HU221971B1

HU221971B1 - Kristályos N-acetil-neuraminsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárások a kristályok előállítására

Info

Publication number: HU221971B1
Application number: HU9601642A
Authority: HU
Inventors: Vipulkumar Patel; William James White; Christopher Williamson
Original assignee: Biota Scientific Management Pty Ltd.
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2003-03-28
Also published as: SI0734382T1; SV1994000076A; DE69426726D1; OA11275A; BR1100548KB1; EP0734382B1; HUT74938A; WO1995016680A1; AP9600810A0; US6294572B1; NO314759B1; HK1014187A1; AP541A; HRP941001A2; FI120453B; HU9601642D0; EG20597A; CN1142820A; PL186384B1; EP0734382A1

Abstract

A találmány tárgya az (I) képletű acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non- 2-eno- piranozonsav kristályosformái, melyek 1–2 mol kristályvizet tartalmaznak, különösen lemezeskristályok formájában létező hidrát vagy tű alakú kristályokformájában létező hidrát alakjában. ŕ

Description

A találmány N-acetil-neuraminsav származékaira és azok gyógyszerben történő alkalmazására vonatkozik. Közelebbről, a találmány tárgyát az 5-acetamido2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galaktonon-2-eno-piranozonsav [a DANA 4-guanidino analóg- 5 ja, amely 5-(acetil-amino)-2,6-anhidro-3,4,5-tridezoxi4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-enonsavként is ismert] különös fizikai formái, az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és gyógyászatban történő alkalmazásuk képezi. 10

A WO 91/16320 számon közzétett PCT/AU91/00161 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben számos 5acetamidino-2,3,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav (2,3-didezoxi-2,3-didehidroN-acetil-neuraminsav; DANA) analógot írnak le, többek 15 között a DANA 4-guanidino analógját, amelyet a DANA megfelelő O-acil-védett 4-aminoanalógjának és S-metilizokarbamidnak a reagáltatásával, majd a védőcsoport eltávolításával, kromatográfiás tisztítással és fagyasztva szárítással állítanak elő. 20

A DANA 4-guanidino analógjának szerkezete az (I) képletnek felel meg.

Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület kristályos formában is előállítható.

így a találmány egyik vonatkozásában 5-aceta- 25 mido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-Dgalakto-non-2-eno-piranozonsavat bocsátunk rendelkezésre kristályos formában.

Azt találtuk továbbá, hogy az (I) képletű vegyületet bizonyos körülmények között végzett kristályosítással 30 kristályos hidrát formájában is megkaphatjuk (a továbbiakban I. és II. hidrát). Az I. hidrát körülbelül szeszkvihidrát formában kristályosodik (azaz nem vesz fel sztöchiometrikus mennyiségű vizet, legáltalánosabban kifejezve 1 mólnál több, de 2 mólnál kevesebb vizet 35 vesz fel, gyakorlatban általában 1,3-1,7 mólt), arányos geometriájú, például lemezes kristályok formájában létezik, amelyek fizikai tulajdonságaik alapján, például jó folyási jellemzőik miatt, előnyösek a gyógyászati készítmény előállítása szempontjából. Az I. hidrát víztar- 40 talma a relatív nedvességgel (RH) összefüggésben van.

Az I. hidrát vízfelvétele a 0% relatív nedvességtartalomnál mutatott 0%-tól egészen 10%-ig változik 90-100% relatív nedvességtartalom esetén.

Az (I) képletű vegyület dihidrát formájában is kristá- 45 lyosítható (II. hidrát). A II. hidrát aránytalan geometriájú, például tű alakú kristályok formájában létezik.

Ezen kristályok víztartalma lényegében azonos marad széles (kb. 10-90%) relatív nedvességtartományban, ahol 2 mol vizet vesz fel. AII. hidrát stabil víztartalma 50 ezen kristályforma előnyös voltát jelenti a gyógyszerészetben történő alkalmazás szempontjából.

Ily módon a találmány egyik alapvető tárgya 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-Dgalakto-non-2-eno-piranozonsav rendelkezésre bocsátása 55 arányos geometriájú, így lemezes kristályok formájában.

