HU176001B - Eljárás dihidro-ergotalkaloid-metáns/nlfonátok előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 9,10-dihidro-ergotalkaloidok metánszulfonátiainak - az (I) általános képletben

A) R] metilcsoportot és

R₂ izopropil-, 1 -metil-propil-, 2-metil-propil·, vagy benzilcsoportot vagy

B) Rj hidrogénatomot és

R₂ benzilcsoportot jelent valamint az A) csoportba tartozó vegyületek keverékei metánszulfonátjainak előállítására

Az R, helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a 9,10-dihidro-ergotoxin típusba tartoznak, nevezetesen a 9,10-dihidro-crgokrisztint (R₂ = benzilcsoport), a 9,10-dihidro-ergokomint (R₂ = izopropilcsoport), a 9,10-dihidro-a-ergokriptint (R₂ = 2-metil-propilcsoport) és a 9,10-dihidro-/J-ergokriptint (R₂ = l-metil-propilcsoport) jelentik.

Az Rí helyén hidrogénatomot és R₂ helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyület a 9,10-dihidro-ergotamin.

A felsorolt vegyületek metánszulfonátjai ismert gyógyhatású vegyületek, melyeket a 2 507 829, 2 507 830, 2 507 831 és 2 507 832 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. A vegyület-keverékek metánszulfonátjait eddig nem írták le. Megjegyezzük továbbá, hogy a

507 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás „dihidro-ergoknptin-metánszulfonátot említ, nem téve különbséget a- és /J-módosulat kozott, ugyanis az csak a későbbiekben derült ki, hogy két ergokriptin módosulat létezik [Experientia 23, 991 (1967)].

Az említett szabadalmi leírások szerint a 9,10-dihidro-ergotoxin típusba tartozó alkaloidok metánszulfonátjait metanolos vagy etanolos a 9,10-dihidro-ergotamm metánszulfonátját vizes közegben állítják elő, s a metánszulfonsavat addig adagolják, míg a közeg neutrális nem lesz. Az ismert sóképzési eljárással előállított tennék minősége tapasztalataink szerint esetenként igen komoly eltérést mutat.

Kísérleteink célkitűzése az. volt, hogy az (I) általános kcpletű dihidro-ergotalkaloidok metánszulfonátjait üzemi méretben, jó kitermeléssel, és a gyógyászatban megkívánt állandó minőségben állítsuk elő.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy a sóképzést legcélszerűbb vízzel korlátlanul vagy részben elegyedő gyűrűs éterben vagy telített nyűt láncú ketonban végezni Vízzel korlátlanul, vagy részben elegyedő gyűrűs éterként például tetrahidrofuránt, tetrahidro-piránt, trioxánt, 1,4- vagy 1,3-dioxánt alkalmazhatunk. Vízzel korlátlanul vagy részben elegyedő nyílt láncú telített ketonként például acetont, dietil-ketont, dipropil- vagy di-izopropil-ketont, me176001 tiletil-ketont vagy π. cuül-ketont használhatunk. Az oldószert előnyösen az alkaloid tömegére számított 2—15-szörös mennyiségben alkalmazzuk

Azt találtuk továbbá, hogy a megfelelően megválasztott oldószer mellett a közeg víztartalma is 5 befolyásolja a keletkező só minőségét. Nevezetesen aránylag szűk víz koncentráció tartományban az (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloidok metánszulfonátjai kristályosán és gyorsan (néhány perc alatt) kiválnak. A jó minőségű tennék előállításához szükséges víztartalom a találmányunk szerinti eljárásban a következő értékhatárokkal definiálható.

A metánszulfonsav-só képzésére használt dihidro-ergotalkaloid	A reakcióelegy dihidro-ergotalkal óidra számított vízmennyisége súlyában
alkalmas	optimális értékhatár
dihidro-ergokrisztin	2-20	3,5-5,5
dihi dro-ergokornin	1,5-15	2-5
otr és/vagy 0-dihidro-ergokriptin	1,5-15	2-5
dihidro-ergokornin-dihidro-ergokriptin elegye	1,5-15	2-5
dihidro-ergot amin	20-400	50-250

Amennyiben azonban a víztartalom kevesebb a táblázat szerinti koncentrációknál, úgy a metánszulfonát kiválása órák, napok, sőt hetek múlva következett csak be. A kritikus víztartalom fölött pedig már a metánszulfonsav adagolás közben megkezdődik a kiválás, ami rendkívül előnytelen a reagálatlan (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloidok egyidejű indukált kiválása miatt.

