塩、溶媒和
物、分割されたエナンチオマー、および精製されたジアステレオマーに関し：

ここで：
Ｅ₁は−ＣＯ₂Ｒ₁であり；
Ｇ₁は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ₅）、または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｎ（Ｈ））（
ＮＨ₂））であり；
Ｔ₁は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）であり；
Ｕ₁は−ＯＲ₆₀であり；
Ｒ₁は、Ｈまたは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、
１０個、１１個、または１２個の炭素原子を有するアルキルであり；そして
Ｒ₆₀は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、また
は１２個の炭素原子を有する分枝アルキルである。

本発明の別の実施態様は、以下の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）を有する化
合物、ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマー、および精製され
たジアステレオマーに関し：

ここで
Ｅ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁であり；
Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1
Ｗ₂であり；
Ｔ₁は、−ＮＲ₁Ｗ₃、複素環であるか、あるいはＧ₁と一緒になって以下の構造
を有する基を形成し

Ｕ₁は−Ｘ₁Ｗ₆であり；
Ｊ₁およびＪ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、または
Ｎ₃であり；
Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨまたはＲ₁であり；
Ｒ₁は、独立してＨまたは１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ₂は、独立してＲ₃またはＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は、独立して０個〜３個
のＲ₃基で置換され；
Ｒ₃は、独立して

であり；
Ｒ₄は、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の
炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニ
ルであり；
Ｒ₅は、独立してＲ₄であり、ここで、各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_5aは、独立して１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個
の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアル
キニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンうち
の任意の１つは０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_6aは、独立してＨ、あるいはヒドロキシルまたはチオに対する保護基であり
；
Ｒ_6bは、独立してＨ、アミノに対する保護基、またはカルボキシル含有化合物
の残基であり；
Ｒ_6cは、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基であり；
Ｗ₁は、酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水素を含む基のＲ_6cアミ
ドであり；
Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子を含む基、あるいは塩
基性へテロ原子のＲ_6bアミドを含む基であり；
Ｗ₃はＷ₄またはＷ₅であり；
Ｗ₄は、Ｒ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ
₂Ｗ₅であり；
Ｗ₅は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ₅は、独立して０個〜３個のＲ
₂基で置換され；
Ｗ₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｈ
）（Ｒ_6b））、−Ｃ（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、また
は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり；
Ｘ₁は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ま
たは−ＳＯ₂−であり；そして
各ｍ１は、独立して０〜２の整数であり；
ただし、Ｕ₁がＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂（ＯＨ）である化合物は除か
れる。

本発明の別の実施態様では、本発明の化合物または組成物は、さらに薬学的に
受容可能なキャリアを含むように提供される。

本発明の別の実施態様では、ノイラミニダーゼの活性は、ノイラミニダーゼを
含有すると予想されるサンプルを本発明の化合物または組成物で処理する工程を
包含する方法により阻害される。

本発明の別の実施態様は、ノイラミニダーゼを含有すると予想されるサンプル
を、本発明の実施態様の組成物と接触させる工程を包含する、ノイラミニダーゼ
の活性を阻害する方法を提供する。

本発明の別の実施態様は、ＷＯ ９１／１６３２０号、ＷＯ ９２／０６６９
１号、または米国特許第５，３６０，８１７号に記載の抗ウイルス活性化合物の
治療的有効用量を、気道に対する局所的以外の経路により宿主に投与する工程を
包含する、宿主内のウイルス、特にインフルエンザウイルス感染の治療または予
防のための方法である。

他の実施態様においては、本発明の化合物の新規合成方法が提供される。この
ような実施態様の１つにおいて、式２８１の化合物を使用する方法が提供され、
ここで、この方法は、化合物２８１を式Ｒ₅−Ｘ₁−Ｈの化合物で処理して式２８
１．１の化合物を形成する工程を包含し

ここで：
Ｘ₁およびＲ₅は上記の通りであり；
Ｒ₅₁は、カルボン酸に対する酸に安定な保護基であり；そして
Ｒ₅₄は、アジリジン活性基である。

別の実施態様では、以下の式を有する化合物を使用する方法が提供され：

ここで、該方法は、キナ酸をジェミナルジアルコキシアルカンまたはジェミナル
ジアルコキシシクロアルカンおよび酸で処理して以下の式を有する化合物を形成
する工程：

化合物２７４を金属アルコキシドおよびアルカノールで処理して以下の式を有す
る化合物を形成する工程：

化合物２７５をスルホン酸ハロゲン化物およびアミンで処理して以下の式を有す
る化合物を形成する工程：

化合物２７６を脱水剤で処理し、その後、酸およびアルカノールで処理して以下
の式を有する化合物を形成する工程：

を包含し、ここで：
Ｒ₅₀は、１，２ジオール保護基であり；
Ｒ₅₁は、酸に安定なカルボン酸保護基であり；そして
Ｒ₅₂は、ヒドロキシ活性基である。

１つの好適な実施態様においては、さらに、Ｇ₁がＮ₃の場合、Ｕ₁が保護ヒド
ロキシルで置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルではない。

１つの好適な実施態様においては、Ｒ_6aがヒドロキシルまたはチオの保護基で
ある、。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₄ノ
ルマルアルキルでも１個から３個のＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂で置換されたＣ₁〜Ｃ
₄ノルマルアルキルのいずれでもない。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₃ノ
ルマルアルキルでも１個から３個のＯＨ、ＳＨまたはＮＨ₂で置換されたＣ₁〜Ｃ
₃ノルマルアルキルのいずれでもない。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₄ノ
ルマルアルキルでも１個から３個のＯＨ、ＯＲ_6a、ＳＨまたはＮＨ₂で置換され
たＣ₁〜Ｃ₄ノルマルアルキルのいずれでもなく、ここで該Ｒ_6aが保護基である。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆がＣ₁〜Ｃ₃ノ
ルマルアルキルでも１個から３個のＯＨ、ＯＲ_6a、ＳＨまたはＮＨ₂で置換され
たＣ₁〜Ｃ₃ノルマルアルキルのいずれでもなく、ここで該Ｒ_6aが保護基である。

１つの好適な実施態様においては、請求項１に記載の組成物であって、ただし
、さらに、Ｇ₁が（ａｌｋ）_m4ＮＲ^6bＲ^7bである化合物を除き；
ａｌｋが非置換または置換メチレンであり；
ｍ₄が０または１であり；
Ｒ^6bが、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール、アラルキル、アミジン、ＮＲ^7bＲ^8
b、あるいは１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む不飽和または飽和の環であ
り；
Ｒ^7bが、水素、Ｃ_1-6アルキル、またはアリル、あるいは必要に応じて１つま
たはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含む、必要に応じて置換される５員環また
は６員環を形成するＮＲ^6bＲ^7bであり；そして
Ｒ^8bが水素またはＣ_1-6アルキルである。

１つの好適な実施態様においては、さらに、Ｇ₁がＮＲ^6bＲ^7bである化合物を
除く。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が、１個から３個のＯＲ_6aまたはＳＲ_6
aで置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり、ここでＯＲ_6aまたはＳＲ_6a基が胃腸液
中で加水分解に安定である。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆がＲ₃で置換され、そしてＲ₃がＯＲ_6a
で置換されているとき、このＲ_6aはアセチルではない。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が、−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（ＣＨ₂）_m3
Ｒ₃）₂、−（ＣＨ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）₃；−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（ＣＨ₂）
_m3Ｒ_5aＷ₅）₂；−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）（（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）
；−（ＣＨ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）₂（（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）、（ＣＨ₂）_m1
Ｃ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）₃または−（ＣＨ₂）_m1Ｃ（（ＣＨ₂）_m3Ｒ₃）（（ＣＨ
₂）_m3Ｒ_5aＷ₅）₂であり、そしてｍ３が１から３の整数である。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆が−Ｒ₅、−
Ｗ₅または−Ｒ_5aＷ₅である。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が結合であり、そしてＷ₆がＲ₅である
。

１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ₅が０個から３個の−ＯＲ₁で置換さ
れたＲ₄である。

１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ₅が０個から３個の−ＮＯ₂基または
Ｎ₃基で置換されたＲ₄である。

１つの好適な実施態様においては、前記−ＯＲ₁が存在し、そして前記Ｒ₁のう
ち少なくとも１つがＣ₄〜Ｃ₁₂である。

１つの好適な実施態様においては、Ｕ₁が

であり；そして
ここで：
該Ｕ₁−ＣＨ₂−または−ＣＨ−部分の水素が必要に応じて−ＯＲ₁、−ＳＲ₁、
ＮＯ₂、Ｎ₃、Ｆ、−ＣＮ、ＣｌまたはＢｒで置換され；
Ｒ_5bが、独立して、１個〜１１個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１１個
の炭素原子を有するアルケニルまたは２個〜１１個の炭素原子を有するアルキニ
ルであり、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のうちどれでもが、０
〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_5cが、独立して、１個〜１０個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１０個
の炭素原子を有するアルケニルまたは２個〜１０個の炭素原子を有するアルキニ
ルであり、このアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のうちどれでもが、０
〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_5dが、分枝したＲ₅基であり；そして
ここでＲ₅、Ｒ_5b、Ｒ_5cまたはＲ_5dが１個〜３個のＲ₃で置換されている場合、
Ｒ₃は、−ＯＲ₁、−ＳＲ₁、ＮＯ₂、Ｎ₃、Ｆ、ＣＮ、ＣｌまたはＢｒである。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が分枝鎖Ｒ₅基である。

１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ₅が分枝したＲ₄基である。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆がＲ_5eであり、ここでＲ_5eが、１個〜
３個のＯＲ_1aまたはＳＲ_1aで置換された、１個〜１２個の炭素原子を有するノル
マルまたは２級アルキルであり、ここでＲ_1aがＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が１個〜３個のＲ₃基で置換されたＲ₅
であり、そして少なくとも１個のＲ₃基がＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ
（Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝Ｏ、または＝Ｎ（Ｈ
）である場合、Ｒ₅は、単独の、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）
ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｎ（Ｈ
））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝Ｏ、または＝Ｎ（Ｈ）基で置
換されている。

１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ₅が、０個〜３個のＲ₃基で置換され
た、４個〜８個の炭素原子を有するアルキルである。

１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ₅が０個〜２個のＲ₃基で置換される
。

１つの好適な実施態様においては、前記Ｒ₅が１個〜２個のＲ₃基で置換され、
そして少なくとも１個の該Ｒ₃基がＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ
）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｎ（
Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）Ｃ（（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝Ｏ、または＝Ｎ（Ｈ）であ
る。

１つの好適な実施態様においては、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（
Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）Ｃ（（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝Ｏ、または＝ＮＨ基が
、Ｘ₁に対して遠位の末端炭素を置換する。

１つの好適な実施態様においては、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ₂、Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（
Ｎ（Ｈ））ＮＨ₂、Ｎ（Ｈ）Ｃ（（ＮＨ₂）Ｎ（Ｈ））、＝Ｏ、または＝ＮＨ基が
、Ｘ₁に対して遠位の末端炭素原子ではない炭素原子を置換する。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が、１個〜７個の炭素原子を有するＲ₄
である。

１つの好適な実施態様においては、Ｕ₁が、ＯＨあるいはアラルキル、アシル
、ケイ素保護基またはテトラヒドロピランで保護されたＯＨで置換されたＣ₁〜
Ｃ₃アルキルではない。

１つの好適な実施態様においては、前記アラルキル保護基が、ベンジル、トリ
フェニルメチルまたはジフェニルメチル；前記アシル基がアセチル；そして前記
ケイ素保護基がトリメチルシリルである。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ₅）
−、−Ｎ（ＯＨ）−、Ｎ（ＯＲ₅）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ−である。

１つの好適な実施態様においては、式（Ｉ）の化合物を含有する。

１つの好適な実施態様においては、Ａ₁とＸ₁との組合せが、Ｃ（Ｊ₁）と−Ｏ
−；Ｃ（Ｊ₁）と−ＮＨ−；Ｃ（Ｊ₁）と−Ｎ（Ｒ₅）−；Ｃ（Ｊ₁）と−Ｎ（ＯＨ
）−；Ｃ（Ｊ₁）と−Ｎ（ＯＲ₅）−；Ｃ（Ｊ₁）と−Ｓ−；およびＣ（Ｊ₁）と−
ＳＯ−からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ａ₁とＸ₁との組合せが、−Ｎ＝と−Ｏ−；
−Ｎ＝と−ＮＨ−；−Ｎ＝と−Ｎ（Ｒ₅）−；−Ｎ＝と−Ｎ（ＯＨ）−；−Ｎ＝
と−Ｎ（ＯＲ₅）−；−Ｎ＝と−Ｓ−；および−Ｎ＝と−ＳＯ−からなる群から
選択される。

１つの好適な実施態様においては、式（ＩＩ）の化合物を含有する、組成物で
ある。

１つの好適な実施態様においては、Ａ₂とＸ₁との組合せが、Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｏ
−；Ｃ（Ｊ₁）₂と−ＮＨ−；Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｎ（Ｒ₅）−；Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｎ（
ＯＨ）−；Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｎ（ＯＲ₅）−；Ｃ（Ｊ₁）₂と−Ｓ−；およびＣ（Ｊ₁
）₂と−ＳＯ−からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ａ₂とＸ₁との組合せが、Ｎ（Ｊ₁）と−Ｏ
−；Ｎ（Ｊ₁）と−ＮＨ−；Ｎ（Ｊ₁）と−Ｎ（Ｒ₅）−；Ｎ（Ｊ₁）と−Ｎ（ＯＨ
）−；Ｎ（Ｊ₁）と−Ｎ（ＯＲ₅）−；Ｎ（Ｊ₁）と−Ｓ−；およびＮ（Ｊ₁）と−
ＳＯ−からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ａ₂とＸ₁との組合せが、−Ｏ−と−Ｏ−；
−Ｏ−と−ＮＨ−；−Ｏ−と−Ｎ（Ｒ₅）−；−Ｏ−と−Ｎ（ＯＨ）−；−Ｏ−
と−Ｎ（ＯＲ₅）−；−Ｏ−と−Ｓ−；および−Ｏ−と−ＳＯ−からなる群から
選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ａ₂が、−Ｎ（Ｏ）（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ₂−からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−である。

１つの好適な実施態様においては、Ｘ₁が−Ｎ（ＯＲ₅）−または−Ｎ（Ｒ₅）
−であり、そして該Ｒ₅が１個〜５個の炭素原子を有するＲ₄である。

１つの好適な実施態様においては、Ｇ₁が

であり；そしてｍ２が、独立して、０から１の整数である。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆の−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂−が−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄で
あり、そしてＸ₁が結合、Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｎ（ＯＨ）−、または
−Ｎ（ＯＲ₅）−である。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₁が−ＣＯ₂Ｒ₁である。

１つの好適な実施態様においては、Ｅ₁が、カルボキシルのフェネチルエステ
ル、

からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ｇ₁が、アミノ、アミジノまたはグアニジ
ノ、あるいはＣ₁〜Ｃ₆アルキルで置換されたアミノ、アミジノまたはグアニジノ
である。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₂が、

であり；そしてｍ２が、独立して、０から１の整数である。

１つの好適な実施態様においては、Ｇ₁が、Ｃ₁〜Ｃ₆モノアルキルアミン、

からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₃が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅である。

１つの好適な実施態様においては、基Ｕ₁のＲ₅が、０個〜３個のＦ、Ｂｒ、Ｃ
ｌ、Ｎ₃、ＮＯ₂またはＣＮで置換された、１個〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルである。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₅が、

からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ｔ₁が、

からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ｊ₁がＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂アルキルまたはＦであ
る。

１つの好適な実施態様においては、Ｊ_1aがＨである。

１つの好適な実施態様においては、Ｊ_2aが、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₂アルキルである
。

１つの好適な実施態様においては、Ｊ_2aがＨである。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が、非置換の、あるいはＮＯ₂、Ｎ₃、
Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＲ₁またはＳＲ₁で置換されている、４個〜１２個の炭素原子
を有する２級または３級アルキルである。

１つの好適な実施態様においては、Ｇ₁がニトロ、アジドまたはＦで置換され
ている。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₆が、−（ＣＨ₂）_m1ＣＨ（Ｒ₁）_aＷ₇で
あり、ここでＷ₇が、０個〜３個のＲ₃で置換された１個〜４個の炭素原子を有す
るアルキルであり、ａが０または１であり、そしてａが０のとき、Ｗ₇は二重結
合でＣＨに結合している。

１つの好適な実施態様においては、Ｕ₁が−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ₁）Ｗ₇である。

１つの好適な実施態様においては、Ｗ₇が−ＣＨ₂ＯＲ₁であり、そしてＲ₁がＣ
₄〜Ｃ₁₂アルキルである。

１つの好適な実施態様においては、Ｕ₁が、

である。

１つの好適な実施態様においては、Ｅ₁が−ＣＯＯＲ₅、

であり；
Ｇ₁が−Ｎ（Ｒ₅）₂、−ＮＨ（Ｒ₅）₂、

であり、そして
Ｕ₁が、１個〜１２個の炭素原子を有するＯ−アルキル、２個〜１２個の炭素原
子を有するＯ−アルケニルまたは２個〜１２個の炭素原子を有するＯ−アルキニ
ルであり、そしてＵ₁が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ₂、Ｎ₃、−ＯＲ_6a
、−ＮＲ_6bＲ_6b、−ＳＲ_6a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6a、または−ＮＲ_6b−Ｃ（Ｏ）Ｒ
_6aからなる群から選択される０個〜３個の基で置換されている。

１つの好適な実施態様においては、Ｕ₁が、

からなる群から選択される。

１つの好適な実施態様においては、Ｅ₁が−ＣＯＯＨ、あるいはインビボで加
水分解されて−ＣＯＯＨとなるカルボキシルエステルまたはカルボキシルアミド
である。

１つの好適な実施態様においては、さらに、薬学的に受容可能なキャリアを含
む。

１つの好適な実施態様においては、式

の化合物を含む組成物であって、
ここで：
Ｅ₁が、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ₅、−ＣＯ₂Ｒ_5aＷ₅または−ＣＯ₂Ｗ₅であり；
Ｇ₁が、−Ｎ（Ｒ₁₁）₂、−Ｎ（Ｒ₁₁）Ｃ（Ｎ（Ｒ₁₁））（Ｎ（Ｒ₁₁）₂）、ま
たは−Ｃ（Ｒ₁₁）₂−Ｎ（Ｒ₁₁）₂であり；
Ｔ₁が、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｆ）、−ＮＨ（Ｃ
（Ｏ）ＣＨＦ₂）、
または−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃）であり；
Ｕ₁が、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄、ＮＨＲ₄またはＮ（Ｒ₄）₂であり；
Ｒ₄が、独立して、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個
の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキ
ニルであり；そして
Ｒ₅が、独立して、Ｒ₄であり、ここで各Ｒ₄は０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ_5aが、独立して、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２
個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するア
ルキニレンであり、これらのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのう
ちどれでもが、０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｗ₅が、炭素環または複素環であり、ここでＷ₅が、独立して、０個〜３個のＲ
₂基で置換され；そして
Ｒ₁₁が、独立して、ＨまたはＲ₅である。

１つの好適な実施態様においては、Ｇ₁が、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｎ（Ｈ）
（ＮＨ₂）、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＮＨ₂、または−ＣＨ₂−ＮＨ₂であり；
Ｔ₁が、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｆ）、−
Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＨＦ₂）、または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃）であり；そ
して
Ｒ₄が、−ＯＲ₄、−ＳＲ₄またはＮＨＲ₄であり、分枝鎖である。

１つの好適な実施態様においては、Ｒ₄が１個〜１２個の炭素原子を有するア
ルキルであり、そしてＲ₁₁がＲ₄である。

１つの好適な実施態様においては、Ｒ₄が、１個〜８個の炭素原子を有するア
ルキル、あるいは２個〜８個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニルで
あり、そしてＲ₁₁がＲ₄である。

１つの好適な実施態様においては、Ｒ₄が、１個〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、あるいは２個〜６個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニルで
あり、そしてＲ₁₁がＲ₄である。

１つの好適な実施態様においては、Ｒ₄が、１個〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり、そしてＲ₁₁がＲ₄である。

１つの好適な実施態様においては、Ｒ₄が、１個〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり、そして各Ｒ₁₁がＨである。

１つの好適な実施態様においては、Ｅ₁がＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｇ₁が
ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃またはＮＨＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｔ₁がＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）で
あり；そしてＵ₁がＯＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂である。

本発明はまた、ノイラミニダーゼを含んでいると推測される試料と上記組成物
とを接触させる工程を包含する、ノイラミニダーゼの活性を阻害する方法に関す
る。

１つの好適な実施態様においては、上記ノイラミダーゼが、インビボのインフ
ルエンザノイラミダーゼである。

本発明はまた、治療的効果量の上に記載の化合物を宿主に投与する工程を包含
する、宿主中のインフルエンザ感染を処置または予防するための、方法に関する
。

本発明は、また宿主中のウイルス感染を処置または予防するための方法であっ
て、治療効果量の下式を有する化合物を宿主に投与する工程を包含し、

ここで：
Ｔ₁が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
Ｆ₂、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃であり；
Ｇ₁が、グアニジノ、アミノ、あるいはＣ₁〜Ｃ₅アルキルで置換されたグアニ
ジノまたはアミノであり；
Ｕ₁が、１個〜３個のＣ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ基で置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルで
あり；そして
Ｅ₁がＣＯＯＨである、方法に関する。

本発明はまた、宿主のウイルス感染を、該宿主に気道への局所投与以外の経路
によって投与することにより、処置または予防するための方法であって、治療効
果用量の下式の抗ウイルス活性化合物およびその薬学的に受容可能な塩または誘
導体を含有し、

ここで：
一般式（ｘ）において、Ａは酸素、炭素またはイオウであり、そして一般式（
ｙ）において、Ａは窒素または炭素であり；
Ｒ¹はＣＯＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＮＯ₂、ＳＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、テトラゾー
ル、ＣＨ₂ＣＨＯ、ＣＨＯまたはＣＨ（ＣＨＯ）₂を表し；
Ｒ²は、Ｈ、ＯＲ⁶、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨＲ⁶、ＳＲ⁶、またはＣＨ₂Ｘ
であり、ここでＸはＮＨＲ⁶、ハロゲンまたはＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁶は、水素；１個〜４個の炭素原子を有するアシル基；１個〜６個の炭素原
子を有する直鎖または環式アルキル基、あるいはそのハロゲン置換アナログ；ア
リル基；もしくは非置換アリール基、あるいはハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ₂基、Ｎ
Ｈ₂基またはＣＯＯＨ基で置換されたアリールであり；
Ｒ³およびＲ³’は、同一または異なり、そして各々、水素、ＣＮ、ＮＨＲ⁶、
Ｎ₃、ＳＲ⁶、＝Ｎ−ＯＲ⁶、ＯＲ⁶、グアニジノ、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、

を表し、
Ｒ⁴は、ＮＨＲ⁶、ＳＲ⁶、ＯＲ⁶、ＣＯＯＲ⁶、ＮＯ₂、Ｃ（Ｒ⁶）₃、ＣＨ₂ＣＯ
ＯＲ⁶、ＣＨ₂ＮＯ₂またはＣＨ₂ＮＨＲ⁶を表し、そして
Ｒ⁵は、ＣＨ₂ＹＲ⁶、ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶またはＣＨＹＲ⁶ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂Ｙ
Ｒ⁶であり、ここでＹはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＨであり、そしてＲ⁵基中の連続する
Ｙ部分は、同一または異なり、
ただし、一般式（ｘ）において、
（ｉ）Ｒ³またはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、そしてＡが酸素またはイオ
ウであるとき、該化合物は
（ａ）水素であるＲ²、および
（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴
の両方を同時に有することはなく、そして
（ｉｉ）Ｙが水素のときＲ⁶は共有結合を表し、そして一般式（ｙ）において
、
（ｉ）Ｒ³またはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、そしてＡが窒素であるとき
、該化合物は
（ａ）水素であるＲ²、および
（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴
の両方を同時に有することはなく、そして
（ｉｉ）Ｙが水素のときＲ⁶は共有結合を表す、方法に関する。

１つの好適な実施態様においては、前記化合物が下式

を有する。

１つの好適な実施態様においては、前記化合物が経口投与される。

１つの好適な実施態様においては、前記宿主がヒトまたはフェレットである。

１つの好適な実施態様においては、さらに、Ｇ₁が−Ｎ（Ｒ₂₁）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_2
1））Ｎ（Ｒ₂₁）₂であり、そしてＲ₂₁が、独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ
₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリール、アラルキル、アリール
オキシ、アラルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ₂₂、
ＣＯ₂Ｒ₂₂、ＳＯ₂Ｒ₂₂（ここでＲ₂₂は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはアラルキルであ
る）、またはＣＯＮＲ₂₃（ここでＲ₂₃は、独立して、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル
またはアラルキルである）である化合物を除く。

（詳細な説明）
（本発明の組成物）
本発明の化合物は、今までに公知の化合物を除外する。しかし、他の実施態様
において以下でさらに明らかとなるように、今までは抗ウイルス性化合物の調製
における中間体としてのみ製造されかつ使用されてきた公知の化合物を、抗ウイ
ルス剤の目的のために使用することは本発明の範囲内である。米国に関して、本
明細書中の化合物または組成物は、米国特許法第１０２条に基づいて記載されて
いるか、または米国特許法第１０３条に基づいて自明である化合物を除く。特に
、添付の請求の範囲は、ＷＯ ９１／１６３２０号、ＷＯ ９２／０６６９１号
、および米国特許第５，３６０，８１７号、またはＣｈａｎｄｌｅｒ， Ｍ．ら
、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １、１９９５、
１１８９−１１９７に記載されているか、または新規性を有していない化合物を
除く意味に解釈されるべきである。

それにもかかわらず、本発明の実施態様においては、ＷＯ ９１／１６３２０
号、ＷＯ ９２／０６６９１号、または米国特許第５，３６０，８１７号の一般
的な範囲に入り得る化合物が認識されるが、しかしこれらの化合物は、（ａ）’
３２０出願の式Ｉａを有し、（ｂ）’３２０出願における基「Ａ」について炭素
を有し、そして（ｃ）’３２０および’６９１出願のＲ⁵が「−ＣＨ₂ＹＲ⁶、
−ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶、または−ＣＨＹＲ⁶ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶」である。こ
こで、ＹＲ⁶はＯＨまたは保護ＯＨのいずれでもあり得ず、ここで保護基は加水
分解可能であって、ヒトの胃腸管の条件下で遊離ＯＨを生じる（すなわち、この
化合物は胃腸管内での加水分解に適する）。従って、’３２０または’６
９１出願の化合物であって、その出願におけるＲ⁵がアセチルまたは１個〜４個
の炭素原子を有する他のカルボアシルである化合物は、代表的には本実施態様か
ら除かれる。

代用の胃腸管分泌液中における化合物の安定性を測定するための処方および方
法は公知である。化合物は、代用の腸液内または胃液内において、３７℃で１時
間インキュベートしたときに約５０モル％未満の保護基が脱保護される場合、胃
腸管内で安定であると本明細書中で定義される。このような化合物は、本実施態
様の使用に適切である。化合物が胃腸管に対して安定であることのみで、それら
の化合物がインビボで加水分解し得ないことを意味するのではないことに留意す
べきである。プロドラッグは、代表的には消化系において安定であるが、消化管
腔、肝臓、または他の代謝器官内で、または一般に細胞内で実質的に加水分解さ
れて、親薬剤となる。

しかし、以下に、さらに詳細に記載される本発明の他の実施態様は、ＷＯ ９
１／１６３２０号、ＷＯ ９２／０６６９１号、または米国特許第５，３６０，
８１７号に事実、具体的に開示されている化合物（ＹＲ⁶が遊離ヒドロキシル、
またはアセチルのような容易に加水分解可能な基により保護されたヒドロキシル
である化合物を包含する）の使用を意図していることを理解すべきである。しか
し、この場合において、化合物は、新規な経路の投与により送達される。

別の実施態様において、本明細書中の化合物は以下の化合物を除く：
（ａ）Ｅ₁が、−ＣＯ₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｈ、−Ｓ
Ｏ₃Ｈ、テトラゾリル、−ＣＨ₂ＣＨＯ、−ＣＨＯ、または−ＣＨ（ＣＨＯ）₂で
あり；
（ｂ）Ｇ₁が、−ＣＮ、Ｎ₃、−ＮＨＲ₂₀、ＮＲ₂₀、−ＯＲ₂₀、グアニジノ、Ｓ
Ｒ₂₀、−Ｎ（Ｒ₂₀）→Ｏ、−Ｎ（Ｒ₂₀）（ＯＲ₂₀）、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ₂₀）Ｎ（Ｒ
₂₀）₂、非置換ピリミジニル、または非置換（ピリミジニル）メチルであり；
（ｃ）Ｔ₁が、−ＮＨＲ₂₀、−ＮＯ₂であり；そしてＲ₂₀が、Ｈ；１個〜４個の
炭素原子を有するアシル基；１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または環状アル
キル基、あるいはそれらのハロゲン置換アナログ；アリル基、もしくは非置換ア
リール基、あるいはハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ₂基、ＮＨ₂基、またはＣＯＯＨ基に
よって置換されたアリールであり；
（ｄ）各Ｊ₁がＨであり；そして
（ｅ）Ｘ₁が、結合、−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり；
この場合において、Ｗ₆が、Ｈ、Ｗ₇、または−ＣＨ₂Ｗ₇ではない（ここで、Ｗ
₇は、Ｈ、−ＯＲ_6a、−ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂、−Ｎ（Ｒ₁）（Ｒ_6b）、−Ｎ（Ｒ_6
b）₂、−ＳＲ₁、または−ＳＲ_6aである）。

さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ｕ₁が−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂
ＯＡｃ、または−ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈではない化合物である。

さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ｅ₁が−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂
ＯＴＭＳ、または−ＣＨＯではない化合物である。

さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ｕ₁が炭素原子により核の環
に直接結合していないか、またはＵ₁がヒドロキシルまたはヒドロキシエステル
で置換されておらず、特にＵ₁が、ポリヒドロキシアルカン、とりわけ−ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨではない化合物である。さらなる実施態様におい
て、Ｕ₁は、以下に記載されるような分枝鎖基Ｒ₅、または少なくとも１つの基Ｒ
₅で置換された炭素環である。

さらなる実施態様において、以下の式を有する化合物は本発明から除かれる：

本明細書中に記載される化合物が、１つを越える同じ表現の基（例えば、「Ｒ
₁」または「Ｒ_6a」）で置換される場合は、これらの基は、同一または異なり得
る（すなわち、各基は独立して選択される）ことが理解される。

本明細書中に用いられる「複素環」としては、例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，
Ｌｅｏ Ａ．、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「Ｔｈｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，
Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０から現在）、特に第１３、１４、１
６、１９、および２８巻；ならびに「Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．」、
８２：５５６６（１９６０）に記載されている複素環が挙げられるが、これらの
複素環に限定されない。

複素環の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、チアゾリル、テト
ラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベ
ンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリ
ジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒド
ロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジ
ニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピ
ラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル
、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル
（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、
ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル
、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニ
ル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノ
チアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニ
ル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサ
ゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、
ベンズオキサゾリニル、およびイサチノイルが挙げられる。

例としては、これらに限定されないが、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３
、４、５、または６位で；ピリダジンの３、４、５、または６位で；ピリミジン
の２、４、５、または６位で；ピラジンの２、３、５、または６位で；フラン、
テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロ
ピロールの２、３、４、または５位で；オキサゾール、イミダゾール、またはチ
アゾールの２、４、または５位で；イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチ
アゾールの３、４、または５位で；アジリジンの２または３位で；アゼチジンの
２、３、または４位で；キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位で；あ
るいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合される。さら
により代表的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４
−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ
ル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニ
ル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、
５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５
−チアゾリルが挙げられる。

例としては、これらに限定されないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼ
チジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、
イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリ
ン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、
インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で；イソインドールまたはイソインドリ
ンの２位で；モルホリンの４位で；そしてカルバゾールまたはβ−カルボリンの
９位で結合される。さらにより代表的には、窒素結合複素環としては、１−アジ
リジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、
および１−ピペリジニルが挙げられる。

本明細書中で用いられる「アルキル」は、特に指示のない限り、ノルマル、二
級、三級、または環状炭素原子を含有するＣ₁〜Ｃ₁₂炭化水素である。例として
は、

がある。アルキル基の例は、基２〜５、７、９、および１００〜３９９として表
２に示す。

本発明の化合物は、以下のいずれかの式を有する化合物を含む：

代表的な実施態様においては、式Ｉの化合物が選択される。

Ｊ₁およびＪ_1aは、独立してＲ₁、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、または
Ｎ₃であり、代表的にはＲ₁またはＦであり、より代表的にはＨまたはＦであり、
さらにより代表的にはＨである。

Ｊ₂およびＪ_2aは、独立してＨまたはＲ₁であり、代表的にはＨである。

Ａ₁は、−Ｃ（Ｊ₁）＝または−Ｎ＝であり、代表的には−Ｃ（Ｊ₁）＝であり
、より代表的には−ＣＨ＝である。

Ａ₂は、−Ｃ（Ｊ₁）₂−、−Ｎ（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）（Ｊ₁）−、−Ｎ（Ｏ）
＝、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、または−Ｏ−であり、代表的には
−Ｃ（Ｊ₁）₂−、−Ｎ（Ｊ₁）−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、より代表的に
は−Ｃ（Ｊ₁）₂−または−Ｏ−であり、さらにより代表的には−ＣＨ₂−または
−Ｏ−であり、またさらに代表的には−ＣＨ₂−である。

Ｅ₁は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₁である。

代表的には、Ｒ₁はＨまたは１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり
、通常Ｈ、あるいは１個〜４個または５個〜１０個の炭素原子を有するアルキル
であり、またより代表的にはＨ、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１１、または１２個の炭素原子を有するアルキルであり、さらにより代
表的にはＨ、あるいはメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルから
選択される１個〜３個の炭素原子を有するアルキルである。最も代表的にはＲ₁
はＨである。

ｍ１は、０〜２の整数であり、代表的には０または１であり、最も代表的には
０である。

ｍ２は０〜１の整数である。

ｍ３は１〜３の整数である。

Ｗ₁は、酸性水素を含有する基、保護酸性基、または酸性水素を含有する基の
Ｒ_6cアミドであり、本発明の文脈においては、塩基により除去され得、アニオン
あるいはその対応する塩または溶媒和物を生じる水素原子を有する基を意味する
。有機物質の酸性および塩基性の一般的原則は、充分に理解されており、そして
Ｗ₁を定義するように理解されるべきである。それらはここで詳述しない。しか
し、説明は、Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ， Ａ．およびＨｅａｔｈｃｏｃｋ，
Ｃ．Ｈ．、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ， 第二版」（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）６０
〜６４頁に示されている。一般に、本発明の酸性基は、水よりも小さいｐＫ値を
有し、通常ｐＫ＝１０未満であり、代表的にはｐＫ＝８未満であり、そしてしば
しばｐＫ＝６未満である。それらとしては、テトラゾール、ならびに炭素、イオ
ウ、リン、および窒素の酸が挙げられ、代表的には、カルボン酸、硫酸、スルホ
ン酸、スルフィン酸、リン酸、およびホスホン酸、ならびにこれらの酸のＲ_6cア
ミドおよびＲ_6bエステルが挙げられる。（Ｒ_6aおよびＲ_6cは以下で定義する）Ｗ
₁の例は、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ_6a、−ＯＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｈ、−Ｏ
ＰＯ₃Ｈ₂、−ＰＯ₃（Ｒ_6a）₂、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＰＯ₃（Ｈ）（Ｒ_6a）、および−
ＯＰＯ₃（Ｒ_6a）₂である。Ｗ₁は、代表的にはＥ₁であり、そしてＥ₁は代表的に
は−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｒ_6a、−ＣＯ₂Ｒ₄、またはＣＯ₂Ｒ₁であり、そして最も代
表的にはＣＯ₂Ｒ₁₄であり、ここで、Ｒ₁₄はノルマルまたは末端が二級のＣ₁〜Ｃ
₆アルキルである。

