TW413635B - <beta> crystalline form of cefuroxime axetil - Google Patents

<beta> crystalline form of cefuroxime axetil Download PDF

Info

Publication number
TW413635B
TW413635B TW085107604A TW85107604A TW413635B TW 413635 B TW413635 B TW 413635B TW 085107604 A TW085107604 A TW 085107604A TW 85107604 A TW85107604 A TW 85107604A TW 413635 B TW413635 B TW 413635B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
printed
cefuroxime
crystalline form
cns
page
Prior art date
Application number
TW085107604A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurizio Zenoni
Mario Leone
Angelo Cattaneo
Leonardo Marsili
Original Assignee
Acs Dobfar Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acs Dobfar Spa filed Critical Acs Dobfar Spa
Application granted granted Critical
Publication of TW413635B publication Critical patent/TW413635B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

413635 !气.… Λ7 __· ._B7 _ _ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種頭孢胺呋肟乙_氧乙酯之Θ结晶形式 ，亦即（6R.7R) -3-胺甲醢氧甲基-7-[ (Z )-2-(咲B南-2-基 )-2-甲氧亞胺基Z藤胺基]-3 -哂盼（cephem)-4 -梭酸-1-乙 醯氧乙酯。 頭孢胺咲肟（cefU「〇xiiae)為一種已知產物其製備敘述於 [JS-A-3974153。具有延伸至革蘭氐陽性及革蘭氏陰性微生 物之良好抗菌活性範圍。 頭孢胺呋肟無法就此口服投藥|原因為不會吸收且不會 進入體液循環。 頭孢胺呋肟乙醯氧乙酯為口腋投藥原體，對召-内醢胺 酶生產性菌株具有高度安定性。就此方面而言* 一旦_已 經被吸收且已經進人體液循環。則將水解，釋放出頭孢胺 眹肟•此乃真正具有抗菌活性成分。 G B - A - 1 5 7 1 6 8 3之實例1首次敘述结晶肜頭孢胺乙醯氧乙 酯（後文稱為” cc结晶”）之製備；後來藉11Ϊ決定ct结晶特澂 可完全參照葛蘭素集團公司之GB-A-2145409之簧例1。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 頭孢胺呋肟乙醯氧乙酯之α结晶形不具有所需生物利用 特性|但已知口服頭孢菌素（cephalosporins)(及一般藥 物）必須圼高度生物可利用形式。 就此方面而言，全球註册登記的頭孢胺呋肟乙_氧乙酯 商品為大體不定形，如葛蘭素集團公司之US-A-4562181所 述及申請專利其中陳述结晶形i ct结晶）&quot;不具有商用性質 之最佳平衡”（第2襦，第3 - 6行）而·’大體不定形於口服投_ 後具有比較結晶形更高的生物可利用性”（第2描|第1 0 - 1 5 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公#_ ) 修正頁 413635 !气.… Λ7 __· ._B7 _ _ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種頭孢胺呋肟乙_氧乙酯之Θ结晶形式 ，亦即（6R.7R) -3-胺甲醢氧甲基-7-[ (Z )-2-(咲B南-2-基 )-2-甲氧亞胺基Z藤胺基]-3 -哂盼（cephem)-4 -梭酸-1-乙 醯氧乙酯。 頭孢胺咲肟（cefU「〇xiiae)為一種已知產物其製備敘述於 [JS-A-3974153。具有延伸至革蘭氐陽性及革蘭氏陰性微生 物之良好抗菌活性範圍。 頭孢胺呋肟無法就此口服投藥|原因為不會吸收且不會 進入體液循環。 頭孢胺呋肟乙醯氧乙酯為口腋投藥原體，對召-内醢胺 酶生產性菌株具有高度安定性。就此方面而言* 一旦_已 經被吸收且已經進人體液循環。