A vízadagolás egyformán eredményre vezet, ha a vizet a dihidro-ergotalkaloiddal és/vagy az oldószerrel és/vagy a metánszulfonsawal együtt visszük a reakcióba, eredményes továbbá abban az esetben is, ha a sóképzés után adagoljuk a reakcióelegyhez. Ha tehát a megadott határértéknél kevesebb a reaktánsokkal és oldószerrel bevitt víztartalom és ennek következtében nem válik ki a metánszulfonát-só, akkor a kellő mennyiségű vizet a sóképzés után is beadagolhatjuk és a kívánt minőségű termék kikristályosodik. Az utólagos vízadagolás időpontja a sóképzési hőmérséklettől is függ. Ha a sóképzést emelt hőmérsékleten végezzük, akkor körülbelül a só képzés után 30 perccel, ha a sóképzés szobahőmérsékleten történik, akkor a sóképző ágens beadagolása után legkésőbb 24 órával végezzük a víz utólagos beadagolását.

A termék minőségét az alkalmazott metánszulfonsav mennyisége is befolyásolja. A metánszulfonsavat 5,0-7,0, előnyösen 5,5-6,0 pH érték eléréséig adagoljuk.

A találmány szerinti eljárás lényege tehát abban foglalható Össze, hogy a dihidro-ergotalkaloidot a már ismertetett oldószerek valamelyike jelenlétében metánszulfonsawal 5,0-7,0 pH érték eléréséig reagáltatjuk és a sóképzés előtt, közben vagy után meghatározott mennyiségű vizet adunk a rendszerhez.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 9,10-dihidroergotalkaloidok metánszulfonátjainak — e képletben

A) R_x metilcsoportot és

R₂ izopropil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propilvagy benzilcsoportot, vagy

B) R₄ hidrogénatomot és

R₂ benzilcsoportot jelent valamint az A) csoportba tartozó vegyületek keverékei metánszulfonátjainak előállítására az (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloidoknak — e képletben R, és R₂ jelentése a fenti — metánszulfonsawal történő reakciója útján, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű dihidro-ergotálkáioi dót vízzel korlátlanul vagy részben elegyedő gyűrűs éter, vagy telített nyílt láncú keton jelenlétében metánszulfonsawal 5,0-7,0, előnyösen

5.5- 6,0 pH eléréséig reagáltatunk és a reakcióelegy víztartalmát a sóképzés előtt, közben vagy után

a) az A) csoportba tartozó vegyületek vagy keverékeik esetében az ezek tömegére számított

1.5- 20 súly%-ra, előnyösen 2—2,5 súly%-ra, vagy

b) a B) csoportba tartozó vegyület esetében a tömegére számított 20—400 súly%-ra, előnyösen 50—250 súly%-ra állítjuk be, a kapott terméket közvetlenül, vagy a b) eljárásváltozat esetén a reakcióelegynek adott esetben történő részleges bepárlása után kinyerjük, kívánt esetben átkristályosítjuk, kívánt esetben a termék kinyerése után kapott anyalúg bepárlása útján további terméket különítünk el.

A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy fűthető és hűthető keverös, zárt üvegedényben, vagy fűthető-hűthető zománcozott, keverös autoklávba adagoljuk az oldószernek használt gyűrűs étert, előnyösen dioxánt, vagy telített nyílt láncú ketont, előnyösen acetont, és az oldószer súlyának 1/15—1/2-ét kitevő tömegű dihidro-ergotalkaloidot oldunk fel az oldó2 szerben, adott esetben melegítés közben. A kiindulási dihidro-ergotalkaloid vagy -alkaloidok legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, adott esetben társalkaloidokkal, epimer-alkaloidokkal vagy az említett alkaloidok részleges bomlástermékeivel (például lizergsav vagy származéka, az alkaloidból lehasadt peptid-fragmens) együtt. Aceton alkalmazásánál körülbelül 40-50 °C-ra, dioxánnál körülbelül 70—90 °C-ra melegítünk, majd a meleg oldathoz 10—15 perc alatt 5,0-7,0, előnyösen 5,5-6,0 pH érték elérésig metánszulfonsavat adagolunk. Az előnyös pH intervallum gyakorlatilag mólekvivalens mennyiségű metánszulfonsav hozzáadásával érhető el. Az oldószer, az oldott dihidro-ergotalkaloid és a metánszulfonsav víztartalmát meghatározzuk és szükség szerint annyi vizet adagolunk, hogy annak összes mennyisége dihidro-ergokomin, o- és β-dihidro-ergokriptin, dihidro-ergokrisztin, vagy ezek elegyeinek esetében a dihidro-ergotalkaloid bázis súlyának megfelelő

