UA46723C2 - 5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанідино-d-гліцеро-d-галактонон-2-єнопіранозонова кислота у кристалічній формі, спосіб її отримання, антивірусна фармацевтична композиція і спосіб її отримання - Google Patents
5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанідино-d-гліцеро-d-галактонон-2-єнопіранозонова кислота у кристалічній формі, спосіб її отримання, антивірусна фармацевтична композиція і спосіб її отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA46723C2 UA46723C2 UA96062328A UA96062328A UA46723C2 UA 46723 C2 UA46723 C2 UA 46723C2 UA 96062328 A UA96062328 A UA 96062328A UA 96062328 A UA96062328 A UA 96062328A UA 46723 C2 UA46723 C2 UA 46723C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- glycero
- guanidino
- acetamido
- tetradeoxy
- galactonone
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical class FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 101150000810 BVES gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеоксі-4-гуанідино-D-гліцеро-D-галакто-нон-2-єнопіранозонова кислота в криста-лічній формі, спосіб її отримання, який включає кристалізацію 5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеоксі-4-гуанідино-D-гліцеро-D-галактонон-2-єнопіранозонової кислоти із водяного розчину, фармацевтична композиція, що має дію противірусного агенту, та спосіб її отримання у вигляді водяного розчину або суспензії, який включає розчинення у воді кристалічної 5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеоксі-4-гуанідино-D-гліцеро-D-галактонон-2-єнопіранозонової кислоти.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к производньім М-ацетил-нейраминовой кислоть! и их использованию в 2 медицине. Болеє конкретно, изобретениє связано с конкретньми физическими / формами 5-ацетамидо-2,3,4,5,-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть (4-гуанидиновьй аналог ДАНА; также известен как 5-(ацетиламино)-2,6-ангидро-3,4,5-тридеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-еноновая кислота), их фармацевтическими рецептурами и их использованию в терапии. 70 В опубликованной заявке РСТ/АО 91/00161 (публикация Мо УУО 91/16320) описан ряд производньх 5-(ацетиламино)-2,3,5-тридеокси-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть (2,3-дидеокси-2,3-дидегидро-М-ацетил-нейраминовая кислота, ДАНА), включая 4-гуанидиновьій аналог ДАНА. 4-Гуанидиновьій аналог ДАНА получают путем взаймодействия соответствующего О-ацил-защищенного 4-аминового аналога ДАНА с 5-метилизомочевиной, с последующим удалением защитьї, хроматографической 719 очисткой и сушкой с вьиімораживаниеєм.
Структура 4-гуанидинового аналога ДАНА показана ниже: но он но С н о 0
АсМН со, сч
Є
; (8) ше й
Мн со 4-гуанидиновьій аналог ДАНА сч
Заявители обнаружили, что соединение формульї (1) может бьіть получено в кристаллической форме.
Таким образом, согласно первому аспекту изобретения предоставляется і - 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в с кристаллической форме.
Далее мь обнаружили, что вещество формульй (І) может бьть получено путем кристаллизаций при Ж определенньх условиях в виде кристаллического гидрата (в последующем Гидрат І). Гидрат І существует в виде кристаллов, имеющих малье размернье соотношения, например пластинчатье кристалль, которне являются благоприятньми для фармацевтических рецептур из-за их физических свойств, например хороших « характеристик текучести. Содержание водьі в Гидрате | определяєется относительной влажностью (КН). Поглощение водьі Гидратом | изменяется от нуля при нулевой относительной влажности до 1095 при ші с относительной влажности 90 - 10090. м Соединение формуль! (І) также может кристаллизоваться в виде дигидрата (в последующем Гидрат І). » Гидрат ІЇ существует в виде кристаллов, имеющих большие размернье соотношения, например игольчатье кристалль Содержание водьі в зтих кристаллах остается практически постоянньім в широком интервале значений относительной влажности (КН примерно 10 - 9095). Стабильное содержание водьі в Гидрате ІІ - является преимуществом данной кристаллической формь! при использований в фармацевтике. бо Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения, предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в форме - кристаллов, имеющих малье соразмернье отношения, таких как пластинчатье кристалль. 7 50 Согласно следующему аспекту изобретения предоставляется 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в форме с» кристаллов, имеющих большие размернье соотношения, например, игольчатьїх кристаллов.