A találmány egy másik alapvető tárgyát 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-Dgalakto-non-2-eno-piranozonsav képezi aránytalan geometriájú, így például tű alakú kristályok formájában. 60

Míg a lemezes kristályokat az I. hidrátra jellemző formának, a tű alakú kristályokat a II. hidrátra jellemző formának tekintjük, természetesen nem zárható ki, hogy bizonyos körülmények között akár az I., akár a II. hidrát alternatív kristály formában létezzen. Ezért érthető, hogy minden ilyen alternatív kristályforma a jelen találmány körébe tartozik.

5-Acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsavat olyan kristályok formájában is rendelkezésre bocsátunk, amelyeknek széles nedvességtartományban, például 10 és 90% közötti relatív nedvesség mellett, stabil a víztartalma.

Az I. hidrát lényegében az összes kristályvizét elveszti kb. 80-90 °C-on. A bomlás 299 °C-on következik be.

A II. hidrát kb. 84-90 °C-on 1 mol kristályvizet, és kb. 135-143 °C-on további 1 mol kristályvizet veszít

Egy további vonatkozásban a találmány tárgya 5acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav olyan kristályos hidrát formájában, amely lényegében az összes kristályvizét elveszti 80-90 °C-on.

Egy még további vonatkozásban a találmány tárgya 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav olyan kristályos hidrát formájában, amely 84-90 °C-on 1 mol kristályvizet és 135-143 °C-on 1 további mol kristályvizet veszít. |

Egyik előnyös megvalósítási mód szerint az I. hidrát r formában lévő 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guani- j dino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav lé- | nyegében mentes a Π. hidrátformától.

Egy további előnyös megvalósítási módnak megfe- J.

lelően a II. hidrát formában lévő 5-acetamido-2,3,4,5- | tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non- f

2-eno-piranozonsav lényegében mentes az I. hidrátfor- 1 mától.

A „lényegében mentes” azt jelenti, hogy a másik hidrátból 5%-nál kisebb, így 2%-nál kisebb mennyiséget, például 1%-nál kisebb mennyiséget tartalmaz.

Az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav kristályos formájához a vegyület vizes oldatból történő kristályosításával juthatunk.

Az I. és II. hidrátot oly módon állíthatjuk elő a másik formától lényegében mentes állapotban, hogy az oldat koncentrációját és a kristályosodás hőmérsékletét szabályozzuk.

Általában az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsavat

I. hidrát formájában oly módon kaphatjuk, hogy a vegyületet vizes oldatból 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50-55 °C-on kristályosítjuk.

II. hidrát formájában olyan módon kaphatjuk, hogy a vegyületet vizes oldatból, 40 °C alatti hőmérsékleten, t előnyösen kb. 20-30 °C-on kristályosítjuk.

Ha az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guani- r dino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsavat

HU 221 971 Bl és 50 °C közötti tartományban kristályosítjuk, jellemzően lemezes és tű alakú kristályok keveréke képződik. Az ilyen keverékek nem előnyösek a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából az I. és II. hidrátok különböző fizikai tulajdonságai, különösen a fo- 5 lyási tulajdonságai miatt.

Az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav vizes oldatának az I. hidrát vagy U. hidrát kristályaival történő beoltása az oltóhidrát kristályosodásához vezet. Az I. 10 vagy Π. hidrát előállítását ezért a nemkívánatos hidrát oltókristályainak távollétében kell végezni. Megfordítva, az I. hidrátot az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav vizes oldatának az I. hidrát kristályaival történő beoltásával, a 15

II. hidrátot az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav vizes oldatának a Π. hidrát kristályaival történő beoltásával kaphatjuk.

A Π. hidrát előállítására előnyösen aránylag híg vizes 20 oldatot, például 15-30 térfogat, például 20 térfogat vízzel készült 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav-oldatot használunk. Az I. hidrátot kényelmesen aránylag tömény vizes oldatból, például 12-20 térfogat vízzel, így 25 12-15 térfogat vízzel készült oldatból kristályosíthatjuk.

Azt találtuk, hogy a II. hidrátot vizes szuszpenzióban vagy telített oldatban I. hidráttá alakíthatjuk. Az ilyen átalakítást a II. hidrát vizes szuszpenziójának vagy telített oldatának hosszabb ideig, például napokig, 30 így 10 napnál hosszabb ideig, például 15 napig történő tárolásával idézhetjük elő. Más esetben az átalakulás bázis, például egy szerves bázis, így imidazol jelenlétében is bekövetkezik.