Ｗ₁はまた保護酸性基であり得、これは、本発明の文脈内においては、上記の
ような酸性基であって、このような基について当該分野で一般に用いられる基の
うちのひとつにより保護されている基を意味し、そしてＲ_6aとして以下に記載さ
れている。より代表的には、保護Ｗ₁は、−ＣＯ₂Ｒ₁−、−ＳＯ₃Ｒ₁−、−Ｓ（
Ｏ）ＯＲ₁、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₁）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、または−ＳＯ₂Ｎ
ＨＣ（Ｏ）−Ｒ₄であり、ここで、Ｒ₁は上記で定義される通りである。

最も代表的には、Ｅ₁は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_bＣＨ（（ＣＨ₂）_cＣＨ₃）₂
、（ここで、ｂ＝０〜４、ｃ＝０〜４、そしてｂ＋ｃ＝１〜４）から選択される
か、または以下の群から選択される：

Ｅ₁基の例を、表３ａ〜３ｂに示す。

Ｇ₁は、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＨ、ＯＲ_6a、−ＮＯ₂、または−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂
であり、ここで、Ｒ₁およびｍ１は、上記で定義された通りである。通常は、Ｇ₁
は−（ＣＲ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂である。

Ｗ₂は、塩基性ヘテロ原子を含有する基、保護塩基性ヘテロ原子、または塩基
性へテロ原子のＲ_6bアミドである。Ｗ₂は、一般に塩基性へテロ原子を含む。塩
基性へテロ原子は、本発明の文脈内においては、代表的にはＷ₁について上述し
た範囲の酸性を有する酸性水素によりプロトン化し得る、炭素以外の原子を意味
する。塩基性の基本原則は、ＳｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒおよびＨｅａｔｈｃｏｃ
ｋ（前述）に記載されており、そして当業者に理解されるような用語塩基性ヘテ
ロ原子についての意味を与える。一般に、本発明の化合物に用いられる塩基性ヘ
テロ原子は、対応するプロトン化形態について、Ｗ₁について上述した値の範囲
内にあるｐＫ値を有する。塩基性ヘテロ原子としては、非共有電子対、非結合電
子対、ｎ−型電子対などを有する有機化合物に共通するヘテロ原子が挙げられる
。例としては、これらに限定されないが、代表的な塩基性ヘテロ原子としては、
アルコール、アミン、アミジン、グアニジン、スルフィドなど、多くはアミン、
アミジン、およびグアニジンのような基の酸素原子、窒素原子、および硫黄原子
が挙げられる。通常、Ｗ₂は、アミノまたはアミノアルキル（一般的には低級ア
ルキル）基（例えば、アミノメチル、アミノエチル、またはアミノプロピル）；
アミジニルまたはアミジノアルキル基（例えば、アミジノメチル、アミジノエチ
ル、またはアミジノプロピル）；あるいはグアニジニルまたはグアニジノアルキ
ル基（例えば、グアニジノメチル、グアニジノエチル、またはグアニジノプロピ
ル）である（それぞれの場合において、アルキル基は塩基性置換基を炭素環に架
橋する働きをする）。より代表的には、Ｗ₂は、アミノ、アミジノ、グアニジノ
、複素環、１個または２個のアミノまたはグアニジノ基（通常１個）で置換され
た複素環、あるいはアミノまたはグアニジノで置換された２個または３個の炭素
原子を有するアルキル、あるいはアミノ、ならびにヒドロキシおよびアミノから
なる群より選択される第２の基で置換されたこのようなアルキルである。Ｗ₂と
して有用な複素環は、代表的にはＮまたはＳを含有する５員環または６員環を包
含し、ここで、該環は１個または２個のヘテロ原子を含有する。このような複素
環は、一般的には環炭素原子で置換される。それらは、飽和または不飽和であり
得、そして低級アルキル（ｍ１＝１または２）によるか、または−ＮＲ₁−によ
り核のシクロヘキセンに結合され得る。さらにより代表的には、

であり；ここで、各ｍ２は、通常０であり、通常Ｒ₁はＨであり、そしてＲ₃はＣ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁）₂である。

Ｗ₂は、場合によっては保護塩基性ヘテロ原子である。この保護塩基性ヘテロ
原子は、本発明の文脈内においては、当該分野において一般的な基のうちの１つ
のようなＲ_6bにより保護された上記の塩基性ヘテロ原子を意味する。このような
基は、以下に示されるようにＧｒｅｅｎｅ（上述）中で詳細に記載されている。
このような基としては、例示する目的であり限定されないがアミド、カルバメー
ト、アミノ、アセタール、イミン、エナミン、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリール
ホスフィニル、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールスルフェニルまたはスルホニル
、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールシリル、チオエーテル、チオエステル、ジス
ルフィド、スルフェニルなどが挙げられる。いくつかの実施態様においては、保
護基Ｒ_6bは、生理学的条件下において開裂可能であり、代表的にはインビボにお
いて開裂可能であり、ここで、例えば、塩基性ヘテロ原子は、Ｒ_6a基について以
下に記載する天然のアミノ酸またはポリペプチドのような有機酸またはアミノ酸
とアミドを形成する。

代表的には、Ｇ₁は以下からなる群より選択される：

さらなるＧ₁基の例を表４に示す。

Ｔ₁は−ＮＲ₁Ｗ₃または複素環であるか、あるいはＵ₁またはＧ₁と一緒になっ
て以下の構造を有する基を形成し、

ここで、Ｒ_6bは、以下に定義される通りであり、そしてＲ₁およびＷ₃は、上記に
定義される通りである。一般に、Ｔ₁は、以下からなる群より選択される：

Ｔ₁基の例を表５に示す。

Ｗ₃はＷ₄またはＷ₅であり、ここで、Ｗ₄は、Ｒ₁、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅、−Ｃ
（Ｏ）Ｗ₅、−ＳＯ₂Ｒ₅、または−ＳＯ₂Ｗ₅である。代表的には、Ｗ₃は−Ｃ（Ｏ
）Ｒ₅またはＷ₅である。

Ｒ₂は、独立して以下に定義されるＲ₃またはＲ₄であり、但し、各Ｒ₄は、独立
して０個〜３個のＲ₃基で置換され；
Ｒ₃は、独立して

である。代表的には、Ｒ₃は、

である。Ｒ_6bを含む、より代表的なＲ₃基としては、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）（Ｒ₁）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ
_6b）（Ｒ₁）が挙げられる。さらにより代表的なＲ₃は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｎ₃
、−ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂、−ＳＲ₁、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁、また
は＝Ｏである。さらにより代表的なＲ₃は、Ｆ、−ＯＲ₁、−Ｎ（Ｒ₁）₂、または
＝Ｏである。本明細書の文脈において、「＝Ｏ」は、二重結合した酸素原子（オ
キソ）を示し、そして「＝Ｓ」、＝Ｎ（Ｒ_6b）および「＝Ｎ（Ｒ₁）」はイオウ
および窒素アナログを示す。

Ｒ₄は、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、および２個〜１２個の炭
素原子を有するアルキニルまたはアルケニルである。アルキルＲ₄は、代表的に
は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子
を有し、そしてアルケニルおよびアルキニルＲ₄は、代表的には２、３、４、５
、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する。Ｒ₄は、通
常、アルキル（上記で定義される通り）である。Ｒ₄がアルケニルである場合、
代表的には、

である。より代表的には、Ｒ₄アルケニル基は、２、３、または４個の炭素原子
を有する。Ｒ₄がアルキニルである場合、代表的には、

である。より代表的には、Ｒ₄アルキニルは、２、３、または４個の炭素原子を
有する。

Ｒ₅は、上記の定義された通りＲ₄であるか、または０個〜３個のＲ₃基で置換
されたＲ₄である。代表的にはＲ₅は０個〜３個のフッ素原子で置換された１個〜
４個の炭素原子を有するアルキルである。

Ｒ_5aは、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個の炭素原
子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレン
であり、これは０個〜３個のＲ₃基で置換される。Ｒ４について上記に定義され
るように、Ｒ_5aは、アルキレンの場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１、または１２個の炭素原子を有し、そしてアルケニレンまたはアルキ
ニレンの場合、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の
炭素原子を有する。代表的なＲ₄基のそれぞれは、代表的にはＲ_5a基であり、た
だし、記載されたＲ₄基の水素原子の１つが外れて、Ｒ_5aに対する第２の結合が
付加する炭素原子に対して、空の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）を形成す
る。

Ｒ₁₀は、０個〜３個のＲ₂で置換された、１個〜１２個の炭素原子を有するア
ルキル、アルケニル、アルキニルである。

Ｒ₁₁は、独立してＨまたはＲ₁₀である。

Ｒ₁₂は、３個〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、または４個〜１０
個の炭素原子を有するシクロアルケニルである。

Ｒ₁₄は、ノルマルまたは末端が２級のＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。

Ｗ₅は，炭素環または複素環であり、ただし、各Ｗ₅が、独立して０個〜３個の
Ｒ₂基で置換される。Ｗ₅炭素環ならびにＴ₁およびＷ₅複素環は、安定な化学構造
である。このような構造は、測定可能な収率で、測定可能な純度で、反応混合物
から−７８℃〜２００℃の温度にて単離可能である。各Ｗ₅は、独立して０個〜
３個のＲ₂基で置換される。代表的には、Ｔ₁およびＷ₅は、単環式または二環式
炭素環または複素環を含む飽和、不飽和、また芳香環である。より代表的には、
Ｔ₁またはＷ₅は、３個〜１０個の環原子を有し、さらにより代表的には３個〜７
個の環原子を有し、そして通常は３個〜６個の環原子を有する。Ｔ₁およびＷ₅環
は、３個の環原子を含む場合に飽和であり、そして４個の環原子を含む場合に飽
和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含む場合に飽和、あるいはモノ飽和
またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含む場合に飽和、モノ飽和、また
はジ不飽和、あるいは芳香族である。

Ｗ₅が炭素環である場合、これは代表的には３個〜７個の炭素原子の単環、ま
たは７個〜１２個の炭素原子の二環である。より代表的には、Ｗ₅単環式炭素環
は、３個〜６個の環原子を有し、さらにより代表的には５個または６個の環原子
を有する。Ｗ₅二環式炭素環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］
、または［６，６］系として配置される７個〜１２個の環原子を有し、さらによ
り代表的には、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される９個ま
たは１０個の環原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、１−シクロペンテ−１−エニル、１−シクロペンテ−２−エニル
、１−シクロペンテ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセ−１−エ
ニル、１−シクロヘキセ−２−エニル、１−シクロヘキセ−３−エニル、フェニ
ル、スピリル、およびナフチルが挙げられる。

Ｔ₁またはＷ₅複素環は、代表的には３員〜７員（２個〜６個の炭素原子および
Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子）を有する単環、
または７員〜１０員（４個〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選
択される１個〜３個のヘテロ原子）を有する二環である。より代表的には、Ｔ₁
およびＷ₅複素環式単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子、およ
びＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子）を有し、さらによ
り代表的には５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子、およびＮおよび
Ｓから選択される１個〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｔ₁およびＷ₅複素環式二
環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系とし
て配置される、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、
およびＳから選択されるヘテロ原子）を有し、さらにより好ましくはビシクロ［
５，６］または［６，６］系として配置される、９個〜１０個の環原子（８個〜
９個の炭素原子、およびＮおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子）を
有する。

代表的には、Ｔ₁およびＷ₅複素環は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、
イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエ
ニル、またはピロリルから選択される。

より代表的には、Ｔ₁およびＷ₅の複素環は、それらの炭素原子または窒素原子
を介して結合される。さらにより代表的には、Ｔ₁複素環は、本発明の組成物の
シクロヘキセン環に対し、それらの窒素原子を介して安定な共有結合により結合
され、そしてＷ₅複素環は、本発明の組成物のシクロヘキセン環に対し、それら
の炭素または窒素原子を介して安定な共有結合により結合される。安定な共有結
合は、上記のような化学的に安定な構造である。

Ｗ₅は、必要に応じて以下からなる群より選択される：

Ｕ₁は、Ｈまたは−Ｘ₁Ｗ₆であるが、代表的には後者である。

Ｘ₁は、結合、−ＣＲ₅Ｒ₅−、−（ＣＲ₅Ｒ₅）₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−
Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｎ（ＯＨ）−、−Ｎ（ＯＷ₆）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ
（Ｈ）（Ｗ₆））−、−Ｎ（Ｎ（Ｗ₆）₂）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｗ₆）−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−であり；代表的には、Ｘ₁は、結合、−ＣＲ₅Ｒ₅−、
−（ＣＲ₅Ｒ₅）₂−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｎ（ＯＨ）−、
−Ｎ（ＯＲ₅）−、−Ｎ（ＮＨ₂）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（Ｒ₅））−、−Ｎ（Ｎ（
Ｒ₅）₂）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ₂−であ
り、より代表的には、Ｘ₁は、結合、−ＣＲ₁Ｒ₁−、−（ＣＲ₁Ｒ₁）₂−、−Ｏ−
、−ＮＲ₁−、−Ｎ（ＯＲ₁）−、−Ｎ（ＮＲ₁Ｒ₁）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、また
は−ＳＯ₂−である。通常は、Ｘ₁は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ま
たは−ＳＯ₂−である。

Ｗ₆は、−Ｒ₅、−Ｗ₅、−Ｒ_5aＷ₅、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_6a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（ＮＲ_6b）（Ｎ（Ｈ
）（Ｒ_6b））、−Ｃ（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ_6b）₂）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ_6b）₂、また
は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₂であり、代表的には、−Ｒ₅、−Ｗ₅、または−Ｒ_5aＷ₅であり；
いくつかの実施態様においては、Ｗ₆は、Ｒ₁、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₁、−ＣＨＲ₁Ｗ₇
、−ＣＨ（Ｒ₁）_aＷ₇、−ＣＨ（Ｗ₇）₂（ここで、ａは０または１であるが、Ｗ₇
が二価である場合０である）、または−Ｃ（Ｏ）Ｗ₇である。いくつかの実施態
様においては、

であり；そしてここで、ｍ３は１〜３の整数である。

Ｗ₇はＲ₃またはＲ₅であるが、代表的には０個〜３個のＲ₃基で置換される１個
〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、後者は、代表的には−ＮＲ₁（Ｒ_6
b）、−Ｎ（Ｒ_6b）₂、−ＯＲ_6a、またはＳＲ_6aからなる群より選択される。より
代表的には、Ｗ₇は−ＯＲ₁またはＯＲ₁で置換された３個〜１２個の炭素原子を
有するアルキルである。

一般に、Ｕ₁は、Ｒ₁Ｏ−、−ＯＣＨＲ₁Ｗ₇、

Ｕ₁基の例を表２に示す。

本発明の実施態様は、以下の式を有する化合物を含む：

ここで、Ｅ₂はＥ₁であるが、代表的には以下からなる群より選択され：

そしてここで、Ｇ₂はＧ₁であるが、代表的には以下からなる群から選択され：

そしてここで、Ｔ₂はＲ₄またはＲ₅である。一般に、Ｔ₂は、０個〜３個のフッ素
原子で置換された１個〜２個の炭素原子を有するアルキルである。

Ｕ₂は以下のうちの１つであり：

ここで、Ｒ₇は、Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、
−ＯＡｃ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）、−ＯＨ、−ＮＨ₂、または−ＳＨであり、代
表的にはＨ、−ＣＨ₃、または−ＣＨ₂ＣＨ₃である。

基Ｒ_6aおよびＲ_6bは重要な官能基ではなく、そして広範に変化し得る。Ｈでな
い場合、これらの機能は、親薬剤物質のための中間体として作用することである
。これは、それらが生物学的に不活性であることを意味していない。それどころ
か、これらの基の重要な機能は、親薬剤をプロドラッグに変換することであり、
その結果、親薬剤はインビボにおけるプロドラッグの変換によって放出される。
活性プロドラッグは、親薬剤よりも効果的に吸収されるので、それらは、事実、
インビボでしばしば親薬剤よりも大きな効力を有する。Ｒ_6aおよびＲ_6bは、イン
ビトロ（化学中間体の場合）、またはインビボ（プロドラッグの場合）のいずれ
かで除去される。化学中間体では、得られるプロファンクショナリティ（ｐｒｏ
ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受容
され得ることは特に重要ではないが、一般に、その生成物が薬学的に無毒であれ
ばさらに望ましい。

Ｒ_6aは、Ｈあるいはエーテル形成基またはエステル形成基である。「エーテル
形成基」は、親分子との間に安定な共有結合を形成し得る基を意味し、そして以
下の式を有する基である：

ここで、Ｖ_aは、代表的にはＣおよびＳｉから選択される四価の原子であり；Ｖ_b
は、代表的にはＢ、Ａｌ、Ｎ、およびＰ、より代表的にはＮおよびＰから選択さ
れる三価の原子であり；Ｖ_cは、代表的にはＯ、Ｓ、およびＳｅから選択される
二価の原子であり、より代表的にはＳであり；Ｖ₁は、安定な１つの共有結合に
よりＶ_a、Ｖ_bまたはＶ_cに結合する基であり、代表的にはＶ₁はＷ₆基であり、よ
り代表的にはＶ₁はＨ、Ｒ₂、Ｗ₅、または−Ｒ_5aＷ₅、さらにより代表的にはＨま
たはＲ₂であり；Ｖ₂は、安定な共有二重結合によりＶ_aまたはＶ_bに結合する基で
あり、ただし、Ｖ₂は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ではなく、代表的にはＶ₂は、＝Ｃ
（Ｖ₁）₂であり、ここで、Ｖ₁は上記に定義される通りであり；そしてＶ₃は安定
な共有三重結合によりＶ_aに結合する基であり、代表的にはＶ₃は≡Ｃ（Ｖ₁）で
あり、ここで、Ｖ₁は上記に定義される通りである。

「エステル形成基」は、親分子との間に安定な共有結合を形成し得る基を意味
し、そして以下の式を有する基である：

ここで、Ｖ_a、Ｖ_b、およびＶ₁は、上記に定義される通りであり；Ｖ_dは、代表的
にはＰおよびＮから選択される五価の原子であり；Ｖ_eは、六価の原子（代表的
にはＳ）であり；そしてＶ₄は、安定な共有二重結合によりＶ_a、Ｖ_b、Ｖ_dまたは
Ｖ_eに結合する基であり、ただし、少なくとも１つのＶ₄は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝
Ｎ−Ｖ₁であり、代表的にはＶ₄は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−以外の場合、＝Ｃ
（Ｖ₁）₂であり、ここで、Ｖ₁は上記に定義される通りである。

−ＯＨ官能性（ヒドロキシ、酸または他の官能性のいずれか）のための保護基
は、「エーテルまたはエステル形成基」の具体例である。

特に重要なものは、本明細書中に示される合成スキーム中で保護基として機能
し得るエーテルまたはエステル形成基である。しかし、いくつかのヒドロキシル
およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エーテル形成基またはエ
ステル形成基のいずれでもなく、そして以下でＲ_6cについて議論されるアミドの
中に含まれる。Ｒ_6cは、親分子からの加水分解によりヒドロキシルまたはチオを
生じるように、ヒドロキシルまたはチオ基を保護し得る。

エステル形成の役割において、Ｒ_6aは、代表的には、任意の酸性基（例として
は、限定されないが、−ＣＯ₂Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合し、それによ
り、−ＣＯ₂Ｒ_6aを生じる。Ｒ_6aは、例えば、ＷＯ ９５／０７９２０号に列挙
されたエステル基から導き出される。

Ｒ_6aの例としては、（上記の）Ｃ₃〜Ｃ₁₂複素環またはアリールが挙げられる
。これらの芳香基は、必要に応じて多環式または単環式である。例としては、フ
ェニル；スピリル；２−および３−ピロリル；２−および３−チエニル；２−お
よび４−イミダゾリル；２−、４−、および５−オキサゾリル；３−および４−
イソキサゾリル；２−、４−、および５−チアゾリル；３−、４−、および５−
イソチアゾリル；３−および４−ピラゾリル；１−、２−、３−、および４−ピ
リジニル；ならびに１−、２−、４−、および５−ピリミジニルが挙げられる；
ハロ、Ｒ₁、Ｒ₁−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキレン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ₁〜
Ｃ₁₂ハロアルキル、（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、ま
たはＣ₂〜Ｃ₁₂アルキニルで置換されたＣ₃〜Ｃ₁₂複素環またはアリールがある。
このような基としては、２−、３−、および４−アルコキシフェニル（Ｃ₁〜Ｃ_1
2アルキル）；２−、３−、および４−メトキシフェニル；２−、３−、および
４−エトキシフェニル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、
および３，５−ジエトキシフェニル；２−および３−カルボエトキシ−４−ヒド
ロキシフェニル；２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル；２−およ
び３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル；２−および３−エトキシ−６−ヒド
ロキシフェニル；２−、３−、および４−Ｏ−アセチルフェニル；２−、３−、
および４−ジメチルアミノフェニル；２−、３−、および４−メチルメルカプト
フェニル；２−、３−、および４−ハロフェニル（２−、３−、および４−フル
オロフェニル、ならびに２−、３−、および４−クロロフェニルを含む）；２，
３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ジメチルフェ
ニル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ビ
スカルボキシエチルフェニル；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，
４−、および３，５−ジメトキシフェニル；２，３−、２，４−、２，５−、２
，６−、３，４−、および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニ
ルおよび３，５−ジフルロフェニルを含む）；２−、３−、および４−ハロアル
キルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル（４−トリフル
オロメチルフェニルを含む））；２−、３−、および４−シアノフェニル；２−
、３−、および４−ニトロフェニル；２−、３−、および４−ハロアルキルベン
ジル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル（４−トリフルオロメチ
ルベンジル、ならびに２−、３−、および４−トリクロロメチルフェニル、なら
びに２−、３−、および４−トリクロロメチルフェニルを含む））；４−Ｎ−メ
チルピペリジニル；３−Ｎ−メチルピペリジニル；１−エチルピペラジニル；ベ
ンジル；アルキルサリチルフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル（２−、３−、および４
−エチルサリチルフェニルを含む））；２−、３−、および４−アセチルフェニ
ル；１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ₁₀Ｈ₆−ＯＨ）およびアリールオキシ
エチル［Ｃ₆〜Ｃ₉アリール（フェノキシエチルを含む）］；２，２’−ジヒドロ
キシビフェニル；２−、３−、および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノフェノール；−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂；トリメトキシベンジル；トリエ
トキシベンジル；２−アルキルピリジニル（Ｃ₁〜₄アルキル）；

２−カルボキシフェニルのＣ₄〜Ｃ₈エステル；ならびにアリール部分が、３個〜
５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルコキシ（メトキシおよ
びエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₂ハロアルキル（１個〜
６個のハロゲン原子；−ＣＨ₂−ＣＣｌ₃を含む）、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル（メチル
およびエチルを含む）、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₁₂アルキニルから選
択される１個〜２個の原子または基によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキレン−Ｃ
₃〜Ｃ₆−アリール（ベンジル、−ＣＨ₂−ピロリル、−ＣＨ₂−チエニル、−ＣＨ
₂−イミダゾリル、−ＣＨ₂−オキサゾリル、−ＣＨ₂−イソキサゾリル、−ＣＨ₂
−チアゾリル、−ＣＨ₂−イソチアゾリル、−ＣＨ₂−ピラゾリル、−ＣＨ₂−ピ
リジニル、および−ＣＨ₂−ピリミジニルを含む）；
アルコキシエチル［Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃（メトキ
シエチル）を含む）］；
アリールについての上述した任意の基、特にＯＨ、または１個〜３個のハロ原
子（−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）
₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、−ＣＨ₂
ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＦ₃、および−ＣＨ₂ＣＣｌ₃を含む）に
よって置換されたアルキル；

−Ｎ−２−プロピルモルホリノ；２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン；
セサモール；カテコールモノエステル；−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ¹）₂；−Ｃ
Ｈ₂−Ｓ（Ｏ）（Ｒ¹）；−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂（Ｒ¹）；−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ₂Ｒ¹）−ＣＨ₂（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｒ¹）；コレステリル；エノールピルベ
ート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ₂）−）；グリセロール；
５個あるいは６個の炭素の単糖、二糖、またはオリゴ糖（３個〜９個の単糖残
基）；
トリグリセリド、例えば、トリグリセリドのグリセリル酸素を介して本明細書
中の親化合物のアシルに結合したα−Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリセリ
ド脂質を構成する脂肪酸は、一般的には天然に存在する飽和または不飽和Ｃ₆〜_2
6、Ｃ₆〜₁₈、またはＣ₆〜₁₀脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトール酸、リノレン
酸などの脂肪酸）である）；
リン脂質のホスフェートを介してカルボキシル基に結合したリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃ
ｈｅｍｏ． ５（６）：６７０−６７１［１９７４］の図１に示されている）；
環状カーボネート、例えば、（５−Ｒ_d−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ． ３２（６）２２４１−２２４８［１９８４］）、ここでＲ_dは、
Ｒ₁、Ｒ₄、またはアリールである；ならびに

が挙げられる。

本発明の化合物のヒドロキシル基は、必要に応じてＷＯ ９４／２１６０４号
に開示の基ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶのうちの１つ、またはイソプロピルで置換さ
れる。

さらなる実施態様として、表Ａは、例えば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−およ
び−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）₂基に結合し得るＲ_6aエステル部分の例を示す。いくつか
のＲ_6cアミデートもまた示されており、これらは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）
₂に直接結合する。構造１〜５、８〜１０、および１６、１７、１９〜２２のエ
ステルは、遊離ヒドロキシルを有する本明細書中の化合物と、対応するハロゲン
化物（クロライドまたはアシルクロライドなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ル−Ｎ−モルホリンカルボキシアミジン（またはＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｃ
ｓＣＯ₃、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのような別の塩基）とをＤＭＦ（また
はアセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンのような他の溶媒）中で反応させ
ることにより合成される。Ｗ₁がホスホネートである場合、構造５〜７、１１、
１２、２１、および２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩
（あるいは１３、１４、および１５のような化合物の場合には対応するアミン）
と、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（あるいは別の活性化
ホスホネート）との反応により合成される。

本明細書中での使用に適切な他のエステルは、欧州特許第６３２，０４８号に
記載されている。

Ｒ_6aはまた、「二重エステル」形成プロファンクショナリティ（例えば、

あるいは、（酸性基の酸素に結合した）構造−ＣＨ（Ｒ₁またはＷ₅）Ｏ（（ＣＯ
）Ｒ₃₇）または−ＣＨ（Ｒ₁またはＷ₅）（（ＣＯ）ＯＲ₃₈）のアルキル−または
アリール−アシルオキシアルキル基であり、ここで、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、アルキ
ル、アリール、またはアルキルアリール基である（米国特許第４，９６８，７８
８号参照）。しばしば、Ｒ₃₇およびＲ₃₈は、嵩高い基（例えば、分枝アルキル、
オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ）であり、１個
〜６個の炭素原子を有する、ノルマル、二級、イソ、および三級アルキルを含む
。例としては、ピバロイルオキシメチル基がある。これらは、経口投与のために
プロドラッグで特に用いられる。このような有用なＲ_6a基の例は、アルキルアシ
ルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体であり、以下を含む：

プロドラッグの目的のために、代表的に選択されるエステルは、抗生物質薬物
のために以前から用いられているエステルであって、特に環式カーボネート、２
重エステル、またはフタリジル、アリール、またはアルキルエステルである。

指摘したように、Ｒ_6a、Ｒ_6c、およびＲ_6b基は必要に応じて用いられ、合成手
順の間の被保護基との副反応を防止する。従って、これらは合成時に保護基（Ｐ
ＲＴ）として機能する。たいてい、保護を行う場合、どの基を保護するかの決定
、およびＰＲＴの性質は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性、塩
基性、酸化状態、還元状態、または他の状態）および意図する合成方向（ｄｉｒ
ｅｃｔｉｏｎ）に依存する。化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、ＰＲＴは
同一である必要ではなく、一般的に同一ではない。一般に、ＰＲＴはカルボキシ
ル、ヒドロキシル、またはアミノ基を保護するために用いられる。遊離基を得る
脱保護の順序は、意図される合成方向および用いられる反応条件に依存し、そし
て当業者によって決定される通り、任意の順序で行われる。

非常に多くのＲ_6aヒドロキシ保護基およびＲ_6cアミド形成基、および対応する
化学的切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、ＩＳ
ＢＮ−０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。
Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕ
ｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）（この全体は本明細書中に参考として援用される）も
参照のこと。特に第１章、保護基：概要、１頁〜２０頁、第２章、ヒドロキシ保
護基、２１頁〜９４頁、第３章、ジオール保護基、９５頁〜１１７頁、第４章、
カルボキシ保護基、１１８頁〜１５４頁、第５章、カルボニル保護基、１５５頁
〜１８４頁を参照のこと。Ｒ_6aカルボン酸、リン酸、ホスホネート、スルホン酸
、およびＷ₁酸のための他の保護基については、以下で述べるＧｒｅｅｎｅを参
照のこと。このような基としては、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げら
れるが、これらは例示のためであり、限定のためではない。

いくつかの実施態様においては、Ｒ_6a保護された酸性基は、酸性基のエステル
であり、Ｒ_6aはヒドロキル含有官能基の残基である。他の実施態様においては、
Ｒ_6cアミノ化合物は、酸官能基を保護するために用いられる。適切なヒドロキシ
またはアミノ含有官能基の残基は、上述のものか、またはＷＯ９５／０７９２０
に見出される。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチド、またはアリールア
ルコールの残基が特に重要である。代表的なアミノ酸、ポリペプチド、およびカ
ルボキシルエステル化アミノ酸残基は、１１頁〜１８頁および基Ｌ１またはＬ２
としてＷＯ ９５−０７９２０の関連する本文に記載されている。ＷＯ ９５／
０７９２０は、リン酸のアミデートを明確に教示するが、このようなアミデート
は、本明細書で述べられている任意の酸基とＷＯ ９５／０７９２０で述べられ
ている任意のアミノ酸とを用いて形成されることを理解すべきである。

Ｗ₁酸官能基を保護するための代表的なＲ_6aエステルもまた、ＷＯ９５／０７
９２０に記載されているが、同一のエステルが、’９２０公開公報のホスホネー
トを用いて形成されるように、本明細書の酸基を用いて形成され得ることをここ
でも理解すべきである。代表的なエステル基は、少なくともＷＯ ９５／０７９
２０、８９頁〜９３頁（Ｒ³¹〜Ｒ³⁵として）、１０５頁の表、および２１頁〜２
３頁（Ｒとして）で定義されている。非置換アリール（例えば、フェニルまたは
アリールアルキル（例えば、ベンジル））のエステルまたはヒドロキシ−、ハロ
−、アルコキシ−、カルボキシ−、および／またはアルキルエステルカルボキシ
−置換アリールもしくはアルキルアリール（特にフェニル、オルト−エトキシフ
ェニル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ₁
〜Ｃ₁₂アルキルエステル））のエステルが重要である。

保護された酸性基Ｗ₁は、特にＷＯ ９５／０７９２０のエステルまたはアミ
ドを用いる場合、経口投与用のプロドラッグとして有用である。しかし、本発明
の化合物が経口経路によって有効に投与されるためには、Ｗ₁酸性基が保護され
ることは必要不可欠ではない。保護された基を有する本発明の化合物（特にアミ
ノ酸アミデート、または置換および非置換アリールエステル）は、全身的に投与
されるか、あるいは経口投与される場合、これらの化合物は、インビボで加水分
解により開裂し得、遊離酸を与える。

１またはそれ以上の酸性ヒドロキシルが保護される。２以上の酸性ヒドロキシ
ルが保護される場合、同一または異なる保護基が用いられる。例えば、エステル
は異なり得、あるいは同一であり得、あるいはアミデートとエステルとの混合物
が用いられ得る。

Ｇｒｅｅｎｅ（１４頁〜１１８頁）に記載されている代表的なＲ_6aヒドロキシ
保護基としては、以下が挙げられる：エーテル（メチル）；置換メチルエーテル
（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメ
チルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−
ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシ
エトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエ
トキシメチル）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラ
ニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロｐチオピラニル（ｔｅｔ
ｒａｈｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、１−メトキシシクロヘキシル、４
−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４
−メトキシテトラヒドロｐチオピラニル（４−Ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄ
ｒｏｐｔｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４
−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、３５、１，４−ジ
オキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，
３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４
，７−メタノベンゾフラン−２イル））；置換エチルエーテル（１−エトキシエ
チル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、
１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２
−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベン
ジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジ
ル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３
−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロ
ベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジ
フェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフ
ェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−
ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリ
ス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリ
ス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾ
イルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４
’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１’−ピレニルメチル、９−アントラニル、９−（９−フェニル）キサン
テニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントラニル、１，３−ベンゾジ
チオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；シリルエ
ーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメ
チルイソプロピルシリル、ジエトキシイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジル
シリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシ
リル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル（ホルメート、ベンゾイ
ルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロ
ロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメ
トキシアセテート、フェノキシアセテート、ｏ−クロロフェノキシアセテート、
ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペン
タノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベ
ンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート））；カーボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル
、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フ
ェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチ
ル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
３，４−ジメチルベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベ
ンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカルボネ
ート）；開裂を補助する基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、
４−ニトロ（Ｎｉｏｔｒｏ）−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチ
ル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメト
キシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メ
チルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；その他のエステル（２，６−ジクロ
ロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，
３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート（Ｃｈｏｒ
ｏｄｉｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、イソブチレート、モノスクシネート、（
Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロネート）、ｏ−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート
、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェ
ニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロ
フェニルスルフェネート）；およびスルホネート（スルホネート、メタンスルホ
ネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート）。

より代表的には、Ｒ_6aヒドロキシ保護基としては、置換メチルエステル、置換
ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびエステル（スルホン酸エステルを含
む）が挙げられ、さらにより代表的には、トリアルキルシリルエーテル、トシレ
ートおよびアセテートが挙げられる。

代表的な１，２−ジオール保護基（従って、一般的に２つのＯＨ基がＲ_6a保護
官能基となっている）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８頁〜１４２頁に記載されており
、環式アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチ
リデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，
２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペン
チリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メト
キシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベン
ジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環式オルトエステル（メトキシメチレン
、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エト
キシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメルアミ
ノ）ベンジリデン誘導体、２−オキシシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ
−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシ
ロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリ
デン）、環状カーボネート、環式ボロネート、エチルボロネートおよびフェニル
ボロネートが挙げられる。

より代表的には、１，２−ジオール保護基としては、表Ｂに示されるものが挙
げられ、さらにより代表的には、エポキシド、アセトニド、環式ケタール、およ
びアリールアセタールである。

Ｒ⁹はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。

Ｒ_6bはＨ、アミノ保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基であり、特に
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄、アミノ酸、ポリペプチド、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ₄、アミノ
酸、またはポリペプチドではない保護基である。アミドを形成するＲ_6bは例えば
、Ｇ₁基において見出される。Ｒ_6bがアミノ酸またはポリペプチドである場合、
Ｒ_6bは構造Ｒ₁₅ＮＨＣＨ（Ｒ₁₆）Ｃ（Ｏ）− （ここで、Ｒ₁₅はＨ、アミノ酸、
またはポリペプチド残基であるか、またはＲ₅であり、そしてＲ₁₆は以下に定義
される）を有する。

