SA94150417B1 - مشتقات حمض -n n- acetyl neuraminic acid أسيتيل نيرامينيك المبلور وطريقة تحضيرها - Google Patents
مشتقات حمض -n n- acetyl neuraminic acid أسيتيل نيرامينيك المبلور وطريقة تحضيرها Download PDFInfo
- Publication number
- SA94150417B1 SA94150417B1 SA94150417A SA94150417A SA94150417B1 SA 94150417 B1 SA94150417 B1 SA 94150417B1 SA 94150417 A SA94150417 A SA 94150417A SA 94150417 A SA94150417 A SA 94150417A SA 94150417 B1 SA94150417 B1 SA 94150417B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- mentioned
- hydrate
- crystals
- aspect ratio
- glycero
- Prior art date
Links
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 title description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- 241001136792 Alle Species 0.000 claims 2
- 101100313164 Caenorhabditis elegans sea-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000070928 Calligonum comosum Species 0.000 claims 1
- 241000234295 Musa Species 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- LYRDDUAOTICEQS-AELRNUAKSA-N (2S,3R)-6-(diaminomethylideneamino)-3,4,5-trihydroxy-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]-2,3-dihydropyran-6-carboxylic acid Chemical compound N(C(=N)N)C1(C(O)=C(O)[C@H](O)[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(=O)O LYRDDUAOTICEQS-AELRNUAKSA-N 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030931 Ladinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710177601 Ladinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
الطول إلى العرض high aspect ratio crystal تتميز باحتوائها على نسبة ثابتة من الماء على مر الزمن stable water content overtime .الملخص: نوعان من الهيدرات البلورية المفيدة crystalline hydrates من 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid. قد تعلو أو تنخفض فيها نسبة الطول إلى العرض aspect ratio. يتم تفضيل هذه المشتقات البلورية لحامض N- أسيتيك نيرامينيك N-acetyl neurominic في التركيبات الصيدلانية بسبب خواصها الفيزيائية. فعلى سبيل المثال البلورة التي تنخفض فيها نسبة الطول إلى العرض low aspect ratio crystal تتميز بخواص تدفق جيدة good flow properties ، والبلورة التي تعلو فيها نسبة
Description
الا مشتقات حمض -N أسيتيل نيرامينيك N-Acetyl Neuraminic Acid المبلور وطريقة تحضيرها الوصف الكامل خلفية الإختراع:- يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات حامض 17- أسيتيل نيرامينيك N-acetyl neuraminic واستخدامها الطبي. وبدقةٍ ST ¢ يتعلق الاختراع بالصور الفيزيائية الخاصة ب: 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non- 2enopyranosonic acid (the4-guanidine analogue of DANA; ° و يُعرف أيضاً ب: 5-(acetylamino)-2,6 anhydro-3,4,5-trideoxy-4-guanidine-D-glycero-D-galacto- non-2-enonic acid)« وتركيبات صيدلية منه واستخدامها في المعالجة. Vo الوصف العام للإختراع:- يصف الطلب 91/00161 PCT/ AU (رقم النشر 91/16320 (WO عدد من مشتقات ١ 5-acetamido-2,3,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non- 2enopyranosonic acid (2,3-dideoxy-2,3-didehydro-N-acetyl-neuraminic acid DANA) « بما في ذلك .4-guanidino analogue of DANA ويتم تحضير 4-guanidino analogue of DANA بواسطة تفاعل : O-acyl protected 4-amino analogue of DANA بالتفاعل مع ¢S-methylisourea ثم عملية نزع الحماية «deprotection التنقية purification بالتحليل الكروماتوجرافي chromatography والتجفيف بالتجميد freeze-drying . ٠ ويتضح شكل 4-guanidino analogue of DANA من الشكل التالي: به
—y—
HO on 2%
Ac 0 3ه نر
HN NH
1 4-guanidine analogue of DANA crystalline يمكن الحصول عليه في هيئة بلورية (I) وقد وجدنا الآن أن مركب الصيغة form وتتوفر بذلك صورة أولى من الاختراع 5- acetamido-2,3 4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-glacto-non- 8 2enopyramosonic acid .crystalline form في هيئة بلورية ' الحصول على crystallization بالبلورة (Say أنه و تحت ظروف معينة Lal ووجدنا (Hydrate I (ويُشار إليه فيما بعد ب crystalline hydrate في هيئة (I) مركب الصيغة low aspect ratio تنخفض فيها نسبة الطولٍ إلى العرض «crystals في هيئة Hydrate 1 ويتواجد ٠ خواص Je ذات الخواص الفيزيائية tabular crystals مثال ذلك البلورات المسطحة «crystal والتي تجعلها مفضلة للتركيبات الصيدلية. ويرتبط محتوى good flow properties التدفق الجيد للماء بين صفر Hydrate 1 يتراوح امتصاص (RED) من الماء بالرطوبة النسبية Hydrate 1 1 .4ح RH عندما تكون نسبة 7٠١ إلى 7# ٠ RH تكون نسبة Laie
Jig) dihydrate في هيئة (I) مركب الصيغة crystallized وقد تتم أيضاً بلورة Yo (Hydrate IT إليه فيما بعد ب تعلو فيها النسبة بين الطول والعرض ؛ crystals في هيئة بلورات Hydrate 1] ويتواجد ويظل محتوى هذه البلورات من .066016- shaped crystals مثال ذلك البلورات إبرية الشكل ويوفر .)190-٠١ حوالي RH) ثابت جوهرياً خلال مدى واسع من الرطوبة النسبية pled الثابت من الماء لهذه الهيئة البلورية ميزة التفضيل للاستخدام في الصيدلة. Hydrate IT محتوى ٠ وتتوفر بذلك صورة أخرى من الاختراع اه
