JPH09104685A - セフロキシムアキセチルの生物利用可能な結晶形 - Google Patents
セフロキシムアキセチルの生物利用可能な結晶形Info
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- JPH09104685A JPH09104685A JP8205098A JP20509896A JPH09104685A JP H09104685 A JPH09104685 A JP H09104685A JP 8205098 A JP8205098 A JP 8205098A JP 20509896 A JP20509896 A JP 20509896A JP H09104685 A JPH09104685 A JP H09104685A
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 治療用途に適する良好な生物利用特性を有す
る結晶形のセフロキシムアキセチルの提供。 【解決手段】 公知の結晶またはアモルファス形のセフ
ロキシムアキセチルを、＋20℃〜100 ℃の温度で、水ま
たは水と相溶性のある有機溶媒またはそれらの混合物で
処理した後、公知方法により冷却して結晶性物質を分離
することにより得られる、生物利用可能な結晶形のセフ
ロキシムアキセチル。
る結晶形のセフロキシムアキセチルの提供。 【解決手段】 公知の結晶またはアモルファス形のセフ
ロキシムアキセチルを、＋20℃〜100 ℃の温度で、水ま
たは水と相溶性のある有機溶媒またはそれらの混合物で
処理した後、公知方法により冷却して結晶性物質を分離
することにより得られる、生物利用可能な結晶形のセフ
ロキシムアキセチル。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セフロキシムアキ
セチル、すなわち、（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイル
オキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（フル−２−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸 １−アセトキシエチルエステルの生物利
用可能な結晶形に関する。
セチル、すなわち、（６Ｒ，７Ｒ）−３−カルバモイル
オキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（フル−２−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸 １−アセトキシエチルエステルの生物利
用可能な結晶形に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】セフ
ロキシムは公知物質であり、その製造は、ＵＳ−Ａ−３
９７４１５３に記載されている。それは、グラム陽性菌
およびグラム陰性菌の両方に対して良好な抗菌スペクト
ルを有する。
ロキシムは公知物質であり、その製造は、ＵＳ−Ａ−３
９７４１５３に記載されている。それは、グラム陽性菌
およびグラム陰性菌の両方に対して良好な抗菌スペクト
ルを有する。
【０００３】セフロキシムは、吸収されないし、体液循
環に取り込まれないので、経口投与の形態で使用するこ
とができない。
環に取り込まれないので、経口投与の形態で使用するこ
とができない。
【０００４】セフロキシムアキセチルは、β−ラクタマ
ーゼ産生菌株に対して高い安定性を有する、経口投与用
のプロドラッグである。これに関しては、そのエステル
がいったん吸収され、体液循環に取り込まれると、加水
分解されてセフロキシムを放出し、このセフロキシムが
実際上抗菌活性に関与する。
ーゼ産生菌株に対して高い安定性を有する、経口投与用
のプロドラッグである。これに関しては、そのエステル
がいったん吸収され、体液循環に取り込まれると、加水
分解されてセフロキシムを放出し、このセフロキシムが
実際上抗菌活性に関与する。
【０００５】ＧＢ−Ａ−１５７１６８３の実施例１は、
結晶形態（以後、「α結晶」として公知）でのセフロキ
シムアキセチルの製造を最初に記載しており、そのα結
晶のＩＲによる構造解析は、その後、ＧＢ−Ａ−２１４
５４０９（Glaxo Group Ltd.）の実施例１に完全に示さ
れている。
結晶形態（以後、「α結晶」として公知）でのセフロキ
シムアキセチルの製造を最初に記載しており、そのα結