則將水解，釋放出頭孢胺 眹肟•此乃真正具有抗菌活性成分。 G B - A - 1 5 7 1 6 8 3之實例1首次敘述结晶肜頭孢胺乙醯氧乙 酯（後文稱為” cc结晶”）之製備；後來藉11Ϊ決定ct结晶特澂 可完全參照葛蘭素集團公司之GB-A-2145409之簧例1。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 頭孢胺呋肟乙醯氧乙酯之α结晶形不具有所需生物利用 特性|但已知口服頭孢菌素（cephalosporins)(及一般藥 物）必須圼高度生物可利用形式。 就此方面而言，全球註册登記的頭孢胺呋肟乙_氧乙酯 商品為大體不定形，如葛蘭素集團公司之US-A-4562181所 述及申請專利其中陳述结晶形i ct结晶）&quot;不具有商用性質 之最佳平衡”（第2襦，第3 - 6行）而·’大體不定形於口服投_ 後具有比較結晶形更高的生物可利用性”（第2描|第1 0 - 1 5 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公#_ ) 修正頁
經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 行）。就此方面而言，須注意如葛蘭素於其專利案US-A-456 2 1 81所了解•通常於儲存及上市期間，结晶形具有物 化及生物性質與良好安定性間之最佳平衡（第1檷，第57-61行）。 由後文霣例1(構成本說明之一部分）* GB-A-2145409S 例1及US-A-4562181製備例2所述程序完全忠實重複進行， 可獲得ct結晶肜頭孢胺呋肟乙豳氧乙酯，其IR分析後於 KBr進行。此種IR分析特別於1000至500cm - 1範圍•可由 該專利案公開的光譜證實，顯示兩種IR光譜大體相同。 因此即使今日無論全球對此領域迆行多少研究*僅知頭 孢胺呋肟乙豳氧乙酯之ct结晶形（非生物可莉用）及大體不 定肜（生物可利用）〇 根據本發明出乎意外地發現圼ot结晶胗或大體不定形之 頭孢胺呋肟乙釀氧乙醅K水與水可溶混有機溶劑之混合物 (重量比為100: 0至0: 100)於+ 201C與loot之溫度處理 接著冷卻，獲得结晶形頭孢胺乙豳氧乙酯其與C(結晶形不 同，後文稱為/3結晶形或/?结晶。 再度出乎意外地發現/3结晶具有良好生物可利用特性， 因此可用於治療，且如葛蘭素於其專利栗US-A-45 62181所 陳述，具有物化性質與生物性質間之絕佳平衡及儲存與上 市期間之良好安定性。 如後文實驗部分可見，/3结晶之I R光譜係藉α结晶之相 同方法獲得。如此發琨兩種I R光譜彼此大體不同，特別於 1 0 0 0至5 0 0 c m — 1之區域不同。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS M4规格Ul〇x297公釐） _5_修正頁 ^^1· ^ili 1·-- -In · In-' ,3 .T (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 行）。就此方面而言，須注意如葛蘭素於其專利案US-A-456 2 1 81所了解•通常於儲存及上市期間，结晶形具有物 化及生物性質與良好安定性間之最佳平衡（第1檷，第57-61行）。 由後文霣例1(構成本說明之一部分）* GB-A-2145409S 例1及US-A-4562181製備例2所述程序完全忠實重複進行， 可獲得ct結晶肜頭孢胺呋肟乙豳氧乙酯，其IR分析後於 KBr進行。此種IR分析特別於1000至500cm - 1範圍•可由 該專利案公開的光譜證實，顯示兩種IR光譜大體相同。 因此即使今日無論全球對此領域迆行多少研究*僅知頭 孢胺呋肟乙豳氧乙酯之ct结晶形（非生物可莉用）及大體不 定肜（生物可利用）〇 根據本發明出乎意外地發現圼ot结晶胗或大體不定形之 頭孢胺呋肟乙釀氧乙醅K水與水可溶混有機溶劑之混合物 (重量比為100: 0至0: 100)於+ 201C與loot之溫度處理 接著冷卻，獲得结晶形頭孢胺乙豳氧乙酯其與C(結晶形不 同，後文稱為/3結晶形或/?结晶。 再度出乎意外地發現/3结晶具有良好生物可利用特性， 因此可用於治療，且如葛蘭素於其專利栗US-A-45 62181所 陳述，具有物化性質與生物性質間之絕佳平衡及儲存與上 市期間之良好安定性。 如後文實驗部分可見，/3结晶之I R光譜係藉α结晶之相 同方法獲得。如此發琨兩種I R光譜彼此大體不同，特別於 1 0 0 0至5 0 0 c m — 1之區域不同。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS M4规格Ul〇x297公釐） _5_修正頁 ^^1· ^ili 1·-- -In · In-' ,3 .T (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 413635 ；h ^ 0 a?