يو 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid في هيئة بلورات crystals تنخفض فيها النسبة بين الطول والعرض ؛ مثّل البلورات المسطحة (مستوية السطح) tabular crystals © الوصف التفصيلي:- في صورة أخرى يتوفر: 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid في هيئة بلورات تعلو فيها النسبة بين الطول والعرض ؛ مثل البلورات إبرية الشكل needle .shaped crystals ٠ ٍْ إ: بينما تعتبر البلورات المسطحة tabular crystals كنموذج ل 1 Hydrate و البللورات الإبرية الشكل كنموذج ل (Hydrate IT يجب إدراك أنه لا يمكن استبعاد إمكانية تواجد 1 8 أو 11 Hydrate في بنية أشكال بلورية بديلة alternative crystals تحت ظروف Alma ومن المفهوم أن جميع بني هذه الأشكال البلورية تدخل ضمن مجال الاختراع الحالي. ويتوفر Lad 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid في هيئة بلورات ذات محتوى ثابت من الماء خلال مدى واسع من الرطوبة النسبية» على سبيل المثال RH حوالي 740-9١ . ٠ ويففد 1 Hydrate جوهريا كل ماء dal عند حوالي 0-86 1ثم. ويحدث التحلل decomposition عند .2°Y44 ويفقد Hydrate IT مول واحد one mole من ماء التبأر عند حوالي 44- 2200 ومول آخر من Jal ele عند حوالي 6؟١- 47 1ثم. وفي صورة أخرى أيضاً يعطي الاختراع: 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- Yo enopyranosonic acid oVY
اج في هيئة crystalline hydrate والتي جوهريا تفقد كل ماء التبلر عند 0-86 4ثم. وفي صورة أخرى يعطي الإختراع: S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranssonic acid © في هيئة hydrate 585 والتي تفقد one mole من ماء تبلرها عند 44- 2% ومول آخر من ماء a lh عند 67-١706 ١ثم. ٍ وفي صورة مفضلة يعطي الاختراع الحالي S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid Yo في هيئة Hydrate I كما تم تعريفه هنا خالي جوهريا من 11 Hydrate كما تم تعريفه هنا. وفي صورة مفضلة أيضاً يعطي الاختراع الحالي 5-acetamido-2.3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D -galacto-non-2- enopyranosonic acid في هيئة Hydrate II كما تم تعريفه هنا خالي جوهريا من 1 Hydrate كما تم تعريفه هنا. "جوهرياً خالي" تعني أن محتواه من alternative hydrate أقل من 70 كأن يكون أقل من 7 ¢ مثلا أقل من ١ من alternative hydrate وقد يتم تحضير S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- | enopyranossonic acid | Yo في هيئة بلورية crystalline form بواسطة crystallisation of the compound من محلول .aqueous solution Ste وقد يتم تحضير كل من Hydrate I و Hydrate IT خاليين جوهرياً من alternative 6 بواسطة التحكم في تركيز المحلول solution concentration ودرجة الحرارة temperature التي تحدث عندها البلورة. Yo وبصفة عامة؛ قد يتم الحصول على oY
كاد 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid في هيئة Hydrate I بواسطة of the compound 0 من محلول مائي aqueous solution عند درجة حرارة أعلى من حوالي ٠**م؛ ومن المفضل .5- 2200 ° و بصفة عامة؛ قد يتم الحصول على s-acetamido-2.3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid في هيئة 11 Hydrate بواسطة crystallisation of the compound من محلول مائي aqueous solution عند درجة حرارة أقل من حوالي 078 ومن المفضل حوالي OY Ye IK و ينتج كذلك خليط من بلورات مسطحة وإبرية الشكل عن بلورة crystallization 5-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid من محلول مائي solution 585 عند درجة حرارة في المدى من حوالي mt 6 #ثم. ولا تفضل هذه المخاليط لتحضير تكوينات صسيدلية بسبب إختلاف خواص Hydrate I و II Hydrate ٠ الفيزيائية ؛ بصفة خاصة خواصهم التدفقية. وقد يؤدي بذر seeding بلورات Hydrate I أو 1 Hydrate مع محلول مائي من S-acetamido-2,3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid إلى تبلر الهيدرات المبذورة. ولذلك ينبغي تحضير 1 Hydrate أو Hydrate II في غياب بذور seeds Yo الهيدرات Hydrate غير المرغوبة. وعكسياً قد يتم تحضير 1 Hydrate بواسطة بذر بلورات 1 Hydrate مع محلول مائي من 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D -glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid » كما قد يتم تحضير Hydrate IT بواسطة بذر بلورات 11 Hydrate مع محلول مائي من 5-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- Yo enopyranosonic acid ٠ ov
سا ولتحضير 11 Hydrate فمن المفضل إستخدام محلول مائي مخفف diluted Goo caqueous solution على سبيل المثال محلول من S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid © في أحجام 70-١٠ من الماء ؛ مثلا "١ حجم من الماء. وقد تتم أيضاً وبسهولة بلورة1 Hydrate من محلول Sle مركز نسبياً cconcentrated aqueous solution على سبيل المثقال محلول من S-acetamido-2,3,4,5 _tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid | ٠ في أحجام Yo NY من الماء؛ مثلا -١١ 10 حجم من الماء. ووجدنا أنه يمكن يتم تحويل Hydrate II إلى 1 Hydrate في معلق مائي aqueous suspension أو محلول مشبع saturated solution وقد يتم مثل هذا التحويل البينسي dda ub 5 interconversion التعتيق الطويل prolonged ageing لمعلق مائي aqueous suspension أو محلول مشبع solution 0 من 11 «Hydrate على سبيل المثال تعتيق ا لفترة من الأيام؛ Ne أكثر من ٠١ أيام؛ Dae حوالي 10 يوم. وكبديل؛ قد يتم عمل التحويل البييي interconversion في وجود base على سبيل المثال .imidazole (is organic base يتم تحفيز استخلاص Hydrate T أو Hydrate IT من محلول مائي بإضافة محلول من مذيب عكسي counter solvent مناسب. وتكون المذيبات العكسية المناسبة عبارة عن مذيبات قابلة للإمتزاج في الماء ss water _miscible solvents تضعف فيها قابلية إذابة مركب الصيغة (I) oe ١ الملائم أن يكون المذيب العكسي هو «acetone ia ketone أو alkanol مثلا propan-2- ol والمذيب العكسي المفضل هو acetone ووجدنا Lia أن إضافة محلول مائي من S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid فاه