Хотя пластинчатье кристалль! считаются типичной Формой Гидрата І, а игольчатье кристалль! считаются типичной Формой Гидрата ІІ, понятно конечно, что нельзя исключить возможность существования при определенньїх условиях либо Гидрата І, либо Гидрата ІІ в альтернативньїхх Формах или кристаллах. Следует о понимать, что все такие альтернативнье Формьї или альтернативньїй склад кристаллов охватьваются обьемом настоящего изобретения. їмо) Кроме того, предоставляется 5-ацетамидо-2, З, 4, 5-тетра-деокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в форме кристаллов, 60 имеющих стабильное содержание водьі в широком интервале значений относительной влажности, например 10 - 30905.
Гидрат І теряет практически всю свою кристаллизационную воду приблизительно при 80 - 907С. Разложение происходит при 29976.
Гидрат І теряет один моль кристаллизационной водьі приблизительно при 84 - 90"С и еще один моль 65 кристаллизационной водьі приблизительно при 135 - 14376.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предоставляется
5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в форме криталлогидрата, которьій теряет практически всю свою кристаллизационную воду приблизительно при 80 -
Согласно еще одному аспекту изобретения предоставляется 5Б-ацетамидо-2, 3, 4, 5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в форме кристаллогидрата, которьій теряет один моль кристаллизационной водьі приблизительно при 84 - 90"С и еще один моль кристаллизационной водьі приблизительно при 1335-1430. в предпочтительном аспекте изобретение представляет 7/0 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиронозоновую кислоту в форме
Гидрата І, как он определен в изобретении, практически не содержащую Гидрата ІІ, как он определен в изобретении. в дополнительном предпочтительном аспекте изобретение предоставляет 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновую кислоту в форме 7/5 Гидрата Ії, как он определен в изобретении, практически не содержащую Гидрата І, как он определен в изобретении.
Термин "практически не содержащая" или "практически свободная от" означаєт, что содержание альтернативного гидрата составляет менее 595, как, например, менее 295, например, менее 195 альтернативного гидрата. 5-йцетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота может бьіть получена в кристаллической форме путем кристаллизации соединения из водного раствора.
Каждьй из Гидратов І или ІЇ может бьіть получен в чистом виде, свободном от альтернативного гидрата, путем регулирования концентрации раствора и температурь, при которьїх происходит кристаллизация.
Обьічно 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота сч г может бьіть получена в форме Гидрата І, путем кристаллизации вещества из водного раствора при температуре вьіше, чем приблизительно 50"С, предпочтительно при 50 - 5570. (8)
Обьічно 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота может бьть получена в форме Гидрата ІІ, путем кристаллизациий соединения из водного раствора при температуре вьіше, чем приблизительно 40"С, предпочтительно при 20 - 30"С. с зо в типичном случаеє, кристаллизация 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-ЮО-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиразоновой кКислотьі из водного с раствора при температуре в интервале приблизительно 40-50аС, приводит к образованию смеси кристаллов М. пластинчатой и игольчатой формь. Такие смеси неблагоприятньї для приготовления фармацевтических рецептур из-за различньїх физических свойств Гидрата І! и Гидрата ІЇ, в частности свойств их текучести. ісе)
Введение в воДдНьй раствор «ф 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетраде-окси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! затравки кристаллов Гидрата І или Гидрата І может привести к кристаллизации затравочного гидрата. Позтому получение Гидрата І или Гидрата ІЇ необходимо осуществлять в отсутствии затравки нежелательного гидрата.
Наоборот, Гидрат | может бьіть получен путем введения в воДдНьй раствор « 5-ацет-амидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! затравки пчш) с кристаллов Гидрата І, а Гидрат ІЇ может бьіть получен путем введения затравки кристаллов Гидрата ЇЇ в водньй . раствор 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетра-деокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть. а Для получения Гидрата І предпочтительно применять относительно разбавленньій водньй раствор, например, раствор 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой КИСЛлОТЬ В 15 -30 обьем водьі, например, в 20 обьемах водьі. Гидрат | может удобно кристаллизоваться из ї5» относительно концентрированного водного раствора, например, раствора 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! в 12 - 20 ме) обьемах водь, как например в 12-15 обьемах водні. -І Мьї обнаружили, что Гидрат І может превращаться в Гидрат | в водной суспензий или насьщщенном растворе. Такое взаймное превращение может бьть осуществлено путем длительного старения водной о суспензии или насьіщенного раствора Гидрата ІІ, например, старения в течение ряда дней, например, более 10 сю суток, например, около 15 суток. Альтернативно, взаймное превращение может бьть осуществлено в присутствий основания, например, органического основания, такого как имидазол.