Az I. vagy U. hidrát vizes oldatból történő kinyeré- 35 sét oly módon fokozhatjuk, hogy az oldathoz egy megfelelő ellenoldószert adunk. Az alkalmas ellenoldószerek olyan vízzel elegyedő oldószerek, amelyekben az (I) képletű vegyület rosszul oldódik. Megfelelően az ellenoldószer egy keton, így aceton, vagy egy alkanol, 40 így propán-2-ol. Egyik előnyös ellenoldószer az aceton.

Azt is felismertük, hogy ha az 5-acetamido-2,3,4,5tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galaktonon-2-eno-piranozonsav vizes oldatát az előzőekben meghatározott ellenoldószer hasonló térfogatához ad- 45 juk, a II. hidrát válik ki. Például, ha az 5-acetamido2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galaktonon-2-eno-piranozonsav 12-15 térfogat vízzel készült oldatát 12-20 térfogat acetonhoz adjuk, a II. hidrát kristályosodik ki. 50

A kristályos anyag előállításának módszerei, és különösen az I. hidrát és a II. hidrát előállításának módszerei, amelyeket itt leírtunk, a jelen találmány további tárgyait képezik.

A kristályos formában levő 5-acetamido-2,3,4,5-tet- 55 radezoxi-5-guanidino-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav a WO 91/16320 számon közzétett, és utalás formájában a jelen leírás részét képező, nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon vírusellenes szerként használható. 60

A kristályos formában levő 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non2-eno-piranozonsavból vírusellenes szerként alkalmazható gyógyászati készítményt állíthatunk elő a WO 91/16320 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint.

Az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsavból előállított előnyös gyógyászati készítmények a porkészítmények és a vizes oldatok vagy szuszpenziók. A porkészítményekhez a hatóanyagot mikronizálni kell. Az I. hidrátot jó folyási tulajdonságai különösen alkalmassá teszik a mikronizálásra. A II. hidrátnak megfelelőek a folyási tulajdonságai, és különösen gyorsan oldódik vízben. Ezen tulajdonságok alapján a II. hidrát különösen előnyös vizes oldatok/szuszpenziók előállítására.

Az I. és II. hidrátokkal röntgensugár-pordiffiakciós vizsgálatokat végeztünk. A diffrakciós nyomokat Siemens D-500 diffraktométer és CuKg-sugárzás alkalmazásával kaptuk. A röntgensugár-intenzitásokat 0,02°-os inkrementumoknál 5 másodperces időközökben mértük szcintillációs számláló segítségével, 5 és 55°-os 20 érték között. Az I. és Π. hidráira kapott d rácssíktávolságokat és vonalintenzitásokat az I. és II. táblázatban adjuk meg.

I. táblázat

d(A)	I(%)
10,06	30,25
6,77	69,81
6,63	89,61
6,35	12,69
6,05	54,56
5,38	25,11
5,05	98,58
4,61	12,58
4,42	100,00
4,31	8,28
4,17	11,67
3,98	75,00
3,90	52,61
3,77	20,33
3,69	36,17
3,48	26,53
3,41	53,25
3,37	17,61
3,16	18,39
3,02	31,08
2,98	9,25
2,92	6,28
2,87	13,58
2,82	10,78