—A— ينتج عنه ترسيب (la ذكر WS counter solvent إلى حجم ممائقل من مذيب عكسي عن إضافة محلول Hydrate IT على سبيل المثال « تنتج بلورات Hydrate 11 ال precipitation من S-acetamido-2,3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid ° .acetone ؛ إلى أحجام بين 7١-»+؟ من water حجم من ٠9-١ Y إلى أحجام بين 1 ؛ تحديدآ طرق تحضير crystalline material وتشكل طرق تحضير المادة البلورية المذكورة هنا صوراً أخري من الإختراع الحالي. (Hydrate 1] و Hydrate يمكن استخدام 5-acetamido-2,3,4,5 _tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- ٠ enopyranosonic acid كما جاء في البراءة antiviral agent كعامل مضاد للفيروس crystalline form في هيئته البلورية الدولية 8١91/1777؛ والتي يتم تضمينها هنا بالإشارة إليها. وقد يتم تكوين 5-acetamido-2,3,4,5 _tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- Vo enopyranosonic acid للاستخدام كعامل مضاد pharmaceutical composition كتركيب صيدلي .11/1537 78 كما ذكر في البر اءة الدولية antiviral agent للفيروس وتشتمل التركيبات الصيدلية المفضلة من
S-acetamido-2,3,4,5 _tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- Yo enopyranosonic acid aqueous solutions or أو معلقات مائية Jills y powder formulations على تكوينات بودرة مادة الدواء. خواص miconisation ويتطلب تحضير تكوينات البودرة تصغير . 58 بخواص تدفق Hydrate II يتمتع ٠ الجيد تجعله مناسب بصفة خاصة للتصغير Hydrate 1 تدفق وهذه الخواص rapid dissolution rate كافية وعلى وجه الخصوص معدل إذابة سريع في الماء Yo لتحضير المحاليل المائية / المعلقات. Hydrate 11 هي السبب في تفضيل oY
وقد تم تعريض Hydrate و 11 Hydrate إلى دراسات حيود بودرة الأشعة السينية Xeray powder diffraction وتسم الحسصول على حيود بسيط باستخدام .CuKa radiation y Seimens D-500 diffractomenter وتم قياس شدة أشعة X عند زيادات 27 . لفترات مقدارها © si باستخدام «scintillation counter بين قيم 200050 ويتم © توضيح المسافات d- وشدة الخط الناتجة بالنسبة ل Hydrate I و Hydrate II في الجداول (II «I على التوالي. جدول 1 d(A) )(1 Ya Yo Yo, لالابة امك 1,17 لمكم 1,vo 714 ماي 0% ot, ,8 1 5.0 مع VY, 0A 51 Yoo, vn $,4Y AYA £7) VY, $Y م You 1٠ 05,11 لفلا ١١١ ض Y,14 خلا YEA اميأ oY, Yo Y,£) عرص WY, فاه
١و 24 ايض يدب ١١ 70 Y,4A 1LYA ١ ما Y,AY
Yo,YA Y,AY 1, YA لاك ْ ليرا Y,V¢ \o,vY Y, 14 1,Ye ما 1,48 YY 1Y,¢¢ Y,e4 ا 4
YAM v,¢0
Ag Y, لكلا Y,Yo 8,7 ا ١7,72 ١ 7 ١ م ١ oY
-١١-
IT جدول 1 / ) dA) 11,Y¢ YT, AA 8.٠6 Vo, VA
V1, eA 3,0.
ALY
£.,¢7
You, en VAY
YY, YA o,A¢
YA AY 8,77 خط 5,71١ 6 ملا لامع لعل رارحا 7
YA, £4 §,Y0
IA £,)¢
Ya, YY 71
YY, vv
Yo, كل
TV, 8 لاق ١٠48 (7 محا A
YY, Ye رصي خلا 7م كا YAY
VY, eA Ye “فاه
48 5
Ato v,4av 7 نخك الارأ الحا 47 Y,VY 1A YY
Aye ال 8,1 ٠٠ اي Y,0A 5,71 Ye) 1,11 Y,¢4 0,00 Y,to o,A4 Y,¢Y رقا 1
Ya, YA امرض Age ١ 8,4 ١ لاد 1 رةه ١ ال لا فاه
١ وتشرح الأمثلة التالية الاختراع لكي لا يقصد بها تحديد الإختراع. جميع درجات الحرارة بالدرجة المئوية. ١ مثال Hydrate I jas تم تسخين خليط من °
S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid دقيقة Tr جم) وماء )1( عند ٠٠م ليعطي محلول نقي. وتم تبريد المحلول خلال 000) إلى 2°00 وتم الحفاظ عليه عند بين 2005م و .28م خلال ه ساعات؛ ليعطي معلق بلوري. وتم وددثم. LEA مللي) خلال 0 دقيقة؛ وتم الحفاظ على درجة الحرارة بين A ) acetone إضافة 0٠ وتم تقليب العجينة الناتجة لمدة ساعة؛ وتم السماح لدرجة الحرارة بأن تبرد إلى ١٠*م؛ وتم السماح ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. وتم تجميع الناتج بالترشيح في VY للمعلق بأن يترك لمدة acetone وبعد ذلك )يلم٠١*7( ٠ 8 Water/acetone الفراغ وتم غسل طبقة المرشح 1 وتم تجفيف الناتج بالهواء عند درجة الحرارة المحيطة والرطوبة ليعطي هيدرات .)يللم٠١( (بلورات مسطحة) )0,£ جم). hydrate Vo 3248, 3338, 3253, NH, OH IR (Nujol) 1692, 1666, 1646, 1619, 1575; (CH;CONH,CO,) CN CO
Cir محتوى الماء 54 وزن/ وزن؛ محسوب بالنسبة إلى
Hjo 14071.70
PMR (D;0) 2.04 (3H, 5), 3.67 (2H, m), 3 (1H, m), 4.42 (2H, m), 5.63 (1H, 2.5, J, d), oY
١ مثال ؟
Hydrate I تحضير تم تسخين خليط من
S-acetamido-2,3,4,5 _tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid 2 مللي) عند ١٠٠ثم ليعطي محلول نقي. وتم تصفية المحلول ١8١( elas (209) بالترشيح في الفراغ خلال ورقة ترشيح وبعد ذلك تم تبريده إلى 2200 وتم الحفاظ على درجة acetone الحرارة عند بين 52700 2200 خلال ؛ ساعات؛ للسماح للبلورة بأن تتم. وتم إضافة 200م. وتم - EA مللي) مع التقليبء خلال ساعتين؛ وتم الحفاظ على درجة الحرارة عند YY) وبعد ذلك تم السماح له بأن يترك عند درجة الحرارة LY تقليب المعلق الناتج وتبريده إلى ٠ ملي) Y+xY) ٠: 2 Water/acetone ساعة. وتم ترشيح الصلب وغسل الناتج ١١ المحيطة لمدة وتم تجفيف الصلب بالهواء عند درجة الحرارة المحيطة (ALY +) acetone وبعد ذلك بال .)مج٠١١( والرطوبة ليعطي هيدرات 1 (بلورات مسطحة) الخصائص كما في السابق. مثال ؟ Ve ‘Hydrate II تحضير تم تسخين خليط من 5-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid ملي) إلى 000 وتم تصفية المحلول الناتج بالترشيح في الفراخ. ٠٠١( جم) وماء ٠١( ل خلال 0 دقائق مع (a You ( acetone وتم إضافة °F وبعد ذلك تم تبريد المحلول إلى