Вьіделение либо Гидрата І, либо Гидрата ІІ из водного раствора может бьіть усилено путем добавления в ов раствор подходящего противо-растворителя. Подходящими противо-растворителями являются смешивающиеся с водой растворители, в которьїх соединение формуль! (І) имеет низкую растворимость. (Ф, Удобно, чтобь зтот противо-растворитель бьл кетоном, таким как ацетон, или алканолом, таким как пропанол-2. ка Предпочтительньїм противо-растворителем является ацетон.
Мь также обнаружили, что добавление водного раствора во 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой КИСЛлОТЬІ К аналогичному обьему противо-растворителя, коториій определен вьіше, приводит к осаждению Гидрата І.
Например, добавление водного раствора 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! в 12 - 15 обьемах водьї к 12 - 20 обьемам ацетона дает кристалль! Гидрата ІІ. 65 Описаннье здесь способьї получения кристаллического материала, и, в частности, способь! получения
Гидрата І и Гидрата ІІ, составляют дополнительньсе аспекть! настоящего изобретения.
5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме может применяться в качестве противовирусного агента, как описано в заявке МО 91/16320, ссьілка на которую приведена для сведения. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме может входить в состав фармацевтической композиции для использования в качестве противовирусного агента, как описано в заявке М/О 91/16320.
Предпочтительнье фармацевтические рецептурь! или готовьне препаративнье формь! 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! включают 7/0 порошкообразнье составьі и воднье растворьі или суспензии. Для приготовления предпочтительньх порошкообразньїх составов требуется микронное измельчение лекарственного вещества. Хорошие свойства текучести Гидрата | делают его особенно пригодньм для микронного измельчения. Гидрат Ії обладает адекватньми свойствами текучести, а также особенно бьістрой скоростью растворения в воде. Зти свойства
Гидрата ІІ делают его особенно благоприятньїм для приготовления водньїх растворов или суспензий.
Гидрать! І и ІЇ подвергались исследованию порошковой дифракции рентгеновских лучей. Дифрактограммь! бьіли полученьї при использований дифрактометра Сименс 0-500 и излучения СиК у. Интенсивности рентгеновского излучения измеряли с увеличением на 0,02 градуса с 5 секундньми интервалами с использованием сцинтилляционного счетчика в интервале величин между 5 и 55724. В таблицах 1 и 2 соответственно приведень! расстояния 4 и интенсивности І, полученнье для Гидрата І и Гидрата Ії. сч о не зо см ча о зв « « 2 з с г ще т
Ф
В. юю сю
Ф. ю й дв 10. 38| 50.60 о і см 2 о со зо сч т
УЗН Ф
5 з « -
І» їх Следующие примерь! иллюстрируют изобретение, однако они не предназначень! для ограничения его. Все температурь дань! в "С. (о) Пример 1. Получение Гидрата -1 Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (5,0г) и бОмл водь нагревают до 1007С, чтобьї получить прозрачньїй раствор. Раствор охлаждают в течение 30 ко минут до 557С и вьідерживают между 55 и 50"С в течение 4 часов получая суспензию кристаллов. В течение 90 «с» минут добавляют 8Омл ацетона, причем температуру поддерживают между 48 и 55"С. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 час, давая температуре снизиться примерно до 20"С; затем суспензию оставляют стоять в течение 17 часов при комнатной температуре. Продукт собирают с помощью вакуумной фильтрации, и 5 осадок на фильтре промьівают 2 раза смесью 4 : 1 ацетона и водь (по 1Омл) и затем 1Омл ацетона. Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 4,5г Гидрата І (пластинчатье кристалльі). (Ф) Спектр ПМР (050) : 2,04 (ЗН, с.), 3,67 (2Н, м.), 4,23 (1Н, м.), 4,42 (2Н, м.), 5,63 (1Н, д., У - 2,5 Гц). г) ИК - спектр (Нуйол): 3248, 3338, 3253; МН, ЕН 1692, 1666, 1646, 1619, 1575; СО (СНЗСОМН, СО»), СМ.
