PT757991E

PT757991E - Forma cristalina de cefuroxima axetil biodisponivel

Info

Publication number: PT757991E
Application number: PT96109665T
Authority: PT
Inventors: Leonardo Marsili; Maurizio Zenoni; Mario Leone; Angelo Cattaneo
Original assignee: Acs Dobfar Spa
Priority date: 1995-08-03
Filing date: 1996-06-17
Publication date: 2000-11-30
Also published as: BR9603270A; ITMI951716A0; US5677443A; DE69609576D1; AU700214B2; FI962937A0; FI962937A; CN1055693C; SI0757991T1; EP0757991A1; ES2150052T3; TR199600691A2; AU6083396A; RU2155767C2; CN1147516A; IL118822A; TW413635B; UA46727C2; MX9603110A; JPH09104685A

Description

1

DESCRIÇÃO “FORMA CRISTALINA DE CEFUROXIMA AXETIL BIODISPONÍVEL” A presente invenção diz respeito a uma forma cristalina biodisponível de cefuroxima axetil, isto é;de éster 1-acetoxietílico do ácido (6R, 7R)-3-carbamoíloxi-metil-7-[(Z)-2-(fur-2-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-cefem-4-carboxílico. A cefuroxima é um produto conhecido, encontrando-se a sua preparação descrita na patente de invenção US-A-3974153. Tem um bom espectro de actividade anti-bacteriana, abrangendo tanto microrganismos gram positivos e gram negativos. A cefuroxima não pode ser utilizada como tal para administração oral, uma vez que não é absorvida e não entra na circulação do fluido corporal. O cefuroxima axetil é um profármaco para administração oral que apresenta elevada estabilidade contra estirpes produtoras de β-lactamase. A este respeito, logo que o éster tenha sido absorvido e tenha entrado na circulação de fluido corporal, ele é hidrolisado para libertar a cefuroxima, que é na verdade responsável pela actividade antibacteriana. O exemplo 1 da patente de invenção GB-A-1571683 descreve pela primeira vez a preparação de cefuroxima axetil em forma cristalina designada no seguimento como o “cristal a” : a caracterização do cristal α por IV é dada subsequentemente na totalidade com referência ao exemplo 1 da patente de invenção GB-A-2145409 de Glaxo Group Ltd. A forma cristalina α de cefuroxima axetil não possui contudo as 2 necessárias características de biodisponibilidade, enquanto se sabe que as cefalosporinas administradas por via oral (e medicamentos em geral) devem encontrar-se numa forma altamente biodisponível. A este respeito, o ceíuroxima axetil disponível no comércio registado por todo o mundo encontra-se em forma substancialmente amorfa, com a forma descrita e reivindicada na patente de invenção US-A-4562181 em nome de Glaxo Group Ltd., que estabelece que “o produto cristalino” (cristal a) “não possui o melhor equilíbrio de propriedades para uso comercial” (coluna 2, linhas 3-6) enquanto que “a forma substancialmente amorfa tem uma biodisponibilidade mais elevada após administração oral do que a forma cristalina” (coluna 2, linhas 10 - 15). A este respeito deve salientar-se que, tal como reconhecido pela Glaxo na sua patente de invenção US-A-4562181, em geral as formas cristalinas têm o melhor equilíbrio entre as propriedades físico-químicas e biológicas e boa estabilidade, tanto durante a armazenagem como a comercialização (coluna 1, linhas 57 - 61).

Como é evidente a partir do exemplo 1 subsequente que faz parte da presente memória descritiva, o processo descrito no exemplo 1 da patente de invenção GB-A-2145409 e na Preparação 2 da patente de invenção US-A-4562181 foi seguido fielmente, para se obter o ceíuroxima axetil em forma cristalina a, para a qual se realizou a análise de IV em KBr. Esta análise de IV é confirmada, em particular dentro da região entre 1000 e 500 cm'1, pelo espectro publicado na citada patente de invenção, que mostra uma identidade substancial entre os dois espectros de IV.