Ｒ₁₆は低級アルキル、またはアミノ置換低級アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）、カルボキ
シル、アミド、カルボキシエステル、ヒドロキシル、Ｃ₆〜Ｃ₇アリール、グアニ
ジニル、イミダゾリル、インドリイル、スルフヒドリル、スルホキシド、および
／またはアルキルホスフェートである。Ｒ₁₀もまたアミノ酸αＮと一緒になって
プロリン残基（Ｒ₁₀＝−（ＣＨ₂）₃−）を形成する。しかし、Ｒ₁₀は一般に、天
然のアミノ酸の側鎖（例えば、Ｈ、−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−ＣＨ
（ＣＨ₃）₂、−ＣＨＣＨ₃−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ
−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＳＨ、−ＣＨ₂−Ｃ₆
Ｈ₄ＯＨ、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ₂−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）₄−ＮＨ₂および−（ＣＨ₂）₃
−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）−ＮＨ₂）である。Ｒ₁₀としてはまた、１−グアニジノプロ
プ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、
インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる
。

Ｒ_6bは、その大部分が、カルボン酸の残基であるが、Ｇｒｅｅｎｅの３１５頁
〜３８３頁に記載されている任意の代表的なアミノ保護基が有用である。これら
としては、カルバメート（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（
２−スルホ）フルオロエニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメ
チル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，
１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル］メチル、４−メトキシフェナシル）
；置換エチル（２，２，２−トリクロロエチル（ｔｒｉｃｈｏｒｏｅｔｈｙｌ）
、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル
）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル
−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル
、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チルフェニル）−１−メチルエチル、２，（２’−および４’−ピリジル）エチ
ル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１
−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−
ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチ
オ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニル
ベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；開裂を補助する基（２
−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニ
ル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニル
ホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ（
ｃｈｏｒｏ）−ｐ−アシロキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル
、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモ
ニルメチル）；光分解開裂し得る基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシ
ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フ
ェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（
１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−
フェニルアミノチオカルボニル）；その他のカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベ
ンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル
、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソ
プロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
ボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチ
ル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソ
ニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロ
ブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、
１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（
ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メ
チル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル
、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベ
ンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセ
チル、Ｎ−クロロアセチル（Ｎ−ｃｈｏｒｏａｃｅｔｙｌ）、Ｎ−トリクロロア
セチル（Ｎ−ｔｒｉｃｈｏｒｏａｃｅｔｙｌ）、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ
−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−
３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイ
ル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；開裂を補助するアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフ
ェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（
Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミド）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒド
ロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（Ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル
、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチ
ル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリ
ル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−
アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシ
メチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環
式イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジ
フェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テ
トラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１
，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−
１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−
４−ピリドニル）；Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−
アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキ
シプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン
−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフ
ェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（
４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ
−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ
−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）、イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチル
チオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェ
ニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’
−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エ
ナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）
）；Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルほう酸誘導体、Ｎ−［
フェニル（ペンタカルボニルクロムまたはタングステン）］カルベニル、Ｎ−銅
またはＮ−亜鉛キレート）；Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オ
キシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホス
フィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−
ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ
誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロ
ベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペン
タクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフ
ェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベ
ンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホ
ニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチ
ル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、
Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４
−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５
，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ
−β−トリメチルシリエタンスルホニル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｅｔｈａ
ｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，
８’−ジメトキシナルチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニ
ル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）が挙げら
れる。

より代表的には、保護されたアミノ基としては、カルバメートおよびアミドが
挙げられ、よりさらに代表的には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁または−Ｎ＝ＣＲ₁Ｎ（Ｒ
₁）₂が挙げられる。Ｇ₁部位、特にアミノまたは−ＮＨ（Ｒ₅）についてプロドラ
ッグとしても有用な他の保護基は以下である：

例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊら；Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ，１９９６，３
９，４８０−４８６を参照のこと。

Ｒ_6cはＨまたはアミノ含有化合物の残基であり、特にアミノ酸、ポリペプチド
、保護基、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₄、−Ｎ（Ｒ₄）₂、ＮＨ₂、または−
ＮＨ（Ｒ₄）（Ｈ）である。ここで例えば、Ｗ₁のカルボン酸またはリン酸基はこ
のアミンと反応し、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_6c、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ_6c）₂または−Ｐ（Ｏ）（
ＯＨ）（Ｒ_6c）におけるようにアミドを形成する。一般的には、Ｒ_6cは構造Ｒ₁₇
Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ₁₆）ＮＨ−（ここで、Ｒ₁₇はＯＨ、ＯＲ_6a、ＯＲ₅、アミノ酸
またはポリペプチド残基である）を有する。

アミノ酸は低分子量（約１０００ＭＷ未満のオーダー）の化合物であり、少な
くとも１つのアミノまたはイミノ基、および少なくとも１つのカルボキシル基を
含む。一般に、アミノ酸は天然に見出される。すなわち、アミノ酸は生物学的物
質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）中に検出され得る
。適切なアミノ酸は、代表的にはαアミノ酸である。すなわち、１つのアミノま
たはイミノの窒素原子が、１置換または非置換α炭素原子によって１つのカルボ
キシル基の炭素原子から隔てられていることによって特徴づけられる化合物であ
る。特に重要なのは、疎水性残基（例えば、モノまたはジ−アルキルあるいはア
リールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）である。これらの残基は、親薬
剤の分配係数を増加させることにより、細胞浸透性に寄与する。代表的には、残
基はスルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。

天然のアミノ酸残基は、植物、動物、または微生物（特にこれらのタンパク質
）に天然に見出される。ポリペプチドは、最も代表的には、このような天然のア
ミノ酸残基で実質的に構成される。これらのアミノ酸は、グリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニ
ン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、
ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパ
ラギン、グルタミン、およびヒドロキシプロリンである。

Ｒ_6bおよびＲ_6cが単一のアミノ酸残基またはポリペプチドである場合、これら
は通常、Ｒ₃、Ｗ₆、Ｗ₁および／またはＷ₂で置換されるが、代表的にはＷ₁また
はＷ₂だけで置換される。これらの結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）は、アミノ酸
のカルボキシル基（または、例えば、ポリペプチドのＣ末端のアミノ酸）とＷ₂
との間にアミド結合を形成することにより生成される。同様に、Ｗ₁と、アミノ
酸またはポリペプチドのアミノ基との間で結合が形成される。一般に、親分子の
任意の部分の１つだけが、本明細書に記載されるようなアミノ酸でアミド化され
るが、１つを超える許容された部位でアミノ酸を導入するのは、本発明の範囲内
である。通常、Ｗ₁のカルボキシル基がアミノ酸でアミド化される。一般に、ア
ミノ酸のα−アミノ基またはα−カルボキシ基、またはポリペプチドの末端アミ
ノ基もしくはカルボキシル基が、親官能基に結合している。すなわち、アミノ酸
側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、通常、親化合物とアミド結合を形成す
るためには用いられない（これらの基は、さらに以下に記載されるように結合体
の合成の間に保護を必要とし得るが）。

アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシル含有側鎖に関して、カルボキシル
基は必要に応じて、例えばＲ_6aでブロックされるか、Ｒ₅でエステル化されるか
、あるいはＲ_6cでアミド化されることが理解される。同様に、アミノ側鎖Ｒ₁₆は
、必要に応じてＲ_6bでブロックされるか、またはＲ₅で置換される。

側鎖アミノ基またはカルボキシル基でのこのようなエステル結合またはアミド
結合は、親分子でのエステルまたはアミドのように、インビボまたはインビトロ
で、酸性条件下（ｐＨ＜３）または塩基性条件下（ｐＨ＞１０）で、必要に応じ
て加水分解性である。あるいは、これらはヒトの胃腸管内で実質的に安定である
が、血液内、あるいは細胞内環境において酵素によって加水分解する。エステル
またはアミノ酸、あるいはポリペプチドアミデートはまた、遊離アミノ基または
カルボキシル基を含有する親分子の調製のための、中間体として有用である。親
化合物の遊離酸または塩基は、例えば、本発明のエステル、またはアミノ酸、あ
るいはポリペプチド結合体から通常の加水分解手順により容易に形成される。

アミノ酸残基が１またはそれ以上のキラル中心を含む場合、任意のＤ、Ｌ、メ
ソ、トレオ、またはエリトロ（適切な）ラセミ体、スケールメート（ｓｃａｌｅ
ｍａｔｅ）、またはこれらの混合物のいずれもが用いられ得る。（アミドが遊離
酸または遊離アミンの化学的中間体として用いられる場合のように）一般に中間
体が酵素によらずに加水分解されるのならば、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ
異性体はより用途が広い。なぜなら、Ｌ異性体は酵素によらない加水分解および
酵素による加水分解の両方に鋭敏であり得、そして胃腸管内のアミノ酸またはジ
ペプチジル輸送系によってより効率よく輸送され得る。

残基がＲ_6bおよびＲ_6cによって表現される適切なアミノ酸の例としては、以下
が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギ
ン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸
、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシ
グルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸
、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、
２−アミノスベリン酸、および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、
β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルチニン、シトルリン、ホモアル
ギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン、およびジ
アミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α，α’−ジアミノコハク酸、α，α’−ジ
アミノグルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリ
ン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノス
ベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸、およびα，α’−ジアミノセバシ
ン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン
、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、およびア
ゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（代表的にはＣ₁〜Ｃ₈分枝または直鎖）アミノ酸（
例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン（ｂｕｔｙｒ
ｉｎｅ）、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−ア
ミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒド
ロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリ
ン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、
α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノ
ジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロ
ピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸（α−
ａｍｉｎｏｄｉｉｓｏａｍｙａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、α−メチルアスパラギ
ン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、
イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトフ
ァン、およびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイ
シン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリン、およびα−ア
ミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（ホモセリン、γ−ヒ
ドロキシノルバリン、δ−ヒドロキシノルバリン、およびε−ヒドロキシノルロ
イシン残基；カナビン（ｃａｎａｖｉｎｅ）およびカナリン；γ−ヒドロキシオ
ルチニン；
２−ヘキソサミン酸（ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、Ｄ−グ
ルコサミン酸、またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシルアミン、β−チオールノルバリ
ン、またはβ−チオールブチリン）；
システインを含む他のイオウ含有アミノ酸残基；ホモシステイン、β−フェニ
ルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チ
オールヒスチジン、シスタチオニン、ならびにシステインまたはホモシステイン
のチオールエーテル；
フェニルアラニン、トリプトファン、および環置換αアミノ酸（例えば、フェ
ニル−またはシクロヘキシルアミノ酸α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシク
ロヘキシル酢酸、およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；アリー
ル、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ
、イオウ、またはハロ置換フェニルを含有するフェニルアラニンアナログおよび
誘導体（例えば、チロシン、メチルチロシン、およびｏ−クロロ、ｐ−クロロ、
３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−、またはｐ−メチル、２，４，６−トリメチル、
２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニトロおよびｐ−ニトロ−フ
ェニルアラニン）；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリ
ニル−、またはナフチル−アラニン；およびトリプトファンアナログおよび誘導
体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンお
よび４−カルボキシトリプトファンを含む）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジル
グリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルア
ラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジル
バリンを含む）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、トレオニン、ア
ロトレオニン、ホスホセリン、およびホスホトレオニンを含む）。

ポリペプチドは、あるアミノ酸モノマーのカルボキシル基が、アミド結合で隣
のアミノ酸モノマーのアミノ基またはイミノ基と結合しているアミノ酸のポリマ
ーである。ポリペプチドとしては、ジペプチド、低分子量ポリペプチド（約１５
００−５０００ＭＷ）、およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に
応じて、３、５、１０、５０、７５、１００またはこれ以上の残基を含有し、さ
らに適切にはヒト、動物、植物、または微生物タンパク質と実質的に配列が相同
である。これには、酵素（例えば、ヒドロゲンペルオキシダーゼ）およびＫＬＨ
のような免疫原、または抗体、あるいはそれに対する免疫反応が生じることが望
まれる任意のタイプのタンパク質が挙げられる。ポリペプチドの性質および種類
は、非常に広範囲で変化し得る。

ポリペプチドアミデートは、ポリペプチド（投与される動物において免疫原性
でなければ）または本発明の化合物の残余部分上のエピトープのいずれかに対す
る抗体を生じることにおいて、免疫原として有用である。

親の非ペプチジル化合物に結合し得る抗体は、例えば、診断または親化合物の
製造において、混合物から親化合物を分離するために用いられる。親化合物とポ
リペプチドとの結合体は、一般に、非常に相同の動物において、そのポリペプチ
ドよりも免疫原性であり、従ってポリペプチドがより免疫原性になり、これに対
する抗体を生じさせることが促進される。従って、ポリペプチドまたはタンパク
質は、抗体を生じるために一般的に用いられる動物（例えば、ウサギ、マウス、
ウマ、またはラット）において免疫原性である必要は必ずしもないが、最終生成
物である結合体は、少なくとも１種のそのような動物において免疫原性であるべ
きである。ポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１残基
と第２残基との間のペプチド結合にペプチド分解性酵素切断部位を有する。この
ような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド分解性酵素により認識され
る特定の残基配列）に隣接する。

本発明のポリペプチド結合体を切断するペプチド分解性酵素は周知であり、そ
して特にカルボキシペプチダーゼを包含する。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末
端残基を除去することによりポリペプチドを切断し、そして多くの場合、特定の
Ｃ末端配列に特異的である。このような酵素およびそれらの一般的な基質に必要
とされる条件は周知である。例えば、（残基の所定の対および遊離カルボキシル
末端を有する）ジペプチドは、そのα−アミノ基により本明細書中の化合物のリ
ン原子または炭素原子に共有結合する。Ｗ₁がホスホネートである実施態様にお
いては、このペプチドは、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近接す
るアミノ酸残基のカルボキシルが、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断
するようになると考えられる。

適切なジペプチジル基（これらの１文字コードにより示される）は、

トリペプチド残基もまた、Ｒ_6bまたはＲ_6cとして有用である。Ｗ₁がホスホネ
ートである場合、配列 −Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（ここで、Ｘ４は任意のアミノ
酸残基であり、そしてＸ５はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、
または水素である）は、管腔内（ｌｕｍｉｎａｌ）カルボキシペプチターゼによ
って切断され、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、これは次にホスホノアミ
デート結合を自己触媒的に切断すると考えられる。Ｘ５のカルボキシ基は、必要
に応じて、ベンジルでエステル化される。

ジペプチド種またはトリペプチド種は、腸の粘膜または他の細胞型への輸送に
影響を与え得る公知の輸送特性および／またはペプチダーゼへの感受性に基づい
て選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、腸の粘
膜細胞の刷子縁膜に見出されるペプチド輸送体のための輸送基質である（Ｂａｉ
、Ｊ．Ｐ．Ｆ．、「Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．」 ９：９６９−９７８（１９９２）
）。従って、輸送に適した（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）ペプチ
ドは、アミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いられ得
る。Ｄ立体配置で１つまたはそれ以上のアミノ酸を有するジ−またはトリペプチ
ドもまた、ペプチド輸送に適合し、そして本発明のアミデート化合物中に用いら
れ得る。Ｄ立体配置のアミノ酸は、刷子縁に一般的なプロテアーゼ（例えば、ア
ミノペプチダーゼＮ（ＥＣ．３．４．１１．２））による加水分解に対するジ−
またはトリペプチドの感受性を低下させるために用いられ得る。さらに、ジ−ま
たはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔に見出されるプロテアーゼによる加水
分解に対する相対的な耐性に基づいて選択される。例えば、ａｓｐおよび／また
はｇｌｕを欠くトリペプチドまたはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡ（Ｅ
Ｃ．３．４．１１．７）に対する基質としては十分でなく、Ｎ末端側に疎水性ア
ミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のアミノ酸残基を欠くジ−
またはトリペプチドは、エンドペプチダーゼ２４．１１（ＥＣ ３．４．２４．
１１）に対する基質としては十分でなく、そして遊離カルボキシル末端から２番
目の部分のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰ（ＥＣ ３
．４．１７）に対する基質としては十分ではない。同様の考察が、サイトゾル、
腎臓、肺、血清および他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性であ
るか、あるいは比較的影響を受けやすいかのいずれかであるペプチドの選択に当
てはまる。このような切断されにくいポリペプチドアミデートは、免疫原性であ
るか、または免疫原を調製するためにタンパク質と結合するために有用である。

本発明の他の実施態様は、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の組成物、および
その塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマー、および精製されたジアステレオ
マーに関する：

ここで、Ｅ₁、Ｇ₁、Ｔ₁、Ｕ₁、Ｊ₁、Ｊ_1a、Ｊ２およびＪ_2aは、以下を除き、上
記で定義された通りである：
Ｔ₁は−ＮＲ₁Ｗ₃、ヘテロ環、またはＧ₁と一緒になって以下の構造を有する基
を形成する

Ｘ₁は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ₅）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ま
たは−ＳＯ₂−である；但し、Ｕ₁がＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂（ＯＨ）
である化合物を除く。

上記に詳細に記載された式（Ｉ）−（ＶＩ）の代表的または通常の各々の実施
態様もまた、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の代表的実施態様である。

式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｕ₁はＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ₂（ＯＨ）である）の多くの化合物の合成は、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、Ｙら
；Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１９９３、４６（２）、３００；４６（１２
）、１８８３；およびＮａｔ． Ｐｒｏｄ． Ｌｅｔｔ． １９９２、１（１）
、３９で提供されている。本発明のＵ₁基の付着は、それらに記載されたように
行われる。
立体異性
本発明の化合物は、任意のまたは全ての不斉原子で富化または分割された光学
異性体ある。例えば、表記から明らかなキラル中心体は、キラル異性体またはラ
セミ混合物ととして提供される。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、
および単離あるいは合成され、エナンチオマーのもう一方あるいはジアステレオ
マーのもう一方が実質的に存在しない個々の光学異性体は、全て本発明の範囲内
である。ラセミ混合物は、その個々の実質的に光学的に純粋な異性体に、周知の
方法（例えば、光学活性な補助体（例えば、酸または塩基）を用いて形成された
ジアステレオマー塩を分離し、次いで光学活性物質に戻す方法）によって分離さ
れる。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、（所望の出発物質の適切な立体異
性体を用いて開始する）立体特異的反応によって合成される。

本発明の化合物の例示的な立体化学を以下の表Ｃに述べる。

本発明の化合物は、特定の場合、互変異性体として存在し得る。例えば、イミ
ダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系については、エン−ア
ミン互変異性体が存在し得、そして全ての可能な互変異性形態は本発明の範囲内
である。

（例示的に列挙された化合物）
例示を目的とし、制限を目的とせず、実施態様の化合物は、以下の表形式（表
６）で命名される。一般に、各々の化合物は置換された核として表され、核が大
文字で示され、そして各々の置換基は、小文字、または数字の順で示される。表
１ａおよび表１ｂは、主として環の不飽和の位置および環置換基の性質によって
異なる核の一覧表である。各々の核には、表１ａおよび表１ｂからのアルファベ
ット記号が与えられ、そしてこの記号が、各々の化合物の名称の最初にくる。同
様に、表２ａ〜ａｖ、３ａ〜ｂ、４ａ〜ｃ、および５ａ〜ｄは、選択されたＱ₁
、Ｑ₂、Ｑ₃、およびＱ₄置換基を同様に文字および数字の記号で示して列挙する
。従って各々命名された化合物は、表１ａ〜１ｂからの核を示す大文字、次いで
Ｑ₁置換基を示す数字、Ｑ₂置換基を示す小文字、Ｑ₃置換基を示す数字、および
Ｑ₄置換基を示す小文字（単数または複数）により表記される。従って、スキー
ム１の構造８は、Ａ．４９．ａ．４．ｉと表される。Ｑ₁〜Ｑ₄は、基や原子を表
すのではなく、単に連結した（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）記号であると理解さ
れるべきである。

（塩および水和物）
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩、特に、例えば、
Ｎａ⁺、Ｌｉ⁺、Ｋ⁺、Ｃａ⁺⁺、およびＭｇ⁺⁺を含む薬学的に受容可能な非毒性の
塩を含む。このような塩はアルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンま
たはアンモニウムイオンおよび第四級アミノイオンのような適切なカチオンと酸
アニオン部分（代表的にはＷ₁基カルボン酸）との組合せに由来する塩を包含し
得る。水溶性塩が所望であるならば一価の塩が好ましい。

代表的には、金属塩は、金属水酸化物と本発明の化合物との反応により調製さ
れる。このような方法により調製される金属塩の例は、Ｌｉ⁺、Ｎａ⁺、およびＫ
⁺を含む塩である。より小さい可溶性の金属塩は、適切な金属化合物の添加によ
り、より大きい可溶性の塩の溶液から沈澱する。

さらに、塩は特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ＳＯ₄
、または有機スルホン酸）の塩基中心（代表的にはＧ₁基のアミン、またはＥ₁の
ような酸性基）への酸付加から形成され得る。最後に、本明細書の組成物が、非
イオン化形態ならびに両性イオンの形態の本発明の化合物、および水和物におけ
るような化学量論量の水との組み合わせを含むことが理解される。

親化合物と１つまたはそれ以上のアミノ酸との塩もまた、本発明の範囲内に包
含される。上記のアミノ酸（特に、タンパク質の成分として見出される天然に存
在するアミノ酸）のいずれもが適切であるが、代表的にはアミノ酸は、塩基性基
または酸性基の側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、またはグ
ルタミン酸）、または中性基の側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、セリ
ン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシン）である。

（ノイラミニダーゼの阻害の方法）
本発明の別の局面は、ノイラミニダーゼの活性を阻害する方法に関し、ノイラ
ミニダーゼを含有する疑いのあるサンプルを本発明の化合物で処理する工程を包
含する。

本発明の組成物は、ノイラミニミダーゼのインヒビターとして、このようなイ
ンヒビターの中間体として作用するか、または下記のような別の有用性を有する
。インヒビターはノイラミニダーゼに独特のジオメトリを有するノイラミニダー
ゼの表面上または空洞中の位置に結合する。ノイラミニダーゼと結合する組成物
は、種々の可逆性の程度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合するそれらの化
合物は、本発明のこの方法において使用するに理想的な候補である。一旦標識さ
れると、実質的に不可逆的に結合する組成物は、ノイラミニダーゼの検出のため
のプローブとして有用である。したがって、本発明はノイラミニダーゼを含有す
る疑いのあるサンプルにおいてノイラミニダーゼを検出する方法に関し、以下の
工程を包含する：ノイラミニダーゼを含む疑いのあるサンプルを標識と結合した
本発明の化合物を含有する組成物で処理する工程；および、この標識の活性に対
するサンプルの効果を観察する工程。適切な標識は、診断の分野において周知で
あり、安定なフリーラジカル、蛍光物質、放射性同位元素、酵素、化学発光基、
および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、水酸基またはアミノ基のよ
うな官能基を用いて従来の様式で標識される。

本発明の文脈内で、ノイラミニダーゼを含有する疑いのあるサンプルは、天然
物質または人工物質（例えば、生きている生物）；組織または細胞培養物；生物
学的物質サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルな
ど）のような生物学的サンプル；実験室サンプル；食物、水、または空気サンプ
ル；生物産物（例えば、細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え
細胞）などが挙げられる。代表的には、サンプルは、ノイラミニダーゼを産生す
る生物（頻繁にはウイルスのような病原性生物）を含む疑いがある。サンプルは
任意の培地（水、および有機溶媒／水混合物を含む）中に含まれ得る。サンプル
は、ヒトのような生きている生物体、および細胞培養のような人工物質を含む。

本発明の処置工程は、本発明の組成物をサンプルへ添加する工程を包含するか
、または組成物の前駆物質をサンプルに添加する工程を包含する。添加工程は、
上記のような任意の投与方法を包含する。

所望であれば、組成物の適用後のノイラミニダーゼの活性は、ノイラミニダー
ゼ活性の直接的または間接的検出方法を包含する任意の方法により観察され得る
。ノイラミニダーゼ活性を測定する定量的、定性的、および半定量的方法が全て
意図される。代表的には、上記のスクリーニング方法の１つが適用されるが、生
きている生物の生理学的特性の観察のような他の任意の方法もまた適用可能であ
る。

ノイラミニダーゼを含有する生物としては、細菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅ
ｒａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＡｒｔｈｏｂａｃｔｅｒ ｓｉａｌ
ｏｐｈｉｌｕｓ）およびウイルス（特に、オルトミクソウイルスまたはパラミク
ソウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡおよびＢ、パラインフルエンザ
ウイルス、ムンプスウイルス、ニューカッスル病ウイルス、家禽ペスト、および
センダイウイルス））が挙げられる。任意のこれらの生物から得られる、または
見出されるノイラミニダーゼ活性の阻害は、本発明の目的内である。インフルエ
ンザウイルスのウイルス学は、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」
（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８６）、第２４章に記
載される。本発明の化合物は、動物（例えば、カモ、ゲッ歯動物、またはブタ）
における、あるいはヒトにおけるこのような感染の処置または予防に有用である
。

しかし、インフルエンザウイルスを阻害し得る化合物のスクリーニングにおい
て、Ｃｈａｎｄｌｅｒら、上述の表１に示すように、酵素アッセイの結果が細胞
培養アッセイと相関し得ないことを留意すべきである。したがって、プラーク減
少アッセイは、一次スクリーニングの手段であるべきである。

（ノイラミニダーゼインヒビターのスクリーニング）
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の従来の技術によりノイラ
ミニダーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈内で
、代表的には組成物は、最初にインビトロでのノイラミニダーゼの阻害について
スクリーニングされ、次いで、阻害活性を示す組成物がインビボでの活性につい
てスクリーニングされる。約５×１０^-6Ｍ未満の、代表的には約１×１０^-7Ｍ未
満の、好ましくは約５×１０^-8Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組
成物が、インビボでの使用に好ましい。

有用なインビトロスクリーニングが詳細に記載されており、本明細書では詳述
しない。しかし、Ｉｔｚｓｔｅｉｎ， Ｍ，ｖｏｎら；「Ｎａｔｕｒｅ」， ３
６３（６４２８）： ４１８−４２３ （１９９３）、特に４２０頁第２欄第３
段落全体〜４２１頁第２欄第１段落の一部までに、Ｃｈｏｎｇ，Ａ．Ｋ．Ｊ．ら
；「Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ」， １０７７：６５−７
１ （１９９１）により改変されたＰｏｔｉｅｒ， Ｍ．ら；「Ａｎａｌｙｔ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．」， ９４：２８７−２９６ （１９７９） の適切なイン
ビトロアッセイが記載されており；そしてＣｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら；国際公開
番号ＷＯ ９２／０６６９１（ 国際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ９０／００５０１号
、公開日１９９２年４月３０日）の３４頁１３行〜３５頁１６行は、別の有用な
インビトロスクリーニングを記載している。

インビボスクリーニングもまた、詳細に記載されており（Ｉｔｚｕｔｅｉｎ，
Ｍ． ｖｏｎら；上掲載中， 特に４２１頁第２欄第１段落全体〜４２３頁第
２欄第１段落の一部分までを参照のこと）、そしてＣｌｏｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら；
上記掲載中， ３６頁１行〜３８行は、適切なインビボスクリーニングを記載し
ている。

（薬学的処方物および投与経路）
本発明の化合物は、通常の実施に合うように選択される従来のキャリアおよび
賦形剤とともに処方される。錠剤は、賦形剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、充填剤
、結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして、経口投
与以外による送達について意図される場合、一般的に等張性である。全ての処方
物は、必要に応じて、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載のような賦形剤を含む。賦形剤
としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、
デキストリンのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシア
ルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約
３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。

本発明の１つまたはそれ以上の化合物（本明細書では活性成分という）は、処
置される状態に適切な任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口
、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、
静脈内、皮膚内、髄腔内、および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経
路は、例えば、受容者の状態で変化し得ることが理解される。本発明の化合物の
利点は、それらが経口的にバイオアベイラブルであり、そして経口的に投与され
得ることであり；肺内経路または鼻内経路によりそれらを投与する必要はない。
驚くべきことに、ＷＯ９１／１６３２０号、ＷＯ９２／０６６９１号、および米
国特許第５，３６０，８１７号の抗インフルエンザ化合物は、経口経路または腹
腔内経路により首尾良く投与される。以下の実施例１６１を参照のこと。

活性成分について単独で投与することは可能であるが、それらが薬学的組成物
として存在することが好ましくあり得る。獣医学のためのおよびヒトの使用のた
めの両方のための本発明の処方物は、上記で定義した少なくとも１つの活性成分
を、それらための１つまたはそれ以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて
他の治療成分とともに含む。１つまたは複数のキャリアは、処方物の他の成分に
適合性である観点から「受容可能」であり、そしてその受容者に対して生理学的
に無害でなくてはならない。

処方物は、前述の投与経路に適切な処方物を含む。処方物は、単位投与形態に
おいて便利よく存在し得、そして薬学の分野において周知の任意の方法により調
製され得る。技術または処方物は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成
分を１つ以上の副成分と構成するキャリアとを会合させる工程を包含する。一般
に、処方物は、活性成分と液体キャリアまたは細かく分割された固体キャリア、
あるいはその両方とを均等におよび完全に（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）会合させ、
必要であればその生成物を成形することにより調製される。

経口投与に適切な本発明の処方物は、所定の量の活性成分を含む、カプセル剤
、カシェ剤、または錠剤のような分離された単位として；粉剤または顆粒剤とし
て；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型
液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして調製される。活性成分
はまた、ボーラス剤、舐剤、またはパスタ剤として存在し得る。

錠剤は、必要に応じて、１つまたはそれ以上の副成分とともに、圧縮または
成形により作製される。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形
態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製され得、必要に応じて、
結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合され
る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された活性成分の混合物
を、適切な機械で成形することにより作製され得る。錠剤は、必要に応じてコー
トされ得るか、または刻み目がつけられ得、そして必要に応じて、錠剤から活性
成分を遅延してまたは制御して放出するように処方される。

眼または他の外面の組織（例えば、口および皮膚）の感染に対して、処方物は
、好ましくは、例えば、（０．１％ｗ／ｗの増加量（例えば、０．６％ｗ／ｗ、
０．７％ｗ／ｗなど）で０．１％と２０％との間の範囲で１つまたは複数の活性
成分を含む）０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で、好ましくは０．２〜１５％ｗ／
ｗ、および最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分（１つまたは複
数）を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏において処方さ
れる場合、活性成分は、パラフィン軟膏基剤、または水混和性軟膏基剤のいずれ
かとともに処方される。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤とともにク
リーム中に処方され得る。

所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多
価アルコール、すなわち、２つまたはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例
えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビ
トール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）
）、およびこれらの混合物を包含し得る。局所用処方物は、望ましくは、皮膚ま
たは他の罹患領域を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得
る。このような皮膚の浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連アナ
ログを含む。

本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。
この相は乳化剤（そうでなければ、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として
知られる）のみを含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪また
は油との混合物、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、
親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。また、油
と脂肪の両方を含むことが好ましい。同時に、安定剤（１つまたは複数）を含む
または含まない１つまたは複数の乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作製し、そ
してこのワックスは油および脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を作製して、こ
れはクリーム処方物の油性分散相を形成する。

本発明の処方物における使用に適切なエマルジェントおよびエマルジョン安定
剤には、Ｔｗｅｅｎ^R６０、Ｓｐａｎ^R８０、セトステアリルアルコール、ベンジ
ルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、およびラ
ウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

処方物に適切な油または脂肪の選択は、所望の香粧品特性を達成することに基
づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるた
めの適切な稠度を有する非油脂性、非着色性、および洗浄可能な製品であるべき
である。直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル（例えば
、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコ
ールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピル
パルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、または
Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンド）が使用され
得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じ
て、単独または組合せて用いられ得る。あるいは、高融点脂質（例えば、白色軟
パラフィンおよび／または液体パラフィン）または他の鉱油が使用される。

眼への局所投与に適切な処方物はまた、点眼薬を含み、ここで活性成分は活性
成分のための適切なキャリア（特に、水性溶媒）に溶解または懸濁される。活性
成分は好ましくは、０．５〜２０％の、好都合には０．５〜１０％、特に約１．
５％ｗ／ｗの濃度でこのような処方物中に存在することが好ましい。

口における局所投与に適切な処方物には、香料基剤（通常はスクロースおよび
アカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有するトローチ剤（ｌｏｚｅｎ
ｇｅ）；不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースお
よびアカシア）中に活性成分を含有するトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；およ
び適切な液体キャリア中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

直腸投与用の処方物は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む適切
な基剤とともに坐剤として存在し得る。

肺内投与または鼻投与に適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの
範囲で（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのようなミクロンの増加
で、０．１と５００ミクロンとの間の範囲における粒子サイズを含む）で粒子サ
イズを有し、これは肺胞嚢に達するように鼻経路を介する迅速な吸入により、ま
たは口を介する吸入により投与される。適切な処方物は、活性成分の水性溶液ま
たは油性溶液を含む。エアゾール投与または乾燥粉末投与に適切な処方物は、従
来の方法によって調製され得、そして以下に記載のようなインフルエンザＡまた
はＢ感染の処置または予防に使用される本明細書中前記の化合物のような他の治
療剤とともに送達され得る。

膣投与に適切な処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、
泡またはスプレー処方物として存在し得、活性成分に加えて、当該分野において
適切であることが知られているようなキャリアを含有する。

非経口投与に適切な処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびこの処方物
を意図した受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射
溶液；ならびに、懸濁化剤および濃稠化剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁
液を含む。

処方物は、単位用量または多数回用量容器（例えば、密封されたアンプルおよ
びバイアル）中に存在し、そして使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用
水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保管され得る。即時の注射溶液およ
び懸濁液は、既に記載された種類の滅菌された粉末、顆粒剤および錠剤から調製
される。好ましい単位用量の処方物は、本明細書中上記のような日用量または日
単位分割用量、あるいはそれらの適切な画分の活性成分を含む処方物である。

上記の特に記載した活性成分に加えて、本発明の処方物が、問題の処方物のタ
イプを考慮して当該分野における従来の他の薬剤を含み得ることが理解されるべ
きである。例えば、経口投与に適切な薬剤は矯味剤を含み得る。

本発明はさらに、上記で定義したような少なくとも１つの活性成分とともにそ
のための獣医学的キャリアを含む獣医学的組成物を提供する。

獣医学的キャリアは、組成物の投与の目的に有用な物質であり、固体、液体、
または気体物質であり得、これらはそうでなければ、不活性であるかまたは獣医
学的技術において受容可能であり、そして活性成分に適合性である。これらの獣
医学的組成物は、経口的に、非経口的にまたは任意の他の所望の経路により投与
され得る。

本発明の化合物は、活性成分として１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含
有する制御放出薬学的処方物（「制御放出処方物」）を提供するために使用され
る。この中で活性成分の放出は制御および調節されて、少ない投与頻度可能にし
、または所定の活性成分の薬物動力学プロフィルまたは毒性プロフィルを改良す
る。

活性成分の有効用量は、少なくとも処置される状態の性質、毒性、化合物が予
防的に使用（低用量）されるかまたは活性なインフルエンザ感染に対して使用さ
れ得るか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして従来の用量漸増研究
を用いて臨床医により決定される。１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／
ｋｇ体重であると予測され得る。代表的には、１日当たり約０．０１〜約１０ｍ
ｇ／ｋｇ体重である。より代表的には、１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ
体重である。より代表的には１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重で
ある。例えば、吸入のための毎日の候補用量は、約７０ｋｇ体重の成人ヒトにつ
いて１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇとの間
であり、そして単回または複数回の用量の形態であり得る。