Содержание водь - 8,4вес.бо в расчете на С12Н20М407-1,7Н250. во Пример 2. Получение Гидрата
Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (15,0г) и 180мл водьї нагревают до 100"С, получая прозрачньй раствор. Раствор осветляют путей вакуумной фильтрации через фильтровальную бумагу, затем охлаждают приблизительно до 557"С и вьідерживают при температуре между 55 и 50"С в течение 4 часов, чтобьї обеспечить начало кристаллизации. В течение 120 бе /Минут добавляют 210мл ацетона, причем температуру поддерживают между 48 и 557"С. Образующуюся суспензию перемешивают и охлаждают до З0"С и затем суспензий дают стоять в течение 17 часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровьівают и промьівают 2 раза смесью 4 : 1 ацетона и водь (по ЗОмл) и затем ЗОмл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 12,0г Гидрата І (пластинчатье кристалльі).
Характеристики вещества см. вьіше.
Пример 3. Получение Гидрата ЇЇ
Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (10,0г) и 100мл водьї нагревают до 957С. Полученньій раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Затем раствор охлаждают до З30"С и добавляют при перемешиваний в течение 5 минут 250мл ацетона. 7/0 Образовавшейся густой белой суспензии дают стоять в течение 20 час. при комнатной температуре. Методом вакуумной фильтрации собирают твердое вещество и промьівают 2 раза смесью 4 : 1 ацетона и водь (по 20мл) и затем 20мл ацетона. Твердое вещество сушат в течение 24 час. в вакуумном шкафу при 35"7С и затем доводят до равновесия с атмосферной влагой при комнатной температуре и влажности, получая 8,16г Гидрата І (игольчатье кристалльі).
Характеристики вещества см. вьіше.
Содержание водь - 10,бвес.9о; в расчете на С412Н20М4О7 НьО -П9,8905.
Пример 4. Получение Гидрата ЇЇ
Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (10,0г) и 400мл водьї нагревают 2час. при 20"С. Полученньій раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Добавляют 110мл ацетона, и твердое вещество начинает кристаллизоваться. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 2,5час. при 207"С. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации и промьвают 2 раза смесью 4 : 1 ацетона и водьі (по 20мл) и затем 20мл ацетона. Твердое вещество сушат 24час. в вакуумном шкафу при 30"С и затем доводят до равновесной влажности при комнатной температуре и влажности, получая 7,7г Гидрата ІЇ (игольчатье кристалльі). сч
Характеристики вещества см. вьіше.
Содержание водь - 11,1вес.9о в расчете наС12Н2оМ4О7 Нь»О - 9,890. і)
Пример 5. Получение Гидрата ЇЇ
Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (50,0г) и 1150мл водьі нагревают до 757"С. Полученньій раствор осветляют путем вакуумной фильтрации и с зо промьввают его 100мл водьі. Затем раствор охлаждают до 7"С в течение час. и добавляют 500мл ацетона.
Образовавшийся раствор медленно перемешивают 0,5час. и в течение зтого времени начинает с кристаллизоваться твердое вещество. Затем добавляют в течение 2час. 750мл ацетона, поддерживая ї- температуру от 5 до 10"С. Продукт собирают методом вакуумной фильтрации и промьівают 2 раза смесью 4: 1 ацетона и водьії (по 100мл) и затем 100мл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной ісе) зв температуре и влажности, получая 46,0г Гидрата ІІ (игольчатье кристалльі). «Е
Содержание водь - 9, 8вес.9о; в расчете на С1Н2оМ4О7-2Н250 - 9,895.
Данньсе рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата І! (9990).
Пример 6. Осаждение Гидрата ІІ
Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! « (50,0г) и 600мл водь! нагревают до 100"7С. Полученньій горячий осветленньій раствор добавляют в течение 8 з с минут к 70О0мл ацетона, бьістро перемешиваемого при комнатной температуре, что вьізьівает повьішение температурьі смеси от 20 до 56"С и осаждение твердого вещества. Образовавшейся суспензии дают ;» охладиться до 20"С при перемешиваний, затем твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации и промьівают 2 раза смесью 4 : 1 ацетона и водь (по 1О0Омл) и затем 100мл ацетона. Твердое вещество сушат на
Воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 47 9г Гидрата ІІ (игольчатье кристалльїі). їх Содержание водь - 10,Овес.9о; в расчете на С12Н2оМ4О7-2Н20 - 9,890.
Данньсе рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата І! (9990).