No entanto, mesmo actualmente, apesar dos estudos realizados por todo 3 o mundo neste campo, apenas a forma cristalina <x do cefuroxima axetil (a qual não é biodisponível) e a forma substancialmente amorfa (que é biodisponível) são conhecidas.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se com surpresa que se o cefuroxima axetil em forma cristalina α ou em forma substancialmente amorfa for tratado com uma mistura de água e um solvente orgânico miscível com água em uma razão em peso compreendida entre 100:0 e 0:100 a uma temperatura compreendida entre +20°C e 100°C seguida por arrefecimento, obtém-se um cefuroxima axetil em forma cristalina o qual é diferente da forma cristalina α que é definido no seguimento como a forma cristalina β ou cristal β.

Mais uma vez, com surpresa, descobriu-se que o cristal β tem boas caracteristicas de biodisponibilidade que o tomam apropriado para utilização em terapia, com um excelente equilíbrio entre as propriedades físico-químicas e biológicas e boa estabilidade durante a armazenagem e a comercialização tal como estabelecido pela Glaxo na sua patente de invenção US-A-4562181.

Tal como se verá na parte experimental que se segue, obteve-se o espectro de IV do cristal β pelo mesmo método que para o cristal a. Descobriu-se assim que os dois espectros de IV são substancialmente diferentes um do outro, particularmente dentro da região entre 1000 e 5000 cm'1.

Para maior garantia, obteve-se igualmente o espectro XV para ambos os cristais α e β, de modo que decididamente mostram a sua diferente estrutura.

As reacções ilustradas nos exemplos que se seguem foram seguidas por HPLC (fase móvel: 30 % de acetonitrilo, 70 % de tampão de fosfato 0,03M; coluna

Lichrospher RP60 Select B 5μ temperatura controlada a 45°C; detector de UV 270 nm; eluição 1,7 ml/min ).

Obtêm-se os espectros de IV no estado sólido (em pastilhas de KBr) utilizando um aparelho FT-IR 8101M SHIMADZU.

Determinaram-se os espectros de difracção de raios X sobre os cristais pulverizados utilizando um difractómetro PHILIPS PW 1710 que emite radiação com comprimentos de onda compreendidos entre 1,54051 Â e 1,54433 A, produzidos por um tubo de raios X com um ânodo de cobre, para um gerador de tensão de 40 KV e uma intensidade de corrente de 40 mA no gerador.

As amostras submetidas a exame foram montadas num suporte para amostras NISKAMEN para impedir uma orientação preferencial. Os resultados obtidos foram recolhidos após calibração do aparelho com um padrão externo, realizando-se a leitura e a construção gráfica do espectro com um programa ADP 3,6 PC. EXEMPLO 1

Sintetizou-se a forma cristalina α seguindo tão fielmente quanto possível a preparação descrita no Exemplo 1 da patente de invenção GB-A-2145409 e da Preparação 2 da patente de invenção US-A-4562181. Deste modo, prepararam-se 12,5 g de brometo de (R,S)-l-acetoxietilo fazendo reagir 3,30 g de acetaldeído com 9,20 g de brometo de acetilo em 30 ml de DMAC e 12 mg de cloreto de zinco anidro durante 4 horas à temperatura de -10°C. Adicionou-se a solução preparada deste modo a uma suspensão agitada de 20 g de cefuroxima de sódio em 80 ml de DMAC. Conduziu-se a reacção durante 90 minutos à temperatura de -1°C com a

adição de 0,5 g de carbonato de potássio e deixou-se atingir o estado completo durante mais duas horas a uma temperatura compreendida entre +1 e +3°C. Adicionou-se então a mistura rapidamente a uma mistura de 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 3 %. Após agitação durante uma hora separou-se a fase orgânica, lavou-se novamente com 100 ml de uma solução normal de ácido clorídrico e em seguida com 30 ml de uma solução de NaCl a 20 % contendo 2 % de bicarbonato de sódio. Reúnem-se todas estas fases aquosas e voltam a extrair-se com 100 ml de acetato de etilo, sendo a fase orgânica reunida descorada com 2 g de carvão à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após filtração eliminou-se o solvente sob vazio à temperatura de 20°C, concentrou-se o sistema até 150 gramas e agitou-se durante uma hora à temperatura ambiente até se obter uma cristalização substancial. Adicionaram-se lentamente 250 ml de éter diisopropílico (45 minutos) e prosseguiu-se a agitação durante uma hora. Eliminou-se o produto mediante filtração sob vazio e lavou-se com uma mistura de acetato/éter a 1 : 2. Secou-se então o produto sob vazio à temperatura de 50°C para se obter um produto, uma amostra do qual (identificada como 115/5 FP) provou ter os espectros de IV e XV ilustrados nas Figuras 1 e 2 anexas, respectivamente, característicos do cristal a.