晶のＩＲによる構造解析は、その後、ＧＢ−Ａ−２１４
５４０９（Glaxo Group Ltd.）の実施例１に完全に示さ
れている。
【０００６】しかし、セフロキシムアキセチルのα結晶
形は、必要な生物利用可能特性（バイオアビリティー）
を有していないが、経口投与されるセファロスポリン
（および一般の薬物）はかなり生物利用可能な形態でな
ければならないことは公知である。
形は、必要な生物利用可能特性（バイオアビリティー）
を有していないが、経口投与されるセファロスポリン
（および一般の薬物）はかなり生物利用可能な形態でな
ければならないことは公知である。
【０００７】これに関して、世界中に登録されている市
販のセフロキシムアキセチルは、ＵＳ−Ａ−４５６２１
８１（Glaxo Group Ltd.）に記載され、クレームされて
いるように、実質的にアモルファスの形態であり、該特
許は、「結晶物質」（α結晶）は「商業用途に対して最
良の特性バランスを持っていない」（第２欄第３〜６
行）が、「実質的なアモルファスの形態は、結晶形態よ
りも経口投与後の生物利用能性が高い」（第２欄第10〜
15行）と述べている。なお、これに関しては、Glaxo が
そのＵＳ−Ａ−４５６２１８１で認めているように、一
般に結晶形態は、保管および販売中に、物理化学および
生物学的特性と良好な安定性とのバランスが最良である
（第１欄第57〜61行）。
販のセフロキシムアキセチルは、ＵＳ−Ａ−４５６２１
８１（Glaxo Group Ltd.）に記載され、クレームされて
いるように、実質的にアモルファスの形態であり、該特
許は、「結晶物質」（α結晶）は「商業用途に対して最
良の特性バランスを持っていない」（第２欄第３〜６
行）が、「実質的なアモルファスの形態は、結晶形態よ
りも経口投与後の生物利用能性が高い」（第２欄第10〜
15行）と述べている。なお、これに関しては、Glaxo が
そのＵＳ−Ａ−４５６２１８１で認めているように、一
般に結晶形態は、保管および販売中に、物理化学および
生物学的特性と良好な安定性とのバランスが最良である
（第１欄第57〜61行）。
【０００８】本明細書の一部を形成する下記実施例１か
ら明らかなように、ＧＢ−Ａ−２１４５４０９の実施例
１およびＵＳ−Ａ−４５６２１８１の製造例２に記載さ
れた方法に忠実に従って、α結晶形態のセフロキシムア
キセチルを製造し、そのＩＲ分析をＫＢｒ中で行った。
このＩＲ分析、特に1000〜500 cm-1の領域のＩＲ分析
は、引用した特許に公表されたスペクトルによって確認
され、二つのＩＲスペクトルは実質的に同一であること
が判明した。
ら明らかなように、ＧＢ−Ａ−２１４５４０９の実施例
１およびＵＳ−Ａ−４５６２１８１の製造例２に記載さ
れた方法に忠実に従って、α結晶形態のセフロキシムア
キセチルを製造し、そのＩＲ分析をＫＢｒ中で行った。
このＩＲ分析、特に1000〜500 cm-1の領域のＩＲ分析
は、引用した特許に公表されたスペクトルによって確認
され、二つのＩＲスペクトルは実質的に同一であること
が判明した。
【０００９】従って、今日ですら、世界中で行われたこ
の分野での研究にもかかわらず、セフロキシムアキセチ
ルのα結晶の形態（生物利用できない）および実質的に
アモルファスの形態（生物利用できる）のみが知られて
いるにすぎない。
の分野での研究にもかかわらず、セフロキシムアキセチ
ルのα結晶の形態（生物利用できない）および実質的に
アモルファスの形態（生物利用できる）のみが知られて
いるにすぎない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、驚くべ
きことに、α結晶形態または実質的にアモルファスの形
態のセフロキシムアキセチルを＋20℃〜100 ℃の温度
で、重量比が 100:0〜0:100 の水および水混和性有機溶
媒の混合物で処理した後、冷却すると、α結晶形態とは
異なる結晶形態のセフロキシムアキセチルが得られるこ
とが見いだされた。それは、以後、β結晶形態またはβ
結晶と称する。
きことに、α結晶形態または実質的にアモルファスの形
態のセフロキシムアキセチルを＋20℃〜100 ℃の温度
で、重量比が 100:0〜0:100 の水および水混和性有機溶
媒の混合物で処理した後、冷却すると、α結晶形態とは
異なる結晶形態のセフロキシムアキセチルが得られるこ
とが見いだされた。それは、以後、β結晶形態またはβ
結晶と称する。
【００１１】さらに驚いたことに、β結晶は、治療用途