1,5—20súly%, előnyösen 2-5,5 súly% közötti érték legyen. Dihidro-ergotamin esetében a víz összes mennyisége a dihidro-ergotamin tartalom 20— —400 súly%-át, előnyösen 50-250 súly%-át érje el. A víz adagolása a dihidro-ergotalkaloid feloldása előtt, vagy után, vagy metánszulfonsav beadagolása után is történhet, mivel a felsorolt módok bármelyikével jó minőségű terméket kapunk. A metánszulfonsav adagolásának befejezése után néhány perc keverés, majd dihidro-ergotamin metánszulfonát előállításakor adott esetben részleges bepárlás következik, majd legalább 20 °C-ra lehűtjük a rendszert. Ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben a kristály szuszpenziót. Körülbelül egy óra után szögük a metánszulfonát-só kristályait és a sóképzésre felhasznált oldószerrel mossuk a terméket. Szárítás után a termék kristályos, tiszta anyag. Kívánt esetben a terméket átkristályosítjuk. Dihidro-ergokornin és/vagy dihidro-ergokriptin metánszulfonátja© esetében például 0,5-1,5 súly% vizet tartalmazó etilalkoholból, dihidro-ergokrisztin esetében például 0,05—1 súly% vizet tartalmazó metilalkoholból és dihidroergotamin metánszulfonát esetében az átkristályosítást 4—10 súly% vizet tartalmazó etanolból végezzük, vagy az átkristályosítást más alkalmas oldószerből is el lehet végezni,

A metánszulfonát só, vagy az átkristályosított termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálva egységes adszorbens : szilikagél, futtatóelegy retanol-benzol-kloroform 1:2:1 arányú elegye, előhívó : dimetilamino-benzaldehid és sósav. A kísérő anyarozsalkaloidok mennyisége egyező, vagy kevesebb, mint a metánszulfonát só készítésére felhasznált dihidro-ergotalkaloidban található mennyiség.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk.

1. példa literes, keverős, visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel felszerelt vízfürdőbe helyezett gömblombikban 300 ml acetonban 45 °C-on keverés közben

100 g 1 :1 súlyarányban dihidro-ergokomint és dihidro-ergokriptint tartalmazó anyagot oldunk, amelyben vékonyrétegkromatográfiás módszerrel kísérő társalkaloidok nem mutathatók ki. Az oldatban az együttes víztartalmat 4,5 g-ra állítjuk be (az együttes víztartalom alatt az acetonnal és a kiindulási anyaggal együtt bevitt vízmennyiségét értjük). Oldás után 16,84 g 100%-os metánszulfonsavat adagolunk. Az adagolás vége felé a kivett minta pH-értékét ellenőrizzük. Az ekvivalencia elérése után a pH-értéke 5,5-6,0. Ezt a pH értéket a teljes metánszulfonsav beadagolása után érjük el. Adagolás után hűteni kezdjük az elegyet, amint a hőmérséklet eléri a 40 °C-t (körülbelül 5—10 perc) a kristályos metánszulfonsav-só kiválása megkezdődik és gyorsan végbemegy. 20 °C-on, vagy alacsonyabb hőmérsékleten továbi 1 órán át folytatjuk a keverést. 1 óra múlva a gyorsan ülepedő anyagot kiszűrjük és acetonnal mossuk. A terméket 40— —90 °C hőmérsékleten szárítjuk.

A fehér, vagy gyengén krémszínű tennék kristályos, mennyisége 114 g 100%-os dihidro-ergokomin dihidro-e rgokriptin-metán szulfonát.