本発明の活性成分はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。このよう
な組み合わせは処置される状態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬学的
特性に基づいて選択される。例えば、呼吸器系のウイルス感染（特にインフルエ
ンザ感染）を処置する場合、本発明の組成物は、抗ウイルス剤（アマンチジン、
リマンタジン、およびリバビリン）、粘液溶解剤（ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ）、去痰
薬、気管支拡張薬、抗生物質、解熱剤、または鎮痛薬と組み合わされ得る。通常
、抗生物質、解熱剤、および鎮痛薬は、本発明の化合物とともに投与される。

（本発明の化合物の代謝物）
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物はまた、このような産物が
先行文献から新規および非自明である範囲まで本発明の範囲内である。このよう
な産物は、投与される化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エ
ステル化などから主に酵素的プロセスにより生じる。したがって、本発明は、本
発明の化合物を、その代謝産物を生じるに十分な期間、哺乳動物と接触させる工
程を包含するプロセスにより生成される新規および非自明な化合物を含む。この
ような産物は、代表的には、放射標識（例えば、Ｃ¹⁴またはＨ³）された本発明
の化合物を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）で
動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）、またはヒトに非経口的に
投与し、十分な時間（代表的には、約３０秒〜３０時間）代謝してその転換産物
を生じさせ、そして尿、血液、または他の生物学的サンプルから単離することに
より同定される。これらの産物は、それらが標識されているので、容易に単離さ
れる（その他は、代謝物中に残存するエピトープに結合し得る抗体の使用により
単離される）。代謝物の構造は、従来の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）
において決定される。一般的に、代謝物の分析は当業者に周知の従来の薬物代謝
研究と同様の方法で行われる。転換産物は、他にインビボで見出されない限り、
それら自体のノイラミニダーゼ阻害活性を有さない場合でも、本発明の化合物の
治療用量についての診断アッセイに有用である。

（本発明の化合物の別の使用）
本発明の化合物、あるいは加水分解またはインビボでの代謝によりこれらの化
合物から生じる生物学的に活性な物質は、免疫原として使用されるか、またはタ
ンパク質の結合のために使用される。それにより本発明の化合物は免疫原性組成
物の成分として作用して、免疫学的に認識されるエピトープ（抗体結合部位）を
保持するタンパク質、化合物、またはその代謝産物に特異的に結合し得る抗体を
調製する。それゆえ、免疫原性組成物は、診断、品質管理などの方法、あるいは
化合物またはそれらの新規な代謝産物についてのアッセイにおける使用のために
抗体を調製する中間体として有用である。化合物は、そうでなければ、非免疫原
性のポリペプチドに対して惹起する抗体について有用である。つまり、化合物は
、改変されていない結合タンパク質と交差反応する免疫応答を刺激するハプテン
部位として作用する。

目的の加水分解産物は、上記の保護された酸性基または塩基性基の加水分解の
産物を含む。上記のように、アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニ
ンのような免疫原性ポリペプチドを含む酸性アミドまたは塩基性アミドは、一般
に、免疫原として有用である。上記の代謝産物は、本発明の化合物との実質的な
程度の免疫学的交差反応性を保持し得る。したがって、本発明の抗体は、保護さ
れた化合物に結合せずに本発明の保護されていない化合物に結合し得る；あるい
は、代謝産物は、本発明の保護された化合物に結合せずに、保護された化合物お
よび／または代謝産物に結合し得るか、または任意の１つまたは３つ全てに特異
的に結合し得る。望ましくは、抗体は天然に存在する物質と実質的に交差反応し
ない。実質的な交差反応性は、アッセイの結果を妨げるに十分な特異的分析物に
ついての特異的アッセイ条件下で反応性である。

本発明の免疫原は、免疫原性基質と会合する所望のエピトープを提示する本発
明の化合物を含む。本発明の文脈内で、このような会合は共有結合を意味し、免
疫原性の結合体（適用可能な場合）または非共有結合した物質の混合物、あるい
は上記の組合せを形成する。免疫原性物質には、アジュバント（例えば、フロイ
ントアジュバント）、免疫原性タンパク質（例えば、ウイルス、細菌、酵母、植
物、および動物のポリペプチド、特に、キーホールリンペットヘモシアニン、血
清アルブミン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター）、お
よび免疫原性ポリサッカライドが挙げられる。代表的には、所望のエピトープの
構造を有する化合物は、多官能性（通常は二官能性）架橋剤を使用することによ
り、免疫原性ポリペプチドまたはポリサッカライドに共有結合される。ハプテン
免疫原を製造する方法は、それ自体一般的であり、そしてハプテンを免疫原性ポ
リペプチドなどに結合するための以前から使用される任意の方法が、架橋に利用
可能である前駆体または加水分解産物上の官能基または、および免疫原性物質と
は対照的に問題となるエピトープに特異的な抗体を生成する可能性を考慮に入れ
て、本発明でも適切に用いられる。

代表的には、ポリペプチドは、認識されるべきエピトープから離れた本発明の
化合物上の部位に結合する。

結合体は、従来の様式で調製される。例えば、架橋剤であるＮ−ヒドロキシス
クシンイミド、無水コハク酸、またはａｌｋＮ＝Ｃ＝Ｎａｌｋは、本発明の結合
体を調製するのに有用である。結合体は、１〜１００個、代表的には、１〜２５
個、より代表的には１〜１０個の炭素原子の結合または結合基により免疫原性物
質に対して付着した本発明の化合物を含む。この結合体は、クロマトグラフィー
などを用いて出発物質および副生成から分離され、次いで滅菌濾過され、そして
保管のためにバイアルに入れる。

本発明の化合物は、例えば、任意の１つまたはそれ以上の以下の基を介して架
橋される：Ｕ₁の水酸基；Ｅ₁のカルボキシル基、 Ｕ₁、Ｅ₁、Ｇ₁、またはＴ₁の
炭素原子（Ｈの置換において）；およびＧ₁のアミン基。ポリペプチドのアミド
はこのような化合物内に含まれ、ここでポリペプチドは上記のＲ_6c基またはＲ_6b
基として作用する。

動物は、代表的には、従来の様式で調製された免疫原性結合体または誘導体、
および抗血清またはモノクローナル抗体に対して免疫される。

本発明の化合物は、組換え細胞培養における糖タンパク質の構造完全性を維持
するために有用である。すなわち、糖タンパク質が回収のために産生される発酵
に添加されて、所望の糖タンパク質のノイラミニダーゼで触媒される切断を阻害
する。これは、合成されるタンパク質の糖質部分を不利に減成し得る異種宿主細
胞における、タンパク質の組換え合成に特に価値がある。

本発明の化合物は多官能性である。それ自体で本発明の化合物はポリマーの合
成について独特のクラスのモノマーを示す。例として、本発明の化合物から調製
されるポリマーはポリアミドおよびポリエステルを含むが、これらに限定されな
い。

本発明の化合物は、モノマーとして使用され、独特のペンダント官能基を有す
るポリマーへのアクセスを提供する。本発明の化合物は、ホモポリマーにおいて
、または本発明の範囲内に入らないモノマーとのコモノマーとして有用である。
本発明の化合物のホモポリマーは、モレキュラーシーブ（ポリアミド）、織物、
繊維、フィルム、成形品などの調製において、カチオン交換剤（ポリエステルま
たはポリアミド）としての有用性を有する。ここでは酸機能性Ｅ₁が、Ｕ₁中の水
酸基にエステル化され、例えば、それによりペンダント塩基性基Ｇ₁が、精製が
所望されるポリペプチド中に見出されるような酸性官能基を結合し得る。ポリア
ミドは、Ｅ₁およびＧ₁をＵ₁と架橋することにより調製され、そして環の近隣の
部分は、親水性親和性基または疎水性親和性基として機能するために遊離のまま
であり、Ｕ₁基の選択に依存している。本発明の化合物からのこれらのポリマー
の調製は、それ自身は従来のものである。

本発明の化合物はまた、独特のクラスの多官能性界面活性剤として有用である
。特にＵ₁が親水性置換基を含まず、そして例えば、アルキルまたはアルコキシ
である場合、化合物は二官能性界面活性剤の特性を有する。このように、これら
は有用な界面活性剤特性、表面コート特性、エマルジョン改変特性、レオロジー
改変特性、および表面湿潤特性を有する。

定義されたジオメトリを有し、そして極性部分および非極性部分を同時に有す
る多官能性化合物であるので、本発明の化合物は独特のクラスの相転移剤（ｐｈ
ａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｇｅｎｔ）として有用である。例として、本発明
の化合物は、相転移触媒反応および液／液イオン抽出（ＬＩＸ）において有用で
あるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、必要に応じてＵ₁、Ｅ₁、Ｇ₁、およびＴ₁基中に不斉炭素原
子を含有する。このように、これらは、他の光学活性物質の合成または分割に用
いるための独特のクラスのキラルな補助剤である。例えば、カルボン酸のラセミ
混合物は、その成分のエナンチオマーに以下の工程により分割され得る：１）ジ
アステレオマーのエステルまたはアミドと本発明の化合物との混合物を形成する
こと（ここで、Ｕ₁は不斉なヒドロキシアルカン基またはアミノアルカン基）；
２）ジアステオマーを分離すること；および３）エステル構造を加水分解するこ
と。ラセミのアルコールはＥ₁の酸基とのエステル形成により分離される。さら
に、このような方法は、光学的に活性な酸またはアルコールがラセミの出発物質
の代わりに使用される場合、本発明の化合物自身を分割するために使用され得る
。

本発明の化合物は、親和性吸着マトリックス、プロセス制御のための固定化酵
素、またはイムノアッセイ試薬を調製する際にリンカーまたはスペーサーとして
有用である。本明細書の化合物は、所望の物質を架橋するための部位として適切
である多様な官能基を含む。例えば、親和性試薬（例えば、ホルモン、ペプチド
、抗体、薬物など）を不溶性基質に結合することは習慣的である。これらの不溶
化された試薬は、公知の様式で用いられ、製造された調製物、診断サンプル、お
よび他の不純な混合物から、親和性試薬に対する結合パートナーを吸収する。同
様に、固定化酵素は、酵素の容易な回収を伴う触媒転換を行うために使用される
。二官能性化合物は、診断試薬の調製において、分析物を検出可能基に結合する
ために通常使用される。

本発明の化合物の多くの官能基が架橋における使用に適切である。例えば、Ｅ
₁基のカルボキン酸またはホスホン酸は、架橋される試薬のアルコールとともに
エステル、またはアミンとともにアミドを形成するために使用される。ＯＨ、Ｎ
ＨＲ₁、ＳＨ、アジド（所望であれば、架橋の前にアミノに還元される）、ＣＮ
、ＮＯ₂、アミノ、グアニジノ、ハロなどで置換されるＧ₁部位は、適切な部位で
ある。反応基の適切な保護が、架橋された試薬を組み立てる間に必要であれば、
本発明の二官能性化合物の重合を妨げるために用いられる。一般に、本明細書の
化合物はカルボン酸またはホスホン酸を介して第一の結合パートナーの水酸基ま
たはアミノ基にそれらを結合し、次いでＴ₁基またはＧ₁基を介して別の結合パー
トナーに共有結合されることにより使用される。例えば、第一の結合パートナー
（例えば、ステロイドホルモン）は、本発明の化合物のカルボン酸にエステル化
され、次いでこの結合体はＧ₁水酸基を介して臭化シアン活性化Ｓｅｐａｈａｒ
ｏｓｅに架橋される。これにより固定化ステロイドが得られる。結合に対する別
の化学は周知である。例えば、Ｍａｇｇｉｏ「Ｅｎｚｙｍｅ−Ｉｍｍｕｎｏａｓ
ｓａｙ」（ＣＲＣ、１９８８、７１−１３５頁）およびそこで引用されている参
考文献を参照のこと。

上記のように、本発明の治療的に有用な化合物（ここで、Ｗ₁、またはＧ₁カル
ボキシル基、水酸基、またはアミノ基が保護されている）は、経口形態または持
続性放出形態として有用である。これらの使用において、保護基はインビボで除
去される（例えば、加水分解または酸化されて、遊離カルボキシル、アミノ、ま
たはヒドロキシルを生じる）。この使用に適切なエステルまたはアミドは、前駆
体の加水分解が所望される細胞内に見出されることが予想されるエステラーゼお
よび／またはカルボキシペプチダーゼの基質特異性に基づいて選択される。これ
らの酵素の特異性が知られていない限りは、所望の基質特異性が見出されるまで
、本発明の化合物の複数をスクリーニングする。これは、遊離の化合物または抗
ウイルス活性の出現から明白である。一般的に、本発明の化合物のアミドまたは
エステルが選択される。これらは、（ｉ）上部消化管中で加水分解されないかま
たは比較的緩やかに加水分解され、（ｉｉ）消化管または細胞浸透性であり、そ
して（ｉｉｉ）細胞の細胞質および／または全身の循環中で加水分解される。ス
クリーニングアッセイは、好ましくは、インフルエンザの感染の疑いがある特定
の組織からの細胞（例えば、気管支肺気管の粘膜）を使用する。当該分野におい
て公知のアッセイは、インビボのバイオアベイラビリティーを決定するのに適切
であり、腸管腔安定性アッセイ、細胞浸透性アッセイ、肝臓ホモジネート安定性
アッセイ、および血漿安定性アッセイが挙げられる。しかし、エステル、アミド
、または他の保護された誘導体が、インビボで遊離のカルボキシル基、アミノ基
、または水酸基に転換されない場合であっても、それらはなお化学中間体として
有用である。

（本発明の化合物を作製する例示的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。組成物は、任意の適
用可能な有機合成の技術により調製される。多くのこのような技術は当該分野で
周知である。しかし、公知の方法の多くが、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ Ｔ． Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ および Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ， １９７１；第２巻、Ｉａｎ
Ｔ． Ｈａｒｒｉｓｏｎ および Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ， １９
７４；第３巻、Ｌｏｕｉｓ Ｓ． Ｈｅｇｅｄｕｓ および Ｌｅｒｏｙ Ｗａ
ｄｅ， １９７７；第４巻、Ｌｅｒｏｙ Ｇ． Ｗａｄｅ， ｊｒ．， １９８
０； 第５巻、Ｌｅｒｏｙ Ｇ． Ｗａｄｅ， ｊｒ．， １９８４； および
第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ， Ｊ．，「Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第３版」、（Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８５）、「Ｃｏｍ
ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｓｅｌｅｃｔ
ｉｖｉｔｙ， Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅ
ｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． 第９巻」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔ
ｒｏｓｔ、編集主任 （Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９３出版）に詳述されている。

本発明の組成物の調製のための多くの例示的な方法が、以下に提供される。こ
れらの方法は、このような調製物の性質を例示するために意図され、適用可能な
方法の範囲を制限することを意図しない。

一般的に、反応条件（例えば、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順など
）は、実施される特定の反応に対して当該分野において通常のものである。引用
される参考物質は、そこで引用された物質とともに、このような条件の詳細な記
載を含む。代表的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン
性またはプロトン性であり、そして反応時間は１０秒〜１０日である。ワークア
ップは、代表的には、あらゆる未反応試薬をクエンチした後に、水／有機層系の
間の分配（抽出）をし、そして生成物を含む層を分離することからなる。

酸化反応および還元反応は、代表的には、室温に近い温度（約２０℃）で行わ
れるが、金属水素化物の還元については、しばしば温度が０℃〜−１００℃まで
低下され、溶媒は代表的には、還元については非プロトン性であり、そして酸化
についてはプロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、
所望の転換が達成されるように調整される。

縮合反応は、代表的には、室温に近い温度で行われるが、非平衡の動力学的に
制御された縮合については、低下した温度（０℃〜−１００℃）がまた一般的で
ある。溶媒はプロトン性（平衡化反応において一般的である）または非プロトン
性（動力学的に制御された反応において一般的である）のいずれかであり得る。

標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例
えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該分野において一般的であり、そして適
用可能な場合、適用される。

本発明の化合物を調製する１つの例示的な方法を、以下のスキーム１に示す。
この方法の詳細な説明は以下の実施例の項において見られる。

別の実施態様を形成するためのスキーム１の改変を、スキーム２−４に示す。

（スキーム２）
Ｕｔｉｍｏｔｏおよび共同研究者「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、
３１：６３７９（１９９０）の手順に従って、アジリジン５は、Ｙｂ（ＣＮ）₃
により触媒されたＴＭＳＣＮの付加によってアミノニトリル９に転化される。

ニトリル９の対応するアミジン１０への転化は、標準的な３つの連続工程：ｉ
）Ｈ₂Ｓ；ｉｉ）ＣＨ₃Ｉ；ｉｉｉ）ＮＨ₄ＯＡｃを用いて達成される。代表的な
転化は、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、３６：１８１１（１９９３）に見出され
る。

ニトリル９は、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」
第２版 Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ， Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９７２において見出される任意の利用可能な方法
を用いて還元することにより、アミノメチル化合物１１に転化される。

アミノメチル化合物１１は、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、３６
：２９９（１９９５）において見出される方法に従って、１１をＮ，Ｎ’−ビス
−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミンで処理することにより、ビ
ス−Ｂｏｃ保護グアニジノ化合物１２に転化される。

（スキーム ３）
アジリジン５は、α−シアノ酢酸ｔ−ブチルエステルで開環することにより１
３を与える。このタイプのアジリジン開環は、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．」、２３：５０２１（１９８２）において見出される。酸性条件下でのｔ
−ブチルエステル部分の選択的加水分解と、それに続く脱カルボキシル化により
ニトリル１４を与える。

１４のアミノエチル誘導体１５への還元は、９の１１への転化と同様の様式で
達成される。アミン１５は次いで、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、
３６：２９９（１９９５）において見出される方法に従って、Ｎ，Ｎ’−ビス−
Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンでグアニジノ誘導体１６に
転化される。

ニトリル１４は、９の１０への転換について上記と同様の順序を用いることに
より、対応するアミジン１７に転化される。

（スキーム ４）
エポキシアルコール１は、例えばＭＯＭＣｌで保護される（ＰＧ＝保護基）。
代表的な条件は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕ
ｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ，１
９９１に見出される。

エポキシド１９は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓおよび共同研究者、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．」５０：１５５７（１９８５）の手順に従って、ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌで
アミノアルコール２０に開環される。

２０のＮ−アセチルアジリジン２１への還元は、３つの連続した工程：１）Ｍ
ｓＣｌ／トリエチルアミン；２）Ｈ₂／Ｐｄ；３）ＡｃＣｌ／ピリジンにおいて
達成される。このような転換は「Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．
Ｅｎｇｌ．」，３３：５９９（１９９４）に見出され得る。

アジリジン２１は、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ
」、８０１ （１９７６）に記載されるように、ＤＭＦ中、６５℃でＮａＮ₃／
ＮＨ₄Ｃｌを用いて開環することによりアジドアミド２２に転化される。

２２のＭＯＭ保護基の除去は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ およ
び Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｈｏｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， ＮＹ，１９９１において記載される方法を用いて達成される。得ら
れるアルコールはピリジン中でＴｓＣｌを用いてアジリジン２４に直接転化され
る。このような転換は「Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ
ｌ．」、３３：５９９（１９９４）に見出される。

アジリジン２４は、次いでＲＯＨ、ＲＮＨ₂、ＲＳＨまたは有機金属（金属−
Ｒ）と反応して、それぞれ対応する開環誘導体２５、２６、２７および２７．１
を生じる。このタイプのアジリジン開環は、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．」２３：５０２１ （１９８２）および「Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎ
ｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．」３３：５９９（１９９４）に見出される。

（スキーム５）
本発明の別のクラスの化合物は、スキーム５ａおよび５ｂの方法により調製さ
れる。キナ酸はＳｈｉｎｇ，Ｔ．Ｋ．Ｍ．；ら；「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」４
７ （２６）：４５７１（１９９１）の方法により２８に転化される。ＴＥＡ／
ＣＨ₂Ｃｌ₂中、ＭｓＣｌを用いるメシル化により２９を生じ、２９はＤＭＦ中、
ＮａＮ₃と反応して３０を生じる。ＣＨ₂Ｃｌ₂中での３０とＴＦＡとの反応によ
り３１が生じ、３１はＴＥＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中、ＭｓＣｌを用いるメシル化により
３２を生じる。水中でトリフェニルフォスフィンと反応して３３が生じ、１）ピ
リジン中のＣＨ₃Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、２）ＤＭＦ中のＮａＮ₃、および３）ＴＨＦ中の
ＮａＨの連続適用により３５に転化される。当該分野において一般的な広範な種
々の求核試薬を用いる３５のアルキル化は３６のような多くの化合物を提供する
。３６のような化合物を本発明の他の実施態様にする（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ
）ための方法は、上記の方法と同様である。

（スキーム ６）
本発明の化合物の別のクラスは、スキーム６の方法により調製される。保護さ
れたアルコール２２（ＰＧ＝メトキシメチルエーテル）は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｔ
．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ および Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ，１９９１において記載される標
準的な条件下で脱保護される。アルコール５１は、標準的な条件下で無水酢酸お
よびピリジンを用いてアセテート５２に転化される。アセテート５２は、ＴＭＳ
ＯＴｆまたはＢＦ₃・ＯＥｔで処理されてオキサゾリン５３を与える。このよう
な転換は、それぞれ「Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．」１２９（１９９
１）および「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」１８１（１９９３
）に記載されている。あるいはアルコール５１は、対応するメシレートまたはト
シレート２３への転換、続いて「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」５０：１１２６（１
９８５）および「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ」１３８５（１９７０）に記載されるよ
うな標準的な条件下でオキサゾリンへと閉環されることによりオキサゾリン５３
に転換される。オキサゾリン５３は、ＲＯＨ、ＲＲ’ＮＨ、またはＲＳＨ（ここ
で、ＲおよびＲ’は上記Ｗ₆の定義に一致するように選択される）と反応して、
それぞれ対応する開環誘導体５４、５５、および５６を提供する。このような転
換は、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」４９：４８８９（１９８４）および「Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．」７１：４８３（１９７１）に記載されている。

（スキーム ７−３５）
本発明の化合物を調製する別の例示的な方法を、下記のスキーム７−３５に示
す。方法の詳細な説明は、下記の実施例の項において見出される。

本発明の組成物の製造および使用方法のさらなる実施態様をスキーム３６〜４
０．１に示す。本発明の１つの局面は、スキーム３６〜４０．１のプロセスＡ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、
Ｔ、Ｕ、ＶまたはＷの単独または互いに組み合わせたプロセスを包含する本発明
の化合物の製造方法に関する。表２７は、プロセスＡ〜Ｗの典型的方法の実施態
様を記載する。各実施態様は、ユニットプロセスＡ〜Ｗを単独または組み合わせ
て使用する個々の方法である。表２７の各方法の実施態様を、「；」により分け
る。実施態様が１文字表記である場合は、プロセスＡ〜Ｗの１つに対応する。実
施態様が１より多い文字である場合は、示された順で連続して行われる各プロセ
スに対応する。

本発明の他の局面は、スキーム３６のＡとして示される化合物２７０を調製す
るためにシキミ酸を使用する方法、スキーム３６のＢとして示される化合物２７
１を調製するために化合物２７０を使用する方法、スキーム３６のＣとして示さ
れる化合物２７２を調製するために化合物２７１を使用する方法、スキーム３６
のＤとして示される化合物２７３を調製するために化合物２７２を使用する方法
、スキーム３７のＥとして示される化合物２７４を調製するためにキナ酸を使用
する方法、スキーム３７のＦとして示される化合物２７５を調製するために化合
物２７４を使用する方法、スキーム３７のＧとして示される化合物２７６を調製
するために化合物２７５を使用する方法、スキーム３７のＨとして示される化合
物２７２を調製するために化合物２７６を使用する方法、スキーム３８のＩとし
て示される化合物２７７を調製するために化合物２７３を使用する方法、スキー
ム３８のＪとして示される化合物２７８を調製するために化合物２７７を使用す
る方法、スキーム３８のＫとして示される化合物２７９を調製するために化合物
２７８を使用する方法、スキーム３８のＬとして示される化合物２８０を調製す
るために化合物２７９を使用する方法、スキーム３８のＭとして示される化合物
２８１を調製するために化合物２８０を使用する方法、スキーム３９のＮとして
示される化合物２８２を調製するために化合物２８１を使用する方法、スキーム
３９のＯとして示される化合物２８３を調製するために化合物２８２を使用する
方法、スキーム３９のＰとして示される化合物２８４を調製するために化合物２
８３を使用する方法、スキーム４０のＱとして示される化合物２８５を調製する
ために化合物２８３を使用する方法、スキーム４０のＲとして示される化合物２
８６を調製するために化合物２８５を使用する方法、スキーム４０．１のＳとし
て示される化合物２８８を調製するために化合物２８７を使用する方法、スキー
ム４０．１のＴとして示される化合物２８９を調製するために化合物２８８を使
用する方法、スキーム４０．１のＵとして示される化合物２９０を調製するため
に化合物２８９を使用する方法、スキーム４０．１のＶとして示される化合物２
９１を調製するために化合物２９０を使用する方法、およびスキーム４０．１の
Ｗとして示される化合物２９２を調製するために化合物２９１を使用する方法に
関する。

これらの典型的方法の一般的な局面は、以下におよび実施例に記載されている
。以下のプロセスのそれぞれの生成物は、次のプロセスに使用する前に、必要に
応じて、分離、単離、および／または精製される。

「処理される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「
処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触する、混合する、反応する、
反応させる、接触させる、および１つ以上の化学物質が１つ以上の他の化学物質
に変換されるように処理されることを示すための当該分野で普通の他の用語を意
味する。これは、「化合物１を化合物２で処理する」が、「化合物１を化合物２
と反応させる」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１が化合物２
と反応する」、および化合物１が化合物２と「処理される」、「反応する」、「
反応させる」などのことを正当に示す有機合成の技術分野で普通の他の表現と同
義語であることを意味する。

「処理する」とは、有機化合物が反応する正当なおよび普通の様式を示す。通
常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００
℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１０
０℃、さらにより代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的には、ガラス
、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（代表的には、酸素および水に不感
応性反応用の空気あるいは酸素または水に感応性用の窒素またはアルゴン）など
が、他に指示がなければ意図される。有機合成の技術分野で公知の同様の反応の
知見が、所定のプロセスで「処理する」ための条件および装置を選択することに
おいて用いられる。特に、有機合成の分野の当業者は、この技術分野の知見に基
づいて、記載されたプロセスの化学反応を成功裏に行うことを正当に予測する条
件および装置を選択する。

（プロセスＡ、スキーム３６）
シキミ酸を用いて以下のプロセスにより化合物２７０を調製する。

シキミ酸のｃｉｓ−４，５−ジオール機能は、これらの２つの機能性の選択的
保護により炭素１でカルボン酸と区別される。代表的には、ｃｉｓ−４，５−ジ
オール機能は環状ケタールとして保護され、そしてカルボン酸機能はエステルと
して保護される。

Ｒ₅₀は、上記引用されたＧｒｅｅｎｅの文献に記載されるような酸不安定性１
，２−ジオール保護基であり、代表的には環状ケタールまたはアセタール、より
代表的にはシクロヘキサノンまたはアセトンのケタールである。Ｒ₅₁は、上記引
用されたＧｒｅｅｎｅの文献に記載されるような酸安定性カルボン酸保護基であ
り、代表的には、表２のグループ２〜７、９〜１０、１５、または１００〜６６
０として示されるような１〜１２個の炭素原子の直鎖、分枝、または環状のアル
キル、アルケニル、またはアルキニル、より代表的には表２のグループ２〜５、
９、または１００〜３５８として示されるような１〜８個の炭素原子の直鎖また
は分枝のアルキル、さらにより代表的には表２のグループ２〜５、９、または１
００〜１４１として示されるような１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝のアル
キルであり、さらにより代表的には、Ｒ₅₁はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチルであ
る。

シキミ酸を反応させて、カルボン酸をＲ₅₁基で保護し、そしてｃｉｓ−４，５
−ジオールをＲ₅₀基で保護する。代表的には、シキミ酸は、アルコール（例えば
、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、またはｉ−プロパノール）、お
よび酸触媒（例えば、鉱酸またはスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸））で処理され、次いで、アセトン
またはシクロヘキサノンのような対応するケトンまたはアルデヒドの存在下で、
２，２−ジメトキシ−プロパンまたは１，１−ジメトキシ−シクロヘキサンのよ
うなケトンまたはアルデヒドのジアルキルケタールまたはアセタールで処理され
る。必要に応じて、アルコールおよび酸触媒処理の生成物は、ジアルキルケター
ルまたはアセタールでの処理前に、分離、単離、および／または精製される。あ
るいは、シキミ酸はＣＨ₂Ｎ₂で処理される。

代表的には、このプロセスは、シキミ酸をアルカノールおよびスルホン酸で処
理する工程、次いでジェミナル−ジアルコキシアルカンまたはジェミナルジアル
コキシシクロアルカンおよびアルカノンまたはシクロアルカノンで処理して化合
物２７０を形成する工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、シキミ
酸をアルカノールおよびスルホン酸で処理する工程；過剰のアルカノールをエバ
ポレートして残渣を形成する工程；この残渣をジェミナル−ジアルコキシアルカ
ンまたはジェミナル−ジアルコキシシクロアルカンおよびアルカノンまたはシク
ロアルカノンで処理して化合物２７０を形成する工程を包含する。さらにより代
表的には、このプロセスは、シキミ酸をメタノールおよびパラ−トルエンスルホ
ン酸で処理する工程；過剰のメタノールをエバポレートして残渣を形成する工程
；この残渣を２，２−ジメトキシプロパンおよびアセトンで処理して化合物２７
０を形成する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例５５に示す。

（プロセスＢ、スキーム３６）
化合物２７０を用いて以下のプロセスにより化合物２７１を調製する。

３位のヒドロキシ基を活性化する、代表的には、置換反応のために活性化する
。より代表的には、４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換のために活
性化する。

Ｒ₅₂はアルコール活性化基であり、代表的には置換反応のための活性化基であ
る。より代表的には、４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換のための
活性化基である。このような基には、スルホン酸エステル、代表的にはメタンス
ルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステルまたはトルエンスルホン酸エス
テルのような当該技術分野で代表的な基が挙げられる。１つの実施態様では、Ｒ
₅₂は、Ｏ（すなわち、−ＯＲ₅₂）とともに、当該技術分野で普通の脱離基である
。

代表的には、このプロセスは、化合物２７０を酸ハライドで処理して化合物２
７１を形成する工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、適切な溶媒
中で化合物２７０をスルホン酸ハライドで処理して化合物２７１を形成する工程
を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、適切な溶媒（例えば、ア
ミン）中で、必要に応じてハロアルカンのような共溶媒の存在下で、化合物２７
０をスルホン酸ハライドで処理して化合物２７１を形成する工程を包含する。な
おより代表的には、このプロセスは、トリエチルアミン／ジクロロメタン中で、
化合物２７０をスルホニルクロリドで処理して化合物２７１を形成する工程を包
含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例５６に示す。

（プロセスＣ、スキーム３６）
化合物２７１を用いて以下のプロセスにより化合物２７２を調製する。

４位および５位でのヒドロキシ基に対する酸不安定性保護基（Ｒ₅₀）が除去さ
れる。代表的には、塩基不安定性カルボン酸保護基（例えば、Ｒ₅₁）またはヒド
ロキシ活性化基（例えば、Ｒ₅₂）を実質的に除去することなく、Ｒ₅₀は除去され
る。さらにより代表的には、Ｒ₅₀は酸性条件下で切り離される。

代表的には、このプロセスは、化合物２７１をプロトン性溶媒で、より代表的
には、上記のような酸触媒の存在下で処理する工程を包含する。さらにより詳細
には、このプロセスは、化合物２７１を上記のようなアルカノールおよび上記の
ような酸触媒で処理する工程を包含する。なおより代表的には、このプロセスは
、化合物２７１をメタノールおよびパラ−トルエンスルホン酸で処理して化合物
２７２を製造する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例５７に示す。

（プロセスＤ、スキーム３６）
化合物２７２を用いて以下のプロセスにより化合物２７３を調製する。

化合物２７２の３位の活性化ヒドロキシ基は、化合物２７２の４位のヒドロキ
シにより置換されて、エポキシド化合物２７３を製造する。代表的には、この置
換は、適切な塩基、より代表的にはＤＢＵまたはＤＢＮのようなアミン塩基によ
り触媒される。

代表的には、このプロセスは、化合物２７２を塩基性触媒で、必要に応じて、
適切な溶媒の存在下で処理する工程を包含する。さらにより詳細には、このプロ
セスは、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、
化合物２７２をアミン塩基で処理する工程を包含する。なおより代表的には、こ
のプロセスは、化合物２７２をＴＨＦ中でＤＢＵで処理して化合物２７３を製造
する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例５８に示す。

（プロセスＥ、スキーム３７）
キナ酸を用いて以下のプロセスにより化合物２７４を調製する。

キナ酸のｃｉｓ−４，５−ジオール機能は、これらの２つの機能性の選択的保
護により炭素１でカルボン酸と区別される。代表的には、ｃｉｓ−４，５−ジオ
ール機能は環状ケタールとして保護され、そしてカルボン酸機能は３位のヒドロ
キシ基とともにラクトンとして保護される。

Ｒ₅₀は、上記の通りである。

代表的には、このプロセスは、必要に応じて上記のように酸触媒の存在下で、
上記のようにジェミナル−ジアルコキシアルカンまたはジェミナルジアルコキシ
シクロアルカン、および上記のようにアルカノンまたはシクロアルカノンでキニ
ン酸を処理して化合物２７４を形成する工程を包含する。より代表的には、この
プロセスは、キナ酸をジェミナル−ジアルコキシアルカンまたはジェミナル−ジ
アルコキシシクロアルカン、アルカノンまたはシクロアルカノン、および酸触媒
で処理して化合物２７０を形成する工程を包含する。さらにより代表的には、こ
のプロセスは、キナ酸を２，２−ジメトキシプロパン、アセトン、およびパラ−
トルエンスルホン酸で処理して化合物２７４を形成する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例１０１に示す。

（プロセスＦ、スキーム３７）
化合物２７４を用いて以下のプロセスにより化合物２７５を調製する。

ラクトンは、開環されて化合物２７５を形成する。代表的には、ラクトンは開
環されて１位に保護されたカルボン酸および３位に遊離のヒドロキシを製造する
。より代表的には、ラクトンは塩基性条件下で開環されて、１位にカルボン酸を
保護したＲ₅₁および３位に遊離のヒドロキシ基を製造する。

Ｒ₅₁は、上記の通りである。

代表的には、化合物２７４は、適切なプロトン性溶媒中で適切な塩基で処理さ
れる。より代表的には、化合物２７５は、上記のようなアルカノール中で、金属
アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、
またはリチウムアルコキシド）で処理される。さらにより代表的には、化合物２
７４はＭｅＯＨ中でＮａＯＭｅで処理されて化合物２７５を製造する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例１０２に示す。

（プロセスＧ、スキーム３７）
化合物２７５を用いて以下のプロセスにより化合物２７６を調製する。

３位のヒドロキシ基が活性化され、代表的には置換反応のために活性化される
。より代表的には、４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換のために活
性化される。

Ｒ₅₂はアルコール活性化基であり、代表的には置換反応のための活性化基であ
り、より代表的には４位のアルコールと一緒にエポキシド環形成置換するための
活性化基である。このような基には、スルホン酸エステル、代表的にはメタンス
ルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステルまたはトルエンスルホン酸エス
テルのような当該技術分野で代表的な基が挙げられる。１つの実施態様では、Ｒ
₅₂は、Ｏ（すなわち、−ＯＲ₅₂）とともに、当該技術分野で普通の脱離基である
。

代表的には、このプロセスは、化合物２７５を酸ハライドで処理して化合物２
７６を形成する工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、適切な溶媒
中で化合物２７５をスルホン酸ハライドで処理して化合物２７６を形成する工程
を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、適切な溶媒（例えば、ア
ミン）中で、必要に応じてハロアルカンのような共溶媒の存在下で、化合物２７
５をスルホン酸ハライドで処理して化合物２７６を形成する工程を包含する。な
おより代表的には、このプロセスは、ピリジンジクロロメタン中で、化合物２７
５をｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理して化合物２７６を形成する工程を
包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例１０３に示す。