に適する良好な生物利用特性を有しており、Glaxo がそ
のＵＳ−Ａ−４５６２１８１で述べているように、保管
および販売中の物理化学および生物学的特性と良好な安
定性とのバランスが優れていることが見いだされた。
に適する良好な生物利用特性を有しており、Glaxo がそ
のＵＳ−Ａ−４５６２１８１で述べているように、保管
および販売中の物理化学および生物学的特性と良好な安
定性とのバランスが優れていることが見いだされた。
【００１２】
【発明の実施の形態】後続の実験部分に示されるよう
に、β結晶のＩＲスペクトルを、α結晶の場合と同様の
方法によって得た。すなわち、二つのＩＲスペクトルは
互いに実質的に異なり、特に1000〜500 cm-1の間の領域
内で異なることが分かった。
に、β結晶のＩＲスペクトルを、α結晶の場合と同様の
方法によって得た。すなわち、二つのＩＲスペクトルは
互いに実質的に異なり、特に1000〜500 cm-1の間の領域
内で異なることが分かった。
【００１３】より正確にするために、ＸＲスペクトルも
αおよびβ結晶の両方に対して調べると、それらの構造
が異なることが決定的に示された。
αおよびβ結晶の両方に対して調べると、それらの構造
が異なることが決定的に示された。
【００１４】後続の実施例に示した反応の後、ＨＰＬＣ
（移動相：30 %のアセトニトリル、70 %の0.03 Mリン酸
塩緩衝液；45℃で温度コントロールした Lichrospherカ
ラムRP60 Select B 5μ； UV 検出器 270 nm ；溶離：
1.7 ml/ 分）を行った。
（移動相：30 %のアセトニトリル、70 %の0.03 Mリン酸
塩緩衝液；45℃で温度コントロールした Lichrospherカ
ラムRP60 Select B 5μ； UV 検出器 270 nm ；溶離：
1.7 ml/ 分）を行った。
【００１５】ＩＲスペクトルは、FT-IR 8101M SHIMAZU
装置を使用して、固体状態（ＫＢｒ錠）で得た。
装置を使用して、固体状態（ＫＢｒ錠）で得た。
【００１６】Ｘ線回折スペクトルは、 1.54051Åおよび
1.54433Åの波長で放射線を放出するPHILIPS PW 1710
Ｘ線回折計を使用して、銅の陽極を有するＸ−線管で作
られた粉末結晶に対して測定した。発生器での発生電圧
は 40 KVであり、電流強度は40 mAである。
1.54433Åの波長で放射線を放出するPHILIPS PW 1710
Ｘ線回折計を使用して、銅の陽極を有するＸ−線管で作
られた粉末結晶に対して測定した。発生器での発生電圧
は 40 KVであり、電流強度は40 mAである。
【００１７】試験するサンプルは、優越方向を防ぐため
にNISKAMENサンプルキャリアーに置いた。得られたデー
タを外部標準を用いて装置を検定した後に集め、スペク
トルの読み取りおよびグラフ作成をADP 3.6 PCプログラ
ムによって行った。
にNISKAMENサンプルキャリアーに置いた。得られたデー
タを外部標準を用いて装置を検定した後に集め、スペク
トルの読み取りおよびグラフ作成をADP 3.6 PCプログラ
ムによって行った。
【００１８】
【実施例】実施例１ α結晶形は、ＧＢ−Ａ−２１４５４０９の実施例１およ
びＵＳ−Ａ−４５６２１８１の製造例２に記載された製
造法にできるだけ忠実に従って合成した。この方法で、
3.30 gのアセトアルデヒドを9.20 gの臭化アセチル／Ｄ
ＭＡＣ（30 ml)および 12 mgの無水塩化亜鉛と−10℃で
４時間反応させることにより、12.5 gの（Ｒ，Ｓ）−１
−アセトキシエチル臭化物を合成した。このようにして
合成した溶液を、80 ml のＤＭＡＣにおける20 gのナト
リウムセフロキシムの攪拌懸濁物に添加した。0.5 g の
炭酸カリウムを添加しながら反応を−1 ℃で90分行っ
て、＋１〜＋３℃でさらに２時間行って反応を完了させ
た。次いで、混合物を、200mlの酢酸エチルおよび200 m
lの3 % 重炭酸ナトリウム水溶液の混合物にすばやく添
加した。１時間攪拌した後、有機層を分離し、100 mlの
１Ｎ塩酸、次いで 2 %の重炭酸ナトリウムを含む 30 ml
の 20 % ＮａＣｌ水溶液で再び洗浄した。これらの水層
を全てプールして100 mlの酢酸エチルで再抽出し、プー
ルした有機層を室温で30分間、炭素 (2 g)により脱色し
た。濾過した後、溶媒を20℃で真空除去し、150 g に濃
縮して、結晶化が実質的に得られるまで室温で１時間攪