Ме, Пример 7. Кристаллизация Гидрата І из водь! -І Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (85,7г) и 350 мл водь! нагревают до 957С, получая прозрачньїй раствор. Значение рН раствора доводят до 7,0 о (от рН 6,4) водной уксусной кислотой (100мкл, 1006.90). Образовавшемуся раствору дают охладиться до сю комнатной температурьі при перемешиваниий, получая суспензию кристаллов. Продукт собирают методом вакуумной фильтрации, затем сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 28,9г Гидрата (пластинчатье кристалльі).
ИК - спектр согласуется со структурой Гидрата
Пример 8. Получение Гидрата ІІ путей добавления затравки (Ф) Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! ка (30,0г) и 540мл водьі нагревают при 75"С, получая раствор. Образовавшийся раствор осветляют путем вакуумной фильтрации и промьівают его 54мл водьі. Затем раствор нагревают до 100"С, охлаждают до 40"С, бо вВводят затравку Гидрата І! (0,9г). При дальнейшем понижений температурьь до комнатной происходит кристаллизация. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 час при комнатной температуре, охлаждают до 5"С; затем в течение 1,5 часов добавляют бООмл ацетона. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, и промьишвают 2 раза смесью 4 : 1 ацетона и водьі (по бОмл) и затем бОмл ацетона. Твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 26,5 г Гидрата ІІ (игольчатье 65 кристалльі).
Данньсе рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата І! (90 - 95905), (5 - 1095 Гидрата 1).
Пример 9. Взаймное превращение Гидрата ІІ в Гидрат І при старений
Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (10,0г) и 200 мл водьі нагревают при 1007С, получая раствор. Раствор бьістро охлаждают до З0"С, вносят
Затравку Гидрата І! (0,05г) и затем вьідерживают в течение ночи без перемешивания. В оптическом микроскопе наблюдали исключительно характерньсе игль! Гидрата ІІ. Суспензию подвергают старению без перемешивания при комнатной температуре в течение 11 суток (когда в оптическом микроскопе наблюдали наличие нескольких кристаллов Гидрата І), затем суспензию перемешивают З суток. Добавляют 200мл ацетона, и суспензию перемешивают 1 час. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, и промьівают 2 раз смесью 7/0 4:11 ацетона и водь (по 20мл) и затем 20мл ацетона. Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 9,0 г пластинчатьїх кристаллов Гидрата |.
Данньсе рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата ІІ (99965).
Пример 10. Взаймное превращение Гидрата ІІ в Гидрат І при использований основания
Суспензию Гидрата І 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енониранозоновой кислоть! (5,0г) и
ЗОмл водь), содержащей 2,96г имидазола, перемешивают и нагревают при З30"С в течение 40 часов.
Оставшееся твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, и промьівают водой (2 раза по мл и 2 раза по 5мл). Продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и влажности, получая 3,93г Гидрата (пластинчатье кристалльі).
ИК - спектр согласуется со структурой Гидрата І.
Пример 11. Получение Гидрата І путем добавления затравки
Смесь 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галакто-нон-2-енопиранозоновой кислоть! (5,0г) и бОомл водьі нагревают при 1007С, получая раствор. Образовавшийся раствор осветляют путем вакуумной фильтрации. Затем полученньій раствор охлаждают примерно до 50"С, вводят затравку Гидрата | и сч ов ОосТтавляют без перемешивания на 1 час при 50 - 5573. Поддерживая температуру при 48 - 557С, добавляют 7Омл ацетона. Суспензию перемешивают 1 час при 50 - 557С, затем подвергают старению в течение ночи при і) комнатной температуре без перемешивания. Твердое вещество собирают методом вакуумной фильтрации, и промьівают 2 раза смесью 4 : 1 ацетона и водь (по 1Омл) и затем 2 раза ацетоном (по 1Омл). Продукт сушат в вакууме, затем доводят до равновесия при комнатной температуре и влажности, получая З3,8г Гидрата | со
Зо (пластинчатье кристалльі).