HU 221 971 Β1

I. táblázat (folytatás)	5	d(A)	I(%)
d(A)	I(%)
2,76	9,56
2,78	6,78	2,72	9,22
2,74	18,03		2,67	6,81
2,69	15,33		2,64	8,06
2,65	6,25		2,60	5,46
2,63	6,44	10	2,58	6,52
2,59	11,44		2,51	5,31
2,49	14,31		2,49	6,66
2,45	18,81		2,45	5,55
2,41	8,64	15	2,43	5,89
2,35	11,36		2,39	15,93
2,19	5,42		2,38	10,38
2,13	12,25		2,31	8,40
2,11	6,56	20	2,22	5,94
2,02	8,33		2,16	536
1,98	5,47		2,11	6,28
			2,03	7,24
11. táblázat	25	1,91	6,57
d(A)	I(%)
			A következő példák a	alálmánvt szemléltetik, de
16,88	66,34	nem tekintendők korlátozó jellegűeknek.
10,38	50,60	30	1. példa
9,50	16 08
		1. hidrát előállítása
8,47	40,46		5,0 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-fiuanidino-
7,12	100,00	D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 60 ml
5,84	11,78	víz elegyét 100 °C-ra melegítjük, miközben tiszta oldat
		35 keletkezik. Az oldatot 30 pere alatt 55 °C-ra hűtjük, és
3,33	lo,ö3	4 órán át 55 °C és 50 °C között tartjuk, így kristály-
5,21	33,99	szuszpenzió képződik. 90	perc alatt 80 ml acetont
4,78	12,94	adunk az elegyhez, a hőmérsékletet pedig 48 és 55 °C
4,57	75,81	között tartjuk. A képződött zagyot 1 órán át keverjük,
		40 majd a hőmérsékletet hagyjuk kb. 20 °C-ra csökkenni,
4,32	10,3/	és a szuszpenziót 17 órán át környezeti hőmérsékleten
4,25	18,49	hagyjuk állni. A terméket vákuumszűréssel összegyűjt-
4,14	43,26	jük, és a kiszűrt anyagot 2 >	10 ml aceton: víz=4:1 tér-
3,96	10 33	togatarányu eleggyel, majd 10 ml acetonnal mossuk.
		45 A terméket levegőn, környezeti hőmérsékleten és ned-
3,76	22,11	vességtartalom mellett szárítjuk, így 4,5 g I. hidrátot ka-
3,64	25,16	púnk lemezes kristályok alakjában.
3,57	37,04	PMR (D₂O) 2,04 (3H, s); 3,67 (2H, m); 4,23 (1H, m);
3 52	15 69		4,42 (2H, rnj; 5,05 (1H, Ű, J=2,5 HZ).
		50 IR (Nujol) 3248, 3338, 3253; NH, OH
3,40	16,85	1692. 1666. 1646. 1619. 1575; CO ÍCH,CONH. COA.
3,34	21,20		CN
3,17	13,52	Víztartalom: 8,4 tömeg%; a Ci₂H₂₀N₄O₇.l,7H₂O
3,13	17,04	55	osszegKepierre számúvá.
3,06	7,48	?. példa
2,94	10,19	I. hidrát előállítása
2,92	8,45		15,0 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-
		D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 180 ml
	9,1/	60 víz elegyét 100 °C-ra melegítjük, miközben tiszta oldat

HU 221 971 Β1 keletkezik. Az oldatot vákuum alkalmazásával szűrőpapíron át szűrjük, majd kb. 55 °C-ra hűtjük, és 4 órán át 55 és 50 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, hogy a kristályosodás meginduljon. Keverés közben, 2 óra alatt 210 ml acetont adunk az elegyhez, a hőmérsékletet pe- 5 dig 48 és 55 °C között tartjuk. A képződött szuszpenziót keveijük & 30 °C-ra hűtjük, majd 17 órán át környezeti hőmérsékleten hagyjuk állni. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a terméket 2 χ 30 ml aceton: víz=4:1 térfogatarányú eleggyel. majd 30 ml acetonnal mossuk. A szilárd 10 anyagot levegőn, környezeti hőmérsékleten és nedvességtartalom mellett szárítjuk, így 12,0 g I. hidrátot kapunk lemezes kristályok alakjában.

A termékjellemzői azonosak a fentiekkel.

3. példa

II. hidrái előállítása

10,0 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranazonsav és 100 ml víz elegyét 95 °C-ra melegítjük. A keletkezett 20 oldatot vákuum alkalmazásával tisztára szüljük. Az oldatot azután 30 °C-ra hűtjük, és 5 perc alatt, keverés közben 250 ml acetont adunk hozzá. A képződött sűrű fehér szuszpenziót 20 órán át környezeti hőmérsékleten hagyjuk állni. A szilárd anyagot vákuumszűréssel 25 összegyűjtjük, és 2 χ 20 ml aceton: víz=4:1 térfogatarányú eleggyel, majd 20 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot vákuum-szárítószekrényben 35 °C-on 24 órán át szárítjuk, majd környezeti hőmérsékleten és nedvességtartalom mellett, atmoszferikus nyomáson egyen- 30 súlyba hozzuk, így 8,16 g II. hidrátot kapunk tű alakú kristályok alakjában.

A termékjellemzői azonosak a fentiekkel.

Víztartalom a Ci2H2oN₄0₇.2H₂0 összegképlet alapján:

számított: 9,8 tömeg%; talált: 10,6 tömeg%. 35

4. példa

II. hidrát előállítása

10,0 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 40 400 ml víz elegyét 2 órán át 20 °C-on melegítjük.