Yo يترك عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ob التقليب. وتم السماح للمعلق الأبيض السميك الناتج ٠ ( Water/acetone ١ :4 ساعة. وتم تجميع الصلب بالترشيح في الفراغ وغسله بواسطة
YE ملي). وتم تجفيف الصلب في فرن فراغ عند 75م لمدة Y+) acetone ملي) وبعد ذلك بال ساعة وبعد ذلك تم معايرته بالرطوبة الجوية عند درجة الحرارة المحيطة والرطوبة ليعطي YO جم). ANT) (بلورات إبرية الشكل) hydrate TT هيدرات oY
م١ الخصائص كما سبق محتوى الماء 79٠7 وزن/ وزن؛ محسوب بالنسبة إلى 21120 .07تا,يتان 74,A وزن/ وزن. مثال ؛ © تحضير Hydrate II تم تسخين خليط من S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid ٠١( جم) وماء )£00 ملي) إلى ١٠م لمدة ساعتين. وتم تصفية المحلول الناتج بالترشيح ٠ في الفراخ. وتم إضافة VY +) acetone ملي) وبدأ الصلب لمدة 58 ساعة عند LOY لمدة ساعتين. وتم تجميع الصلب بالترشيح في الفراغ وتم غسله بواسطة ١ tt حجم/ حجم أسيتون/ ماء ٠١ XY) ملي) وبعد ذلك Y+) acetone ملي). وتم تجفيف الصلب في فرن فراغ عند OY وبعد ذلك معايرته بواسطة الرطوبة الجوية عند درجة الحرارة والرطوبة المحيطة ليعطي هيدرات IT Hydrate (بلورات إيرية الشكل) VY) جم). Yo الخصائص كما سبق محتوى الماء [ols 711,١ وزن؛ محسوب بالنسبة إلى CioHaoNgO7.2H0 مرح وزن/ وزن. مثال ه تحضير Hydrate II Ye تم تسخين خليط من 5-acetamido-2,3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-eno- pyranosonic acid (0©* جم) وماء NYO) ملي) إلى ©لا”م. وتم تصفية المحلول الناتج بالترشيح في الفراغ. وغسله بالماء ٠٠١( ملي) ٠ وبعد ذلك تم تبريد المحلول إلى لام خلال ساعة وتم إضافة acetone ٠ ) Yo ملي). وتم تبريد المحلول الناتج ببطء لمدة 0,+ ساعة؛ خلال هذا الزمن بدأ الصلب في التبلور. وبعد ذلك تم إضافة VO) acetone ملي). إلى المعلق خلال ساعتين؛ مع الحفاظ le oY
-١-
Voit درجة الحرارة عند 6- ٠م. وتم تجميع الصلب بالترشيح في الفراغ وغسله بواسطة ملي). وتم V+ +) acetone ملي) وبعد ذلك بواسطة ٠٠١ XY ) water/ acetone aaa حجم/ hydrate IT تجفيف الصلب بالهواء عند درجة الحرارة المحيطة والرطوبة ليعطي هيدرات (بلورات إبرية الشكل) )£1 جم). [03s 5.4 ©1114 07.211:0 محتوى الماء 78.4 وزن/ وزن؛ محسوب بالنسبة إلى © وزن. (£34 Pb >( hydrate IT متوافق مع هيدرات :XRD > مثال Hydrate II ترسيب تم تسخين خليط من Ye 5-acetamido-2,3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-eno- pyranosonic acid دقائق A ملي) إلى ١٠٠"م. وتم إضافة المحلول الساخن النقي الناتج خلال Ve) جم) وماء 50( لدرجة حرارة الخليط Gana ملي) وتقليبه سريعاً عند درجة الحرارة المحيطة؛ V+ +) acetone إلى مع Yr بأن ترتفع من ١٠م إلى 07م وترسيب الصلب. وتم السماح للمعلق الناتج بأن يبرد إلى Ye
XY) أسيتون/ ماء ١ التقليبء وبعد ذلك تم تجميع الصلب بالترشيح في الفراغ وغسله بواسطة ؛: ملي). وتم تجفيف السصلب بالهواء عند درجة ٠٠١( acetone ملي) وبعد ذلك بواسطة ٠ جم). £Y,9) (بلورات إبرية الشكل) Hydrate IT الحرارة المحيطة والرطوبة ليعطي هيدرات [05s 1.48 21140720 وزن/ وزن؛ محسوب بالنسبة إلى ٠١ محتوى الماء وزن. 0 ٠١ (/44<) Hydrate IT متوافق مع هيدرات :XRD مثال لأ من الماء Hydrate 1 بلورة تم تسخين خليط من 5-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-eno- Yo pyranosonic acid oY
١/7 pH (من ١ pH ملي) عند 15م ليعطي محلول نقي. وتم ضبط هذا إلى Yor) elas جم) Yo,v) ob حجم/ حجم). وتم السماح للمحلول الناتج 7٠١ ميكرولترء ٠ ( aqueous acetic acid (7,1 يبرد إلى درجة الحرارة المحيطة مع التقليب؛ ليعطي معلق بلوري. وتم تجميع الناتج بالترشيح في
Hydrate 1 عند درجة الحرارة المحيطة ليعطي هيدرات gal الفراخ؛ وبعد ذلك تجفيفه في جم). YA) (بلورات مسطحة) ©
Hydrate 1 متوافق مع هيدرات IR
A مثال بواسطة التنظيم أو التوزيع Hydrate 11 تحضير تم تسخين خليط من 5-acetamido-2,3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-eno- ٠١ pyranosonic acid جم) وماء )01 ملي) عند #لام ليعطي محلول. وتم تصفية المحلول الناتج بالترشيح في V1) وبعد ذلك pfs ملي). وتم تسخين المحلول إلى ١٠٠”م؛ تبريده إلى 0F) الفراغ؛ غسله بالماء إلى Lia وحدثت البلورة حيث تم خفض درجة الحرارة (+1) Hydrate IT تنظيمه بهيدرات درجة الحرارة المحيطة. وتم تقليب العجينة الناتجة لمدة ساعة عند درجة الحرارة المحيطة؛ YO ملي) خلال 1,0 ساعة. وتم تجميع الصلب V+ +) acetone تبريدها إلى ©*م؛ وبعد ذلك تم إضافة ملي) وبعد ذلك Vr XY) حجم/ حجم أسيتون/ ماء ١ :4 بالترشيح في الفراغ وغسله بواسطة ملي). وتم تجفيف الصلب بالهواء عند درجة الحرارة والرطوبة المحيطة V+) acetone بواسطة (بلورات إيرية الشكل) (1,5؟ جم). Hydrate IT ليعطي هيدرات (Hydrate 1 هيدرات 7) +~0) Hydrate IT هيدرات Jae -. XRD 0 q مثال ageing بواسطة التعتيق Hydrate 1 إلى Hydrate II ل Interconversion التحويل البيني تم تسخين خليط من 5-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2-eno- : pyranosonic acid Yo ov