Kitermelés: 97,6%.

A nyert kristály mérete 0,1-1 mml között változik. Ha a kristály tömegére számolt nyolcszoros 0,2 súly%-nyi vizet tartalmazó etilalkoholból átkristályosítást végzünk, úgy 5—40 μ méretű termékhez jutunk. Mindkét termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel egységes.

2. példa

100 g dihidro-ergokomint tartalmazó kiindulási anyagot az 1. példának megfelelő körülmények között összesen 3g víz jelenlétében 17,03g 100%-os metánszulfonsawal reagáltatunk. Fehér vagy gyengén krémszínű, kristályos terméket kapunk, melynek mennyisége szárítás után 112 g és dihidro-ergokornin-metánszulfonát tartalma 100%.

Kitermelés: 95,7%.

A termék vékonyrétegkromatográfiás módszenei egységes.

3. példa lOOg dihidro-ergokriptint tartalmazó kiindulási anyagot, amelynek az a- és β-dihidro-ergokriptin aránya 85 :15, az 1. példának megfelelő körülmények között, összesen 5,5 g víz jelenlétében 16,62 g 100%-os metánszulfonsawal reagáltatunk.

Fehérszínű terméket kapunk, melynek mennyisége szárítás után 113 g és dihidro-ergokriptin-metánszulfonát tartalma 100%.

Kitermelés: 96,9%.

A termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel vizsgálva tiszta.

4. példa literes zárt üvegreaktorban, amelyen visszafolyató hűtő, adagolóedény, hőmérő, keverő és zár3 ható munkanyflás van 3,00 kg dihidro-ergokrisztint tartalmazó kiindulási anyagot 21 liter acetonban keverés közben 50 °C-ra melegítve oldunk. Az oldat együttes víztartalma i2Ög. Az üvegreaktor fűthető-hűthető. Az 50 ^eC-os oldathoz. 10—15 perc alatt 470,8 g 100%-os metánszuifonsavat atía Az acetönos oldatot a felszabaduló reakcióhő állandó forrásban tartja. A metánszulfonsav beadagolása után 10 perccel a homogén acetonos oldathoz 90 g vizet adagolunk, amelynek hatására a dihidro-ergokriptin-metánszulfonát kiválása megindul és néhány percen belül teljesen végbemegy. A célszerűen választott (például k'alodás) keverő típus esetén 10 percen belül átkristályosodást is észlelünk és a kristály szuszpenzió hígabb lesz. Ezután keverés közben az acetonos szuszpenziót 15—20°C-ra hűtjük. 1-1,5 ólán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kristályos anyagot szűrjük, ace tonnái kimossuk. Az acetonos szűrletet és mosófolyadékot bepároljuk, a sűrítményből az össztermék 3—5%-ának megfelelő szekunder tennék válik ki. A kiszűrt és mosott metánszulfonátot 40—90 °C-on szárítjuk.

A fehérszínű termék tömege (a szekunder termékkel együtt) 3425 g 100%-os dihidro-ergokrisztin-metánszul fonát.

Kitermelés: 98,7%.

A termék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel egységes.

5. példa

2,5 literes keverővei, visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel felszerelt vízfürdőbe merülő gömblombikban 105 g dihidro-ergotamint tartalmazó kiindulási anyagot keverés közben 1170 g p-dioxán és 130 g víz elegyében 75 °C-ra melegítve oldunk. Oldás után 17,27 g 100%-os metánszulfonsavat adagolunk. Az adagolás végefelé kivett minta pH-értékét ellenőrizzük. 5,5-6,0 értéknél fejezzük be a metánszulfonsav adagolást. Ezután 50 °C forráspontnak megfelelő vákuumban lehajtjuk a p-dioxán — víz azeotrop elegyet. A bepáriást addig végezzük, amíg az össztérfogat 200—250 ml-re csökken, eközben a kristályosodás végbemegy. A nyert terméket szűrjük, tiszta p-dioxánnal mossuk.

Amennyiben a terméket 5—20μ méretű kristályok formájában kívánjuk előállítani, úgy azt szárítás után súlyának megfelelő nyolc-tízszeres mennyiségű 5% vizet tartalmazó etilalkoholból átkristályosítjuk.

A nyerstermékre számolt kitermelés 90%.