Na Figura 1 o eixo horizontal indica cm'1 e o eixo vertical indica a percentagem de transmitância (% T). Na Figura 2 o eixo horizontal indica o ângulo enquanto que o eixo vertical indica a intensidade do pico. A partir da figura 2 pode ver-se que o espectro de diffacção de raios X do cristal α tem as características seguintes. 6 Ângulo (° 2Θ) Intensidade relativa (%) 5,555 18,1 5,850 7,7 7,770 100,0 8,765 39,6 9,055 42,0 11,120 23,2 11,855 34,4 12,525 26,2 14,160 13,3 15,695 23,2 17,950 63,4 18,170 45,3 18,725 66,4 19,140 85,7 19,590 37,3 20,025 49,5 20,600 36,6 20,860 38,1 21,485 27,5 22,565 67,4 23,815 47,8 24,900 50,4 26,075 23,8 26,700 35,1 28,015 13,3 29,170 11,5 30,235 10,3 30,830 6,7 31,780 15,1 33,120 9,9 33,735 6,7 36,695 6,7 40,850 8,1 43,870 4,7 46,505 3,2 54,590 0,0 55,640 1,4 57,215 3,2 58,135 4,4 EXEMPLO 2

Transformou-se o cristal α obtido no Exemplo 1 na forma β de acordo 7 com o método seguinte : suspenderam-se 15 g de α cefuroxima axetil em 150 ml de água, aqueceu-se o sistema a 40°C durante 3 horas, eliminou-se o produto mediante filtração sob vazio e lavou-se com água. Secou-se o produto obtido sob vazio à temperatura de 40°C para se obter 14 g de um produto sólido (cristal β) que mostra a mesma R/S que o produto inicial. Analisou-se uma amostra do produto cristalino da forma β obtido deste modo (identificado como 104/5 FP) para se obter o espectro de IV ilustrado na Figura 3 e o espectro de XV ilustrado na Figura 4. Os eixos horizontal e vertical indicam as mesmas quantidades que nas Figuras 1 e 2.

Pode verificar-se que o espectro de difracção de raios X do cristal β tem as características seguintes. Ângulo (° 2Θ) Intensidade relativa (%) 7,585 35,7 8,200 15,3 9,195 62,9 9,405 6,3 10,385 21,5 11,875 23,6 12,530 62,0 12,605 53,6 12,840 19,5 13,960 19,0 14,460 7,2 14,870 2,8 15,535 10,1 15,895 29,4 16,270 17,1 16,545 12,8 16,910 68,4 18,270 71,2 18,830 21,5 19,135 25,8 19,680 14,0 20,500 28,8 21,260 100,0 21,930 28,8 22,495 31,8 8 22,785 36,4 23,080 19,0 23,565 14,4 24,865 46,5 25,425 42,7 26,225 15,7 26,880 14,4 27,950 10,1 28,910 11,2 30,270 8,8 30,965 10,5 31,990 8,4 32,405 5,0 33,340 3,6 34,820 17,6 36,355 5,5 37,500 4,3 38,560 5,0 39,320 6,6 40,590 3,4 41,300 3,0 42,360 4,3 43,410 5,0 44,840 2,3 46,605 2,6 49,615 1,1 51,045 1,2 52,620 2,3 EXEMPLO 3

Dissolveram-se 20 g de cefuroxima axetil (preparado pelo método referido na patente de invenção GB-A-1571683) em 500 ml de metanol a 40°C; enquanto se mantém esta solução quente, adicionaram-se lentamente 1000 ml de água mantida à temperatura de 40°C. Uma vez terminada a adição arrefeceu-se o sistema à temperatura ambiente e filtrou-se sob vazio, lavando o produto com água. O produto seco (13,5 g) tem uma razão R/S de 0,85:1 enquanto que o produto inicial tem uma razão R/S de 0,94:1. O sólido (cristal β) apresenta perfis de IV e XV 9 diferentes do produto inicial, tal como indicado nas Figuras 3 e 4. EXEMPLO 4