سه -١ ٠١ جم) وماء To) ملي) عند ١٠٠2م ليعطي محلول. وتم تبريد المحلول الناتج سريعا إلى °F تنظيمه بهيدرات Hydrate TT )© + ,+ جم) وبعد ذلك تركه غير مقلب طوال الليل. وأوضح الميكروسكوب Sal خواص (إبر الهيدرات Hydrate IT وتم تعتيق المعلق غير مقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١١ يوم (عندما أوضح الميكروسكوب الضوئي وجود بعض © بلورات هيدرات (Hydrate I » وبعد ذلك تم التقليب لمدة ؟ أيام. وتم إضافة ٠٠١( acetone oe وتم تقليب العجينة لمدة ساعة. وتم تجميع الصلب بالترشيح في الفراغ وغسله بواسطة ؛: ٠١ XY) water/ acetone ١ ملي) وبعد ذلك Y+) acetone ملي). وتم تجفيف الصلب في الهواء عند درجة الحرارة والرطوبة المحيطة ليعطي هيدرات 1 Hydrate (بلورات مسطحة) )9 جم). :XRD متوافق مع هيدرات Hydrate I >114). Ye مثال ٠١ التحويل البيني Interconversion ل 11 Hydrate إلى 1 Hydrate باستخدام قاعدة Base يتم تقليب معلق من 5_acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guani dino-D-glycero-D-galacto-non-2- enopyranosonic acid oy ١ جم؛ هيدرات (Hydrate II في ماء ( ٠ ملي)؛ محتوي على (aa Y,47) imidazole وتسخينه عند °F لمدة 550 ساعة. وتم تجميع الصلب المتبقي بالترشيح في الفراغ وغسله بالماء (7» ١ ملي؛ XT © ملي) وبعد ذلك تجفيفه في الهواء عند درجة الحرارة والرطوبة المحيطة ليعطي هيدرات ]1 Hydrate (بلورات المسطحة) YA) جم). IR متوافق مع هيدرات Hydrate I Yo مثال ١١ تحضير 1 Hydrate بواسطة البذر seeding تم تسخين خليط من 5-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- eno- pyranosonic acid m0) YO وماء )1( عند ١٠٠0م ليعطي محلول. وتم تصفية المحلول الناتج بالترشيح في الفراغ. وتم تبريد المحلول الناتج إلى حوالي 220( تنظيمه بواسطة 1 Hydrate وتم تركه غير oY
-١8-
مقلب عند =O» 2°00 لمدة ساعة واحدة؛ وبعد ذلك تقليبه لمدة ساعة واحدة عند +8 000 وتم
إضافة acetone ) لا ملي) بينما تم الحفاظ على درجة الحرارة عند $A - 200م. وتم تقليب
العجينة لمدة ساعة عند .0— 00 م 6 وبعد ذلك تعتيقه وهو غير مقلب طوال allt عند درجة
الحر ارة المحيطة. وتم تجميع ball بالترشيح في الفراغ وغسله ١ : ada dg حجم/ حجم ٠١ XY ) water / acetone © ملي) وبعد ذلك ٠ XY ) acetone ملي) ٠ وتم تجفيف الصلب في
الفراغ؛ وبعد ذلك السماح بإعادة توازنه عند درجة الحرارة والرطوبة المحيطة ليعطي هيدرات ]1
. (a> Y, A) (بلورات مسطحة) Hydrate
[(/44<) Hydrate 1 متوافق مع هيدرات :XRD
اده
Claims (1)
- سألا عناصر_الحماية5.acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- =) ١ enopyranoasonic acid ~~ Y V 4 هيئة هيدرات بلورية crystalline hydrate form ؛» حيث فيه يكون للبلورات crystals نسبة ؛ منخفضة بين الطول والعرض low aspect ratio وحيود بسيط للأشعة السينية X ray diffraction © يكون به شدة الخط عند المسافات -4 الموضحة أساسا كما يوضح في: d(A) (1)7Y. Yo Va, YY )14,4 ١ 11م “١٠ 214 مي 7( اا االو 0ه مدخ 11 ما د مرا AYA 7١ WAY LY Yo, vs Y, 4A oY, 171٠ بالا الال YY v.14 EA ¥ ا oY, Yo ve عرص YN باه2/4 Yo YY, PA اه ان Y, 4A 1LYA Y,qY YY, 0A Y,AV yo VA Y AY 1,VA Y,VA YAY ابا 7 Y, 14 1,Yo Yo 1,84 YAY بلا AE ا 75 ارم Y. $0 Ae Y, 4%) 1 ذم 8,7 Y,\4 \Y,Yo YAY 1,01 Yo ALYY Y,+¥ وحيود بسيط high aspect ratio أو حيث به يكون للبلورات نسبة عالية بين الطول والعرض كما يوضح Gla الموضحة de به شدة الخط عند المسافات Xray diffraction للأشعة السينية ١ في: A oYالال aw خخ ارت م١٠ ٠8 6 محا الام 17 You, ve YAY VY, VA o,A¢ ردت YA AY 5,71١ اد لف خلا ا لام بعلا IA كرحا YA £4 £,Yo ل الا 878 ا لا 7,١ Yo, Nt ve لام 8 TV, oN ,¥ 4 لا دخا م ٠ \Y, oY YY VV, 8 YAY A للا YN Y,4¢ ovUY Y, A 4,01 Y, v1 4,7 Y,VY 1A YY Ae Y,1¢ 5,41 Ye قرا Y, 0A : 2,1 ك١ 1,11 3 0,00 X,¢0 8,3 ل 7 7 ٠ 7 Aen ١١ 8,54 ١ 81 1ل ا تاه تي 7 Lov y,40 5_acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- -Y ١ enopyranosonic acid ~~ ¥ بين الطول low aspect ratio لها نسبة منخفضة crystals في هيئة بلورات ١ للعنصر Gl ¥ edly t ذكر في العنصر © حيث بها تكون بلورات LS crystal forms هيئة الهيدرات البلورية -* ١ tabular hydrate crystals الهيدرات المسطحة X oY0١ 4- هيئة الهيدرات البلورية LS crystalline hydrate form ذكر في العنصر 7؛ حيث بها يتم فقد ¥ كل ماء البلورة water of crystallization جوهرياً عند حوالي 80 إلى 9560م. 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- -o enopyramosonic acid ~~ ¥ Wh Y للعنصر ١ في هيئة crystals 6 ذات نسبة عالية high aspect ratio بين الطول t والعرض. -١ ١ هيئة ثنائي الهيدرات البلورية WS crystalline dihydrate form ذكر في العنصر 0 حيث ؟ - بها تكون بلورات ثنائي الهيدرات dihydrate crystals إبرية الشكل needle-shaped . AE Ase =v) الهيدرات البلورية dihydrate form كما ذكر في العنصر © حيث بهايكون Y محتوى الماء ثابت stable خلال مدى واسع من الرطوبة النسبية relative humidity SS dua —A ١ الهيدرات البلورية dihydrate form كما ذكر في العنصر ©؛ حيث بها يتم فقد VV مول واحد mole من ماء البلورة of crystallization 717 عند حوالي 7-١76 لقم Yo 4- الهيدرات البلورية crystalline hydrate في العنصر ١٠ التي فيها تكون الهيدرات البلورية crystalline hydrate ~~ ¥ خالية Loa sa من هيئة الهيدر ات البلورية substantially free of lcrystalline hydrate form Y لها نسبة عالية بين الطول والعرض high aspect ratio . -٠١ ١ الهيدرات البلورية crystalline hydrate في العنصر Gam) بها تكون الهيدرات البلورية Y جوهرياً خالية هيئة الهيدرات البلورية substantially free of crystalline hydrate form التي 7 لها نسبة منخفضة بين الطول والعرض low aspect ratio . فاه—Yo- S-acetamido-2,3,4, 5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- -١١ ١ enopyramosonic acid ~~ ¥ و كما ذكر في