A képződött oldatot vákuumban tisztára szüljük, majd 110 ml acetont adunk hozzá, és ekkor a szilárd anyag kristályosodni kezd. A képződött szuszpenziót 2,5 órán át 20 °C-on keveijük. A szilárd anyagot vákuumszűrés- 45 sel összegyűjtjük, és 2 χ 20 ml aceton: víz=4:1 térfogatarányú eleggyel. majd 20 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot vákuum-szárítószekrényben 30 °C-on szárítjuk, majd atmoszferikus nyomáson, környezeti hőmérsékleten és nedvességtartalom mellett egyensúlyba 50 hozzuk, így 7,7 g II. hidrátot kapunk tű alakú kristályok formájában.

A termékjellemzői azonosak a fentiekkel.

Víztartalom a C₁₂H₂₀N₄O₇.2H₂O összegképlet alapján:

számított: 9,8 tömeg%; talált: 10,6tömeg%. 55

5. példa

II. hidrát előállítása g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 1150 ml 60 víz elegyét 75 °C-ra melegítjük. A keletkezett oldatot vákuumban tisztára szüljük, a szűrőt 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot ezután 1 óra alatt 7 °C-ra hűtjük, és a szűrlethez 500 ml acetont adunk. A kapott oldatot lassan, 0,5 órán át keveijük, ezalatt szilárd anyag kezd kristályosodni. A szuszpenzióhoz 2 óra alatt további 750 ml acetont adunk, és a hőmérsékletet 5-10 °C-on tartjuk. A szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, és 2x100 ml aceton :víz=4:l térfogatarányú eleggyel, majd acetonnal mossuk. A szilárd anyagot környezeti hőmérsékleten és nedvességtartalom mellett levegőn szárítjuk, így 46,0 g II. hidrátot kapunk tű alakú kristályok formájában.

Víztartalom a C₁₂H₂₀N₄O₇.2H₂O összegképlet alapján: számított: 9,8 tömeg%; talált: 9,8 tömeg%.

XRD: a II. hidráinak megfelelő (>99%).

6. példa

II. hidrát kicsapása g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-gliero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 600 ml víz elegyét 100 °C-ra melegítjük. A kapott tiszta, forró oldatot 8 perc alatt 700 ml acetonhoz adjuk, amelyet környezeti hőmérsékleten gyorsan keverünk, eközben az elegy hőmérséklete 20 °C-ról 56 °C-ra emelkedik. A képződött szuszpenziót keverés közben hagyjuk 20 °C-ra hűlni, a szilárd anyagot vákuumban végzett szűréssel összegyűjtjük, és 2 χ 100 ml aceton: víz=4:1 térfogatarányú eleggyel, majd 100 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot környezeti hőmérsékleten és nedvességtartalom mellett szárítjuk, így 47,90 g II. hidrátot kapunk tű alakú kristályok alakjában.

Víztartalom a C₁₂H₂₀N₄O₇.2H₂O összegképlet alapján: számított: 9,8 tömeg%; talált: 10,0 tömeg%

XRD: a II. hidrátnak megfelelő (>99%).

7. példa

Az I. hidrát kristályosítása vízből

35,7 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 350 ml víz elegyét 95 °C-ra melegítjük, így tiszta oldatot kapunk. Az oldat pH-ját 6,4-ről 100 pl 10%-os vizes ecetsav hozzáadásával 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot környezeti hőmérsékleten keverés közben hagyjuk hűlni. Kristályszuszpenzió képződik, amelyből a terméket vákuumszűréssel összegyűjtjük, azután vákuumban környezeti hőmérsékleten szárítjuk, így 28,9 g I. hidrátot kapunk lemezes kristályok formájában.

IR: az I. hidrátnak megfelelő.