（プロセスＨ、スキーム３７）
化合物２７６を用いて以下のプロセスにより化合物２７２を調製する。

１位のヒドロキシ基が脱離され、そしてｃｉｓ−４，５−ジオール保護基が除
去される。１位のヒドロキシ基が脱離されて１位と６位との間にオレフィン結合
を形成し、そしてｃｉｓ−４，５−ジオール保護基が除去されてｃｉｓ−４，５
−ジオールを再生する。

代表的には、このプロセスは、化合物２７６を適切な脱水剤（例えば、鉱酸（
ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄）またはＳＯ₂Ｃｌ₂）で処理する工程を包含する。より代表的
には、化合物２７６は、ＳＯ₂Ｃｌ₂で処理され、次いで、必要に応じて酸触媒の
存在下で、アルカノールで処理される。さらにより代表的には、化合物２７６は
、適切な極性の非プロトン性溶媒（例えば、アミン）中で、ＳＯ₂Ｃｌ₂で処理さ
れてオレフィンを形成し；このオレフィンは上記のようなアルカノール、および
上記のような酸触媒で処理されて化合物２７２を形成する。より代表的にはなお
、化合物２７６は、ピリジン／ＣＨ₂Ｃｌ₂中で、−１００℃と０℃との間、代表
的には−１００℃と−１０℃との間、より代表的には−７８℃の温度でＳＯ₂Ｃ
ｌ₂で処理されてオレフィンを形成し；このオレフィンはメタノールおよびパラ
−トルエンスルホン酸で処理されて化合物２７２を形成する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例１０４に示す。

（プロセスＩ、スキーム３８）
化合物２７３を用いて以下のプロセスにより化合物２７７を調製する。

５位のヒドロキシ基は保護されている。代表的には、保護基は酸不安定性ヒド
ロキシ保護である。より代表的には、保護基は、隣接するヒドロキシ基への転位
を妨げる。

Ｒ₅₃は、上記引用されたＧｒｅｅｎｅの文献に記載されるような酸不安定性ヒ
ドロキシ保護基である。より代表的には、Ｒ₅₃は、酸開裂性エーテルであり、さ
らに代表的には、Ｒ₅₃はメトキシメチル（ＭＯＭ、ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−）である
。

代表的には、このプロセスは、化合物２７３をＧｒｅｅｎｅに記載されるよう
なヒドロキシ保護基試薬で処理する工程を包含する。より代表的には、このプロ
セスは、適切な溶媒（例えば、極性の非プロトン性溶媒）中で、メトキシメチル
クロリド（ＭＯＭクロリド、ＣＨ₃−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃｌ）のような置換または非置
換のハロアルカンまたはアルケンで化合物２７３を処理する工程を包含する。さ
らにより代表的には、このプロセスは、アミン溶媒中で、化合物２７３をＭＯＭ
クロリドで処理する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、
ジイソプロピルエチルアミン中で、化合物２７３をＭＯＭクロリドで処理する工
程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例５９に示す。

（プロセスＪ、スキーム３８）
化合物２７７を用いて以下のプロセスにより化合物２７８を調製する。

３位および４位のエポキシドは開環されて、アジ化物を形成する。より代表的
には、３位および４位のエポキシドは開環されて、３−アジド−４−ヒドロキシ
化合物２７８を形成する。

代表的には、このプロセスは、適切な溶媒中で、化合物２７７をアジ化物塩で
処理する工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、極性のプロトン性
溶媒（例えば、アルカノールまたは水）中で、化合物２７７をアジ化ナトリウム
および弱塩基（例えば、アンモニウムハライド）で処理する工程を包含する。さ
らにより代表的には、このプロセスは、水／メタノール溶液中で、化合物２７７
をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理して、化合物２７８を製造す
る工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例６０に示す。

（プロセスＫ、スキーム３８）
化合物２７８を用いて以下のプロセスにより化合物２７９を調製する。

化合物２７８の４位のヒドロキシ基は３−アジド基により置換されてアジリジ
ン化合物２７９を形成する。

代表的には、このプロセスは、化合物２７８を上記のヒドロキシ活性化基、オ
ルガノホスフィンおよび塩基で処理する工程を包含する。より代表的には、この
プロセスは、化合物２７８を上記のようなスルホン酸ハライドで処理して活性化
ヒドロキシ化合物を形成する工程、この活性化ヒドロキシ化合物をトリフェニル
ホスフィンのようなトリアルキルまたはトリアリールホスフィンで処理してホス
ホニウム塩を形成する工程、およびこのホスホニウム塩をアミンのような塩基で
処理して化合物２７９を形成する工程を包含する。さらに代表的には、このプロ
セスは、化合物２７８をメシルクロリドで処理して活性化ヒドロキシ化合物を形
成する工程、この活性化ヒドロキシ化合物をトリフェニルホスフィンで処理して
ホスホニウム塩を形成する工程、およびこのホスホニウム塩をトリエチルアミン
およびＨ₂Ｏで処理して化合物２７９を形成する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例６１および６２に示す。

（プロセスＬ、スキーム３８）
化合物２７９を用いて以下のプロセスにより化合物２８０を調製する。

アジリジン化合物２７９はアジ化物で開環されてアジドアミン２８０を形成す
る。

代表的には、このプロセスは、適切な溶媒中で、化合物２７９をアジ化物塩で
処理する工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、極性の非プロトン
性溶媒（例えば、エーテル、アミン、またはアミド）中で、化合物２７９をアジ
化ナトリウムおよび弱塩基（例えば、アンモニウムハライド）で処理する工程を
包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、ＤＭＦ溶液中で、化合物２
７９をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理して化合物２８０を製造
する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例６３に示す。

（プロセスＭ、スキーム３８）
化合物２８０を用いて以下のプロセスにより化合物２８１を調製する。

５位の保護されたヒドロキシ基は４位のアミンにより置換されてアジリジン２
８１を形成する。代表的には、アジリジン２８１は酸不安定性基で置換され、よ
り代表的には、アジリジン活性化基で置換される。

Ｒ₅₄は、酸不安定性基であり、代表的には上記引用されたＧｒｅｅｎｅの文献
に記載されるような酸不安定性アミン保護基である。より代表的には、Ｒ₅₄は、
アジリジン活性化基であり、さらに代表的には、酸で触媒される開環反応に対し
てアジリジンを活性化し得る基である。代表的には、Ｒ₅₄基は、１〜１２個の炭
素の直鎖または分枝鎖の１−オクソ−アルク−１−イル基を例として包含するが
これらに限定されない：ここで、アルキル部分は、１〜１１個の炭素の直鎖また
は分枝鎖アルキル基（例えば、ＣＨ₃（ＣＨ₂）_zＣ（Ｏ）−、ｚは０〜１０の整
数、すなわち、アセチルＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−など）、置換メチル（例えば、トリフ
ェニルメチル、Ｐｈ₃Ｃ−、トリチル、Ｔｒ）、あるいは、ＢＯＣまたはＣｂｚ
などのカルバメート、またはスルホネート（例えば、メチルスルホネートのよう
なアルキルスルホネート）である。より代表的には、Ｒ₅₄基は、トリフェニルメ
チルおよび１〜８個の炭素原子、さらにより代表的には、１、２、３、４、５、
または６個の炭素原子、さらにより代表的には、２または３個の炭素原子の１−
オクソ−アルク−１−イル基を包含する。

代表的には、このプロセスは、化合物２８０を脱保護剤で処理し、Ｒ₅₃基を除
去する工程を包含し、Ｒ₅₃基は、Ｇｒｅｅｎｅに記載されるようなＲ₅₄生成試薬
（アセチルクロリドのようなＲ₅₄−ハライド、またはＴｒ−Ｃｌ、あるいは無水
酢酸のようなＲ₅₄−Ｏ−Ｒ₅₄）、およびスキーム３６のプロセスＢに記載されて
いるようなヒドロキシ活性化基である。より代表的には、このプロセスは、必要
に応じて上記の酸触媒の存在下で、化合物２８０を極性のプロトン性溶媒で処理
して第１の中間体を形成する工程；極性の非プロトン性溶媒（例えば、アミン）
中で、この第１の中間体をＴｒ−Ｃｌで処理して第２の中間体を形成する工程；
および、極性の非プロトン性溶媒中で、この第２の中間体を、メシルクロリドま
たはパラトルエンスルホニルクロリドのようなスルホン酸ハライドで処理して化
合物２８１を製造する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは
、化合物２８０をメタノールおよびＨＣｌで処理して第１の中間体を形成する工
程；この第１の中間体をＴｒ−Ｃｌおよびトリエチルアミンで処理して第２の中
間体を形成する工程；およびこの第２の中間体をメシルクロリドおよびトリエチ
ルアミンで処理して化合物２８１を製造する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例６４に示す。

（プロセスＮ、スキーム３９）
化合物２８１を用いて以下のプロセスにより化合物２８２を調製する。

アジリジン２８１は開環されて、そして得られるアミンはＲ₅₅基で置換されて
化合物２８２を形成する。代表的には、アジリジン２８１は酸で触媒される開環
反応により開環されて、そして得られるアミンはアシル化される。

Ｒ₅₅は上記で定義されたようにＷ₃である。代表的には、Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅
である。より代表的には、Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁である。さらにより代表的には
、Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃である。

Ｒ₅₆は上記で定義されたようにＵ₁である。代表的には、Ｒ₅₆はＷ₆−Ｏ−、Ｗ
₆−Ｓ−、またはＷ₆−Ｎ（Ｈ）−である。より代表的には、Ｒ₅₆はＲ₅−Ｏ−、
Ｒ₅−Ｓ−、またはＲ₅−Ｎ（Ｈ）−であり、さらにより代表的には、Ｒ₅₆はＲ₅
−Ｏ−であり、なおさらに代表的には、Ｒ₅₆はＲ₁−Ｏ−である。

代表的には、このプロセスは、化合物２８１を酸触媒および式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの
化合物（ここで、Ｘ₁はアミン中間体を形成するように上記で定義されている）
で処理する工程；および、このアミン中間体を式Ｗ₃−Ｘ₁−Ｗ₃、Ｗ₃−Ｘ₁₀の化
合物（ここで、Ｘ₁₀は脱離基である）で処理して化合物２８２を形成する工程を
包含する。酸触媒は、代表的には、当該技術分野で通常のＬｅｗｉｓ酸触媒であ
り、例えば、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ、ＴｉＣｌ₃、ＴＭＳＯＴｆ、ＳｍＩ₂（ＴＨＦ）₂
、ＬｉＣｌＯ₄、Ｍｇ（ＣｌＯ₄）₂、Ｌｎ（ＯＴｆ）₃（ここでＬｎ＝Ｙｂ、Ｇｄ
、Ｎｄ）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）₄、ＡｌＣｌ₃、ＡｌＢｒ₃、ＢｅＣｌ₂、ＣｄＣｌ
₂、ＺｎＣｌ₂、ＢＦ₃、ＢＣｌ₃、ＢＢｒ₃、ＧａＣｌ₃、ＧａＢｒ₃、ＴｉＣｌ₄、
ＴｉＢｒ₄、ＺｒＣｌ₄、ＳｎＣｌ₄、ＳｎＢｒ₄、ＳｂＣｌ₅、ＳｂＣｌ₃、ＢｉＣ
ｌ₃、ＦｅＣｌ₃、ＵＣｌ₄、ＳｃＣｌ₃、ＹＣｌ₃、ＬａＣｌ₃、ＣｅＣｌ₃、Ｐｒ
Ｃｌ₃、ＮｄＣｌ₃、ＳｍＣｌ₃、ＥｕＣｌ₃、ＧｄＣｌ₃、ＴｂＣｌ₃、ＬｕＣｌ₃
、ＤｙＣｌ₃、ＨｏＣｌ₃、ＥｒＣｌ₃、ＴｍＣｌ₃、ＹｂＣｌ₃、ＺｎＩ₂、Ａｌ（
ＯＰｒⁱ）₃、Ａｌ（ａｃａｃ）₃、ＺｎＢｒ₂、およびＳｎＣｌ₄である。Ｘ₁は、
代表的には、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−である。Ｘ₁₀は、代表的には
、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのようなハライドである。より代表的には、このプロセ
スは、化合物２８１を式Ｒ₅−ＯＨ、Ｒ₅−ＳＨ、またはＲ₅−ＮＨ₂の化合物、お
よびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏで処理して中間体を形成する工程；および、この中間体をア
ルカノン酸無水物で処理して化合物２８２を形成する工程を包含する。さらによ
り代表的には、このプロセスは、化合物２８１を式Ｒ₅−ＯＨの化合物およびＢ
Ｆ₃・Ｅｔ₂Ｏで処理して中間体を形成する工程；および、この中間体を置換また
は非置換無水酢酸で処理して化合物２８２を形成する工程を包含する。式Ｒ₅−
ＯＨの典型的化合物は、表２のグループ２〜７、９〜１０、１５、および１００
〜６６０（ここでＱ₁は−ＯＨである）により記載される化合物を包含する。式
Ｒ₅−ＯＨのさらに典型的化合物は、以下の表２５に示される化合物（それらの
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ
Ｎｕｍｂｅｒとともに）および表２６に示される化合物（それらのＣｈｅｍｉｃ
ａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ
、およびＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ
Ｎｕｍｂｅｒとともに）である。式Ｒ₅−ＯＨのより代表的な典型的な化合物
は、表２のグループ２〜５、９、および１００〜１４１（ここでＱ₁は−ＯＨで
ある）により記載される化合物である。

プロセスＮ、スキーム３９の他の実施態様では、Ｒ₅₅はＨである。

代表的には、このプロセスの実施態様は、化合物２８１を酸触媒および式Ｒ₅₆
−Ｘ₁−Ｈの化合物（ここで、Ｘ₁はアミン中間体を形成するように上記で定義さ
れている）で処理して化合物２８２を形成する工程を包含する。酸触媒およびＸ
₁は上記のとおりである。より代表的には、このプロセスは、化合物２８１を式
Ｒ₅−ＯＨ、Ｒ₅−ＳＨ、またはＲ₅−ＮＨ₂の化合物、およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏで処
理して化合物２８２を形成する工程を包含する。さらにより代表的には、このプ
ロセスは、化合物２８１を式Ｒ₅−ＯＨの化合物およびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏで処理し
て化合物２８２を形成する工程を包含する。式Ｒ₅−ＯＨの典型的化合物は上記
のとおりである。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例６５、８６、９２、および９５
に示す。

（プロセスＯ、スキーム３９）
化合物２８２を用いて以下のプロセスにより化合物２８３を調製する。

アジ化物化合物２８２は還元されてアミノ化合物２８３を形成する。

代表的には、このプロセスは、化合物２８２を還元剤で処理して化合物２８３
を形成する工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、化合物２８２を
水素ガスおよび触媒（例えば、炭素上の白金またはリンドラー（Ｌｉｎｄｌａｒ
）触媒）、あるいは還元剤（例えば、上記のトリアルキルホスフィンまたはトリ
アリールホスフィン）で処理する工程を包含する。さらにより代表的には、この
プロセスは、水／ＴＨＦ中で化合物２８２をトリフェニルホスフィンで処理して
化合物２８３を形成する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例８７、９３、および９６に示す
。

（プロセスＰ、スキーム３９）
化合物２８３を用いて以下のプロセスにより化合物２８４を調製する。

カルボン酸保護基が除去される。

代表的には、このプロセスは、化合物２８３を塩基で処理する工程を包含する
。より代表的には、このプロセスは、非プロトン性の極性溶媒のような適切な溶
媒中で、化合物２８３を金属水酸化物で処理する工程を包含する。さらにより代
表的には、このプロセスは、ＴＨＦ中で化合物２８３を水酸化カリウム水溶液で
処理して化合物２８４を製造する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例８８、９４、および９７に示す
。

（プロセスＱ、スキーム４０）
化合物２８３を用いて以下のプロセスにより化合物２８５を調製する。

アミンは保護されたグアニジンに変換される。

Ｒ₅₇は、ＢＯＣまたはＭｅのような当該技術分野で通常のグアニジン保護基で
ある。

代表的には、このプロセスは、化合物２８３を当該技術分野で通常のグアニジ
ル化試薬で処理する工程を包含する。典型的試薬は、Ｂｉｓ−ＢＯＣ Ｔｈｉｏ
−Ｕｒｅａアミノイミノメタンスルホン酸（Ｋｉｍら；「Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．
」２９（２６）：３１８３−３１８６（１９８８）および１−グアニルピラゾー
ル（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、「Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．」３４（２１）：３３
８９−３３９２（１９９３）を包含する。より代表的には、このプロセスは、化
合物２８３をＢｉｓ−ＢＯＣ Ｔｈｉｏ−Ｕｒｅａ酸で処理して化合物２８５を
形成する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、化合物２８
３をＢｉｓ−ＢＯＣ Ｔｈｉｏ−Ｕｒｅａ酸およびＨｇＣｌ₂で処理して化合物
２８５を形成する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例６７に示す。
プロセスＲ、スキーム４０
化合物２８５を用いて以下のプロセスにより化合物２８６を調製する。

カルボン酸保護基およびグアニジン保護基が除去される。

代表的には、このプロセスは、化合物２８５を塩基で処理する工程；次いで上
記のように酸で処理する工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、上
記のように化合物２８５を金属水酸化物で処理して中間体を形成する工程；およ
び、この中間体を酸で処理して化合物２８６を形成する工程を包含する。さらに
より代表的には、このプロセスは、化合物２８５を水酸化カリウム水溶液および
ＴＨＦで処理して中間体を形成する工程；および、この中間体をＴＦＡで処理し
て化合物２８６を形成する工程を包含する。

（プロセスＳ、スキーム４０．１）
化合物２８７を用いて以下のプロセスにより化合物２８８を調製する。

化合物２８７および２８８のＥ₁、Ｊ₁、およびＪ₂は上記のとおりである。代
表的には、Ｅ₁は上記のように−ＣＯ₂Ｒ₅₁である。代表的には、Ｊ₁は、Ｈ、Ｆ
、またはメチルであり、より代表的には、Ｈである。代表的には、Ｊ₂はＨある
いは１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルであり、より代表的には、
Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｉ−プロピルであり、さらにより代
表的には、Ｈである。

Ｒ₆₀およびＲ₆₁は、化合物２８８のアジリジン環を置換したＲ₆₃（以下で定義
される）を形成するように反応し得る基である。代表的には、Ｒ₆₀またはＲ₆₁の
一方は、一級または二級アミン、あるいは一級または二級アミンへ変換され得る
基である。Ｒ₆₀およびＲ₆₁についてのこのような基は、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）（
Ｒ_6b）、−Ｎ（Ｒ_6b）₂、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ₁）、−Ｎ（Ｒ₁）（Ｒ_6b）、および−
Ｎ₃が例として包含されるがこれらに限定されない。Ｒ₆₀およびＲ₆₁の他方は、
代表的には、一級または二級アミンにより置換されてアジリジンを形成し得る基
である。このような基は、以下の例により包含されるがこれらに限定されない：
−ＯＨ、−ＯＲ_6a、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩ。代表的には、Ｒ₆₀およびＲ₆₁は、ト
ランスの立体配置にある。より代表的には、Ｒ₆₀は、一級または二級アミン、あ
るいは一級または二級アミンへ変換され得る基であり、そしてＲ₆₁は、一級また
は二級アミンにより置換されてアジリジンを形成し得る基である。さらにより代
表的には、Ｒ₆₀は、β−アジドまたはβ−ＮＨ₂、そしてＲ₆₁は、α−ＯＨ、α
−ＯＭｅｓｙｌ、またはα−ＯＴｏｓｙｌである。

Ｒ₆₂は以下のプロセスＵ、スキーム４０．１に記載される。

このプロセスは、化合物２８７を処理して化合物２８８を形成する工程を包含
する。これは、代表的には、Ｒ₆₁をＲ₆₀により置換するために化合物２８７を処
理する工程により達成される。より代表的には、化合物２８７は、Ｒ₆₀による置
換に対してＲ₆₁を活性化するように処理される。さらにより代表的には、化合物
２８７は、Ｒ₆₀による置換に対してＲ₆₁を活性化するように処理され、そしてＲ
₆₁による置換に対してＲ₆₀が活性化される。Ｒ₆₀およびＲ₆₁の両方が活性化され
る場合、この活性化は同時または連続的に行われ得る。この活性化が連続的に行
われる場合、これは任意の順序で行われ得、代表的には、Ｒ₆₁の活性化がＲ₆₀の
活性化の先に行われる。

Ｒ₆₀による置換に対するＲ₆₁の活性化は、代表的には、化合物２８７をメシル
クロリドまたはトシルクロリドのようなヒドロキシ活性化試薬で処理することに
より達成される。Ｒ₆₁による置換に対するＲ₆₀の活性化は、代表的には、化合物
２８７を処理して一級または二級アミンを形成し、そしてこのアミンを塩基で処
理することにより達成される。例としてでありこれに限定されないが、化合物２
８７は、アジ化物をアミンに還元し得る還元剤および塩基で処理される。

このプロセスの１つの実施態様では、化合物２８７は、Ｒ₆₁活性化試薬、およ
びＲ₆₀活性化試薬で処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、化
合物２８７は、適切な溶媒中で、Ｒ₆₁活性化試薬、およびＲ₆₀活性化試薬で処理
されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、化合物２８７は、Ｒ₆₁活性
化試薬、Ｒ₆₀活性化試薬、および塩基で処理されて化合物２８８を製造する。他
の実施態様では、化合物２８７は、適切な溶媒中で、Ｒ₆₁活性化試薬、Ｒ₆₀活性
化試薬、および塩基で処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、
Ｒ₆₀がアジ化物である化合物２８７は、Ｒ₆₁活性化試薬、およびアジ化物還元試
薬で処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物で
ある化合物２８７は、適切な溶媒中で、Ｒ₆₁活性化試薬、およびアジ化物還元試
薬で処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物で
ある化合物２８７は、Ｒ₆₁活性化試薬、アジ化物還元試薬、および塩基で処理さ
れて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物である化合物
２８７は、適切な溶媒中で、Ｒ₆₁活性化試薬、アジ化物還元試薬、および塩基で
処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物であり
、かつＲ₆₁がヒドロキシである化合物２８７は、ヒドロキシ活性化試薬、および
アジ化物還元試薬で処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ
₆₀がアジ化物であり、かつＲ₆₁がヒドロキシである化合物２８７は、適切な溶媒
中で、ヒドロキシ活性化試薬、およびアジ化物還元試薬で処理されて化合物２８
８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物であり、かつＲ₆₁がヒドロキ
シである化合物２８７は、ヒドロキシ活性化試薬、アジ化物還元試薬、および塩
基で処理されて化合物２８８を製造する。他の実施態様では、Ｒ₆₀がアジ化物で
あり、かつＲ₆₁がヒドロキシである化合物２８７は、適切な溶媒中で、ヒドロキ
シ活性化試薬、アジ化物還元試薬、および塩基で処理されて化合物２８８を製造
する。

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＫ、スキーム３８に示す。

（プロセスＴ、スキーム４０．１）
化合物２８８を用いて以下のプロセスにより化合物２８９を調製する。

Ｒ₆₄は、代表的には、Ｈ、Ｒ_6b、あるいはＨまたはＲ_6bに変換され得る基であ
る。より代表的には、Ｒ₆₄はＨである。Ｒ₆₅は、代表的には、Ｇ₁またはＧ₁に変
換され得る基である。より代表的には、Ｒ₆₅は、−Ｎ₃、−ＣＮ、または−（Ｃ
Ｒ₁Ｒ₁）_m1Ｗ₂である。より代表的には、Ｒ₆₅は、−Ｎ₃、−ＮＨ₂、−Ｎ（Ｈ）
（Ｒ_6b）、−Ｎ（Ｒ_6b）₂、−ＣＨ₂Ｎ₃、または−ＣＨ₂ＣＮである。

代表的には、化合物２８８は処理されてアミン２８９を形成する。より代表的
には、化合物２８８は、求核剤、代表的には、Ｒ₆₅、Ｒ₆₅のカチオン性塩、また
はＲ₆₅のプロトン化アナログのような窒素求核剤で処理される（例えば、ＮＨ₃
、アジ化物塩（例えば、ＮａＮ₃、ＫＮ₃など）、ＨＣＮ、シアン化物塩（例えば
、ＮａＣＮ、ＫＣＮなど）、またはシアノアルキル（例えば、（ＣＨ₂ＣＮ）^-）
の塩（例えば、ＮａＣＨ₂ＣＮ、ＫＣＨ₂ＣＮなど）の例があるがこれらに限定さ
れない）。さらにより代表的には、化合物２８８はアジ化物塩で処理される。必
要に応じて、塩基、代表的にはアンモニウムハライドのような弱塩基、および溶
媒、代表的にはエーテル、アミン、またはアミドのような極性の非プロトン性溶
媒が用いられる。

１つの実施態様では、化合物２８８は、求核剤で処理される。他の実施態様で
は、化合物２８８は、適切な溶媒中で、求核剤で処理されて化合物２８９を製造
する。他の実施態様では、化合物２８８は、求核剤および塩基で処理されて化合
物２８９を製造する。他の実施態様では、化合物２８８は、適切な溶媒中で、求
核剤および塩基で処理されて化合物２８９を製造する。他の実施態様では、化合
物２８８は、窒素求核剤で処理されて化合物２８９を製造する。他の実施態様で
は、化合物２８８は、適切な溶媒中で、窒素求核剤で処理されて化合物２８９を
製造する。他の実施態様では、化合物２８８は、窒素求核剤および塩基で処理さ
れて化合物２８９を製造する。他の実施態様では、化合物２８８は、適切な溶媒
中で、窒素求核剤および塩基で処理されて化合物２８９を製造する。他の実施態
様では、化合物２８８は、アジ化物塩で処理されて化合物２８９を製造する。他
の実施態様では、化合物２８８は、適切な溶媒中で、アジ化物塩で処理されて化
合物２８９を製造する。他の実施態様では、化合物２８８は、アジ化物塩および
塩基で処理されて化合物２８９を製造する。他の実施態様では、化合物２８８は
、適切な溶媒中で、アジ化物塩および塩基で処理されて化合物２８９を製造する
。

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＬ、スキーム３８に示す。

（プロセスＵ、スキーム４０．１）
化合物２８９を用いて以下のプロセスにより化合物２９０を調製する。

Ｒ₆₂は、アミンと反応して化合物２９０のアジリジン環が置換されたＲ₆₆（以
下で定義されている）を形成し得る基である。代表的には、Ｒ₆₂は、一級または
二級アミンにより置換されてアジリジンを形成し得る基である。このような基は
、−ＯＲ₅₃、−ＯＨ、−ＯＲ_6a、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを例として含むがこれら
に限定されない。代表的には、Ｒ₆₂は、４位の窒素に関してトランスの立体配置
にある。より代表的には、Ｒ₆₂は−ＯＲ₅₃である。

Ｒ₆₄はＨまたはＲ_6bであり、代表的には、Ｒ₅₄のような酸不安定性保護基であ
る。

Ｒ₆₆はＨ、Ｒ_6b、またはＲ₅₄である。

このプロセスは、化合物２８９を処理して化合物２９０を形成する工程を包含
する。これは、代表的には、４位でアミンによりＲ₆₂を置換するために化合物２
８９を処理することにより達成される。より代表的には、化合物２８９は、Ｒ₆₂
の置換に対して４位でアミンを活性化するために処理される。さらにより代表的
には、化合物２８９は、Ｒ₆₂の置換に対して４位でアミンを活性化するために処
理され、そしてＲ₆₂は、４位でアミンによる置換に対して活性化される。Ｒ₆₂お
よび４位でのアミンの両方が活性化される場合、この活性化は同時または連続的
に行われ得る。この活性化が連続的に行われる場合、それらは任意の順序で行わ
れ得、代表的には、Ｒ₆₂の活性化が４位でのアミンの活性化の先に行われる。

４位でアミンによる置換に対するＲ₆₂の活性化は、代表的には、プロセスＢ、
スキーム３６に記載されたようなヒドロキシ活性化剤で化合物２８９を処理する
ことにより達成される。必要に応じて、Ｒ₆₂は、活性化の前に脱保護される。Ｒ
₆₂置換に対する４位でのアミンの活性化は、代表的には、化合物２８９を処理し
て一級または二級アミンを形成する工程、およびこのアミンを上記プロセスＮ、
スキーム３９に記載されたような酸触媒で処理する工程により達成される。

代表的には、Ｒ₆₂が−ＯＲ₅₃であり、そしてＲ₆₆がＲ₅₆である場合、このプロ
セスは、化合物２８９を脱保護剤で処理して、Ｒ₅₃基、Ｇｒｅｅｎｅに記載され
るようなＲ₅₄保護基試薬（アセチルクロリドのようなＲ₅₄−ハライド、またはＴ
ｒ−Ｃｌ、あるいは無水酢酸のようなＲ₅₄−Ｏ−Ｒ₅₄）、およびプロセスＢ、ス
キーム３６に記載されているようなヒドロキシ活性化基を除去する工程を包含す
る。より代表的には、このプロセスは、必要に応じて上記の酸触媒の存在下で、
化合物２８９を極性のプロトン性溶媒で処理して第１の中間体を形成する工程；
極性の非プロトン性溶媒（例えば、アミン）中で、この第１の中間体をＴｒ−Ｃ
ｌで処理して第２の中間体を形成する工程；および、極性の非プロトン性溶媒（
例えば、アミン）中で、この第２の中間体を、メシルクロリドまたはパラトルエ
ンスルホニルクロリドのようなスルホン酸ハライドで処理して化合物２９０を製
造する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、化合物２８９
をメタノールおよびＨＣｌで処理して第１の中間体を形成する工程；この第１の
中間体をＴｒ−Ｃｌおよびトリエチルアミンで処理して第２の中間体を形成する
工程；およびこの第２の中間体をメシルクロリドおよびトリエチルアミンで処理
して化合物２９０を製造する工程を包含する。

１つの実施態様では、化合物２８９は、酸触媒で処理されて化合物２９０を製
造する。他の実施態様では、化合物２８９は、適切な溶媒中で、酸触媒で処理さ
れて化合物２９０を製造する。他の実施態様では、化合物２８９は、ヒドロキシ
活性化剤および酸触媒で処理されて化合物２９０を製造する。他の実施態様では
、化合物２８９は、適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性化剤および酸触媒で処理さ
れて化合物２９０を製造する。他の実施態様では、化合物２８９は、ヒドロキシ
脱保護剤、ヒドロキシ活性化剤、および酸触媒で処理されて化合物２９０を製造
する。他の実施態様では、化合物２８９は、適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性化
剤、および酸触媒で処理されて化合物２９０を製造する。

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＭ、スキーム３８に示す。

（プロセスＶ、スキーム４０．１）
化合物２９０を用いて以下のプロセスにより化合物２９１を調製する。

アジリジン２９０は処理されて化合物２９１を形成する。代表的には、アジリ
ジン２９０は、酸で触媒される開環反応により開環されて、そして得られるアミ
ンはアシル化される。

Ｒ₆₈は、独立して、Ｈ、Ｒ_6b、Ｒ₁、または上記のＲ₅₅である。代表的には、
Ｒ₅₅は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅である。代表的には、一方のＲ₆₈はＨまたはＲ_6bであり、
そして他方はＷ₃である。

Ｒ₆₇は上記のＵ₁である。代表的には、Ｒ₆₇は、Ｗ₆−Ｏ−、Ｗ₆−Ｓ−、また
はＷ₆−Ｎ（Ｈ）−である。より代表的には、Ｒ₆₇はＲ₅−Ｏ−、Ｒ₅−Ｓ−、ま
たはＲ₅−Ｎ（Ｈ）−である。

代表的には、このプロセスは、化合物２９０を酸触媒および式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの
化合物（ここで、Ｘ₁はアミン中間体を形成するように上記で定義されている）
で処理する工程；および、このアミン中間体を式Ｗ₃−Ｘ₁−Ｗ₃、またはＷ₃−Ｘ
₁₀の化合物（ここで、Ｘ₁₀は脱離基である）で処理して化合物２９１を形成する
工程を包含する。式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物および酸触媒での処理は、式Ｗ₃−Ｘ₁
−Ｗ₃、またはＷ₃−Ｘ₁₀の化合物での処理の前または同時であり得る。酸触媒は
、代表的には、上記のプロセスＮ、スキーム３９に記載される酸触媒の１つであ
る。より代表的には、このプロセスは、化合物２９０を、式Ｒ₅−ＯＨ、Ｒ₅−Ｓ
Ｈ、またはＲ₅−ＮＨ₂の化合物、および酸触媒で処理する工程；および、中間体
をアルカノン酸無水物で処理して化合物２９１を形成する工程を包含する。

１つの実施態様は、化合物２９０を式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物および酸触媒で処
理して、化合物２９１を製造する工程を包含する。他の実施態様は、適切な溶媒
中で、化合物２９０を式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物および酸触媒で処理して、化合物
２９１を製造する工程を包含する。他の実施態様は、化合物２９０を式Ｗ₆−Ｘ₁
−Ｈの化合物、酸触媒、および式Ｗ₃−Ｘ₁−Ｗ₃、またはＷ₃−Ｘ₁₀の化合物で処
理して、化合物２９１を製造する工程を包含する。他の実施態様は、適切な溶媒
中で、化合物２９０を式Ｗ₆−Ｘ₁−Ｈの化合物、酸触媒、および式Ｗ₃−Ｘ₁−Ｗ
₃、またはＷ₃−Ｘ₁₀の化合物で処理して、化合物２９１を製造する工程を包含す
る。

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＮ、スキーム３９に示す。

（プロセスＷ、スキーム４０．１）
化合物２９１を用いて以下のプロセスにより化合物２９２を調製する。

化合物２９１は処理されて化合物２９２を形成する。代表的には、Ｒ₆₅は変換
されてＧ₁を形成する。Ｕ₁はＲ₆₇の１つの実施態様であり、そしてＴ₁は上記の
プロセスＶ、スキーム４０．１で調製された−Ｎ（Ｒ₆₈）₂の１つの実施態様で
ある。

１つの実施態様では、Ｒ₆₅は、脱保護され、アルキル化され、グアニジニル化
され、酸化され、または還元されて、Ｇ₁を形成する。任意の数のこのような処
理は、任意の順序でまたは同時に行われ得る。例であってこれに限定されないが
、Ｒ₆₅がアジドである場合、このプロセスの実施態様は、プロセスＯ、ＯＱ、Ｏ
ＱＲ、およびＯＰを包含する。代表的なアルキル化剤は、以下を含む当該技術分
野で通常のものであり、例であってこれらに限定されない：ヨウ化メチル、臭化
メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、
ヨウ化ｉ−プロピル、臭化ｉ−プロピルなどのアルキルハライド；および、エチ
レンオキシドまたはプロピレンオキシドのようなオレフィンオキシド。本明細書
に記載の塩基触媒は、必要に応じて、アルキル化工程に用いられ得る。