العنصر ١؛ في صورة مصغرة. تركيب صيدلي يشتمل على -١١ ١ 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D -glycero-D-galacto-non-2- Y enopyramosonic acid v وحامل منه مقبسول crystalline hydrate form هيئنة هيدرات بلورية dE حيث به يكون للبلورات نسبة «pharmaceutically acceptable carrier thereof صيدلانياً © بها شدة X ray diffraction وحيود بسيط أشعة low aspect ratio منخفضة بين الطول والعرض 7 الموضحة أساساً كما يوضح في: d- الخط عند المسافات ١ 1)7( d(A) Yio Ve, لالابة ارخ A) 1,17 YE مر ميري 07 ض الع 8, عدخ 8.0 مرت 11 ا را AYA 7١ YY با مل x oY, ¥,4. Ya, YY VY oYYY v4 م Y, EA 5,2 5 VY, Y, YY YA YA Yi TY, eA ١١ q,Yo مثا تي لكر ا م Y,AY Ye, YA YAY 1,VA ارك درطا Y,V¢ Vo, YY ¥,\4 ايض مأ“ 1,84 ١ خم 5لا ا ا 6د ارخا AE Y, 6) ARTA X,Yo o,¢Y Y, 14 ٠9 YAY 1,01 ك١ الم Y, 0 محرا ف اهباللا A أو حيث به يكون للبلورات نسبة Alle بين الطول والعرض high aspect ratio وحيود بسيط 4 الأشعة X ray diffraction مباشرة الخط عند المسافات d- الموضحة Ld كما يوضح في: a) aw) 1,ve YU AA out NYA YR, 0A q,0. | ta, ALY 1 حر o Af با VA, AY o YY YY,44 5,71 خلا 1Y,4¢ ¢,0V بعلا ف كرتا {Yo 4م IAA £1 ¢ نئخة ١ ما YY, A يام 1 Yo,N ا كلام 7م 17 V1, A0 YE ا 7 YY ما Wf YAY Y, EA ¥, 1 ااه١ A— ما 6 Ate Y,qY LY الا 01 الا 57 Y,VY LAY YY A, 1 Y,l¢ 8,1 ٠ مك باخ 9,71 01 1, Y, 4 0,00 0ك ا ادا ١7 A ل ا معام ١١ 8,54 1١ 9,1 نلا رةه ١ V,Y¢ YF 1,0V حا. powder form في صورة بودرة ١7 تركيب صيدلي كما ذكر في العنصر VY ١ تركيب صيدلي يشتمل على -١40 ١ 7ه5_acetamido-2,3,4, 3-tetradeoxy-4-guanidino-D -glycero-D-galacto-non-2- Y enopyranosonic acid 1 ¢ كما ذكر في العنصز ١1 في صورة مصغرة form 410 . ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.pharmaceutically acceptable carrier thereof 4 © -١٠© ١ طريقة لتحضير 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero -D-galacto-non-2- Y enopyranosonic acid | 1 AE صورة هيدرات بلورية «crystalline hydrate form وتشتمل هذه الطريقة بلورة S-acetamido-2,3,4,5 -tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- © enopyranosonic acid 1 VY من محلول Cua caqueous solution (Sle به يكون للبلورات نسبة منخفضة بين الطول والعرض low aspect ratio A وحيود بسيط أشعة X ray diffraction بها شدة الخط عند المسافات - d ٍ 4 الموضحة أساساً كما يوضح في : d(A) (1)7 Xo Ve, .¥ لالارة لمكي 47 بكم 6 1 ميخ 0,0 ا 76,11 ا مف 51 7 ا محرا AYA 11 YY, TY EY ١ه©, مثا با قلا 07,1١ بحرا ١ لالارا الب 714 . مي YEA oY, Yo 6 WN Y,vY YA, YA 1 دا ماللا 5,5 Y,4A رةه ١ م Y,AY Ya, VA Y,AY لابخ Y,VA YAY ارا 7 714 م1“ Y,lo 1,88 11 رلا 04 ا 4 اخأرخغا v,¢0 AE اا خلا Y,Yo 0,¢Y Y, 4 ٠9 YAY oYم YoY لالم تا o,LVY ٠ أو حيث بها يكون للبلورات نسبة Alle بين الطول والعرض high aspect ratio وحيود أشعة X ray diffraction) بها شدة الخط عند المسافات - d الموضحة أساساً كما يوضح في: d(A) )7%( VLAA 1174 Yo, TA 86 .3,0 لمحتا A EY £0,861 Va, en VAY o,A¢ لابلا VA, AY oxy 5,71 4م فلار ا لاق ارم 77 ارا YA, £4 7 ATA 6 1 ل ا YY, Yo, Yue لام YY, ف 4 6 دكا ار ٠ YAY ما ovYY كا Vv, $A Yl 4¢,¥ حملا Ato 717 YAY ا تارك 4,01 Y,VY 477 AN X,Y ,1 : ٍ ا A, ٠ 8,1 Y,0A رةه ما 5,1١ د ,1 0 0,00 كك 84 4 “ما ا Y ل ١١ مم ١ 8,4 YAN د اب UYA ا د حرا 1,0V -١ ١ طريقة كما ذكرت في العنصر V0 لتحضير هيدرات بلورية crystalline hydrate من Y المركب المذكور لها نسبة منخفضة بين الطول والعرض low aspect ratio فده-١١ ١ طريقة كما ذكرت في العنصر ١٠١ ؛ حيث بها تكون درجة حرارة temperature المحلول aqueous solution Peo XY أكبر من حوالي ٠ دم VA) طريقة كما ذكرت في العنصر AY حيث بها درجة حرارة temperature المحلول المائي solution Y 8006013 في المدى 6ع80: من Jou 200 -١4 ١ طريقة كما ذكرت في العنصر OT حيث بها يتم غرس seeding بلورات ita crystals ّ| 7 الهيدرات البلورية crystalline hydrate form التي لها نسبة منخفضة بين الطول والعرض low aspect ratio V مع المحلول .aqueous solution Jal -٠ ١ طريقة كما ذكرت في العنصر 10( لتحضير هيئة ثنائي هيدرات البلورية crystalline hydrate form Y التي لها نسبة عالية بين الطول والعرض ‘high aspect ratio -7١ ١ طريقة كما ذكرت في العنصر Yr حيث بها تكون درجة حرارة temperature المحلول Y المائي Ji aqueous solution من حوالي At ١ 77- طريقة كما ذكرت في العنصر YY ؛ حيث بها تكون درجة حرارة temperature المحلول aqueous solution Sli ¥ في المدى من 5١ إلى OY YY ١ طريقة كما ذكرت في العنصر Sus ٠ بها يتم غرس seeding بلورات من صورة ثنائي Y الهيدرات البلوري crystalline dehydrate التي لها نسبة عالية بين الطول والعرض high aspect ratio V مع المحلول المائي .aqueous solution ١ 740- طريقة كما ذكرت في العنصر co تشتمل إضافة مذيب معاكس counter solvent إلى " المحلول المائي aqueous solution . اهy $ _ — ١ ©*©؟- طريقة كما ذكرت في العنصر Can (VE بها يكون المذيب المعاكس counter solvent Y عبارة عن ketone أو .alkanol -7١ ١ طريقة كما ذكرت في العنصر (YO حيث بها يكون المذيب المعاكس jbecounter solvent 5 ؟ عن مصمائعة. -7١7 ١ طريقة لتحضير صورة الهيدرات البلورية crystalline hydrate form كما ذكر في العخنصر «YY وتشتمل هذه الطريقة التحويل البيني interconversion لصورة الهيدرات البلورية crystalline dihydrate form 3 التي لها نسبة عالية بين الطول والعرض aspect ratio طعنط. ١ 8”- الطريقة كما ذكرت في العنصر TY حيث بها يتم عمل التحويل البيني interconversion " بواسطة تعتيق ageing المحلول المائي aqueous solution . ١ 74- الطريقة كما ذكرت في العنصر YY حيث بها يتم عمل التحويل البيني interconversion 7 بواسطة إضافة قاعدة addition of a base إلى المحلول المائي .aqueous solution -*٠ ١ طريقة لتحضير هيئة الهيدرات البلورية crystalline dehydrate form كما ذكر في العخصر Y © وتشتمل هذه العملية addition إضافة محلول مائي aqueous solution من 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-guanidino-D-glycero-D-galacto-non-2- Y enopyranosonic acid. g هه إلى حجم Silas من مذيب معاكس .counter solvent -7١ ١ الطريقة كما ذكرت في العنصر (Ys حيث يكون المذيب المعاكس counter solvent هو acetone ١ اهنس \ 7- طريقة لتحضير تركيب صيدلي في صسورة محلول aqueous solution أو معلق مائي csuspension ¥ وتشتمل هذه الطريقة إذابة الهيدرات البلورية crystalline hydrate ¥ من 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-4-gu anidino-D-glycero-D-galacto-non-2- ¢ enopyranosonic acid 2 1 في الماء حيث بها يكون للبلورات نسبة منخفضة بين الطول والعرض aspect ratio 1097 و حيود VY بسيط للأشعة السينية X ray diffraction بها شدة الخط عند المسافات d- الموضحة أساساً كما A | يوضح في: d(A) (1)7 تح ١ الاب 14,AM) با كم م“ 74 ميا 7,7 oo, YA 61 3A, 0A 0,40 11 مركا Yea, en ¢, ey ّ AYA 7١ YY VY مت Vo, us م 07,11 ب م ا YY 75 ما ا اه ov, Yo ¥, 6) ov"م ل 17/51 : VATA Yu YY, eA YoY q,Yo Y,4A ري لابه ل م Yo VA YAY YA VA ارا YAY 7 ا م م Yr 1م VY, 68 Y 04 اه ٠71 YA, AY Y, to ا ATE م" 177 ا 8,7 YAY م ١ك 1,01 ALYY YY 4 أو حيث بها يكون للبلورات نسبة عالية بين الطول والعرض high aspect ratio وحيود بسيط Vo : للأشعة السينية X ray diffraction بها شدة الخط عند المسافات-ل الموضحة Labial كما يوضح 0١ ١ في: االا _1 /ُ ) d(A) مركا ا 0٠68 7 لمكا 4,6 1 ALY Yoo, nn 7ل,8 ارلاYA AY 2,7١25,71 لاضخلا كرحتا¢,0V العلاVLYY راYA, £4 ¢, Yo£Y,Y1 4 7 اين YY, Tv Yo, Nt ve TV, 8 لاق 14 7 مخكا 6 ٠١ ترصن 707 YY لاا 0 YY لا 5 قلا Y,4¢ ov— vv A — A to Y,4Y 4,0Y Y, AT 9,04 تارك 477 AA 1,AN YY A, Yh 4 8,1 راخب قبا Y, 0A 5,71١ AFC 1,5 Y, 64 0,00 Y,t0 8,4 Y, 4 Yo qf "7,85 Yo, PA Y, YA At Yr 8,4 Y, YY 8,1 YA TLYA YN ايلا ل اه
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939325841A GB9325841D0 (en) | 1993-12-17 | 1993-12-17 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA94150417B1 true SA94150417B1 (ar) | 2005-12-18 |
Family
ID=10746778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA94150417A SA94150417B1 (ar) | 1993-12-17 | 1994-12-28 | مشتقات حمض -n n- acetyl neuraminic acid أسيتيل نيرامينيك المبلور وطريقة تحضيرها |
Country Status (44)
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| HU228450B1 (en) | 1995-02-27 | 2013-03-28 | Gilead Sciences Inc | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| EP0823428B1 (en) * | 1996-07-22 | 2002-01-02 | Sankyo Company Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| TW477783B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-01 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| TWI291462B (en) | 2000-04-25 | 2007-12-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Hydrate crystal of neuraminic acid compound |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| EP2792676A4 (en) * | 2011-12-16 | 2015-10-07 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PROCESS FOR PREPARING NEURAMINE ACID DERIVATIVES |
| CN109232677B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-12-28 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | 一种使n-乙酰神经氨酸水合物转化为n-乙酰神经氨酸的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP249A (en) * | 1990-04-24 | 1993-03-17 | Biota Scient Management Pty Ltd | Anti-viral compounds. |
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| US5639786A (en) | 1992-12-04 | 1997-06-17 | Biota Scientific Management, Pty., Ltd. | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid |
| GB9325841D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-12-17 GB GB939325841A patent/GB9325841D0/en active Pending
-
1994
- 1994-12-02 TW TW083111229A patent/TW452577B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 IS IS4240A patent/IS4240A/is unknown
- 1994-12-15 UA UA96062328A patent/UA46723C2/uk unknown
- 1994-12-15 KR KR1019960703180A patent/KR100403256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 CZ CZ19961693A patent/CZ289234B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 SI SI9430333T patent/SI0734382T1/xx unknown
- 1994-12-15 DE DE69426726T patent/DE69426726T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 AP APAP/P/1996/000810A patent/AP9600810A0/en unknown
- 1994-12-15 HU HU9601642A patent/HU221971B1/hu active IP Right Grant
- 1994-12-15 EG EG79094A patent/EG20597A/xx active
- 1994-12-15 JP JP51653195A patent/JP3317972B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 ZA ZA9410003A patent/ZA9410003B/xx unknown