拌した。250 mlのジイソプロピルエーテルをゆっくり添
加し（45分）、攪拌を１時間続けた。生成物を真空濾別
し、1:2 の酢酸塩／エーテル混合物で洗浄した。50℃で
真空脱水して得られた物質のサンプル（115/5 FP）は、
各々、添付する図１および図２に示すように、α結晶に
特有のＩＲおよびＸＲを有していた。
びＵＳ−Ａ−４５６２１８１の製造例２に記載された製
造法にできるだけ忠実に従って合成した。この方法で、
3.30 gのアセトアルデヒドを9.20 gの臭化アセチル／Ｄ
ＭＡＣ（30 ml)および 12 mgの無水塩化亜鉛と−10℃で
４時間反応させることにより、12.5 gの（Ｒ，Ｓ）−１
−アセトキシエチル臭化物を合成した。このようにして
合成した溶液を、80 ml のＤＭＡＣにおける20 gのナト
リウムセフロキシムの攪拌懸濁物に添加した。0.5 g の
炭酸カリウムを添加しながら反応を−1 ℃で90分行っ
て、＋１〜＋３℃でさらに２時間行って反応を完了させ
た。次いで、混合物を、200mlの酢酸エチルおよび200 m
lの3 % 重炭酸ナトリウム水溶液の混合物にすばやく添
加した。１時間攪拌した後、有機層を分離し、100 mlの
１Ｎ塩酸、次いで 2 %の重炭酸ナトリウムを含む 30 ml
の 20 % ＮａＣｌ水溶液で再び洗浄した。これらの水層
を全てプールして100 mlの酢酸エチルで再抽出し、プー
ルした有機層を室温で30分間、炭素 (2 g)により脱色し
た。濾過した後、溶媒を20℃で真空除去し、150 g に濃
縮して、結晶化が実質的に得られるまで室温で１時間攪
拌した。250 mlのジイソプロピルエーテルをゆっくり添
加し（45分）、攪拌を１時間続けた。生成物を真空濾別
し、1:2 の酢酸塩／エーテル混合物で洗浄した。50℃で
真空脱水して得られた物質のサンプル（115/5 FP）は、
各々、添付する図１および図２に示すように、α結晶に
特有のＩＲおよびＸＲを有していた。
【００１９】図１において、横軸はcm-1を示し、縦軸は
％透過率（％Ｔ）を示す。図２において、横軸は回折角
を示し、縦軸はピーク強度を示す。
％透過率（％Ｔ）を示す。図２において、横軸は回折角
を示し、縦軸はピーク強度を示す。
【００２０】図２から、α結晶のＸ線回折スペクトルは
下記特徴を有することが分かる。
下記特徴を有することが分かる。
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】実施例２ 実施例１で得られたα結晶を次の方法によってβ形態に
変換した。15 gのセフロキシムアキセチルを150 mlの水
に懸濁して40℃に３時間加熱し、生成物を真空下で濾別
し、水で洗浄する。得られた物質を40℃で真空脱水する
と、14 gの固体物質（β結晶）が得られ、これは、出発
物質と同じＲ／Ｓを示した。このようにして得られたβ
形態の結晶物質のサンプル（104/5 FP）を分析すると、
図３に示すＩＲスペクトルおよび図４に示すＸＲスペク
トルが得られた。横軸および縦軸は、図１および２と同
じである。
変換した。15 gのセフロキシムアキセチルを150 mlの水
に懸濁して40℃に３時間加熱し、生成物を真空下で濾別
し、水で洗浄する。得られた物質を40℃で真空脱水する
と、14 gの固体物質（β結晶）が得られ、これは、出発
物質と同じＲ／Ｓを示した。このようにして得られたβ
形態の結晶物質のサンプル（104/5 FP）を分析すると、
図３に示すＩＲスペクトルおよび図４に示すＸＲスペク
トルが得られた。横軸および縦軸は、図１および２と同
じである。
【００２４】β結晶のＸ線回折スペクトルは下記の特徴
を有することが分かる。
を有することが分かる。
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】実施例３ 20 gのセフロキシムアキセチル（ＧＢ−Ａ−１５７１６
８３に報告された方法により合成）を 40 ℃で500 mlの
メタノールに溶解する。この溶液を熱いまま維持し、40
℃に保持した水 1000 mlをゆっくり添加する。添加完了
後、室温に冷却し、真空濾過して、生成物を水で洗浄す
る。脱水した物質（13.5 g）のＲ／Ｓ比は 0.85:1 であ
ったが、出発物質のＲ／Ｓ比は 0.94:1 であった。固体
（β結晶）は、図３および４に示すように、出発物質と
は異なるＩＲおよびＸＲを示す。
８３に報告された方法により合成）を 40 ℃で500 mlの
メタノールに溶解する。この溶液を熱いまま維持し、40