補充 - j \M 五、發明説明（3 ) 欲更加確定，對α及厶结晶二者也獲得X R光譜，如此確 定顯示其结構式不同。 後文擧例說明之反應係M HPLC追踪（動相：30¾，乙腈* 70¾ 0.03M磷酸鹽緩衝液；Lichrospher柱RP60 Select B 5 w溫度控制於4 5 °C ; ϋ V檢測器2 7 0 η η ;溶離1 . 7 m殳/ ra i η )。 I R光譜係於固相（於ii B r錠）使用F Τ - I R 8 1 0 1 M S Η I M A D Ζ ϋ 裝置獲得。 X光繞射光譜係使用菲利浦P W 1 7 1 0繞射計對粉狀结晶測 定，镜射計發出波長1 . 540 5 1 Α及1 . 5 433$之射線，該射線 係由帶有鋼陽極之X光管於產生器電壓40 KV及產生器電流 強度4 0 m A產生。 接受檢視的樣品安装於N IS K A Μ E N樣品車架上Μ防偏好取 向。使用外部標準校準裝置後收集所得資料，装置之讀數 及圖譜構造係M A D Ρ 3 . S P C程式得知。 實洌1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) cc结晶形係儘可能遵照GB-A-2 1 4540 9簧例1及US-A-4562181製備例2所述製備合成。如此* 12.5g(R,S)-：l -乙 醯氧Z基溴係經由3,30g乙醛與9.20g乙翻溴於30mA DMAC 及1 2 mg無水氯化鋅於Μ 0 t反應4小時製備。藉此方式製餚 之溶液加至2 0 g頭孢胺呋肟納於8 0 m A D M A C之授妥的懋浮 液。反應藉添加0 . 5 g碳酸鉀於-1°C進行9 0分鐘，並於+ 1 及+ 3 又經歷2小時時反懕完成。然後混合物快速加至 200mA乙酸乙酯與200^13¾碳酸氫納溶液之混合物。攪拌 1小時後，分離有機相 &gt; 再度K 1 0 0 m ϋ 1 Ν翘酸溶液，然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公沒） -6 - 修正頁 413635 ；h ^ 0 a?