A tennék vékonyrétegkromatográfiás módszerrel egységes.

Az alkoholos átkristályosításnál az alkoholos anyalúgot cirkuláltatni kell. A cirkulációval az átkristályosítási veszteség 5—10%-ra csökkenthető.

6. példa

Vízfürdőbe helyzeti 3 literes, keverővei, visszafolyató hűtővel, adagoló tölcsérrel felszerelt lombikban 200 g dihidro-ergokrisztint tartalmazó kiindulási anyagot — amely mellett szennyezésként 1 g dihidroergotamin, 1 g ergokrisztinin, 0,2 g ergokrisztin, 0,5 g lizergsav és 0,2 g az alkaloid(ok)ról lehasadt peptid-fragmens található — 1400 ml acetonban 56 °C-on oldunk. Az oldatban a víztartalom lOg. Az 56 °C-os oldathoz 10 perc alatt

31,7 g 100%-os metánszuifonsavat adagolunk. Adagolás közben az oldat állandó forrásban van. Az adagolás befejezte után néhány perc múlva, a dihidro-ergokrisztin-metánszulfonát kiválása megindul és 10 percen belül befejeződik. Az acetonos szuszpenziót keverés közben lehűtjük és 1 órán át 20 C-on tartjuk. A kristályos anyagot szűrjük és acetonnal mossuk. Az acetonos anyalúgot térfogatának 1 /5—1 /6-ra bepároljuk. A sűrítményből hűlés és állás után az összes termékmennyiség 3%-nak megfelelő szekunder terméket nyerünk. A kiszűrt és mosott primer és szekunder terméket 80 °C-on szárítjuk, homogenizáljuk. Összesen 225,2 g 9 9,6 6% - os dihidro-ergokrisztin-metánszulfonátot nyerünk, ami 97%-os kitermelésnek felel meg. A termékben 0,7 g dihidro-ergotamin-metánszulfonát és 0,1 g ergokrisztin-metánszulfonát szennyezés található, ergokrisztinin, lizergsav, vagy az alkaloidokról lehasadt peptid-fragmens kromatográfiásan nem mutatható ki a termékben.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az (Ί) általános képletű 9,10-dihidro-ergotalkaloidok metánszulfonátjainak — e képletben

   A) Rí metiicsoportot és

   R₂ izopropil-, Ι-metil-propil-, 2-metil-propilvagy benzilcsoportot, vagy

   B) Rj hidrogénatomot és

   R₂ benzilcsoportot jelent — valamint az A) csoportba tartozó vegyületek keverékei metánszulfonátjainak előállítására az (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloidoknak — e képletben Rí és R₂ jelentése a fenti — metánszulfonsawal történő reakciója útján, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloidot vízzel korlátlanul vagy részben elegyedő gyűrűs éter, vagy telített nyűt láncú keton jelenlétében metánszulfonsawal 5,0-7,0, előnyösen

   5.5- 6,0 pH eléréséig reagáltatunk és a reakcióelegy víztartalmát a sóképzés előtt, közben vagy után

   a) az A) csoportba tartozó vegyületek vagy keverékeik esetében az ezek tömegére számított

   1.5— 20 súly%-ra, előnyösen 2—5,5 suly%-ra, vagy

   b) a B) csoportba tartozó vegyület esetében ennek a tömegére számított 20—400 suly%-ra, előnyösen 50—250 súly%-ra állítjuk be, a kapott terméket közvetlenül, vagy a b) eljárásváltozat esetén a reakcióelegynek adott esetben történő részleges bepárlása után kinyeqük, kívánt esetben átkristályosítjuk, kívánt esetben a? termék kinyerése után kapott anyalúg bepáriása útján további terméket különítünk el.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként acetont vagy p-dioxánt alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oldószert az (I) általános képle tű dihidro-ergotalkaloid tömegére számított 1—20, előnyösen 2-15-szörös mennyiség- 5 ben alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a víztartalom beállítását az (I) általános képletű dihidro-ergotalkaloid-, és/vagy a metánszulfonsav-, és/vagy az oldószer víztartalmával és/vagy külön vízadagolással végezzük.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metánszulfonát sóképzést aceton oldószer esetében 20-57 °C-on, p-dioxán oldószer esetében 50— —90 °C-on végezzük.