8. példa

II. hidrát előállítása beoltással

30,00 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 540 ml víz elegyét 75 °C-ra melegítjük. A keletkezett oldatot vákuumban tisztára szűrjük, a szűrőt 54 ml vízzel mossuk. Az oldatot ezután 100 °C-ra melegítjük, majd 40 °C-ra hűtjük, és 0,3 g II. hidráttal beoltjuk. Ahogy a hőmérsékletet környezetire csökkentjük, kristályosodás indul meg. A képződött zagyot 1 órán át kör5

HU 221 971 Bl nyezeti hőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük, és 1,5 óra alatt 600 ml acetont adunk hozzá. A szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, és 2x60 ml aceton :víz=4:l térfogatarányú eleggyel, majd 60 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot környezeti hőmér- 5 sékleten és nedvességtartalom mellett levegőn szárítjuk, így 26,5 g II. hidrátot kapunk tű alakú kristályok formájában.

XRD: 90-95% II. hidrát (5-10% I. hidrát).

9. példa

AII. hidrát átalakítása I. hidráttá g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 200 ml víz elegyét 100 °C-ra melegítjük. A keletkezett oldatot 15 gyorsan 30 °C-ra hűtjük, 0,05 g II. hidráttal beoltjuk, és keverés nélkül hagyjuk állni egy éjszakán át. A fénymikroszkóp kizárólag a Π. hidrát jellemző, tű alakú kristályait mutatja. A szuszpenziót keverés nélkül 11 napon át hagyjuk állni környezeti hőmérsékleten, ekkor a fény- 20 mikroszkópos vizsgálat már valamennyi I. hidrát kristály jelenlétét is mutatja, majd az elegyet 3 napon át keverjük. A zagyhoz 200 ml acetont adunk, és további egy órán át keverjük A szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, és 2 χ 20 ml aceton: víz=4:1 térfogatará- 25 nyú eleggyel, majd 20 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot környezeti hőmérsékleten és nedvességtartalom mellett levegőn szárítjuk, így 9,0 g I. hidrátot kapunk lemezes kristályok formájában.

XRD: az I. hidráinak megfelelő (>99%). 30

10. példa

AII. hidrát átalakítása I. hidráttá bázis alkalmazásával

5,0 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino- 35 D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav I. hidrátot 2,96 g imidazolt tartalmazó 30 ml vízben keverünk 30 °C-on, 40 órán át. A visszamaradó szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, 2 χ 1 ml, 2 χ 5 ml vízzel mossuk és azután környezeti hőmérsékleten és 40 nedvességtartalom mellett szárítjuk, így 3,98 g I. hidrátot kapunk lemezes kristályok alakjában.

IR: az I. hidrátnak megfelelő.

11. példa 45

I. hidrát előállítása beoltással

5,0 g 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidinoD-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav és 60 ml víz elegyét 100 °C-ra melegítjük. A keletkezett oldatot vákuumban tisztára szűrjük. Az oldatot ezután kb. 50 50 °C-ra hűtjük, I. hidráttal beoltjuk, és 1 órán át 50-55 °C-on keverés nélkül hagyjuk állni, majd 50-55 °C-on 1 órán át keverjük. 70 ml acetont adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 48-55 °C-on tartjuk.

A zagyot 1 órán át 50-55 °C-on keverjük, majd kömye- 55 zeti hőmérsékleten egy éjszakán át hagyjuk állni keverés nélkül. A szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük, és 2x10 ml aceton:víz=4:l térfogatarányú eleggyel, majd 2 χ 10 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, majd hagyjuk, hogy a 60 környezeti hőmérséklettel és nedvességtartalommal egy súlyba jöjjön. Ily módon 3,8 g I. hidrátot kapunk lemezes kristályok alakjában.

XRD: az I. hidrátnak megfelelő (>99%).

12. példa

Az I. hidrát mikronizálása

A mikronizálás előtt a hidrátot szitáljuk vagy egyéb módon aprítjuk. A mikronizálóberendezés a következő ^v részekből áll: fluid-energiás malom, nyersanyag-betápláló egység, gyűjtőtartály a mikronizált termék részére és hulladék (por)-gyűjtő rendszer.

A bejövő anyagáramot - amelyet betápláló levegőáramba injektálunk - felgyorsítjuk egy konvergensdivergens fúvókával (Venturi), majd bevezetjük a malomba, így kialakítva egy gyorsan forgó örvénylést.

A részecskeméret-csökkenést két nagynyomású, kompresszált levegőáram dörzshatása révén étjük el: az egyik egy őrlő levegőáram, míg a másik a betápláló levegőáram. A csökkenő sebességű levegőáram elszállítja a szuszpenziót egy osztályozórészbe, amely célszerűen egy centrálisán elhelyezkedő levegőkiléptető nyílással rendelkezik. A részecskék méret szerinti elválasztása itt történik, amit a részecskékre ható centrifugális és hajtóerők határoznak meg, melyek az erőteljes levegŐáram-örvénylés eredményeképpen hatnak.

