CN102417451B - 一种合成（r，s）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法 - Google Patents
一种合成（r，s）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，是将乙醛和乙酰溴溶于溶剂中，在具有萘环结构的催化剂存在下，反应得到（R，S）1-溴代乙基乙酸酯。该方法显著提高了（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的含量和收率，工艺简单，操作稳定，三废减少，成本降低，应用生产头孢呋辛酯含量和收率显著提高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢呋辛酯关键中间体（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，属于头孢类药物中间体及其它化合物的制备技术领域。
背景技术
（R，S）1-溴代乙基乙酸酯是合成头孢菌素药——头孢呋辛酯的重要中间体，因用到的原料和其本身性质相当的活泼，易被破坏，制备高含量的（R，S）1-溴代乙基乙酸酯难度较大，大大影响了头孢呋辛酯的质量和工艺稳定性。其主要合成路线有：
1、以氯化锌为催化剂，乙酰溴与三聚乙醛反应制得，后用二氯甲烷萃取，用水洗涤，再将二氯甲烷减压回收干。（EP9993727）
上述路线操作繁琐，需回收溶剂，成本高，三废较多。用氯化锌作为催化剂，杂质增多，收率低≤70%，含量低≤85%。而且还引入了锌离子。
2、以氯化锌为催化剂，乙醛与乙酰溴反应制得；（EP 757,991）
用氯化锌作为催化剂，杂质增多，收率低≤70%，含量低≤85%。而且还引入了锌离子。
3、不用催化剂，用乙烯乙酸酯与溴化氢的乙酸溶液在0℃反应制得，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，再将二氯甲烷减压回收干。（WO 98055445）
需回收溶剂，操作繁琐，收率低≤70%，含量低≤85%，成本高，且引入了乙酸，使得酸性废水量增加很多，增加了三废。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，该方法明显提高（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的含量和收率，工艺简单，操作稳定，减少三废，降低成本，适合工业化生产。
为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案来实现：
一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，将乙醛和乙酰溴溶于溶剂中，在催化剂存在下，于适当温度反应一段时间，得到（R，S）1-溴代乙基乙酸酯，反应式为:
本发明可以进一步优化：
所述催化剂为具有萘环结构化合物以及其衍生物。
所述的萘环结构化合物以及其衍生物为1,4-萘醌、9,10-蒽醌、1-萘酚、2-萘酚、二甲基萘、1-四氢萘酮，优选1-四氢萘酮。
所述的催化剂用量为乙酰溴摩尔量的0.1～10%。
所述的催化剂用量为乙酰溴摩尔量的1%。
所述反应温度为-10～25℃。
所述反应温度为4～6℃。
所述反应时间为2～12h。
所述反应时间为6～7h。
所述反应溶剂为极性非质子溶剂。
所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
本发明的优点：用具有萘环结构化合物作为催化剂，在极性非质子溶剂中合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯，因为没有用路易斯酸做催化剂，不需要水洗除去路易斯酸催化剂，使用溶剂与下一步合成头孢呋辛酯相同，不需要回收溶剂，操作简单，工艺稳定，关键控制点便于控制。本发明中产品摩尔收率可达90%，减少了α溴杂质的生成，α溴杂质≤0.1%，产品含量≥94%。应用生产头孢呋辛酯含量和收率显著提高。用具有萘环结构化合物替代了含有重金属锌的氯化锌作为催化剂，避免了重金属污染；溶剂无需再次回收，也无需加水洗涤，减少了三废的排放，降低了生产成本，有利于工艺化生产。
具体实施方式
参考实施例 ：
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入1g氯化锌，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在4～6℃充分搅拌反应7小时。制得产品11.97克，含量54.16%，α溴杂质含量19.7%。摩尔收率40.27%。
实施例1
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入0.3g（0.002 mol）的1-四氢萘酮，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在4～6℃充分搅拌反应7小时。气相含量94.16%，α溴杂质含量0.76%。摩尔收率89.65%。
实施例2
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入乙腈 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入0.1g（0.00068 mol）的1-四氢萘酮，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在-10℃充分搅拌反应12小时。气相含量94.34%，α溴杂质含量0.11%。摩尔收率75.71%。
实施例3
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入二甲亚砜 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入0.026g（0.000178 mol）的1-四氢萘酮，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在25℃充分搅拌反应2小时。气相含量85.98%，α溴杂质含量3.51%。摩尔收率78.49%。
实施例4
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入2.6g（0.0178 mol）的1-四氢萘酮，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在4～6℃充分搅拌反应2小时。气相含量95.98%，α溴杂质含量0.51%。摩尔收率78.49%。
实施例5
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入0.195g（0.00133 mol）的1-四氢萘酮，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在4～6℃充分搅拌反应12小时。气相含量94.90%，α溴杂质含量0.63%。摩尔收率90.49%。
实施例6
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入0.26g（0.00178 mol）的1-四氢萘酮，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在5℃充分搅拌反应5小时。气相含量94.17%，α溴杂质含量0.75%。摩尔收率89.02%。
实施例7
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入0.2g（0.00096mol）的9,10-蒽醌，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在4～6℃充分搅拌反应7小时。气相含量94.83%，α溴杂质含量0.85%。摩尔收率87.22%。
实施例8
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入1.6g（0.010 mol）的1,4-萘醌，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在-5℃充分搅拌反应12小时。气相含量94.76%，α溴杂质含量0.47%。摩尔收率83.99%。
实施例9
向装有搅拌器、温度计的250毫升四口瓶加入N,N-二甲基乙酰胺 45 ml，冷却至-17～-15℃，搅拌下保温加入10.4ml（0.185mol）乙醛。加入0.2g（0.0014mol）的1-萘酚，冷却物料温度至-20～-18℃，缓慢滴入21.94g（0.178 mol）乙酰溴。控制温度在0～2℃充分搅拌反应7小时。气相含量94.39%，α溴杂质含量0.36%。摩尔收率85.789%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：将乙醛和乙酰溴溶于溶剂中，在催化剂存在下，于适当温度反应一段时间，得到（R，S）1-溴代乙基乙酸酯，反应式为：
2.如权利要求1所述的一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述的催化剂用量为乙酰溴摩尔量的0.1～10%。
3.如权利要求1所述的一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述的催化剂用量为乙酰溴摩尔量的1%。
4.如权利要求1所述的一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述反应温度为4～6℃。
5.如权利要求1所述的一种合成（R，S）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法，其特征在于：所述反应时间为6～7h。
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