１つの実施態様は、Ｒ₆₅がアジドである化合物２９１を還元剤で処理して、化
合物２９２を製造する工程を包含する。他の実施態様では、適切な溶媒中で、Ｒ
₆₅がアジドである化合物２９１を還元剤で処理して、化合物２９２を製造する工
程を包含する。他の実施態様では、Ｒ₆₅がアミノである化合物２９１をアルキル
化剤で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含する。他の実施態様では、
適切な溶媒中で、Ｒ₆₅がアミノである化合物２９１をアルキル化剤で処理して、
化合物２９２を製造する工程を包含する。他の実施態様では、Ｒ₆₅がアジドであ
る化合物２９１を還元剤およびアルキル化剤で処理して、化合物２９２を製造す
る工程を包含する。他の実施態様では、適切な溶媒中で、Ｒ₆₅がアジドである化
合物２９１を還元剤およびアルキル化剤で処理して、化合物２９２を製造する工
程を包含する。他の実施態様では、Ｒ₆₅がアミノである化合物２９１をアルキル
化剤および塩基触媒で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含する。他の
実施態様では、適切な溶媒中で、Ｒ₆₅がアミノである化合物２９１をアルキル化
剤および塩基触媒で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含する。他の実
施態様では、Ｒ₆₅がアジドである化合物２９１を、還元剤、アルキル化剤、およ
び塩基触媒で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含する。他の実施態様
では、適切な溶媒中で、Ｒ₆₅がアジドである化合物２９１を、還元剤、アルキル
化剤、および塩基触媒で処理して、化合物２９２を製造する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＯ、スキーム３９に示す。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例６８および６９に示す。

（スキーム４１）
アミン３００（実施例５２における中間体、必要に応じて使用前に精製される
）はＢｏｃ無水物で処理されて、モノＢｏｃ保護されたアミン３０１を得る。こ
のような転換は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）３２７−３２８頁に見出さ
れる。

メチルエステル３０１は、低い温度でＤＩＢＡＬを用いて、対応する一級アリ
ル性アルコール３０２に還元される。このような変換は、Ｇａｒｎｅｒ， Ｐ．
およびＰａｒｋ， Ｊ．Ｍ．「Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．」、５２：２３６１
（１９８７）に記載されている。

一級アルコール３０２は、塩基性条件下、４−メトキシベンジルクロリドでの
処理により、そのｐ−メトキシベンジルエーテル誘導体３０３として保護される
。このような変換は、Ｈｏｒｉｔａ， Ｋ．ら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、
４２：３０２１（１９８６）に記載されている。

３０３のＭＯＭおよびＢｏｃ保護基は、ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂での処理により除
去されて、アミノアルコール３０４を得る。このような転換は、Ｇｒｅｅｎｅ，
Ｔ．Ｗ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、１９９１）に見出される。

３０４の対応するトリチル保護されたアジリジン３０５への変換は、１ポット
反応（ｏｎｅ ｐｏｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）の２連続工程：１）ＴｒＣｌ／ＴＥ
Ａ、２）ＭｓＣｌ／ＴＥＡで達成される。このような転換は、既に記載されてい
る。

次いで、アジリジン３０５は、対応するＢｏｃ保護された誘導体３０７に変換
され、ＨＣｌ／アセトンでのトリチル基の最初の除去により３０６を得る。この
ような転換は、Ｈａｎｓｏｎ， Ｒ．Ｗ．およびＬａｗ， Ｈ．Ｄ．「Ｊ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｓｏｃ．」、７２８５（１９６５）に記載されている。アジリジン３
０６は、次いで、Ｂｏｃ無水物での処理により、対応するＢｏｃ誘導体３０７に
変換される。このような変換は、Ｆｉｔｒｅｍａｎｎ，Ｊ．ら「Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、３５：１２０１（１９９４）に記載される。

アリル性アジリジン３０７は、低い温度でＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ存在下、より高級の
有機銅酸塩（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）を介して送達される炭素求核剤を用
いて、アリル性位で選択的に開環されて、開環された付加物３０８を得る。この
ような開環は、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ， Ｔ．ら「Ｓｙｎｌｅｔｔ．」１１２５（１
９９５）に記載される。

Ｂｏｃ保護されたアミン３０８は、２連続工程：１）ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂；２
）Ａｃ₂Ｏ／ピリジンで、Ｎ−アセチル誘導体３０９に変換される。このような
転換は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）３２７−３２８頁および３５１−３
５２頁に見出される。

ベンジルエーテル３０９は、室温でＤＤＱを用いて脱保護されて、一級アリル
性アルコール３１０を得る。このような転換は、Ｈｏｒｉｔａ， Ｋ．ら、「Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、４２：３０２１（１９８６）に見出される。

アルコール３１０は、ＭｎＯ₂／ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＮａＣＮを用いるＣｏ
ｒｅｙ酸化を介して、１ポット反応でメチルエステル３１１に酸化され、そして
変換される。このような転換は、Ｃｏｒｅｙ， Ｅ．Ｊ．ら「Ｊ． Ａｍ． Ｃ
ｈｅｍ． Ｓｏｃ．」９０：５６１６（１９６８）に見出され得る。

アジドエステル３１１は、２連続工程：１）Ｐｈ₃Ｐ／Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ；２）Ｋ
ＯＨ／ＴＨＦで、アミノ酸３１２に変換される。このような変換は既に記載され
ている。

（スキーム４２）
公知のフルオロアセテート３２０（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｊ．Ｋ．ら「Ｊ
． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．」４６４（１９９３）
）は、遊離のアルコールに脱保護されて、次いで、２工程：１）ＮａＯＭｅ；２
）ＭｓＣｌ／ＴＥＡで対応するメシレート３２１に変換される。このような転換
は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓ
ｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）に記載される。

酸性条件下での３２１の脱保護は、ジオール３２２を与え、これは塩基性条件
下でエポキシアルコール３２３に環化される。このような変換は、既に記載され
ている。

３２３のＮ−トリチル保護されたアジリジン３２４への変換は、以下の連続工
程を用いて達成される：１）ＭＯＭＣｌ／ＴＥＡ；２）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌ；３
）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ；４）ＰＰｈ₃／ＴＥＡ／Ｈ₂Ｏ；５）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌ；
６）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；７）ｉ）ＴｒＣｌ、ｉｉ）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ。このよう
な連続工程は既に記載されている。

次いで、アジリジン３２４は、Ｌｅｗｉｓ酸条件下で適切なアルコールで開環
され、次いで、Ａｃ₂Ｏ／ピリジンで処理されてアセチル化された生成物３２５
を得る。このような転換は既に記載されている。

エステル３２５は、２連続工程：１）ＰＰｈ₃／Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ；２）ＫＯＨ／
ＴＨＦで、対応するアミノ酸３２６に変換される。このような転換は、既に記載
されている。

米国特許第５，２１４，１６５号、および特に第９欄６１行〜第１８欄２６行
の「説明および実施例」（「Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘａｍｐｌｅ
ｓ」）は、６αおよび６βフルオロシキミ酸の調製を記載している。これらのフ
ルオロ化合物は、シキミ酸を使用する本発明の化合物の製造方法に適切な出発物
質である。

（スキーム４３）
不飽和エステル３３０（Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｍ．Ｍ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ」１７９（１９９３）に記載されているアセトニドアルコールからの標準的
アセチル化方法により得られ得る）は、Ｒ’が有機銅酸塩から転位されるリガン
ドである適切な有機銅酸塩と反応させられる。次いで、得られた中間体は、Ｐｈ
ＳｅＣｌで捕捉され、３３１を得る。これは、次いで３０％Ｈ₂Ｏ₂で処理されて
α，β−不飽和エステル３３２を得る。このような転換は、Ｈａｙａｓｈｉ，
Ｙ．ら「Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．」４７：３４２８（１９８２）に見出され
得る。

アセテート３３２は、次いで、２連続工程：１）ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ；２）
ＭｓＣｌ／ＴＥＡで、対応するメシレート３３３に変換される。このような転換
は、既に記載されており、そしてまた、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２
版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）に見
られ得る。

アセトニド３３３は、次いで、２連続工程：１）ｐ−ＴｓＯＨ／ＭｅＯＨ／Δ
；２）ＤＢＵ／ＴＨＦで、エポキシアルコール３３４に変換される。このような
転換は既に記載されている。

エポキシド３３４のＮ−トリチルアジリジン３３５への変換は、以下の連続工
程で達成される：１）ＭＯＭＣｌ／ＴＥＡ；２）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌ；３）Ｍｓ
Ｃｌ／ＴＥＡ；４）ＰＰｈ₃／ＴＥＡ／Ｈ₂Ｏ；５）ＮａＮ₃／ＮＨ₄Ｃｌ；６）Ｈ
Ｃｌ／ＭｅＯＨ；７）ｉ）ＴｒＣｌ、ｉｉ）ＭｓＣｌ／ＴＥＡ。このような連続
工程は既に記載されている。

アジリジン３３５は、次いで、Ｌｅｗｉｓ酸条件下で適切なアルコールで開環
され、次いで、Ａｃ₂Ｏ／ピリジンで処理されてアセチル化された生成物３３６
を得る。このような転換は既に記載されている。

アジドエステル３３６は、２連続工程：１）ＰＰｈ₃／Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦ；２）Ｋ
ＯＨ／ＴＨＦで、対応するアミノ酸３３７に変換される。このような転換は既に
記載されている。

スキーム４４および４５は、以下の実施例において参照される。

種々のＥ₁基を形成するための典型的な出発物質の改変は、詳細に記載されて
おり、そして本明細書では詳細には述べない。Ｆｌｅｅｔ Ｇ．Ｗ．Ｊ．ら；「
Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ」９０５−９０
８（１９８４）、Ｆｌｅｅｔ Ｇ．Ｗ．Ｊ．ら；「Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．
Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．」８４９−８５０（１９８３）、Ｙｅｅ， Ｙｉ
ｎｇ Ｋ．ら；「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．」３３：２４３７−２４５１（１
９９０）；Ｏｌｓｅｎ， Ｒ．Ｅ．ら；「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ」４（１８）：２２２９−２
２３４（１９９４）；Ｓａｎｔｅｌｌａ， Ｊ．Ｂ． ＩＩＩら；「Ｂｉｏｏｒ
ｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ」
４（１８）：２２３５−２２４０（１９９４）；Ｊｕｄｄ， Ｄ．Ｂ．ら「Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．」３７：３１０８−３１２０（１９９４）、およびＬｏ
ｍｂａｅｒｔ， Ｓ． Ｄｅら；「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ」５（２）：１５１−１５４（１９
９４）を参照のこと。

本発明のカルボン酸化合物のＥ₁イオウアナログは、任意の標準的技法により
調製される。例であって限定ではないが、このカルボン酸は、標準的方法により
アルコールに還元される。このアルコールは、標準的方法によりハライドまたは
スルホン酸エステルに変換され、そして得られる化合物はＮａＳＨと反応してス
ルフィド化合物を製造する。このような反応は、Ｐａｔａｉ「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｏｌ Ｇｒｏｕｐ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７４）第２部および特に７２１−７３５頁に記載され
る。

上記スキームのそれぞれの改変は、上記の製造された特定の典型的物質の種々
のアナログを導く。有機合成の適切な方法を記載している上記引用された引用文
献は、このような改変に適用可能である。

上記典型的スキームのそれぞれにおいて、反応生成物を、お互いにおよび／ま
たは出発物質から分離することは有利であり得る。各工程または一連の工程の所
望の生成物は、当該技術分野で通常の技法により、所望の程度の均一性にまで分
離および／または精製される（本明細書では以後、分離されるという）。代表的
には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留
、昇華、またはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば
、サイズ排除クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィー、高圧、
中圧、または低圧液体クロマトグラフィー、小規模および分取薄層クロマトグラ
フィーまたは厚層クロマトグラフィーを含むどのような方法も、ならびに小規模
薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を包含し得る。

他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物など
に結合するために、あるいはそれらを分離可能にするために選択される試薬との
混合物の処理を包含する。このような試薬は、活性炭、モレキュラーシーブ、イ
オン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤を包含する。あるいは、試薬は、
塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合
タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル）、液／液イオン
抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。

適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留およ
び昇華においては沸点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基
の存在または非存在、多相抽出においては酸性および塩基性媒体中での物質の安
定性などである。当業者は、所望の分離を達成するに最も有望な技法を適用する
。

上記のすべての文献および特許の引用は、その文献引用の位置において本明細
書中に特に参考として援用される。上記引用された文献の詳細に引用された項ま
たは頁は、特に参考として援用される。本発明は、以下の請求の範囲の主題を当
業者が製造しおよび使用するに十分に詳細に記載されている。以下の請求の範囲
の方法および組成物の特定の改変が本発明の範囲および意図内でなされ得ること
は明らかである。

実施例
（全般的）
以下の実施例をスキームに示す。

いくつかの実施例は複数回行った。繰り返した実施例において、時間、温度、
濃度などの反応条件および収率は通常の実験範囲内であった。重要な改変を行っ
て繰り返した実施例において、結果が記載される結果より著しく変化した場合、
これらを記す。異なる出発物質を使用した実施例において、これらを記す。繰り
返した実施例が化合物の「対応する」アナログ（例えば、「対応するエチルエス
テル」）を示す場合、これは、それ以外に存在する基（この場合、代表的にはメ
チルエステル）が、指示されるのと同様の改変された基であることを意図する。
例えば、「化合物１の対応するエチルエステル」は、以下の通りである：

（実施例１）
エポキシアルコール１：ＭｃＧｏｗａｎおよびＢｅｒｃｈｔｏｌｄ、「Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、４６：２３８１（１９８１）の手順によりシキミ酸から調
製した。

（実施例２）
エポキシアリルエーテル２：乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）中のエポキシアルコー
ル１（２．３７ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、タリウム（Ｉ）エトキシド
（１．０１ｍｌ）を１度に添加した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、そし
て残渣をアセトニトリルに溶解した。ヨウ化アリル（３．０ｍｌ）を添加し、そ
して混合物を暗所で１６時間撹拌した。固体をセライトパッドを通して濾過し、
そしてクロロホルムで洗浄した。減圧下で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃ）により１．２４ｇ（４２％）の２を
淡白色の粘稠なオイルを得た。

（実施例３）
アジドアルコール３：エポキシド２（１．１７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、アジ
化ナトリウム（１．８２ｇ）および塩化アンモニウム（６５８ｍｇ）をＭｅＯＨ
／Ｈ₂Ｏ（８：１）（３５ｍｌ）中で１８時間還流した。次いで、反応物を減圧
下で濃縮し、そして残渣をエチルエーテルを水との間で分配した。有機層をブラ
インで洗浄し、そして乾燥した。減圧下で濃縮して３を淡白色のオイル１．３ｇ
（９２％）として得、これをさらに精製することなく使用した。

（実施例４）
アジリジン４：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中のアルコール３（６
３７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（結晶がほとんどない）およ
びトリエチルアミン（４４２μｌ）を添加した。次いで、ＭｓＣｌ（２８７μｌ
）を添加し、そして反応物を２時間０℃で撹拌した。揮発分を除き、そして残渣
をエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸塩、ブラインで洗
浄して、次いで乾燥した。減圧下で濃縮して８８１ｍｇの粗メシレートを得た。

粗メシレートを乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＰｈ₃Ｐ（７２７ｍ
ｇ）で処理した。室温で３時間撹拌後、水（１５ｍｌ）および固体ＮａＨＣＯ₃
（１．３５ｇ）を添加し、そして混合物を一晩室温で撹拌した。次いで反応物を
減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ、飽和重炭酸塩およびブラインの間で
分配した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、そ
して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけてアジリジン４ １７０ｍｇ（
３３％）を淡黄色のオイルとして得た。

（実施例５）
Ｎ−アセチルアジリジン５：アジリジン４（１７０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ
）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）およびピリジン（４ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に
冷却した。次いで、アセチルクロリド（８７μｌ）を添加し、そして反応物を０
℃で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除き、そして残渣をエチルエーテル、飽
和重炭酸塩およびブラインの間で分配した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ₄
で乾燥した。濃縮により粗５ １９６ｍｇ（９６％）を得、これをさらに精製す
ることなく使用した。

（実施例６）
アジドアリルエーテル６：乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中のアジリジン５（２１９ｍ
ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４２６ｍｇ）および塩化アンモ
ニウム（４４４ｍｇ）をアルゴン下で一晩６５℃にて加熱した。反応物を飽和重
炭酸塩／ブライン中に注ぎ、そしてエチルエーテルで数回抽出した。合わせたエ
ーテル層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。濃縮し、続いてフラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）にかけてアジドアミン ７７ｍｇ（３５％）
を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中に溶解し、０℃
に冷却した。アセチルクロリド（３８μｌ）を添加し、そして４５分後、固体Ｎ
ａＨＣＯ₃を添加し、揮発分を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃとブライン
との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ）により６を９０ｍｇ（９９％）
で得た。

（実施例７）
アジドジオール７：アセトン（３ｍｌ）および水（２５８μｌ）中のオレフィン
６（９０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシド（３９ｍｇ）およびＯｓＯ₄（ｔ−ブタノール中の２．５％ ｗ／ｗの７
３μｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で３日間撹拌した。固体の亜硫酸水
素ナトリウムを添加し、そして２０分間の撹拌後、反応物をセライトパッドを通
して濾過し、そして十分量のアセトンで洗浄した。減圧下で濃縮し、続いてフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ ＭｅＯＨ）にかけてジオー
ル７ ５０ｍｇ（５０％）を得た。

（実施例８）
アミノ酸ジオール８：ＴＨＦ（１ｍｌ）中のジオール７（２３ｍｇ、０．０７
ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＫＯＨ水溶液（２２３μｌの０．４０Ｍ溶液）で処理
した。１．５時間の撹拌後、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（＋）
イオン交換樹脂を用いてｐＨ＝４に酸性化した。樹脂を濾過し、そしてＭｅＯＨ
で洗浄した。減圧下で濃縮して粗カルボン酸を得、これをエタノール（１．５ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液にリンドラー触媒（２０ｍｇ）を添加し、そして反応
物を水素雰囲気（バルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）を介して１気圧）下で２０時間撹
拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして熱エタノールおよ
び水で洗浄した。エタノールを減圧下で除き、そして得られた水層を凍結乾燥し
て所望のアミノ酸８および出発アジド７の混合物を白色粉末として得た。化合物
８：

（実施例９）
化合物６２：ベンゼン（４５０ｍｌ）中のキナ酸（６０ｇ）、シクロヘキサノ
ン（１６０ｍｌ）およびトルエンスルホン酸（６００ｍｇ）の懸濁液をディーン
スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）を用いて１４時間還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）に注いだ。水層をＣＨ₂Ｃｌ
₂（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄
し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮により白色固体を得、これをエーテルか
ら再結晶した（７５ｇ、９５％）：

（実施例１０）
化合物６３：メタノール（３００ｍｌ）中のラクトン６２（１２．７ｇ、５０
ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１度
に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、そして酢酸（３ｍｌ）でクエンチし
、１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、そし
てＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×）で洗浄し
、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／２）により精製して、ジオール（１１．５ｇ、８
０％）および出発物質（１．２ｇ、１０％）を得た：

（実施例１１）
化合物６４：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のジオール６３（１．１００ｇ、３．
９ｍｍｏｌ）、モレキュラシーブ（３Ａ、２．２ｇ）およびピリジン（１．１ｇ
）の混合物に、ＰＣＣ（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を１度に添加した。混合
物を室温で２６時間撹拌し、そしてエーテル（３０ｍｌ）で希釈した。懸濁液を
セライトパッドを通して濾過し、そしてエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。
合わせたエーテルをブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮お
よびフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）に
よる精製によりケトン（０．６９０ｇ、６７％）を得た：

（実施例１２）
化合物２８：ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中のケトン６４（０．６３０ｇ、２．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ₄を３０分かけて添加した。混合物を０℃
でさらに１．５時間撹拌し、そして１５ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし
た。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ
₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝
２／１）により精製してアルコール（０．６１４ｇ、９７％）を得た：

（実施例１３）
化合物６６：アルコール２８（２．９３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトルエ
ンスルホン酸（１．５ｇ）をアセトン（７５ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室
温で１５時間撹拌した。反応を水（３０ｍｌ）でクエンチし、そして濃ＮＨ₃−
Ｈ₂Ｏを用いてｐＨ＝９になるまで塩基性にした。アセトンを減圧下で除き、そ
して水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１
×）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮により所望の生成物を得た：

（実施例１４）
化合物６７：ＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）中のアルコール６６（１０．９ｍｍｏｌ
）の溶液に、０℃にてピリジン（４．４ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続
いてトリメチルアセチルクロリド（２．７ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温まで加温し、そして１４時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希
釈し、そして水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥
した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）
により精製してジエステル（２．３２０ｇ、６８％）を得た：

（実施例１５）
化合物６８：ジエステル６７（２．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトン／Ｈ
₂Ｏ（１／１、１００ｍｌ）に溶解し、そして５５℃で１６時間加熱した。溶媒
を除き、水（２×５０ｍｌ）を添加し、そしてエバポレートした。トルエン（２
×５０ｍｌ）を用いて濃縮し、ジオールを得、これをさらに精製することなく使
用した：

（実施例１６）
化合物６９：ＴＨＦ（８ｍｌ）中のジオール６８（０．４１０ｇ、１．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）
を添加し、続いてチオニルクロリド（０．３３ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）をゆっく
り添加した。混合物を室温まで加温し、そして３時間撹拌した。混合物をＣＨＣ
ｌ₃で希釈し、そして水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄
で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５
／１）により精製してエキソ／エンド混合物（０．４３０ｇ、９０％）を得た：

（実施例１７）
化合物７０：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のスルホン６９（０．４００ｇ、１．３ｍ
ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．４１０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の混合物
を２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ₄Ｃ
ｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮によりアジ
ド（０．３３８ｇ、９０％）を得た：

（実施例１８）
化合物７１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１ｍｌ）中のアルコール７０（０．３３８ｇ、１
．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．９ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いてメチルスルホン酸クロリド（０．１８ｍｌ、２．３ｍｍ
ｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂
で希釈した。有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥
した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）
により精製して所望の化合物（０．３８０ｇ、８２％）を得た：

（実施例１９）
化合物７２：ＴＨＦ（１９ｍｌ）中のアジド７１（０．３８０ｇ、０．９４ｍ
ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２７１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の
混合物を２時間撹拌した。反応を水（１．９ｍｌ）およびトリエチルアミン（０
．３９ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして混合物を１４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除き、そして混合物を次工程のために使用した。ＣＨ₂Ｃｌ₂
（２０ｍｌ）中の上記混合物の溶液に、０℃にてピリジン（０．６８ｍｌ、８．
４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセチルクロリド（０．３０ｍｌ、４．２ｍｍｏ
ｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、そして酢酸エチルで希
釈した。混合物を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で
乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／
１）により精製してアジリジン（０．２０５ｇ、８３％）を得た：

（実施例２０）
化合物７３：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアジリジン７２（０．２００ｇ、０．６
８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、および塩
化アンモニウム（０．１４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹
拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（５×）、ブライン（
１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して所望の生成物および脱
アセチルアミン（０．１３９ｇ）を得た。混合物を無水酢酸（２ｍｌ）に溶解し
、そして２時間撹拌した。過剰の無水物を減圧下で除き、そして所望の生成物（
１４９ｍｇ）を得た：

（実施例２１）
化合物７４：ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中の水酸化カリウムの溶液（０．５Ｍ、４．４
ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）をエステル７３（１４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添
加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ（酸性）を用いてｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物を濾過し、そし
てＭｅＯＨで洗浄した。濃縮してカルボン酸を白色固体（７３ｍｇ、６９％）と
して得た：

（実施例２２）
化合物７５：エタノール（２ｍｌ）中のアジド７４（８ｍｇ）およびＰｄ−Ｃ
（リンドラー）（１５ｍｇ）の混合物を水素下で１６時間撹拌した。混合物をセ
ライトを通して濾過し、そして熱ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ（１／１）で洗浄した。濃縮
により固体を得た。この固体を水に溶解し、そして短いＣ−８カラムに通し、そ
して水で洗浄した。濃縮により白色固体（６ｍｇ）を得た：

（実施例２３）
化合物７６：カルボン酸７４（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジフェニ
ルジアゾメタン（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶
解し、そして１６時間撹拌した。反応を酢酸（０．５ｍｌ）でクエンチし、そし
て混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製してエステル（５６ｍｇ、５０％）を得
た：

（実施例２４）
化合物７７：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のアルコール７６（２０ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて
無水酢酸（２４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し
、そして溶媒および試薬を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、ジエステル（２０ｍｇ、
９１％）を得た：

（実施例２５）
化合物７８：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のジエステル７７（２０ｍｇ、０．０４
５ｍｍｏｌ）、アニソール（５０μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１
ｍｌ）の混合物を２０分間撹拌した。溶媒および試薬を減圧下で除いた。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ対ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ＝１００／
１）により精製して、カルボン酸（６ｍｇ）を得た：

（実施例２６）
化合物７９：ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２．２ｍｌ、１０／１）中のアジド７８（６
ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（リンドラー）（１５ｍｇ）の混合物
を水素下にて３時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして
熱ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１／１）で洗浄した。エバポレートして白色固体を得た。
この固体を水に溶解し、Ｃ−８カラムに通した。水をエバポレートして白色粉末
（３ｍｇ）を得た：

（実施例２７）
化合物８０：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のアルコール７６（３５ｍｇ、０．０８
６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、および触
媒量のＤＭＡＰの溶液に、ＤＣＣ（３５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を３０分間撹拌し、そして濾過し、そしてＣＨＣｌ₃で洗浄した。ＣＨ
Ｃｌ₃溶液を水（２×）で洗浄した。濃縮により白色固体を得た。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、生
成物（３０ｍｇ）を得た：

（実施例２８）
化合物８１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中のジエステル８０（３０ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）、アニソール（１５０μｌ）、およびＴＦＡ（１ｍｌ）の混合物を３
時間撹拌した。溶媒および試薬をエバポレートした。混合物を水に溶解し、そし
てＣＨＣｌ₃（３×）で洗浄した。水相をエバポレートして、白色固体（１５ｍ
ｇ）を得た：

（実施例２９）
化合物８２：ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４ｍｌ、１／１）中のアジド８１（１５ｍｇ
、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（リンドラー）（３０ｍｇ）の混合物を水
素下にて３時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして熱Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１／１）で洗浄した。濃縮によりガラス状固体を得た。この固
体を水に溶解し、そしてＣ−８カラムに通した。水をエバポレートしてアミノ酸
を得た：

（実施例３０）
ビス−Ｂｏｃグアニジニルメチルエステル９２：ＫｉｍおよびＱｉａｎ、「Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」、３４：７６７７（１９９３）の手順に従
って処理した。０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（３１０μｌ）中のアミン９１（４２
ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ビス−Ｂｏｃチオ尿素（４３ｍｇ、０．１５５ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２μｌ）の溶液に、塩化水銀（４６ｍｇ、
０．１７０ｍｍｏｌ）を１度に添加した。３０分後、反応物を室温まで加温し、
そしてさらに２．５時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドを通して
濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エ
チル）により精製して、７０ｍｇ（８９％）の９２を無色の発泡体として得た。

（実施例３１）
ビス−Ｂｏｃグアニジニルカルボン酸９３：０℃に冷却したＴＨＦ（３ｍｌ）
中のエステル９２（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（
０．４７６Ｍ溶液の３５０μｌ）を添加した。次いで、反応物を室温まで加温し
、そして２時間撹拌した。次いで、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０
（＋）酸性樹脂を用いてｐＨ＝４．５まで酸性化した。次いで、樹脂を濾過し、
そしてエタノールおよびＨ₂Ｏで洗浄した。減圧濃縮により６６ｍｇ（９７％）
のカルボン酸９３を白色固体として得た。

（実施例３２）
グアニジンカルボン酸ＴＦＡ塩９４：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）中
のビス−Ｂｏｃ−グアニジニルカルボン酸９３（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５００μｌ）をニートで添加した。３０分後、
反応物を室温まで加温し、そしてさらに１．２５時間撹拌した。揮発分を減圧下
で除き、そして残渣を数回のＨ₂Ｏを用いて共エバポレート（ｃｏ−ｅｖａｐｏ
ｒａｔｅ）して淡燈色固体を得た。残渣を、溶離液としてＨ₂Ｏを用いる逆相Ｃ_1
8クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし
、そして凍結乾燥して１５ｍｇの９３を白色粉末として得た。

（実施例３３）
１０２の合成：エタノール（１ｍｌ）中のアジドアリルエーテル６（２４ｍｇ
、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素ガス（１ａｔｍ）を用いてリンドラー触
媒（３０ｍｇ）で１．５時間処理した。反応混合物をセライトパッドを通して濾
過し、そして熱エタノールで洗浄した。減圧濃縮により淡白色固体を得、そして
これをＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＫＯＨ水溶液（２４６μｌの０．
５０Ｍ溶液）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応物をＡｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＩＲ−１２０（＋）酸性樹脂を用いてｐＨ＝４．０に酸性化し、濾過し
、そしてエタノールおよびＨ₂Ｏで洗浄した。減圧濃縮により燈色固体を得、こ
れを、水で溶出するＣ₁₈カラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物
を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、１０２および完全に飽和され
た化合物１０３の２：１混合物を白色粉末として得た。化合物１０２についての
¹Ｈ ＮＭＲデータは次の通りである：

（実施例３４）
１１５の合成：０℃に冷却した水（１．３ｍｌ）中のアミノ酸１１４（１０．
７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を１．０Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝９．
０に調節した。次いで、ベンジルホルムイミデート塩酸塩（２６ｍｇ、０．１５
３ｍｍｏｌ）を１度に添加し、そして反応物を１．０Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ
を８．５〜９．０の間に維持しながら、０〜５℃の間で３時間撹拌した。次いで
、反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣をＣ₁₈カラムに供し、そして、水で溶出
した。この生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥してホルマミジン
カルボン酸１１５（１０ｍｇ）を白色粉末として得た。

（実施例３５）
化合物１２３：ピリジン（４０ｍｌ）中のアルコール６３（５．８４２ｇ、２
０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２００ｍｇ）の溶液に、トシルクロリド（４
．３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０時間撹拌し、そし
てピリジンを減圧下で除いた。反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×
）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄
で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２
／１）により精製して、トシレート（８．０４ｇ、８９％）を得た：

（実施例３６）
化合物１２４：ピリジン（３ｍｌ）中のアルコール１２３（４４０ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ₃（１００μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を室温で１２時間撹拌し、そして飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチした。水
相をエーテル（３×）で抽出した。合わせたエーテル層を、水（２×）、２Ｎ
ＨＣｌ溶液（２×）、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製し
て所望の生成物１２４およびいくらかの不純物の混合物（３５０ｍｇ、８３％、
２／１）を得た。

（実施例３７）
化合物１：ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のメチルシキメートの公知のアセト
ニド（８７７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ」
、２６：２１（１９８５））の溶液に、−１０℃にてメタンスルホニルクロリド
（３３０μｌ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（６４０
μｌ、４．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−１０℃で１時間、次いで０℃で
２時間撹拌し、その時に、メタンスルホニルクロリド（３０μｌ）、トリエチル
アミン（６４μｌ）を添加した。１時間後、冷水を添加し、有機層を分離し、水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、エバポレートした。粗生成物をシリカゲルで
クロマトグラフィー（１／１−ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、メシレート１３
０（１．１ｇ、９３％）をオイルとして得た。メシレート１３０（９９０ｍｇ、
３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ ＨＣ
ｌ（５ｍｌ）で処理した。溶液を室温で１９時間撹拌し、水（５ｍｌ）で希釈し
、そしてさらに７時間撹拌した。有機溶媒をエバポレートしてオイルの残渣を沈
殿させ、これを酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そしてエバポレートした。粗残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂を添
加して白色固体を沈殿させ、これを濾過し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄してジオー
ル１３１（３２３ｍｇ、３８％）を得た。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジオール１３１
（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に、０℃にてＤＢＵ（１５４μ
ｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、室温
まで加温して５時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そして粗残渣を酢酸エチ
ル（４０ｍｌ）と５％クエン酸（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相をブライ
ンで洗浄した。水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で逆抽出し、そして合わせた有機
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そしてエバポレートしてエポキシド（１１７ｍ
ｇ、７０％）を白色固体として得た。これは、文献の方法により調製される構造
１と一致する¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。

（実施例３８）
アルコール５１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の保護アルコール（３４２ｍｇ、
１．１５ｍｍｏｌ）（ＰＧ ＝メトキシメチル）の溶液に、０℃にてトリフルオ
ロ酢酸（８ｍｌ）を添加した。０℃で５分後、溶液を室温で１時間撹拌し、そし
てエバポレートした。粗生成物をシリカゲルで精製（酢酸エチル）してアルコー
ル５１（２３７ｍｇ、８２％）をオイルとして得た：

（実施例３９）
メチルエーテル１５０：ＴＨＦ（０．７ｍｌ）中のアルコール５１（４６ｍｇ
、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５６μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶
液に、０℃にて６０％鉱油分散物としてのＮａＨ（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液を０℃で２．５時間撹拌し、そして２回目のＮａＨ（２ｍｇ）
を添加した。０℃でさらに１時間、そして室温で４時間後、溶液を０℃まで冷却
し、５％クエン酸（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（４×２ｍｌ
）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そしてエバポ
レートした。粗残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル）してメチルエーテル１５
０（１２ｍｇ、２５％）を固体として得た：

（実施例４０）
アミノ酸１５１：ＴＨＦ（１ｍｌ）／水（１００μｌ）中のメチルエーテル１
５０（１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー支持Ｐｈ₃Ｐ（７５ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ Ｐ／ｇ樹脂）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌した。
樹脂を濾過し、ＴＨＦで数回洗浄し、そして合わせた濾液および洗液を、エバポ
レートして８ｍｇの粗残渣を得た。残渣をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、そし
て０．５Ｍ ＫＯＨ（１３２μｌ）／水（２５０μｌ）を添加した。溶液を室温
で１．２５時間撹拌し、ｐＨをＩＲ１２０イオン交換樹脂を用いて３〜４に調節
した。樹脂を濾過し、そして１Ｍ ＨＣｌを用いて撹拌した。濾過後、酸性洗液
が、ニンヒドリンを用いてアミンに対し、もはや陽性と試験されなくなるまで、
樹脂を１Ｍ ＨＣｌを用いて同様の処理に供した。合わせた樹脂洗液をエバポレ
ートし、そして残渣を水で溶出するＣ−１８逆相シリカで精製し、凍結乾燥後、
アミノ酸１５１（１．８ｍｇ、１５％）を白色固体として得た：

（実施例４１）
アミノ酸アリルエーテル１５３：ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（３５μ
ｌ）中のアジド６（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリスチレン支
持ＰＰｈ₃（５０ｍｇ）を添加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌し、焼結
ガラス漏斗を通して濾過し、そして熱メタノールで洗浄した。減圧濃縮により粗
アミノエステルを得、これをＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、そしてＫＯＨ水溶
液（０．５Ｍ溶液の２２０μｌ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、溶
液がｐＨ＝４．５となるまで、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（＋）酸性樹
脂を添加した。樹脂を濾過し、そしてエタノールおよびＨ₂Ｏで洗浄した。減圧
濃縮により淡燈色固体を得、溶離液として水を用いる逆相Ｃ₁₈クロマトグラフィ
ーにより精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥し
て、アミノ酸を白色粉末として得た。

（実施例４２）
エポキシド１６１：ＭＣＰＢＡ（６９０ｍｇ）を、０℃に冷却したジクロロメ
タン（１５ｍｌ）中のオレフィン１６０（５３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、実施
例１４により調製され、粗メシレートを、使用前に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いてシリカゲルを通して濾過した）の溶液に添加した。混合物を室温まで加
温し、そして一晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で除き、そして混合物を酢酸
エチルで希釈した。有機層を重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム
、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の３０％ヘキサン）にかけて、４
３７ｍｇ（７８％）の１６１を淡白色のオイルとして得た。

（実施例４３）
ジオール１６２：エポキシド１６１（４３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、５
滴の７０％ＨＣｌＯ₄を含有するＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）中
で１時間穏やかに還流した。固体ＮａＨＣＯ₃を添加し、そして混合物を減圧下
で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。
減圧濃縮により粗ジオール１６２を淡白色のオイルとして定量的な収率で得た。
次の反応のために精製することなく使用した。