Данньсе рентгеноструктурного анализа согласуются со структурой Гидрата І (99905). с ча
Claims (1)
- Формула винаходу «я1. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-ЮО-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме.2. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-ЮО-глицеро-ЮО-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п. 1, кристалль! которой имеют низкое размерное соотношение. «З. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в з с кристаллической форме по п. 2, кристалльі которой являются пластинчатьми.4. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-ЮО-глицеро-ЮО-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в :з» кристаллической форме по любому из пп. 1-3, в которой практически вся кристаллизационная вода теряется приблизительно при 80-90" С.5. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в їз кристаллической форме по любому из пп. 1-4, характеризующаяся следующими рентгеноструктурньіми данньми: (22) Я(Е)-(96) - 10,06-30,25 6,77-69,81 де 6,63-89,61 «Фо» 6,35-12,69 6,05-54,56 5,38-25,11 5,05-98,58 4,61-12,58 Ф) 4,42-100,00 ГІ 4,31-8,28 4,17-11,67 во 3,98-75,00 3,90-52,61 3,77-20,33 3,69-36,17 3,48-26,53 65 3,41-53,25 3,37-17,613,16-18,39 3,02-31,08 2,98-9,25 2,92-6,28 2,87-13,58 2,82-10,78 2,78-6,78 2,7174-18,03 70 2,69-15,33 2,65-6,25 2,63-6,44 2,59-11,44 2,49-14,31 2,45-18,81 2,41-8,64 2,35-11,36 2,19-5,42 2,13-12,25 2,11-6,56 2,02-8,33 1,98-5,47.6. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п. 1, кристалль! которой имеют вьісокое размерное соотношение. с7. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по п. 6, кристалльі! которой имеют игольчатую форму. о8. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп. 1, б или 7, в которой содержание водьі является стабильньм в широком интервале значений относительной влажности. со зо 9. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп. 1, 6-8, в которой 1 моль кристаллизационной водьі! теряется с приблизительно при 84-907С и еще 1 моль кристаллизационной водь! теряется приблизительно при 135-1432С. М10. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп. 1, 6-9, характеризующаяся следующими рентгеноструктурньіми со Зз5 данньми: «г а(є)-(Ов) 16,88-66,34 10,38-50,60 9,50-16,08 « 20 8,47-40,46 - 7,12-100,00 с 5,84-11,78 ;» 5,33-18,83 5,21-33,99 4,78-12,94 ї5» 4,57-75,81 4,32-16,37Ме. 4,25-18,49 -І 4,14-43,26 3,96-10,33 в 3,76-22,11 сю 3,64-25,16 3,57-37,04 3,52-15,69 5Б 3,40-16,85 3,34-21,20 (Ф, 3,17-13,52 ка 3,13-17,04 3,06-7,48 60 2,94-10,19 2,92-8,45 2,86-9,17 2,76-9,56 2,712-9,22 65 2,67-6,81 2,64-8,062,60-5,46 2,58-6,52 2,51-5,31 2,49-6,66 2,45-5,55 2,43-5,89 2,39-15,93 2,38-10,38 70 2,31-8,40 2,22-5,94 2,16-5,36 2,11-6,28 2,03-7,24 1,91-6,57.11. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в кристаллической форме по любому из пп. 2-5, практически свободная от кристаллической формь! по любому из пп. 6-10.12. 5-Ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновая кислота в Ккристаллической форме по любому из пп. 6-10, практически свободная от кристаллической формь! по любому из пп. 2-5.13. Способ получения 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновой КИСЛлОТЬІ в кристаллической форме, отличающийся тем, что осуществляют кристаллизацию с 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-ЮО-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновой кислоть! из водного раствора. і)14. Способ по п. 13, получения кристаллической формь! по любому из пп. 2-5.15. Способ по п. 14, в котором температуру водного раствора поддерживают вьіше чем примерно 50"С.16. Способ по п. 15, в котором температуру водного раствора поддерживают в интервале от 50 до 5570. с зо 17. Способ по любому из пп. 14-16, в котором в водньій раствор вводят затравку кристаллов кристаллической формь! по любому из пп. 2-5. с18. Способ по п. 13 получения кристаллической формь! по любому из пп. 6-10. М19. Способ по п. 18, в котором температуру водного раствора поддерживают менее чем примерно 40"с.20. Способ по п. 19, в котором температуру водного раствора поддерживают в интервале от 20 до 30"С. ісе)21. Способ по любому из пп. 18-20, в котором в водньій раствор вводят затравку кристаллов «Е кристаллической формь! по любому из пп. 6-10.22. Способ по любому из пп. 13-21, в котором добавляют противорастворитель в водньй раствор.23. Способ по п. 22, в котором в качестве противорастворителя используют кетон или алканол.24. Способ по п. 23, в котором в качестве противорастворителя используют ацетон. «25. Способ получения кристаллической формь! по любому из пп. 2-5, которьій включаєт взаимопревращение пл») с кристаллической формь! по любому из пп. 6-10.26. Способ по п. 25, в котором взаимопревращение осуществляют путем старения водного раствора. ;» 27. Способ по п. 25, в