Suspenderam-se 50 g de cefuroxima axetil seco por aspersão em uma forma substancialmente amorfa em 500 ml de água e aqueceu-se à temperatura de 40°C, mantendo a agitação durante 3 horas. Arrefeceu-se o sistema à temperatura ambiente e filtrou-se, lavando o produto com água. O sólido seco proporciona 46 g de produto que por análise de IV e de XV mostra uma transformação no cristal β. A razão R/S é igual a 1,2/1,0. EXEMPLO 5

Trataram-se 5 g de cefuroxima axetil amorfo (obtido pelo processo descrito no Exemplo 22 da patente de invenção US-A-4 562 181) à temperatura de 40°C durante 3 horas com 50 ml de água. O produto seco (4,8 g) tem uma razão R/S igual a 0,64 e um espectro de IV semelhante ao representado na Figura 3 (cristal β).

Lisboa, 16 de Agosto de 2000 O Agenfo O;

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina biodisponível de ceíuroxima axetil tendo o seguinte espectro de raios X : Ângulo (° 2Θ) Intensidade relativa (%) 7,585 8,200 9,195 9,405 10,385 11,875 12,530 12,605 12,840 13,960 14,460 14,870 15,535 15,895 16.270 16,545 16.910 18.270 18,830 19,135 19,680 20,500 21,260 21,930 22,495 22,785 23,080 23,565 24,865 25,425 26,225 26,880 27,950 28.910 30.270 30,965 31,990 35.7 15.3 62,9 6.3 21.5 23.6 62,0 53.6 19,5 19.0 7,2 2,8 10.1 29.4 17.1 12.8 68.4 71.2 21.5 25.8 14.0 28.8 100,0 28,8 31,8 36.4 19.0 14.4 46.5 42.7 15.7 14.4 10.1 11.2 8,8 10.5 8.4 2 2 5.0 3,6 17,6 5.5 4.3 5.0 6.6 3.4 3.0 4.3 5.0 2.3 2,6 1.1 12 2.3 32,405 33,340 34,820 36,355 37,500 38,560 39,320 40,590 41,300 42,360 43,410 44,840 46,605 49,615 51,045 52,620

2. Forma cristalina biodisponível de cefuroxima axetil de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de consistir numa mistura de diastereoisómeros R/S numa razão compreendida entre 0 : 1,0 e 1,0 : 0.

3. Forma cristalina biodisponível de cefuroxima axetil de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a referida razão de diastereoisómeros na mistura se encontrar compreendida entre 0,9 : 1,1 e 1,1 : 0,9.

4. Processo para a preparação de uma forma cristalina biodisponível de cefuroxima axetil de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se tratar cefuroxima axetil em forma cristalina α ou em forma substancialmente amorfa com uma mistura de água e um solvente orgânico miscível com a água em uma razão em peso compreendida entre 100 : 0 e 0 : 100 e a uma temperatura compreendida entre +20°C e 100°C durante um intervalo de tempo compreendido entre alguns minutos e vários horas, seguindo-se o arrefecimento e o isolamento do composto cristalino pelos métodos habituais na técnica. Lisboa, 16 de Agosto de 2000

JOSE DE SAMPAIO A.O.P.L Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1250 LISBOA RESUMO “FORMA CRISTALINA DE CEFUROXIMA AXETIL BIODISPONÍVEL” Descreve-se uma forma cristalina biodisponível de cefuroxima axetil, obtida mediante tratamento de cefuroxima axetil cristalino ou amorfo conhecido com água ou com um solvente orgânico miscível com a água ou com uma sua mistura a uma temperatura compreendida entre +20°C e +100+C, seguindo-se o arrefecimento e a separação do produto cristalino por métodos conhecidos.

Lisboa, 16 de Agosto de 2000 O Agente Oficiei da Propriedade Ipdustílai, JOSÉ BE SAM7A50 A.O.P.L do SsMíirs, 235, r/c-Brí. 1250 LISBOA