（実施例４４）
アルデヒド１６３：ジオール１６２の酸化を、Ｖｏ−Ｑｕａｎｇおよび共同研
究者、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６８（１９８８）の手順に従って行った。ジクロロ
メタン（３０ｍｌ）中のシリカゲル（４．３ｇ）のスラリーに、ＮａＩＯ₄（０
．６５Ｍ水溶液の４．４ｍｌ）の溶液を添加した。このスラリーに、ＥｔＯＡｃ
（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）中の粗ジオール１６２（５２０ｍ
ｇ）の溶液を添加した。１時間後、固体を濾過し、そして２０％ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃで洗浄した。濃縮して、オイル状の残渣を得、これをＥｔＯＡｃに溶解し
、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮によりアルデヒド１６３を淡白色のオ
イルとして得、これを直ちに次の反応のために使用した。

（実施例４５）
アルコール１６４：粗アルデヒド１６３を、Ｂｏｒｃｈおよび共同研究者、「
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、９３：２８９７（１９７１）の手順に従
い、ＮａＣＮＢＨ₃を用いて処理し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル中の４０％ヘキサン）にかけた後、２６９ｍｇ（６５％）のアルコール１６４
を得た。

（実施例４６）
アジリジン１６５：アルコール１６４（２０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を通
常の方法（ＡｃＣｌ、ピリジン、ジクロロメタン、触媒ＤＭＡＰ）でアセチル化
し、アセテート（２４１ｍｇ、１００％）を得た。粗アセテート（２０２ｍｇ、
０．５４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１２ｍｌ）中のＰｈ₃Ｐ（１５５ｍｇ）
を用いて２時間処理した。次いでＨ₂Ｏ（１．１ｍｌ）およびトリエチルアミン
（２２４μｌ）を添加し、そして溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そ
して残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩／ブラインとの間で分配した。有機層を乾
燥し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の
１０％ＭｅＯＨ）により精製して１２５ｍｇ（９０％）のアジリジン１６５を白
色固体として得た。

（実施例４７）
Ｎ−Ｂｏｃアジリジン１６６：Ｂｏｃ無水物（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）を、ジクロロメタン（７ｍｌ）中のアジリジン１６５（１２５ｍｇ、０．４９
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μｌ）ＤＭＡＰ（触媒量）の溶液に添加し
た。１時間後、反応物を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）に供して１５４ｍｇ（８８％）のＮ Ｂｏｃア
ジリジン１６６を淡白色のオイルとして得た。

（実施例４８）
アジドエステル１６７：アジリジン１６６（１５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）
、アジ化ナトリウム（２１６ｍｇ）、および塩化アンモニウム（２２３ｍｇ）を
、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で１００℃にて１８時間加熱した。冷却した反応混合物を
エチルエーテルとブラインとの間で分配した。エーテル層をＨ₂Ｏ、ブラインで
洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮して粗残渣を得、これを４０％ＴＦ
Ａを用いてジクロロメタン中で室温にて処理した。２時間後、反応物を減圧下で
濃縮して淡白色のオイルを得、これをＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの短カラ
ムに通した。次いで生成物を、通常の方法（ＡｃＣｌ、ピリジン、ジクロロメタ
ン、触媒ＤＭＡＰ）でアシル化し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホル
ム中の５％ＭｅＯＨ）にかけた後、アジドエステル１６７を淡黄色のオイル１６
ｍｇ（３工程に対して１１％）を得た。

（実施例４９）
アミノ酸１６８：０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍｌ）中のエステル１６７（１６
ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（０．４７６Ｍ溶液の２０
８μｌ）を添加した。次いで、反応物を室温まで加温し、そして２時間撹拌した
。次いで、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（＋）酸性樹脂を用いて
ｐＨ＝４．０に酸性化した。次いで、樹脂を濾過し、そしてエタノールおよびＨ
₂Ｏで洗浄した。減圧濃縮により１４ｍｇ（１００％）のアジドカルボン酸を白
色固体として得た。アジド酸をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、そしてＣｏｒｅ
ｙおよび共同研究者、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５９０（１９７５）の手順に従
い、リンドラー触媒（１５ｍｇ）で１６時間水素ガス（１ａｔｍ）で処理した。
反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして熱エタノールおよびＨ₂Ｏ
で洗浄した。減圧濃縮により燈色固体を得、これをＨ₂Ｏで溶出するＣ₁₈カラム
クロマトグラフィーにより精製した。この生成物を含有する画分をプールし、そ
して凍結乾燥して９．８ｍｇの１６８を白色粉末として得た。

（実施例５０）
エポキシＭＯＭエーテル１９（ＰＧ＝メトキシメチル）：Ｍｏｒｄｉｎｉおよ
び共同研究者、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５９：４７８４（１９９４）の手順に
従い、エポキシアルコール１から７４％で調製した。

（実施例５１）
アジリジン１７０：実施例３および４に記載の一般的なプロトコルに従い、エ
ポキシド１９（ＰＧ＝メトキシメチル）から全体で７７％で調製した。

（実施例５２）
アジドエステル２２（ＰＧ＝メトキシメチル）：アジリジン１７０（３２９ｍ
ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ₃（４４６ｍｇ）およびＮＨ₄Ｃｌ（１５１ｍｇ
）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で１８時間６５℃にて加熱した。冷却した反応混合
物をエチルエーテルとブラインとの間で分配した。エーテル層をＨ₂Ｏ、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧濃縮により粗アジドアミンを淡白色の
オイルとして得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中で溶解し、そしてピリジン（
４ｍｌ）およびＡｃＣｌ（１５０μｌ）で処理した。水溶液にし、続いて残渣を
フラッシュクロマトグラフィーにかけて、３５０ｍｇ（７６％）のアジドエステ
ル２２（ＰＧ＝メトキシメチル）を淡白色のオイルとして得た。

（実施例５３）
アミノ酸１１４：Ｃｏｒｅｙおよび共同研究者、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５
９０（１９７５）の手順に従い、アジド２２（ＰＧ＝メトキシメチル）（３９ｍ
ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をエタノール中のリンドラー触媒（３９ｍｇ）で２．
５時間、１気圧にて水素ガスで処理した。反応混合物をセライトパッドを通して
濾過し、熱エタノールで洗浄し、そして濃縮して粗アミン３３ｍｇ（９２％）を
淡白色の発泡体として得た。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のアミンをＫＯＨ水溶液（０．
４７６Ｍ溶液の３８０μｌ）で処理した。１時間後、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ＩＲ−１２０（＋）酸性樹脂を用いてｐＨ＝４．０に酸性化した。次いで、
樹脂を濾過し、そしてＨ₂Ｏで洗浄し、そして濃縮して淡白色の固体を得、これ
をＨ₂Ｏで溶出するＣ₁₈カラムクロマトグラフィーにより精製した。この生成物
を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して２０ｍｇの１１４を白色粉末と
して得た。

（実施例５４）
アミノ酸１７１：固体アミノ酸１１４（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂中の４０％ＴＦＡ（１ｍｌ、添加前０℃まで冷却）を添加した。室温で
１．５時間撹拌後、反応混合物を濃縮して白色の発泡体を得た。Ｈ₂Ｏから数回
共エバポレーションし、続いて凍結乾燥して、白色固体で、５．５ｍｇの１１７
をＴＦＡ塩として得た。

（実施例５５）
アセトニド１８０：メタノール（３００ｍｌ）中のシキミ酸（２５ｇ、１４４
ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２７４ｍｇ
、１．４４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を添加し、そして混合物を加熱して２時間還
流した。さらにｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｏｌ％）を添加した後、反応物を
２６時間還流し、そしてエバポレートした。粗メチルエステル（２８．１７ｇ）
をアセトン（３００ｍｌ）中に懸濁させ、そしてジメトキシプロパン（３５ｍｌ
、２８８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で６時間撹拌し、次いで、エバポレー
トした。粗生成物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ
₃（３×１２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）し、濾過し、そしてエバポレートして粗アセトニド１８０（約２９．４ｇ）を
得、これを直接使用した：

（実施例５６）
メシレート１３０：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）中のアセトニド１８０（２９．
４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（２９．５ｍｌ、２
１２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロライド（１３．６ｍｌ、
１７６ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって加えた。反応物を、０℃で１時間撹拌
し、そして氷冷水（２５０ｍｌ）を加えた。分液漏斗に移した後、有機相を水、
５％クエン酸（３００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、酢酸エチル
で溶出するフリット化ガラス漏斗でシリカゲルの短いプラグを通して濾過した。
濾液をエバポレートして、メシレート１３０（３９．５ｇ、９１％）を、次工程
において直接使用する粘稠なオイルとして得た：

（実施例５７）
ジオール１３１：メタノール（５００ｍｌ）中のメシレート１３０（３５．８
５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１．１１ｇ、５．８
５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）加え、そしてこの溶液を１．５時間還流し、そしてエ
バポレートした。残渣をメタノール（５００ｍｌ）に再溶解し、そしてさらに４
時間還流した。溶媒をエバポレートし、そして粗オイルを、ジエチルエーテル（
２５０ｍｌ）で粉砕した。０℃で一晩の結晶化を終了させた後、この固体を濾過
し、そして冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥してジオール１３１（２４
．７６ｇ）を白色固体として得た。濾液のエバポレートし、そしてメタノール／
ジエチルエーテルから残渣を結晶化させることにより、さらに１．５５ｇを得た
。２６．３ｇ（８５％）のジオール１３１を得た：

（実施例５８）
エポキシアルコール１：テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中のジオール１３
１（２０．７８ｇ、７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にて１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．７ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）で処理し
、そして室温で９時間撹拌し、その後反応を終了させた。反応物をエバポレート
し、そして粗残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）中に溶解し、そして飽和ＮａＣｌ
（３００ｍｌ）で洗浄した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２００ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレートした
。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）で精製してエポキシアルコール１（１２
ｇ、９０％）を白色固体として得た。この¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、文献：Ｍ
ｃＧｏｗａｎ， Ｄ．Ａ．；Ｂｅｒｃｈｔｏｌｄ， Ｇ．Ａ．， 「Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．」 ４６： ２３８１（１９８１）に報告されたスペクトルと一致
した。

（実施例５９）
メトキシメチルエーテル２２（ＰＧ＝メトキシメチル）：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００
ｍｌ）中のエポキシアルコール１（４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ
’−ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍｌ、７０．５ｍｍｏｌ）、続い
てクロロメチルメチルエーテル（３．６ｍｌ、４７ｍｍｏｌ、工業グレードから
蒸留）を加えた。この溶液を３．５時間還流し、そして溶媒をエバポレートした
。残渣を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間で分配した。水
相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ
（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレート
して４．９ｇの固体残渣を得た。これは、次工程において直接使用するに適切な
純度であった：融点６２〜６５℃（粗）；融点６４〜６６℃（ジエチルエーテル
／ヘキサン）；

化合物２２のエチルエステルアナログ：
ＣＨ₂Ｃｌ₂（２７７ｍｌ）中の化合物１（１２．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の
対応するエチルエステル溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（３４．
０ｍｌ、０．１３ｍｏｌ）、続いてクロロメチルメチルエーテル（１０．０ｍｌ
、０．１９ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、穏やかに２時間還流し、
冷却し、減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分
離し、そして希ＨＣｌ、飽和重炭酸塩、ブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ中の５０％ヘキサン）により、化合物２２の対応するエチルエ
ステルの１３．３ｇ（９０％）を、無色の液体として得た。

（実施例６０）
アルコール１８１：８／１−ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（１７５ｍｌ、ｖ／ｖ）中のメ
トキシメチルエーテル２２（ＰＧ＝メトキシメチル）（４．９ｇ、２２．９ｍｍ
ｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（７．４４ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）および塩
化アンモニウム（２．６９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）と加え、そしてこの混合物を
１５時間還流した。反応物を水（７５ｍｌ）で希釈して沈澱した塩を溶解し、こ
の溶液を濃縮してメタノールを除いた。得られた沈澱したオイル状の残渣を含有
する水相を、水で２００ｍｌの容量まで希釈し、そして酢酸エチル（３×１００
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシ
リカゲル（１／１−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、アルコール１８１（５
．０９ｇ、８６％）を、淡黄色のオイルとして得た。その後、アルコール１８１
を調製することにより、さらに精製することなく、次工程における使用に十分な
純度である物質を得た。

（実施例６１）
メシレート１８４：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中のアルコール１８１（６．４
７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてまずトリエチルアミン（４．４ｍｌ
、３１．５ｍｍｏｌ）、次いで、メタンスルホニルクロライド（２．１４ｍｌ、
２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で４５分間撹拌し、次いで室温まで
加温し１５分間撹拌した。反応物をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチル（
２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機相を、水（１００ｍｌ
）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した
。水洗液を、同様のＮａＨＣＯ₃／ＮａＣｌ溶液で洗浄した、酢酸エチルで１度
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポ
レートした。粗生成物は、次工程において直接使用するに適切な純度であった：

（実施例６２）
アジリジン１７０：ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のメシレート１８４（８．５６ｇ
、２５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてＰｈ₃Ｐ（８．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）をまず
、冷却しながら１／３量を加え、次いで氷浴を取り除いた後、残りのＰｈ₃Ｐを
１０〜１５分間かけて加えた。Ｐｈ₃Ｐの添加終了後、反応物を室温で３時間撹
拌すると、白色の沈殿物が形成した。この懸濁液にトリエチルアミン（５．２ｍ
ｌ、３７．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間
撹拌した。反応物を濃縮してＴＨＦを除き、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍ
ｌ）と飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）との間で分配した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で数回
に分けて抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、
そしてエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（１０％
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、アジリジン１７０（４．１８ｇ、７８％）
をオイルとして得た。これは、代表的には、微量のトリフェニルホスフィンオキ
シド不純物を含んでいた：

（実施例６３）
アミン１８２：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のアジリジン１７０（３．２ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）溶液に、ロータリーエバポレーター（４０℃）により数分間減圧して、
この溶液を脱気した。この溶液に、アジ化ナトリウム（４．９ｇ、７５ｍｍｏｌ
）および塩化アンモニウム（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６５
〜７０℃で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（約１
００ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣をジ
エチルエーテル（１００ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）との間で分配した
。有機相を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で再び洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し
、濾過し、そしてエバポレートした。さらなる粗生成物を、酢酸エチルでの抽出
による水性洗液から得、そして上記と同様の方法で処理した。粗生成物をシリカ
ゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製して、アミン１８２（２．９５ｇ）を
オイルとして得た。これは、前工程に由来する少量のトリフェニルホスフィンオ
キシド不純物を含んでいた：

（実施例６４）
Ｎ−トリチルアジリジン１８３：アミン１８２（２．５９ｇ、１０．２ｍｍｏ
ｌ）を５％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液を室温で３
時間撹拌した。さらなる５％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えて１時間撹拌
し、そして溶媒をエバポレートして、高減圧後に黄褐色の固体として２．５２ｇ
のＨＣｌ塩を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中のＨＣｌ塩の懸濁液に、０℃にて
トリエチルアミン（３．５５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて固体トリ
チルクロライド（５．５５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を０
℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温して２時間撹拌した。反応物を０℃まで
冷却し、トリエチルアミン（３．６ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてメ
タンスルホニルクロライド（０．９７ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を１時間０℃でそして２２時間室温で撹拌した。反応物をエバポレート
し、そして残渣を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間
で分配した。有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた水相をジエチ
ルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍｌ
）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過
し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲル（１／１−ヘキサン／ＣＨ
₂Ｃｌ₂）で精製して、Ｎ−トリチルアジリジン１８３（３．８４ｇ、８６％）を
白色の発泡体として得た：

（実施例６５）
化合物１９０：Ｎ−トリチルアジリジン１８３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）、シクロヘキサノール（２ｍｌ）および三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（
４２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１．２５時間加熱し、そしてエ
バポレートした。残渣をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、そして無水酢酸（１１０
μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。室温で３時間の撹拌
した後、反応物をエバポレートした。残渣を、酢酸エチルと５％クエン酸との間
で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過
し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲル（１／１−ヘキサン／酢酸
エチル）で精製して、化合物１９０（５３ｍｇ、６９％）を固体として得た：融
点１０５〜１０７℃（酢酸エチル／ヘキサン）；

（実施例６６）
化合物１９１：ＴＨＦ中の化合物１９０（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液
に、トリフェニルホスフィン（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および水（２７０
μＬ）を加え、この溶液を５０℃で１０時間加熱した。反応物をエバポレートし
、残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレ
ートした。粗生成物をシリカゲル（１／１−メタノール／酢酸エチル）で精製し
て淡黄色の固体としてアミン（４６ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のア
ミン溶液を、１．０３９Ｎ ＫＯＨ溶液（２１７μＬ）および水（２００μＬ）
に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、そしてＩＲ
１２０イオン交換樹脂でｐＨ６〜６．５に酸性化した。樹脂を濾過し、メタノ
ールで洗浄し、そして濾液をエバポレートした。固体残渣を水に溶解し、そして
水、次いで２．５％アセトニトリル／水で溶出するＣ−１８逆相シリカゲルのカ
ラム（４×１ｃｍ）を通過させた。生成物画分を合わせ、そしてエバポレートし
、そして残渣を水に溶解し、そして凍結乾燥してアミノ酸１９１（２８ｍｇ）を
白色固体として得た：

（実施例６７）
ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２０１：ＫｉｍおよびＱｉａｎ、「Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」， ３４：７６７７（１９９３）の手順に従って
処理した。０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中のアミン２００（５２
９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、実施例１０９の方法により調製）、ビス−Ｂｏｃチ
オ尿素（５６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（９３０μＬ）の溶液
に、ＨｇＣｌ₂（５９３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を１度に加えた。不均一な反
応混合物を４５分間０℃で、次いで室温で１５分間撹拌した。その後、反応物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。減圧下で濃縮し
、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中１０％のヘキサン）で残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、９０４ｍｇ（９０％）の２０１を淡白色のオイルとし
て得た。

（実施例６８）
カルボン酸２０２：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルエステル２０１（９０４ｍ
ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＯＨ水溶液（３．４５ｍｌの１．０３９Ｎ溶
液）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ４．０に酸性化した。
樹脂を濾過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、遊離
酸を淡白色の発泡体として得、これを次の反応において、さらに精製することな
く使用した。

（実施例６９）
グアニジンカルボン酸２０３：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）中のビ
ス−Ｂｏｃグアニドニル酸（ｇｕａｎｉｄｎｙｌ ａｃｉｄ）２０２（先の反応
の粗生成物）溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加えた。反応混
合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、淡橙色の
固体を得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーにより精製した
。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、４９５ｍｇ（
６８％、２工程）のグアニジンカルボン酸２０３をトリフルオロ酢酸塩として得
た。

（実施例７０）
ホルムアミジンカルボン酸２０４：水（５００μＬ）中のアミノ酸１０２（２
５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１１０の方法により調製）溶液を、０〜５℃
にて１．０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８．５に調節した。ベンジルホルムイミデート塩
酸塩（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１度に加え、反応混合物を、１．０Ｎ
ＮａＯＨでｐＨを８．５〜９．０に維持しながら、３時間この温度で撹拌した。
次いで、反応物を減圧下で濃縮し、そして水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフ
ィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾
燥して４．０ｍｇ（１３％）のホルムアミジンカルボン酸２０４を得た。

（実施例７１）
アミノ酸２０６：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のアミノメチルエステル２０５（８
４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、実施例１０７により調製）溶液に、ＫＯＨ水溶液
（４８１μＬの１．０３９Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹
拌し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ６．５に酸性
化した。この樹脂を濾過し、水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して
、アミノ酸を白色の固体として得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグ
ラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍
結乾燥して５９ｍｇ（７４％）のアミノ酸２０６を得た。

（実施例７２）
トリフルオロアセトアミド２０７：乾燥メタノール（１．０ｍｌ）中のアミノ
酸２０６（５９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、アルゴン下にて
Ｅｔ₃Ｎ（３５μＬ）、続いてトリフルオロ酢酸メチル（３５μＬ）を加えた。
反応物を１週間室温で撹拌し、そして濃縮した。¹Ｈ ＮＭＲによる分析によっ
て、反応が４０％終了していたことが示された。粗反応生成物を、乾燥メタノー
ル（１．０ｍｌ）、トリフルオロ酢酸メチル（１．０ｍｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０
．５ｍｌ）に再び溶解し、そして室温で５日間撹拌した。次いで、反応物を減圧
下で濃縮し、５０％ＴＨＦ水溶液（２．０ｍｌ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ４に酸性化し、そして濾過した。濃縮し
て、粗トリフルオロアセトアミドカルボン酸を得た。これを、次の反応のために
さらに精製することなく使用した。

（実施例７３）
アミノ酸２０８：ＴＨＦ（２．０ｍｌ）および水（１６０μＬ）中のアジド２
０７（先の反応の粗生成物）溶液を、室温にて、ポリマー支持トリフェニルホス
フィン（２２５ｍｇ）で処理した。２０時間撹拌した後、このポリマーを濾過し
、メタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、淡白色の固体を得た。これを、水
で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有
する画分をプールし、そして凍結乾燥して６．５ｍｇ（９％）のトリフルオロア
セトアミドアミノ酸２０８を得た。

（実施例７４）
メチルスルホンアミドメチルエステル２０９：メタンスルホニルクロライド（
１９μＬ）を、０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０ｍｌ）中のアミン２０５（５８ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ、実施例１０７により調製）、Ｅｔ₃Ｎ（９７μＬ）および触
媒量のＤＭＡＰ（結晶がほとんどなし）に加えた。３０分後、反応混合物を室温
まで加温し、そしてさらに１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲ
ル（酢酸エチル中５０％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、６１ｍｇ（７９％）のスルホンアミド２０９を得た。

（実施例７５）
アミノエステル２１０：ＴＨＦ（２．０ｍｌ）および水（１１８μＬ）中のア
ジド２０９（６１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で、ポリマー支持ト
リフェニルホスフィン（１７０ｍｇ）を用いて処理した。１７．５時間撹拌した
後、このポリマーを濾過し、そしてメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮し、続
いて、短いシリカゲルカラム（１００％メタノール）を通して残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、４５ｍｇ（８０％）のアミノエステル２１０を淡白
色の発泡体として得た。

（実施例７６）
アミノ酸２１１：ＴＨＦ（２００μＬ）中のメチルエステル２１０（２１ｍｇ
、０．０６９ｍｍｏｌ）溶液を、ＫＯＨ水溶液（１３５μＬの１．０３９Ｎ溶液
）で処理した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ７．０に中和した。この樹脂を濾過し、
そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮し、アミノ酸を淡白色の固
体として得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーにより精製し
た。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して３．５ｍｇ（
１７％）のアミノ酸２１１を得た。

（実施例７７）
ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２１２：ＫｉｍおよびＱｉａｎ、「Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」， ３４：７６７７（１９９３）の手順に従って
処理した。０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（２０３μＬ）中のアミン２１０（３１
ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ビス−Ｂｏｃチオ尿素（２８．５ｍｇ、０．１０
３ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（４７μＬ）の溶液に、ＨｇＣｌ₂（３０ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ）を１度に加えた。不均一な反応混合物を０℃で３０分間、次いで
室温で３０分間撹拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライ
トパッドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル
の中４０％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４９ｍｇ
（８９％）の２１２を淡白色のオイルとして得た。

（実施例７８）
カルボン酸２１３：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のメチルエステル２１２（４９ｍ
ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＯＨ水溶液（２６０μＬの１．０３９Ｎ溶
液）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ４．０に酸性化した。
この樹脂を濾過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、
遊離酸を淡白色の発泡体として得た。これを、次の反応において、さらに精製す
ることなく使用した。

（実施例７９）
グアニジンカルボン酸２１４：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍｌ）中の
ビス−Ｂｏｃグアニドニル酸２１３（先の反応の粗生成物）溶液に、ニートなト
リフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室
温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、淡橙色の固体を得た。これを、水で溶出
するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分
をプールし、そして凍結乾燥して、１０ｍｇ（２５％、２工程）のグアニジンカ
ルボン酸２１４を得た。

（実施例８０）
プロピオンアミドメチルエステル２１５：プロピオニルクロライド（９６μＬ
、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍｌ）中のアミン
２０５（１７８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、実施例１０７により調製）およびピリ
ジン（１．５ｍｌ）の溶液に加えた。０℃で３０分後、反応物を濃縮し、そして
酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、ブラインで続けて洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、
続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の４０％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、１８６ｍｇ（８６％）のプロピオンアミドメチルエステ
ル２１５を淡黄色の固体として得た。

（実施例８１）
アミノメチルエステル２１６：ＴＨＦ（５．０ｍｌ）および水（４００μＬ）
中のアジド２１５（１８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）溶液を、室温にてポリマー
支持トリフェニルホスフィン（５６０ｍｇ）で処理した。２１時間撹拌した後、
このポリマーを濾過し、そしてメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、粗ア
ミノエステル２１６を得た。これを、次工程のためにさらに精製することなく使
用した。

（実施例８２）
アミノ酸２１７：ＴＨＦ（５００μＬ）中のメチルエステル２１６（先の反応
の粗生成物）溶液をＫＯＨ水溶液（８６６μＬの１．０３９Ｎ溶液）で処理した
。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０
（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ７．０に中和した。この樹脂を濾過し、そして水および
メタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色の固体として得た
。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生
成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、４９ｍｇ（３１％、２工
程）のアミノ酸２１７を得た。

（実施例８３）
（モノメチル）ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２１８：乾燥ＤＭＦ（１．０
ｍｌ）中のアミン２００（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびモノメチルビス
−Ｂｏｃチオ尿素（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ）およびＥｔ
₃Ｎ（５６μＬ）を室温で加えた。室温で１．５時間後、ＨｇＣｌ₂（約７５ｍｇ
、過剰）を１度に加えた。不均一な反応混合物を４５分間撹拌し、酢酸エチルで
希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を、さらなる酢酸エチル
で希釈し、そして希ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして
ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の
１０％メタノール）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１３ｍｇ（
１６％）の（モノメチル）ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２１８を無色の発泡
体として得た。

（実施例８４）
（モノメチル）ビス−Ｂｏｃグアニジノ酸２１９：ＴＨＦ（５００μＬ）中の
メチルエステル２１８（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＯＨ水溶液
（６０μＬの１．０３９Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、
次いで１時間穏やかに還流した。反応物を０℃まで冷却し、そしてＡｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ６．０に酸性化した。この樹脂を
濾過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、遊離酸２１
９を得た。これを、次の反応において、さらなる精製をすることなく使用した。

（実施例８５）
（モノメチル）グアニジノアミノ酸２２０：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（１．
０ｍｌ）中の（モノメチル）ビス−Ｂｏｃグアニドニル酸２１９（先の反応の粗
生成物）溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。反応混合
物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、淡白色の固
体を得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーにより精製した。
所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、４．４ｍｇ（３
３％、２工程）のグアニジンカルボン酸２２０を得た。

（実施例８６）
（Ｒ）−メチルプロピルエステル２２１：ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（６３μＬ、０．５
１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−２−ブタノール（１．２ｍｌ）中のＮ−トリ
チルアジリジン１８３（１５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下
で室温にて撹拌しながら加えた。淡白色の溶液を７０℃で２時間加熱し、次いで
減圧下で濃縮して茶褐色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）に
溶解し、そして０℃で無水酢酸（２２５μＬ）および触媒量のＤＭＡＰ（結晶ほ
とんどなし）で処理した。この反応物を室温まで加温し、そして２時間撹拌し、
減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離
し、そして希ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そして
ＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の
５０％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、７５ｍｇ（７
２％）の（Ｒ）−メチルプロピルエステル２２１を淡白色の固体として得た。

（実施例８７）
（Ｒ）−メチルプロピルアミノエステル２２２：Ｐｈ₃Ｐ（９５ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のアジド２２１（７５ｍｇ、０．２４
ｍｍｏｌ）および水（４３２μＬ）の溶液に、１度に加えた。次いで、淡黄色の
溶液を５０℃で１０時間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮して淡白色の固体
を得た。シリカゲル（酢酸エチル中の５０％メタノール）でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、６６ｍｇ（９７％）のアミノエステル２２２を淡
白色の固体として得た。

（実施例８８）
アミノ酸２２３：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のメチルエステル２２２（３４ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、ＫＯＨ水溶液（１７５μＬの１．０３９Ｎ溶液）
で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ Ｉ
Ｒ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ６．０に酸性化した。この樹脂を濾過し、そ
して水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色の固
体として得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製
した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して１１．５ｍ
ｇ（３６％）のアミノ酸２２３を得た。

（実施例８９）
ビス−Ｂｏｃグアニジノエステル２２４：ＫｉｍおよびＱｉａｎ、「Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」， ３４：７６７７（１９９３）の手順に従って
処理した。０℃に冷却した、乾燥ＤＭＦ（３５０μＬ）中のアミン２２２（３２
ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ビス−Ｂｏｃチオ尿素（３２ｍｇ、０．１１５ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（５３μＬ）の溶液に、ＨｇＣｌ₂（３４ｍｇ、０．１２
５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。不均一な反応混合物を４５分間０℃で、次いで室
温で１時間撹拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパ
ッドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の
２０％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、５７ｍｇ（９
６％）の２２４を無色の発泡体として得た。

（実施例９０）
カルボン酸２２５：ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のメチルエステル２２４（５７ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＯＨ水溶液（２２１μＬの１．０３９Ｎ溶液
）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃まで冷却し、そしてＡｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ４．０に酸性化した。こ
の樹脂を濾過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、遊
離酸を淡白色の発泡体として得た。これを、次の反応において、さらに精製する
ことなく使用した。

（実施例９１）
グアニジンカルボン酸２２６：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（４．０ｍｌ）中の
ビス−Ｂｏｃグアニドニル酸２２５（先の反応の粗生成物）溶液に、ニートなト
リフルオロ酢酸（４．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室
温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮して、淡橙色の固体を得た。これを、水で溶
出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画
分をプールし、そして凍結乾燥して、１８．４ｍｇ（４０％、２工程）のグアニ
ジンカルボン酸２２６を得た。

（実施例９２）
（ジエチル）メチルエーテルエステル２２７：ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（６．２７ｍｌ
、５１ｍｍｏｌ）を、３−ペンタノール（２３０ｍｌ）中のＮ−トリチルアジリ
ジン１８３（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下にて室温で撹拌しなが
ら加えた。淡白色の溶液を７０〜７５℃で１．７５時間加熱し、次いで減圧下で
濃縮して茶褐色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）に溶解し、
そして無水酢酸（１６ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ２００ｍ
ｇで処理した。この反応物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして酢
酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、そして飽和重炭酸
ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で
濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の５０％ヘキサン）で残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、７．６６ｇの（ジエチル）−メチルエーテルエ
ステルを得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて、２２７（７．
２５ｇ、６６％）を無色の針状結晶体として得た：

（実施例９３）
（ジエチル）メチルエーテルアミノエステル２２８：Ｐｈ₃Ｐ（１．２１ｇ、
４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアジド２２７（１ｇ、３．１ｍｍ
ｏｌ）および水（５．６ｍｌ）の溶液に、１度に加えた。次いで、淡黄色の溶液
を５０℃で１０時間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。水性のオイル状
の残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ
₄）し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲル（酢酸エチル中の５０％
メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８３０ｍｇ（９
０％）のアミノエステル２２８を淡い白色の固体として得た。

（実施例９４）
アミノ酸２２９：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチルエステル２２８（８３０ｍｇ
、２．８ｍｍｏｌ）溶液を、ＫＯＨ水溶液（４ｍｌの１．０３９Ｎ溶液）で処理
した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、そしてＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８酸性
樹脂でｐＨ５．５〜６．０に酸性化した。この樹脂を濾過し、そして水およびメ
タノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色の固体として得た。
これを、水で溶出し、次いで５％ＣＨ₃ＣＮ／水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグ
ラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍
結乾燥して６００ｍｇ（７５％）のアミノ酸２２９を得た。

（実施例９５）
ｔ−アミルエーテルエステル２３０：ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（４３μＬ、０．３５ｍ
ｍｏｌ）を、ｔ−アミルアルコール（２．５ｍｌ）中のＮ−トリチルアジリジン
１８３（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下にて室温で撹拌し
ながら加えた。淡白色の溶液を７５℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮して
茶褐色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジン（２．０ｍｌ）に溶解し、そして無
水酢酸（２５０μＬ）および触媒量のＤＭＡＰ（結晶ほとんどなし）で処理した
。この反応物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと
ブラインとの間で分配した。有機層を分離し、そして希ＨＣｌ、飽和重炭酸ナト
リウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮
し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の５０％ヘキサン）で残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、２７ｍｇ（３５％）のｔ−アミルエーテルエステル
２３０を淡橙色のオイルとして得た。

（実施例９６）
ｔ−アミルエーテルアミノエステル２３１：Ｐｈ₃Ｐ（３５ｍｇ、０．１３３
ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のアジド２３０（２７ｍｇ、０．０８３
ｍｍｏｌ）および水（１６０μＬ）の溶液に、１度に加えた。次いで、淡橙色の
溶液を５０℃で１０時間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮して淡白色の固体
を得た。シリカゲル（酢酸エチル中の５０％メタノール）でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、２０ｍｇ（８２％）のアミノエステル２３１を淡
白色のオイルとして得た。

（実施例９７）
アミノ酸２３２：ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のメチルエステル２３１（２０ｍｇ
、０．０６８ｍｍｏｌ）溶液を、ＫＯＨ水溶液（１３１μＬの１．０３９Ｎ溶液
）で処理した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ５．０に酸性化した。この樹脂を濾過
し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白
色の固体として得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグラフィーによっ
て精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して８．
６ｍｇ（４５％）のアミノ酸２３２を得た。

（実施例９８）
ｎ−プロピルチオエーテルエステル２３３：ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（１３０μＬ、１
．０６ｍｍｏｌ）を、１−プロパンチオール（８．０ｍｌ）中のＮ−トリチルア
ジリジン１８３（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下にて室温
で撹拌しながら加えた。次いで、淡白色の溶液を６５℃で４５分間加熱し、濃縮
し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、そして飽
和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下
で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の３０％ヘキサン）で残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、１３４ｍｇ（７３％）のｎ−プロピルチオエ
ーテルエステル２３３を淡白色のオイルとして得た。

（実施例９９）
ｎ−プロピルチオエーテルアジドエステル２３４：０℃に冷却した、ピリジン
（１．５ｍｌ）中のアミン２３３（１３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に、ニート
なアセチルクロライド（６０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌し
た後、反応物混合物を室温まで加温し、そしてさらに１５分間撹拌した。反応物
を濃縮し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配し、そして希ＨＣｌ、水、
飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した
。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の３０％ヘキサン）で残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１６２ｍｇ（１００％）のｎ−プロ
ピルチオエーテルアジドエステル２３４を淡黄色の固体として得た。

（実施例１００）
ｎ−プロピルチオエーテルアミノエステル２３５：酢酸エチル（１０ｍｌ）中
のアジド２３４（１３０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、リンドラー触媒（１５
０ｍｇ）で、１８時間室温にて水素化（１気圧）した。次いで、この触媒をセラ
イトパッドを通して濾過し、そして熱酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。
減圧下で濃縮し、続いて、橙色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーかけ、６
２ｍｇ（５３％）のｎ−プロピルチオエーテルアミノエステル２３５を得た。

（実施例１０１）
化合物２４０：アセトン（７００ｍｌ）中のキナ酸（１０３ｇ）、２，２−ジ
メトキシプロパン（２００ｍｌ）およびトルエンスルホン酸（８５０ｍｇ）の懸
濁液を、室温で４日間撹拌した。溶媒および過剰な試薬を減圧下にて取り除いた
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１．
５／１）により精製して、ラクトン２４０（８４ｇ、７３％）を得た：

反応を還流温度で４時間行って、水溶液とし（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ
；酢酸エチル／水分配）、そして酢酸エチル／ヘキサンからの粗生成物を再結晶
化して後、ラクトン２４０を７１％の収率で得た。