котором взаймопревращение осуществляют путем добавления основания к водному раствору.28. Способ получения кристаллической формьї по любому из пп. 6-10, в котором добавляют водньй раствор їх 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновой КИСЛлОТЬІ К аналогичному обьему противорастворителя. Ме, 29. Способ по п. 28, в котором в качестве противорастворителя используют ацетон. -І 30. Фармацевтическая композиция, обладающая действием противовирусного агента и содержащая в качестве активного компонента ю 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновую кислоту в сю кристаллической форме и фармацевтически приемлемьій носитель для нее.31. Фармацевтическая композиция по п. 30, в форме порошка.32. Способ получения фармацевтической композиции в виде водного раствора или суспензии, которьй ВКЛЮЧчает растворение в воде кристаллической 5-ацетамидо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанидино-О-глицеро-О-галактонон-2-енопиранозоновой кислоть. Ф) ка Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939325841A GB9325841D0 (en) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Chemical compounds |
| PCT/EP1994/004154 WO1995016680A1 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | Crystalline n-acetyl neuraminic acid derivatives and processes for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46723C2 true UA46723C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=10746778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96062328A UA46723C2 (uk) | 1993-12-17 | 1994-12-15 | 5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанідино-d-гліцеро-d-галактонон-2-єнопіранозонова кислота у кристалічній формі, спосіб її отримання, антивірусна фармацевтична композиція і спосіб її отримання |
Country Status (44)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| DE69607704T2 (de) | 1995-02-27 | 2000-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Neue selektive inhibitoren viraler oder bakterieller neuraminidasen |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| PT823428E (pt) * | 1996-07-22 | 2002-04-29 | Sankyo Co | Derivados do acido neuraminico sua preparacao e sua utilizacao em medicina |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| TW480247B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-21 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| TWI291462B (en) | 2000-04-25 | 2007-12-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Hydrate crystal of neuraminic acid compound |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| CA2859296C (en) * | 2011-12-16 | 2016-10-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives |
| CN109232677B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-12-28 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种使n-乙酰神经氨酸水合物转化为n-乙酰神经氨酸的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP249A (en) * | 1990-04-24 | 1993-03-17 | Biota Scient Management Pty Ltd | Anti-viral compounds. |
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| US5639786A (en) | 1992-12-04 | 1997-06-17 | Biota Scientific Management, Pty., Ltd. | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid |
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-12-17 GB GB939325841A patent/GB9325841D0/en active Pending
-
1994
- 1994-12-02 TW TW083111229A patent/TW452577B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 IS IS4240A patent/IS4240A/is unknown
- 1994-12-15 KR KR1019960703180A patent/KR100403256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 SG SG1996007725A patent/SG46669A1/en unknown
- 1994-12-15 CA CA002177990A patent/CA2177990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 CN CNA2003101199989A patent/CN1502621A/zh active Pending
- 1994-12-15 AP APAP/P/1996/000810A patent/AP9600810A0/en unknown
- 1994-12-15 PE PE1994257245A patent/PE31095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 JP JP51653195A patent/JP3317972B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 HU HU9601642A patent/HU221971B1/hu active IP Right Grant
- 1994-12-15 EE EE9600135A patent/EE03353B1/xx unknown
- 1994-12-15 CO CO94056728A patent/CO4340619A1/es unknown
- 1994-12-15 DK DK95904472T patent/DK0734382T3/da active
- 1994-12-15 CN CN94194973A patent/CN1132829C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 PL PL94315055A patent/PL186384B1/pl unknown
- 1994-12-15 SV SV1994000076A patent/SV1994000076A/es active IP Right Grant
- 1994-12-15 RU RU96115122A patent/RU2134690C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-12-15 BR BR9408340A patent/BR9408340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 ZA ZA9410003A patent/ZA9410003B/xx unknown
- 1994-12-15 CZ CZ19961693A patent/CZ289234B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 SI SI9430333T patent/SI0734382T1/xx unknown