A kapott anyagot egy olyan készítménnyé alakítottuk egyszerű keveréssel, amely 20 tömeg% mikronizált |

I. hidrátot és 80 tömeg% laktózt tartalmazott. -

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK í

1. Az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino- j

D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav kristá- | lyos formái, amelyek 1-2 mól kristályvizet tártál- * maznak.
2. Az 1. igénypont szerinti 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-SD-galakto-non2-eno-piranozonsav kristályos formája, amely 1 mólnál több, de 2 mólnál kevesebb kristályvizet tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti kristályos forma, amelyben a kristályok lemezesek.
4. A 2. igénypont szerinti kristályos forma, amely 80-90 °C-on elveszti összes kristályvizét.
5. A 2. igénypont szerinti kristályos forma, amelynek a röntgensugár-diffrakciós adatai az I. táblázatban láthatók.
6. Az 1. igénypont szerinti 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non2-eno-piranozonsav kristályos formája, amely 2 mól kristályvizet tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti kristályos forma, ahol a kristályok tű alakúak.
8. A 6. igénypont szerinti kristályos forma, melynek víztartalma 80-90% relatív nedvességtartományban stabil. fc
9. A 6. igénypont szerinti kristályos forma, amely

1 mól kristályvizet veszít 84-90 °C-on, és további r

1 mól kristályvizet veszít 135-143 °C-on.

HU 221 971 Bl
10. A 6. igénypont szerinti kristályos forma, amelynek a röntgensugár-diffrakciós adatai a II. táblázatban láthatók.
11. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma, amely 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben 5 tartalmaz a 6-10. igénypontok bármelyike szerinti kristályformát.
12. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma, amely 5 tömeg%-nál kisebb mennyiségben tartalmaz a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kris- 10 tályformát.
13. Eljárás 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav-hidrátnak a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formában történő előállítására, azzal jellemez- 15 ve, hogy az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav-hidrátot 50 °C-nál melegebb vizes oldatból kristályosítjuk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 20 ve, hogy a vizes oldat hőmérséklete 50-55 °C.
15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatot a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos fonna kristályaival beoltjuk.
16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 25 ve, hogy a vizes oldatot 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma kristályaival beoltjuk.
17. Eljárás 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav-hidrátnak a 6-10. igénypontok bármelyike szerinti kristályos formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav-hidrátot 40 °C-nál hidegebb vizes oldatból kristályosítjuk. 35
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat hőmérséklete 20-30 °C.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatot a 6-10. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma kristályaival beoltjuk. 40
20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatot a 6-10. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma kristályaival beoltjuk.
21. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldathoz egy ellenoldószert adunk. 45
22. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldathoz egy ellenoldószert adunk.
23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ellenoldószer egy keton vagy egy alkanol.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ellenoldószer az aceton.
25. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-10. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma szuszpenzióját vagy telített oldatát tárolással vagy
26. Eljárás a 6-10. igénypontok bármelyike szerinti kristályos forma előállítására, azzal jellemezve, hogy 12-15 térfogategységnyi 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav vizes oldatához 12-20 térfogategységnyi ellenoldószert adunk.
27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav vizes oldatához megegyező térfogatú ellenoldószert adunk.
28. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ellenoldószer az aceton.
29. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ellenoldószer az aceton.
30. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti kristályos formában lévő 5-acetamido-2,3,4,5- i tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non- 30 2-eno-piranozonsav-hidrátot és gyógyászatilag elfogad- j ható hordozót tartalmaz. |
31. A 30. igénypont szerinti gyógyászati készítmény por formájában. í
32. Gyógyászati készítmény, amely a kristályos 5- | acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D- | glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav-hidrátból ( készült vizes oldat vagy szuszpenzió formájú. ^r
33. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti 5-acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-D-glicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsav mikronizált formában.
34. Gyógyászati készítmény, amely mikronizált formában lévő, a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti 5acetamido-2,3,4,5-tetradezoxi-4-guanidino-Dglicero-D-galakto-non-2-eno-piranozonsavat és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.