（実施例１０２）
化合物２４１：メタノール（１２００ｍｌ）中のラクトン２４０（４３．５ｇ
、２０３ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、４６．５ｍｌ
、２０３ｍｍｏｌ）を１度に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして
酢酸（１１．６２ｍｌ）でクエンチした。メタノールを減圧下にて取り除いた。
混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を
水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／４）
により精製して、ジオール（４３．４ｇ、８７％）を得た：

あるいは、エタノール中の触媒ナトリウムエトキシド（１ｍｏｌ％）でのラクト
ン２４０の処理により、酢酸エチル／ヘキサンからの粗生成物の結晶化後に、対
応するエチルエステルを６７％で得た。母液（出発物質および生成物からなる）
から得られた残渣を、同一の反応条件に再び曝して、再結晶化後にさらなる生成
物を得た。全収率は８３％であった。

（実施例１０３）
化合物２４２：ピリジン（２３０ｍｌ）中のジオール２４１（２９．８ｇ、１
２１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（５００ｍｇ）
の溶液に、トシルクロライド（２７．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を室温で３日間撹拌し、そしてピリジンを減圧下で取り除いた。混合物を水で希
釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水（２×）およ
びブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮し、そしてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）
により精製して、トシレート２４２（４４．６ｇ、９２％）を得た：

化合物２４１の対応するエチルエステルを、０℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂中のメタンスル
ホニルクロライドおよびトリエチルアミンで処理して、水溶液にした後に、メシ
レート誘導体を定量的な収率で得た。このメシレートをさらに精製することなく
直接使用した。

（実施例１０４）
化合物２４３：ＣＨ₂Ｃｌ₂（４５０ｍｌ）中のトシレート２４２（４４．６ｇ
、１１１．５ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃にてピリジン（８９ｍｌ）を加え、続
いてＳＯ₂Ｃｌ₂（２６．７ｍｌ、３３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物
を−７８℃で５時間撹拌し、そしてメタノール（４５ｍｌ）を滴下により加えた
。この混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。エチルエーテルを加えて、
そして混合物を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄
で乾燥した。濃縮により、オイルとして中間体を得た（４４．８ｇ）。ＭｅＯＨ
（５００ｍｌ）中のこの中間体（４４．８ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴｓＯＨ（１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流した。
反応混合物を室温まで冷却し、そしてメタノールを減圧下で取り除いた。新しい
メタノール（５００ｍｌ）を加え、そして混合物全体をさらに４時間環流した。
反応混合物を室温まで冷却し、そしてメタノールを減圧下で取り除いた。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／３）によ
り精製して、２種の異性体の混合物（２６．８ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンからの再結晶化により、純粋な所望の生成物２４３（２０．５ｇ、５４％）を
得た：

化合物２４２の対応するメシレート−エチルエステル誘導体を、上記と同様の方
法で処理した。アセトニド保護基の除去を、還流しているエタノール中の酢酸を
用いて行い、粗反応混合物からエーテルで直接沈澱させることにより、ジオール
を３９％の収率で得た。

（実施例１０５）
化合物１：ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のジオール２４３（２０．０ｇ、５８．５
ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にてＤＢＵ（８．７５ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温まで加温し、そして１２時間撹拌した。溶媒（ＴＨＦ）を
減圧下で取り除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ＝１／３）により精製して、エポキシド１（９．７２ｇ、１００％）を得た
：

化合物２４３の対応するメシレート−エチルエステル誘導体を、上記と同様の方
法で処理して、エポキシドをほぼ定量的な収率で得た。

（実施例１０６）
アジリジン２４４：無水エタノール（８．０ｍｌ）中のアリルエーテル４（２
２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（２００ｍｇ）の溶液を、
水素ガス（１気圧）で、室温にて５０分間処理した。次いで、触媒をセライトパ
ッドを通して濾過し、そして熱メタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、約２
３０ｍｇの２４４を淡黄色のオイルとして得た。これを、さらに精製することな
く、次の反応に使用した。

（実施例１０７）
アジドアミン２０５：乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の粗アジリジン２４４（２３
０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３０９ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および塩化アン
モニウム（１０５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、７０℃で１６時間、アルゴン雰
囲気下で加熱した。反応物を冷却し、フリット化ガラス漏斗を通して濾過して固
体を取り除き、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し
、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エ
チル中の１０％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１５
４ｍｇ（５７％、２工程）の２０５を、次の反応に十分な純度の黄色の粘稠なオ
イルとして得た。

（実施例１０８）
Ｎ−アセチルアジド２４５：アセチルクロライド（７０μｌ、０．９８ｍｍｏ
ｌ）を、０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（４．０ｍｌ）中のアミン２０５（１５４ｍ
ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３ｍｌ）の溶液に加えた。０℃で
１．５時間後、反応物を濃縮し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した
。有機層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そ
してＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル
）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１６７ｍｇ（９３％）の２４
５を淡黄色の固体として得た。

（実施例１０９）
アミノエステル２００：トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．４８ｍｍｏ
ｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の２４５（１．７８ｇ、
６．０１ｍｍｏｌ）溶液に、数度に分けて加えた。次いで、反応物を室温で４２
．５時間撹拌した。揮発分を減圧下で取り除き、そして粗固体をシリカゲルに吸
着させ、そしてシリカゲル（１００％酢酸エチル、次いで１００％メタノール）
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇ（７７％）の２
００を淡白色の固体として得た。

（実施例１１０）
アミノ酸１０２：０℃に冷却したＴＨＦ（４．０ｍｌ）中のメチルエステル２
００（３６８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．３７ｍｌ
の１．０Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間、室温で１．５時間撹
拌し、次いでＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ７．０
〜７．５に酸性化した。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノールで洗浄し
た。減圧下で濃縮して、アミノ酸を白色の固体として得た。これを、水で溶出す
るＣ₁₈逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分
をプールし、そして凍結乾燥して２９０ｍｇ（８３％）のアミノ酸１０２を得た
。

（実施例１１１）
アミン塩酸塩２５０：アミン２２８（１５．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０
．１Ｎ ＨＣｌで処理し、そしてエバポレートした。残渣を水に溶解し、そして
Ｃ−１８逆相シリカゲルの小さなカラムを通して濾過した。凍結乾燥後、塩酸塩
２５０（１２ｍｇ）を固体として得た。

（実施例１１２）
ビス−Ｂｏｃ−グアニジン２５１：ＤＭＦ（４ｍｌ）中のアミン２２８（１２
６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
チオ尿素（１２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２３
μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＨｇＣｌ₂（１２５ｍｇ、０．４
６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間および室温で１．５時間撹拌し
た。反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。溶媒をエ
バポレートし、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして溶媒をエバポレ
ートした。粗生成物をシリカゲル（２／１，１／１−ヘキサン／酢酸エチル）で
精製して、ビス−Ｂｏｃ−グアニジン２５１（１５５ｍｇ、６９％）を固体とし
て得た：

（実施例１１３）
グアニジノ−酸２５２：ＴＨＦ（３ｍｌ）中のビス−Ｂｏｃ−グアニジン２５
１（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、１．０３９Ｎ ＫＯＨ溶液（３３
７μＬ）および水（６７４μＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、さらなる１
．０３９Ｎ ＫＯＨ溶液（６７μＬ）を加え、そして撹拌を２時間続けた。反応
物を濾過して、少量の薄黒い沈殿物を取り除いた。濾液を０℃に冷却し、そして
ＩＲ−１２０イオン交換樹脂でｐＨ４．５〜５．０に酸性化した。この樹脂を濾
過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液をエバポレートして残渣を得た。これ
を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（
３ｍｌ）で処理した。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を室温で２．５時間撹
拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を水に溶解し、そしてまず水で溶出
し、次いで５％アセトニトリル／水で溶出する短いカラム（３×１．５ｃｍ）の
Ｃ−１８逆相シリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を合わせ、
そしてエバポレートした。残渣を水に溶解し、そして凍結乾燥してグアニジノ−
酸２５２（９７ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。

（実施例１１４）
アジド酸２６０：ＴＨＦ（７．０ｍｌ）中のメチルエステル２２７（２６８ｍ
ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＫＯＨ水溶液（１．６０ｍｌの１．０３
９Ｎ溶液）を加えた。室温で１９時間撹拌した後、反応物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲ−１２０（Ｈ⁺）酸性樹脂でｐＨ４．０に酸性化した。この樹脂を濾過し
、そして水およびエタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、粗アジド酸２６０
を淡橙色の発泡体として得た。これを、次の反応において、さらに精製すること
なく使用した。

（実施例１１５）
アジドエチルエステル２６１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（６．０ｍｌ）中のカルボン酸２６
０（先の反応からの粗生成物、０．８３ｍｍｏｌと仮定する）、エチルアルコー
ル（１５０μＬ）、および触媒ＤＭＡＰの溶液に、室温で、ＤＣＣ（１７２ｍｇ
、０．８３ｍｍｏｌ）を１度に加えた。数分後、沈澱物が形成し、そしてさらに
１時間撹拌した後、反応物を濾過し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。減圧下で濃
縮して、淡白色の固体を得た。これを、シリカゲル（酢酸エチル中の５０％ヘキ
サン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２７２ｍｇ（９６
％、少量のＤＣＵ不純物が存在）の２６１を白色の固体として得た。ＤＣＣをジ
イソプロピルカルボジイミドによって置換した場合、２６１の収率は９３％であ
った。しかし、ＤＣＣ使用した場合、クロマトグラフィー精製により存在する尿
素不純物が除去された。

（実施例１１６）
アミノエチルエステル２６２：トリフェニルホスフィン（３４２ｍｇ、１．３
０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍｌ）および水（１．６ｍｌ）中の２６１（２７
２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に１度に加えた。次いで、反応物を５０℃で１
０時間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮して淡い白色の固体を得た。シリカ
ゲル（酢酸エチル中の５０％メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーに
より粗固体を精製して、２４２ｍｇ（９６％）のアミノエチルエステル２６２を
淡白色の固体として得た。アミノエチルエステルを３Ｎ ＨＣｌに溶解し、そし
て凍結乾燥して対応する水可溶性ＨＣｌ塩形態を得た。

(実施例１１７)
ビス−Ｂｏｃグアニジノエチルエステル２６３：ＫｉｍおよびＱｉａｎ、「Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．」， ３４：７６７７（１９９３）の手順に
従って処理した。０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ（６００μＬ）中のアミン２６２（
７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ビス−Ｂｏｃチオ尿素（６６ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１０８μＬ）の溶液に、ＨｇＣｌ₂（６９ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。不均一な反応混合物を１時間０℃で、次いで室温
で１５分間撹拌した。その後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトパ
ッドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の
２０％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１１３ｍｇ（
８９％）の２６３を無色の発泡体として得た。

（実施例１１８）
グアニジノエチルエステル２６４：０℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（５．０ｍｌ）
中のビス−Ｂｏｃグアニドニルエチルエステル２６３（１１３ｍｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（５．０ｍｌ）を加えた。反応混合
物を０℃で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を減圧
下で濃縮して、淡橙色の固体を得た。これを、水で溶出するＣ₁₈逆相クロマトグ
ラフィーにより、精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍
結乾燥して６３ｍｇ（６６％）のグアニジンエチルエステル２６４を白色の固体
として得た。

（実施例１１９）
酵素阻害：上記のインビトロでの活性のスクリーニング方法を使用して以下の
活性を観察した（＋１０〜１００μｍ、＋＋１〜１０μｍ、＋＋＋＜１．０μｍ
）：

（実施例１２０）
化合物Ａ．１１３．ｂ．４．ｉおよびＡ．１１３．ｘ．４．ｉを別々に酵素ア
ッセイ緩衝液中でインキュベートし、そして実施例１１９に記載のように活性を
試験した。活性は両方とも＞１００μｍであった。実施例１１９に記載のように
試験する前に、各化合物をラット血漿中で別々にインキュベートした場合、両方
の活性は化合物Ａ．１１３．ａ．４．ｉと同様であった。

（実施例１２１）
研究を、化合物２０３（実施例６９）、ＧＧ１６７、およびリバビリンの比較
の抗インフルエンザＡ活性を決定するために、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ａ
ｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ｕｔａｈ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙのＲｏｂｅｒｔ Ｓｉｄｗｅｌｌ博士の監督下で、マウスにおいて
インビボで腹腔内投与経路または経口投与経路により行った。ＧＧ１６７、およ
びリバビリンは、抗インフルエンザウイルス化合物として公知である。

マウス：雌の１３〜１５ｇの特定の病原菌がないＢＡＬＢ／ｃマウスを、Ｓｉ
ｍｏｎｓｅｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ）から得た。
これらを、使用の２４時間前に検疫し、そしてＷａｙｎｅ Ｌａｂ Ｂｌｏｘお
よび水道水で維持した。一旦感染したら、２次細菌感染の可能性を制御するため
に、飲料水に０．００６％オキシテトラサイクリン（Ｐｆｉｚｅｒ， Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ， ＮＹ）を含有させた。

ウイルス：インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）を、Ｋ．Ｗ．Ｃｏｃ
ｈｒａｎ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ （Ａｎｎ Ａｒ
ｂｏｒ， ＭＩ）から得た。ウイルスプールをコンフルエントな単層のＭａｄｉ
ｎ Ｄａｒｂｙ犬腎臓（ＭＤＣＫ）細胞に感染させる工程、これらを５％ＣＯ₂
中３７℃でインキュベートする工程、およびウイルスの細胞変性効果が９０〜１
００％となった３〜５日目に細胞を採集する工程により調製した。このウイルス
ストックをアンプルに詰め、そして使用するまで−８０℃にて保管した。

化合物：化合物２０３およびＧＧ１６７を、この研究のために滅菌生理食塩水
に溶解した。

動脈血酸素飽和度（ＳａＯ₂）測定：ＳａＯ₂を、Ｏｈｍｅｄａ Ｂｉｏｘ ３
７４０パルス酸素濃度計（Ｏｈｍｅｄａ， Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ， ＯＨ）を
使用して測定した。耳探針付属品を使用し、探針を選択した緩慢な装置様式で動
物の腿に置いた。読み取りを、各動物ごとに３０秒間の安定化時間の後に行った
。動脈血酸素飽和度におけるインフルエンザウイルスの効果を測定するためのこ
の装置の使用は、Ｓｉｄｗｅｌｌら， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ３６： ４７３−４７６ （１９９２）により記載され
ている。

経口投与研究についての実験設計：約９５％致死用量のウイルスを鼻腔内感染
した１１匹のマウス群に、各用量の試験化合物を与えた。２０３およびＧＧ１６
７の両方の用量は、５０、１０、２、および０．５ｍｇ／ｋｇ／日であった。処
置は、４時間のプレウイルス曝露で始めて、５日間、１日に２回腹腔内で処置し
た。各用量で処置した８匹の感染マウスおよび生理食塩水処置した１６匹の感染
コントロールを、ＳａＯ₂レベルについて３日目〜１０日目までアッセイした；
これらの動物について２１日間毎日、死亡数を記録した。各群における残りの３
匹の動物ならびに６匹の生理食塩水処置したコントロールマウスを６日目に屠殺
し、そしてこれらの肺を取り出し、計量し、硬化スコアを肺の暗紫色の程度に基
づいて与えた（０＝正常、４＝１００％の肺が感染した）。２０３の３００ｍｇ
／ｋｇ／日の用量で毒性は見られず、そして文献はＧＧ１６７が同様に非毒性で
あることを示すと報告しているので、毒性の制御はこの研究に含めなかった。

腹腔内投与研究についての実験設計：１１匹のマウスの群を、約９５％致死用
量のウイルスで鼻腔内感染させ、そして２５０、５０、または１０ｍｇ／ｋｇ／
日の２０３またはＧＧ１６７あるいは１００、３２、または１０ｍｇ／ｋｇ／日
のリバビリンで処置した。４時間のプレウイルス曝露で始めて、５日間、１日２
回、経口強制投与法（経口投与）により処置した。各群８匹の動物を、死亡数を
毎日記録しながら２１日間保持し、そしてＳａＯ₂レベルを３〜１０日目に測定
した。各群の残りの３匹の感染マウスを６日目に屠殺し、そしてこれらの肺を取
り出し、計量し、そして０（正常）〜４（１００％の肺が感染した）の硬化スコ
アを与えた。１５匹の感染マウスを生理食塩水のみで処置し、そして上記のよう
にＳａＯ₂を測定しながら２１日間保持し、そして生理食塩水で処置した６匹の
別の感染マウスを肺アッセイのために６日目に屠殺した。３匹の正常なコントロ
ールを、上記と平行してＳａＯ₂を測定しながら２１日間保持し、そして３匹の
別の正常な動物を肺の重量およびスコアのために６日目に屠殺した。

低用量の経口投与研究についての実験設計：約９０％致死用量のウイルスで鼻
腔内感染した８匹のマウス群に各用量の化合物を与えた。各化合物の用量は、１
０、１、および０．１ｍｇ／ｋｇ／日であった。４時間のプレウイルス曝露で始
めて、５日間、１日２回、経口強制投与法により処置した。各用量で処置した８
匹の感染マウスおよび生理食塩水処置した１６匹の感染コントロールを、ＳａＯ
₂レベルについて３〜１１日目にアッセイした；死亡数を、これらの動物におい
て毎日、２１日間記録した。

統計的評価：生存数の増加を、Ｙａｔｅｓ’補正を伴うχ²分析により評価し
た。平均生存期間の増加ならびにＳａＯ₂、肺の重量および肺のウイルス力価に
おける差異を、ｔ検定により分析した。肺のスコアの差異を、階級総和分析（ｒ
ａｎｋｅｄ ｓｕｍ ａｎａｌｙｓｉｓ）により評価した。全ての場合において
、薬物処置と生理食塩水処置コントロールとの間の差異を研究した。

腹腔内投薬実験の結果を、表Ｉならびに図１および図２にまとめる。このモデ
ルでは、両方の化合物は使用した高用量で有意に阻害性であったが、２０３処置
はまた、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で有意な生存性をもたらした。ＳａＯ₂低下
は、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で両方の化合物により特に阻害された。さらに、
ＧＧ１６７はまた１０および２ｍｇ／ｋｇ／日の用量であってもこの低下を妨げ
るようである。肺のスコアデータは、１より多い用量で効果的であるＧＧ１６７
の同様の傾向を示すようである。肺の重量に幾らかの不規則性が示され、最も高
い用量のＧＧ１６７を受けたマウスから取り出した肺では、生理食塩水処置コン
トロールよりも大きな平均重量を有する。

経口投薬研究を、毎日のＳａＯ₂値を図３〜５に示すとともに表ＩＩにまとめ
る。このモデルにおける３つ全ての薬物での経口処置は、インフルエンザウイル
ス感染に対して有意に阻害性であり、死亡を防止し、肺スコアおよび感染関連性
の肺の重量を低下させ、そして通常のＳａＯ₂における減少を阻害した。

経口低用量研究の結果を、表ＩＩＩおよび図６〜８にまとめる。この実験では
、感染は１６匹の生理食塩水処置動物のうち１４匹に致死的であり、平均生存期
間はこの群では９．６日であった。３つの化合物全てがウイルス感染に対して、
ある程度の阻害効果を示したが、２６２（エチルエステルプロドラッグ）は、生
存数、平均生存期間、およびＳａＯ₂低下の防止により証明されたように、全て
の用量で最も効果的であった。

表ＩＩＩは、全てのアッセイ時間についての平均ＳａＯ₂％を共に示す。各化
合物に対する毎日の値を、グラフにより図６〜図８に示す。図６は、最も高い濃
度の各化合物についてのＳａＯ₂データを例示し；図７は、各化合物の中間的な
用量での値を示し；そして低用量の各化合物についてのＳａＯ₂値を図８におい
て比較する。

表ＩＩＩおよび図６〜８は、３つ全ての化合物が実験的に誘導されるインフル
エンザＡ（Ｈ１Ｎ１）ウイルスの感染に対して経口的に活性であるが、２６２が
最も活性と考えられることを示す。２６２の改善された抗ウイルス有効性が、同
時に生じる増加した動物の毒性を伴わないかどうかは決定しなかったが、しかし
これは付随しないようである。なぜなら、より大きな効力は、その上昇した経口
バイオアベイラビリティーの結果であると期待されるからである。

表Ｉ〜表ＩＩＩについての脚注
^a４時間のプレウイルス曝露で始めた５回の施行。
^b２１日目以前に死亡した動物。
^c３日目〜１０日目に測定した値の平均。
^d６日目に測定した。
生理食塩水処置コントロールと比較して^*Ｐ＜０．０５、^**Ｐ＜０．０１、^***Ｐ
＜０．００１。

驚くべきことに、Ｒｙａｎら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．，３８ （１０）： ２２７０−２２７５）［１９９４］）の結
論にも関わらず、上述のように、このモデルにおいて、ＧＧ１６７の経口投与ま
たは腹腔内投与が、実際の治療用量においてインフルエンザ感染マウスの死亡を
減少させることに効果的であることを示す。Ｒｙａｎらの結論は、「良好なバイ
オアベイラビリティーにも関わらず、腹腔内投与後にマウス内でＧＧ１６７につ
いて見られるインビボ活性が比較的低いことは血漿からのその迅速なクリアラン
スに起因しており、その結果、呼吸器分泌物への浸透が乏しくなり、細胞の内側
への浸透および内側での維持能力がないことにつながるようである。……同様に
、経口投薬後の乏しい効力は、おそらくこれらの他の要因に加えて、乏しい経口
バイオアベイラビリティーの結果であろう。」（２２７４頁）である。これらの
観察は、Ｖｏｎ Ｉｚｓｔｅｉｎら、ＷＯ ９１／１６３２０号、ＷＯ ９２／
０６６９１号および米国特許第５，３６０，８１７号と一致する。これらは、特
にＧＧ１６７を包含するかまたはＧＧ１６７に関する。これらの特許文献は、Ｇ
Ｇ１６７を鼻腔内以外の任意の経路により投与することを何ら教示または示唆し
ていない。しかし、鼻腔内投与は、ある条況では不都合であり、そして高価であ
ると考えられる。ＧＧ１６７および、ＷＯ ９１／１６３２０号、ＷＯ ９２／
０６６９１号および米国特許第５，３６０，８１７号に記載されているその関連
化合物についてより容易な投与経路を用い得るならば、有利である。

従って、本発明の１つの実施態様は、宿主におけるインフルエンザウイルス感
染の処置または予防の方法である。この方法は、呼吸器系への局所投与以外の経
路により、以下の式（Ｘ）または（Ｙ）を有する、治療的有効用量の抗ウイルス
活性化合物、および薬学的に受容可能なそれらの塩または誘導体を宿主に投与す
る工程を包含する：

ここで、一般式（ｘ）において、Ａは、酸素、炭素、またはイオウであり、そし
て一般式（ｙ）において、Ａは窒素または炭素である；
Ｒ¹は、ＣＯＯＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、ＮＯ₂、ＳＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、テトラゾ
ール、ＣＨ₂ＣＨＯ、ＣＨＯ、またはＣＨ（ＣＨＯ）₂を示し、
Ｒ²は、Ｈ、ＯＲ⁶、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨＲ⁶、ＳＲ⁶、またはＣＨ₂Ｘ
を示し、ここでＸは、ＮＨＲ⁶、ハロゲン、またはＯＲ⁶であり、そして
Ｒ⁶は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアシル基；１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状または環状のアルキル基、またはそれらのハロゲン置換アナログ；
アリル基、あるいは非置換アリール基またはハロゲン、ＯＨ基、ＮＯ₂基、ＮＨ₂
基、またはＣＯＯＨ基で置換されたアリールであり、
Ｒ³およびＲ³’は、同一または異なり、そしてそれぞれは水素、ＣＮ、ＮＨ
Ｒ⁶、Ｎ₃、ＳＲ⁶、＝Ｎ−ＯＲ⁶、ＯＲ⁶、グアニジノ、

を示し、
Ｒ⁴は、ＮＨＲ⁶、ＳＲ⁶、ＯＲ⁶、ＣＯＯＲ⁶、ＮＯ₂、Ｃ（Ｒ⁶）₃、ＣＨ₂ＣＯ
ＯＲ⁶、ＣＨ₂ＮＯ₂、またはＣＨ₂ＮＨＲ⁶を示し、そして
Ｒ⁵は、ＣＨ₂ＹＲ⁶、ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂ＹＲ⁶、またはＣＨＹＲ⁶ＣＨＹＲ⁶ＣＨ₂
ＹＲ⁶を示し、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＨであり、そしてＲ⁵基中の
連続するＹ部分は同一または異なり、
ただし一般式（ｘ）において
（ｉ）Ｒ³またはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、かつＡが酸素またはイオ
ウである場合、上記化合物は
（ａ）水素であるＲ²、および
（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴を同時に有し得ず、そして
（ｉｉ）Ｙが水素である場合、Ｒ⁶は、共有結合を示し、そして一般式（ｙ）
において
（ｉ）Ｒ³またはＲ³’がＯＲ⁶または水素であり、かつＡが窒素である場合
、上記化合物は
（ａ）水素であるＲ²、および
（ｂ）ＮＨ−アシルであるＲ⁴を同時に有し得ず、そして
（ｉｉ）Ｙが水素である場合、Ｒ⁶は共有結合を示す。

式ｘおよびｙの化合物は、ＷＯ ９１／１６３２０号、３頁、２３行〜７頁１
行、ＷＯ ９２／０６６９１号、および米国特許第５，３６０，８１７号におい
てより十分に記載され、そしてｘおよびｙはこれらの中でそれぞれ「Ｉ」および
「Ｉａ」として記載されている。

本明細書の目的のために、「気道手段に対する局所投与以外の」経路による投
与は、頬または舌下経路による化合物の投与を除外せず、かつ経口、頬、または
舌下投与の間の、食道における化合物の副次的な吸収を除外しない。ただし、例
えば、頬、経口、舌下、または食道吸収は、吸入剤などによる肺経路または鼻腔
経路への投与に対して副次的でない。通常、化合物は成形物、スラリー、または
溶液として投与される。

本発明の代表的な実施態様において、化合物はＧＧ１６７であり、宿主はマウ
ス以外の動物（例えば、フェレットまたはヒト）であり、投与経路は経口であり
、そして処置および予防の目的は死亡数の減少である。必要に応じて、式（Ｘ）
または（Ｙ）の化合物のプロドラッグが用いられ、上記に示すように経口投与に
より抗ウイルス効果を達成するようにするためにそのようにする必要は必ずしも
ない。ＧＧ１６７のプロドラッグおよびその同時に開示した化合物について、任
意のエステル、アミドまたは本発明の化合物について本明細書中の他の場所に記
載した他のプロドラッグは、式（Ｘ）および（Ｙ）の化合物の類似の基（例えば
、カルボキシルエステルまたはアミド）と共に使用するに適切である。

経口経路または他の非鼻腔投与経路により投与される場合の、ＧＧ１６７およ
びその関連化合物の治療有効用量は、本発明の化合物の用量に関して上述した考
察を考慮して当業者の臨床医により決定される。たいていは、主な考察は、投与
経路および宿主種である。一般に、静脈内投与から皮下投与、皮下投与から経口
投与経路にするとより多い用量が必要となる。そして従来の薬理学的なスケーリ
ングの原則によれば、より大きな動物にするとより多い用量が必要である。治療
活性用量の決定は、十分に当業者の範囲内であるが、しかし一般に、用量は実質
的に本発明の化合物に用いられる用量と同一である。

（実施例１２２）
表５０に示すそれぞれの反応を、スキーム５０に従って前もって行った。予備
反応を、「Ｖ」で示す。表５０に示してなければ、工程ＡＡ、ＡＢ、およびＡＣ
を、それぞれ実施例９２、９３、および９４に従って前もって行い、そして工程
ＡＤを実施例１１２および１１３の組み合わせに従って前もって行った。

表５０（注）
ａ）アジド還元前のエステル加水分解
ｂ）室温でＰｈ₃Ｐを使用するアジド還元
ｃ）水性ＫＯＨ／ＭｅＯＨを使用するエステル加水分解
ｄ）室温でのポリマーに担持したＰｈ₃Ｐを使用するアジド還元
ｅ）ＨＣｌ塩として単離した
ｆ）ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ中でＰｈ₃Ｐを使用するアジド還元
ｇ）ジアステレオマー混合物、主要なジアステレオマーを示す
ｈ）また、Ｍｅ₃Ｐとともに行ったアジド還元
ｉ）５５℃で行ったアジリジン開環
ｊ）Ｃ−アルキル化生成物を単離した

（実施例１２３）
トリフルオロアセトアミド３４０：０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５ｍＬ）中、アミ
ン２２８（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（４１μＬ、０．
５１ｍｍｏｌ）およびトリフルロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（５２μＬ、０．３７
ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を４５分間撹拌し、このとき、さらにＴＦＡＡ
（０．５当量）を添加した。１５分後、反応系を減圧下でエバポレートし、残渣
を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、飽
和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレー
トした。残渣をシリカゲル（２／１−ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマトグラ
フして、トリフルオロアセトアミド３４０（１０５ｍｇ、７８％）を与えた：

（実施例１２４）
Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド３４１：０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中、ト
リフルオロアセトアミド３４０（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、水素化
ナトリウム（１０ｍｇ、鉱物油中６０％分散液、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した
。１５分後、０℃でヨウ化メチル（７１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そ
して反応液を０℃で２時間、および室温で１時間撹拌した。酢酸（２８μＬ）を
添加し、溶液をエバポレートした。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有
機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そしてエバポレ
ートした。残渣をシリカゲル（１／１−ヘキサン／酢酸エチル）上でクロマトグ
ラフして、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド３４１（８１ｍｇ、８７％）を
無色ガラス状物として与えた：

（実施例１２５）
Ｎ−メチルアミン３４２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−メチルトリフルオロアセ
トアミド３４１（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、１．０４Ｎ ＫＯＨ（
４８０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を室温で１４時間撹拌
した。反応系をＩＲ１２０イオン交換樹脂でｐＨ約４に酸性化した。樹脂を濾過
し、ＴＨＦで洗浄し、そして濾液をエバポレートした。残渣を１０％ ＴＦＡ／
水（５ｍＬ）中に溶解し、そしてエバポレートした。残渣を、水で溶出するＣ−
１８逆相シリカゲルのカラム（１．５×２．５ｃｍ）に通した。生成物画分をプ
ールし、そして凍結乾燥して、白色固体としてＮ−メチルアミン３４２（４６ｍ
ｇ、５６％）を与えた：

（実施例１２６）
化合物３４６：８／１−ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（４４０ｍＬ、ｖ／ｖ）中、エポキ
シド３４５（１３．３２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１
９．０ｇ、２９２．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．６９ｇ、１２９
．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を１５時間還流した。反応液を冷却し、
減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとの間で分配した。有機層を飽和重
曹と塩水で連続的に洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空内での濃縮後
、シリカゲル上（ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより、粘性油として１１．８１ｇ（７５％）のアジドアルコール３４
６を与えた：

（実施例１２７）
化合物３４７：−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のエチルエ
ステル３４６（４２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン
中の１．０Ｍ溶液を５．１ｍＬ）を注射器により滴下した。鮮黄色の反応混合液
を−７８℃で１．２５時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）をゆっくりと
添加してゆるやかに加水分解した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣をＥｔ
ＯＡｃと冷希釈ＨＣｌとの間で分配した。有機層を分離し、そして水性層をＥｔ
ＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせて、そして飽和重曹と塩水で連続的に洗浄
し、そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空内での濃縮後、シリカゲル上（ＥｔＯ
Ａｃ中の２０％ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の粘
性油として１２７ｍｇ（３６％）のジオール３４７を与えた：

以下の請求の範囲は、本発明の実施態様に関し、そして実質的なそれらの改変
を含むように解釈されるべきである。

本願発明によれば、ウイルス（特にインフルエンザウイルス）の阻害、特に、
ノイラミニダーゼのような解糖酵素の阻害、特にウイルス性または細菌性ノイラ
ミニダーゼの選択的阻害がなされ得た。

図１は、公知の抗インフルエンザ化合物であるＧＧ１６７（４−グアニジノ−２，４−ジデオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸）（図１）、および本発明の化合物２０３（図２）のｉ．ｐ．用量を変化させて処置したインフルエンザ−Ａ感染マウスの動脈酸素飽和（ＳａＯ₂）レベルを示す：５０、１０、２、および０．５ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ／日）のテスト化合物および生理食塩水コントロールを、それぞれ四角、黒丸、三角、菱形、および白丸で表す。全ての図面において、生理食塩水コントロールと比較して^*Ｐ＜０．０５、^**Ｐ＜０．０１である。 図２は、公知の抗インフルエンザ化合物であるＧＧ１６７（４−グアニジノ−２，４−ジデオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸）（図１）、および本発明の化合物２０３（図２）のｉ．ｐ．用量を変化させて処置したインフルエンザ−Ａ感染マウスの動脈酸素飽和（ＳａＯ₂）レベルを示す：５０、１０、２、および０．５ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ／日）のテスト化合物および生理食塩水コントロールを、それぞれ四角、黒丸、三角、菱形、および白丸で表す。全ての図面において、生理食塩水コントロールと比較して^*Ｐ＜０．０５、^**Ｐ＜０．０１である。 図３は、リバビリン（三角）、化合物２０３（四角）、およびＧＧ１６７（黒丸）のｐ．ｏ．用量を用いて処置したインフルエンザＡ感染マウスにおいて達成されたＳａＯ₂レベルを比較する；生理食塩水コントロールは白丸である：図３：１５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１００ｍｐｋのリバビリン；図４：５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、３２ｍｐｋのリバビリン；図５：１０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１０ｍｐｋのリバビリン。 図４は、リバビリン（三角）、化合物２０３（四角）、およびＧＧ１６７（黒丸）のｐ．ｏ．用量を用いて処置したインフルエンザＡ感染マウスにおいて達成されたＳａＯ₂レベルを比較する；生理食塩水コントロールは白丸である：図３：１５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１００ｍｐｋのリバビリン；図４：５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、３２ｍｐｋのリバビリン；図５：１０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１０ｍｐｋのリバビリン。 図５は、リバビリン（三角）、化合物２０３（四角）、およびＧＧ１６７（黒丸）のｐ．ｏ．用量を用いて処置したインフルエンザＡ感染マウスにおいて達成されたＳａＯ₂レベルを比較する；生理食塩水コントロールは白丸である：図３：１５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１００ｍｐｋのリバビリン；図４：５０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、３２ｍｐｋのリバビリン；図５：１０ｍｐｋの化合物２０３およびＧＧ１６７のそれぞれ、１０ｍｐｋのリバビリン。 図６は、化合物２６２（丸）および２６０（黒四角）およびＧＧ１６７（三角）の低ｐ．ｏ．用量で処置されたインフルエンザＡ感染マウスにおけるＳａＯ₂レベルを示す；生理食塩水コントロールは白丸であり、そして非感染コントロールは白四角である：図６：ｍｐｋの各テスト化合物；図７：１ｍｐｋの各テスト化合物；図８：０．１ｍｐｋの各テスト化合物。 図７は、化合物２６２（丸）および２６０（黒四角）およびＧＧ１６７（三角）の低ｐ．ｏ．用量で処置されたインフルエンザＡ感染マウスにおけるＳａＯ₂レベルを示す；生理食塩水コントロールは白丸であり、そして非感染コントロールは白四角である：図６：ｍｐｋの各テスト化合物；図７：１ｍｐｋの各テスト化合物；図８：０．１ｍｐｋの各テスト化合物。 図８は、化合物２６２（丸）および２６０（黒四角）およびＧＧ１６７（三角）の低ｐ．ｏ．用量で処置されたインフルエンザＡ感染マウスにおけるＳａＯ₂レベルを示す；生理食塩水コントロールは白丸であり、そして非感染コントロールは白四角である：図６：ｍｐｋの各テスト化合物；図７：１ｍｐｋの各テスト化合物；図８：０．１ｍｐｋの各テスト化合物。

Claims (1)

1. 明細書に記載の発明。

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