- 1994-12-15 PT PT95904472T patent/PT734382E/pt unknown
- 1994-12-15 DE DE69426726T patent/DE69426726T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 ES ES95904472T patent/ES2155517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 MY MYPI94003357A patent/MY116221A/en unknown
- 1994-12-15 UA UA96062328A patent/UA46723C2/uk unknown
- 1994-12-15 HR HR941001A patent/HRP941001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 WO PCT/EP1994/004154 patent/WO1995016680A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-15 AT AT95904472T patent/ATE199255T1/de active
- 1994-12-15 AP APAP/P/1994/000705A patent/AP541A/en active
- 1994-12-15 MA MA23724A patent/MA23396A1/fr unknown
- 1994-12-15 EG EG79094A patent/EG20597A/xx active
- 1994-12-15 NZ NZ277789A patent/NZ277789A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 SK SK785-96A patent/SK282972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 EP EP95904472A patent/EP0734382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 RO RO96-01195A patent/RO114792B1/ro unknown
- 1994-12-16 IL IL11201194A patent/IL112011A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 SA SA94150417A patent/SA94150417B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-13 FI FI962464A patent/FI120453B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 OA OA60842A patent/OA10325A/fr unknown
- 1996-06-14 NO NO19962545A patent/NO314759B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BG BG100709A patent/BG63338B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BRPP1100548-KB1A patent/BR1100548KB1/pt unknown
-
1998
- 1998-12-24 HK HK98115499A patent/HK1014187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 US US09/346,583 patent/US6294572B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-06 OA OA1200000004A patent/OA11275A/fr unknown
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400531T patent/GR3035681T3/el unknown
- 2001-09-24 US US09/961,074 patent/US20020037865A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46723C2 (uk) | 5-ацетамідо-2,3,4,5-тетрадеокси-4-гуанідино-d-гліцеро-d-галактонон-2-єнопіранозонова кислота у кристалічній формі, спосіб її отримання, антивірусна фармацевтична композиція і спосіб її отримання | |
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| US5463116A (en) | Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| DE60100750T2 (de) | NEUE KRISTALLINE FORM VON N-[4-[2-(2-AMINO-4,7-DIHYDRO-4-OXO-3H-PYRROLO[2,3-d]-PYRIMIDIN-5-YL)ETHYL]BENZOYL]-L-GLUTAMINSÄURE UND VERFAHREN FÜR IHRE HERSTELLUNG | |
| DE69921855T2 (de) | Kristallines bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid]calcium salz | |
| DE69719755T2 (de) | Polymorphe verbindungen | |
| DE3721913A1 (de) | Kristallines hydrat der 7ss-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure und dieses enthaltende zusammensetzung | |
| RU2000102914A (ru) | Кристаллическая модифицированная форма n-фенил-2-пиримидинаминового производного, способы ее получения и ее применение | |
| TW200526595A (en) | Chemical compounds | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| DE2708192B2 (de) | Kristalline a -Form von 2- [4-(2-Furoyl)-piperazin -1-yl] -4-amino-6,7 -dimethoxy-chinazolinhydrochlorid und Verfahren zur Herstellung dieser kristallinen Verbindung | |
| DE69510999T2 (de) | Terazosinmonohydrochlorid und Verfahren und Zwischenprodukte für seine Herstellung | |
| DE69902624T2 (de) | Ein kristall von diuridine tetraphosphat oder ein solches salz und verfahren zu seiner herstellung, verfahren und herstellung der vorgenannten zusammensetzung | |
| RU2586117C2 (ru) | Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина | |
| CN102336701B (zh) | 硫酸卡维地洛的结晶、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| DE60017399T2 (de) | Diphosphat-salz von einem 4"-substitutierte-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromyin-derivat und seine pharmazeutische zubereitung | |
| DE69322030T2 (de) | Kristallisiertes Dihydrat eines Cephalosporin-Dihydrochlorids und seine injizierbaren Zusammensetzungen | |
| DE60205504T2 (de) | Zitronensäure salz von einer therapeutischen verbindung und deren pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| EP3272734A1 (en) | Ahu377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| DE2522998A1 (de) | Neues cephalosporinderivat, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel | |
| RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
| DE10031971A1 (de) | Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung | |
| DE3745094B4 (de) | Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung | |
| US2594245A (en) | Preparation of crystalline dihydrostreptomycin hydrochloride | |
| DE69206246T2 (de) | Stabiles Hexahydrat von Etoposid-4'-Phosphat-Dinatriumsalz. |