- 1994-12-15 HR HR941001A patent/HRP941001B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 CN CNA2003101199989A patent/CN1502621A/zh active Pending
- 1994-12-15 MY MYPI94003357A patent/MY116221A/en unknown
- 1994-12-15 PE PE1994257245A patent/PE31095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 EE EE9600135A patent/EE03353B1/xx unknown
- 1994-12-15 CA CA002177990A patent/CA2177990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 RU RU96115122A patent/RU2134690C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-12-15 CO CO94056728A patent/CO4340619A1/es unknown
- 1994-12-15 EP EP95904472A patent/EP0734382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 WO PCT/EP1994/004154 patent/WO1995016680A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-15 RO RO96-01195A patent/RO114792B1/ro unknown
- 1994-12-15 SK SK785-96A patent/SK282972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 AT AT95904472T patent/ATE199255T1/de active
- 1994-12-15 DK DK95904472T patent/DK0734382T3/da active
- 1994-12-15 PL PL94315055A patent/PL186384B1/pl unknown
- 1994-12-15 BR BR9408340A patent/BR9408340A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-15 AP APAP/P/1994/000705A patent/AP541A/en active
- 1994-12-15 CN CN94194973A patent/CN1132829C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-15 PT PT95904472T patent/PT734382E/pt unknown
- 1994-12-15 SV SV1994000076A patent/SV1994000076A/es active IP Right Grant
- 1994-12-15 MA MA23724A patent/MA23396A1/fr unknown
- 1994-12-15 NZ NZ277789A patent/NZ277789A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-15 SG SG1996007725A patent/SG46669A1/en unknown
- 1994-12-15 ES ES95904472T patent/ES2155517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 IL IL11201194A patent/IL112011A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-28 SA SA94150417A patent/SA94150417B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-13 FI FI962464A patent/FI120453B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-14 OA OA60842A patent/OA10325A/fr unknown
- 1996-06-14 NO NO19962545A patent/NO314759B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BG BG100709A patent/BG63338B1/bg unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BRPP1100548-KB1A patent/BR1100548KB1/pt unknown
-
1998
- 1998-12-24 HK HK98115499A patent/HK1014187A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-02 US US09/346,583 patent/US6294572B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-06 OA OA1200000004A patent/OA11275A/fr unknown
-
2001
- 2001-03-30 GR GR20010400531T patent/GR3035681T3/el unknown
- 2001-09-24 US US09/961,074 patent/US20020037865A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA94150417B1 (ar) | مشتقات حمض -n n- acetyl neuraminic acid أسيتيل نيرامينيك المبلور وطريقة تحضيرها | |
| ES2937665T3 (es) | Complejo cristalino monohidrato de 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno y L-prolina en agua cristalina (1:1:1), métodos para su preparación y su uso como inhibidor de SGLT | |
| JPH0128757B2 (ar) | ||
| HU200777B (en) | Process for producing crystalline cefalosporinhydrate and capsules comprising same | |
| JPWO2016035846A1 (ja) | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 | |
| HU213401B (en) | Process for producing mometasone furoate monohydrate and pharmaceutical composition containing it | |
| PT757991E (pt) | Forma cristalina de cefuroxima axetil biodisponivel | |
| CN117295735A (zh) | Tolebrutinib晶型、无定型及其制备方法和用途 | |
| CN110105469A (zh) | 一种舒更葡糖钠杂质及其制备方法 | |
| KR19990077826A (ko) | 아지트로마이신 이수화물의 제조방법 | |
| ES2394688T3 (es) | Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol | |
| HU210716A9 (en) | Rifapentine hydrohalides | |
| SA93140021B1 (ar) | نصف مائية من هيدروكلوريد بنزونيتريل 4-(5،6،7،8-رباعي هيدروإميدازو [1،5-a] بيريدين - 5-N) | |
| JPS6346728B2 (ar) | ||
| EP0338092A1 (en) | Anti-hiv agent | |
| JPH03240794A (ja) | ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶 | |
| PT88375B (pt) | Processo para a preparacao de derivados glucosidicos da 3'-demetoxiepipodofilotoxina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DK157321B (da) | Bromsubstituerede saccharosederivater og soedemidler indeholdende disse | |
| EP1420025A4 (en) | WATER-CONTAINING POWDER CONTAINING BETA MALTOSE CRYSTALS, METHOD OF MANUFACTURE AND ITS USE | |
| US3644448A (en) | Crystalline hydrates of alkali metal salts of zinc trans-1 2-diaminocyclohexane-n n n' n'-tetraacetate | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| US4338311A (en) | Hydrophilic choline salicylate formulation | |
| JP7425482B2 (ja) | イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 | |
| Ellingson | Sulfapyrazine, Sulfapyrimidine and “Sulfadiazine” | |
| US3311607A (en) | Neomycin pamoate |