℃に保持した水 1000 mlをゆっくり添加する。添加完了
後、室温に冷却し、真空濾過して、生成物を水で洗浄す
る。脱水した物質（13.5 g）のＲ／Ｓ比は 0.85:1 であ
ったが、出発物質のＲ／Ｓ比は 0.94:1 であった。固体
（β結晶）は、図３および４に示すように、出発物質と
は異なるＩＲおよびＸＲを示す。
【００２８】実施例４ 実質的にアモルファス形態の噴霧乾燥したセフロキシム
アキセチル50 gを500mlの水に懸濁し、３時間攪拌しな
がら40℃に加熱する。室温に冷却して濾過し、生成物を
水で洗浄する。固体を脱水すると46 gの物質が得られ、
これは、ＩＲおよびＸＲ分析でβ結晶への変換を示す。
Ｒ／Ｓ比は 1.2:1.0である。
アキセチル50 gを500mlの水に懸濁し、３時間攪拌しな
がら40℃に加熱する。室温に冷却して濾過し、生成物を
水で洗浄する。固体を脱水すると46 gの物質が得られ、
これは、ＩＲおよびＸＲ分析でβ結晶への変換を示す。
Ｒ／Ｓ比は 1.2:1.0である。
【００２９】実施例５ 5 g のアモルファスのセフロキシムアキセチル（ＵＳ−
Ａ−４，５６２，１８１の実施例２２に記載の方法によ
って得られる）を40℃で３時間、50 ml の水で処理す
る。脱水固体（4.8 g ）のＲ／Ｓ比は0.64であり、ＩＲ
スペクトルは図３に示すものと同じである（β結晶）。
Ａ−４，５６２，１８１の実施例２２に記載の方法によ
って得られる）を40℃で３時間、50 ml の水で処理す
る。脱水固体（4.8 g ）のＲ／Ｓ比は0.64であり、ＩＲ
スペクトルは図３に示すものと同じである（β結晶）。
【図１】実施例１で得たα結晶のＩＲスペクトルを示す
図である。
図である。
【図２】実施例１で得たα結晶のＸＲスペクトルを示す
図である。
図である。
【図３】実施例２で得たβ結晶のＩＲスペクトルを示す
図である。
図である。
【図４】実施例２で得たβ結晶のＸＲスペクトルを示す
図である。
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンジエロ・カツタネオ イタリー国、レツコ、24030・モンテ・マ レンゾ、ビア・コロンバーラ、７ (72)発明者 レオナルド・マルシーリ イタリー国、ミラン、20060・ペサーノ、 ビア・ピアツツア・ペルチーニ、16
Claims (4)
- 【請求項１】 下記Ｘ線スペクトルを有するセフロキシ
ムアキセチルの生物利用可能な結晶形。 【表１】 【表２】 - 【請求項２】 0:1.0〜1.0:0 の比のＲ／Ｓジアステレ
オマー混合物から成ることを特徴とする請求項１に記載
のセフロキシムアキセチルの生物利用可能な結晶形。 - 【請求項３】 混合物のジアステレオマー比が 0.9:1.1
〜1.1:0.9 であることを特徴とする請求項２に記載のセ
フロキシムアキセチルの生物利用可能な結晶形。 - 【請求項４】 α結晶または実質的にアモルファスの形
態のセフロキシムアキセチルを、＋20℃〜100 ℃の温度
で数分〜数時間、重量比が 100:0〜0:100 の水および水
混和性有機溶媒の混合物で処理した後、当業界での常法
により冷却して結晶性化合物を単離することを特徴とす
る請求項１に記載のセフロキシムアキセチルの生物利用
可能な結晶形の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95MI001716A IT1277426B1 (it) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Forma cristallina biodisponibile del cefuroxima axetil |
| IT95A001716 | 1995-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09104685A true JPH09104685A (ja) | 1997-04-22 |
Family
ID=11372130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8205098A Pending JPH09104685A (ja) | 1995-08-03 | 1996-08-02 | セフロキシムアキセチルの生物利用可能な結晶形 |
Country Status (24)
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