補充 - j \M 五、發明説明（3 ) 欲更加確定，對α及厶结晶二者也獲得X R光譜，如此確 定顯示其结構式不同。 後文擧例說明之反應係M HPLC追踪（動相：30¾，乙腈* 70¾ 0.03M磷酸鹽緩衝液；Lichrospher柱RP60 Select B 5 w溫度控制於4 5 °C ; ϋ V檢測器2 7 0 η η ;溶離1 . 7 m殳/ ra i η )。 I R光譜係於固相（於ii B r錠）使用F Τ - I R 8 1 0 1 M S Η I M A D Ζ ϋ 裝置獲得。 X光繞射光譜係使用菲利浦P W 1 7 1 0繞射計對粉狀结晶測 定，镜射計發出波長1 . 540 5 1 Α及1 . 5 433$之射線，該射線 係由帶有鋼陽極之X光管於產生器電壓40 KV及產生器電流 強度4 0 m A產生。 接受檢視的樣品安装於N IS K A Μ E N樣品車架上Μ防偏好取 向。使用外部標準校準裝置後收集所得資料，装置之讀數 及圖譜構造係M A D Ρ 3 . S P C程式得知。 實洌1 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) cc结晶形係儘可能遵照GB-A-2 1 4540 9簧例1及US-A-4562181製備例2所述製備合成。如此* 12.5g(R,S)-：l -乙 醯氧Z基溴係經由3,30g乙醛與9.20g乙翻溴於30mA DMAC 及1 2 mg無水氯化鋅於Μ 0 t反應4小時製備。藉此方式製餚 之溶液加至2 0 g頭孢胺呋肟納於8 0 m A D M A C之授妥的懋浮 液。反應藉添加0 . 5 g碳酸鉀於-1°C進行9 0分鐘，並於+ 1 及+ 3 又經歷2小時時反懕完成。然後混合物快速加至 200mA乙酸乙酯與200^13¾碳酸氫納溶液之混合物。攪拌 1小時後，分離有機相 &gt; 再度K 1 0 0 m ϋ 1 Ν翘酸溶液，然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公沒） -6 - 修正頁 413635 ; λ7 - ! R7 --irn一二________.-...- 4------ 五、發明説明（4 ) 以3 0 tn ϋ 2 0 %含2 %碳酸氫納之N a C A溶疲洗滌。_集全部水 相及再度M 100ml乙酸乙酯萃取，匯集所有機相於周溫以 碳（2g)脫色30分鐘。過濾後，於20 °C真空去除溶劑，系統 濃縮至〗5 0 g及於周溫搜洋1小時直到獲得實質结晶為止。 緩慢（45分鐘）加人250ιπΑ二異丙基醚及持鑕攪拌1小時。 產物經真空過漶及Μ 1 : 2乙酸酯/醚混合物洗滌。然後產 物於5 0 t真空脫水獲得產物*及樣品（鑑別為11 5 / 5 F Ρ )於 附圖1及2所述I R及！( R光譜證實具有α结晶特性。 圖1中水平軸指示CE_ ί垂直軸指示透射百分率（S;T)» 圖2中水平軸指示角度而垂直軸指示峰強度。 由圖2可知α結晶之X光繞射光譜具有下列持性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 角度Γ 20) 相對強度（¾) 5.555 18.1 5.850 7.7 7.770 100.0 8 .765 39.6 9 .055 42.0 11.120 23.2 11.855 34.4 12.525 26 . 2 14.160 13.3 15.695 23.2 17.950 63,4 18.170 45.3 本紙張尺度適用中國國家標CNS ) Λ4現格（210Χ297公浼） ， — -7—修正頁 413635 ; λ7 - ! R7 --irn一二________.-...- 4------ 五、發明説明（4 ) 以3 0 tn ϋ 2 0 %含2 %碳酸氫納之N a C A溶疲洗滌。_集全部水 相及再度M 100ml乙酸乙酯萃取，匯集所有機相於周溫以 碳（2g)脫色30分鐘。過濾後，於20 °C真空去除溶劑，系統 濃縮至〗5 0 g及於周溫搜洋1小時直到獲得實質结晶為止。 緩慢（45分鐘）加人250ιπΑ二異丙基醚及持鑕攪拌1小時。 產物經真空過漶及Μ 1 : 2乙酸酯/醚混合物洗滌。然後產 物於5 0 t真空脫水獲得產物*及樣品（鑑別為11 5 / 5 F Ρ )於 附圖1及2所述I R及！( R光譜證實具有α结晶特性。 圖1中水平軸指示CE_ ί垂直軸指示透射百分率（S;T)» 圖2中水平軸指示角度而垂直軸指示峰強度。 由圖2可知α結晶之X光繞射光譜具有下列持性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 角度Γ 20) 相對強度（¾) 5.555 18.1 5.850 7.7 7.770 100.0 8 .765 39.6 9 .055 42.0 11.120 23.2 11.855 34.4 12.525 26 . 2 14.160 13.3 15.695 23.2 17.950 63,4 18.170 45.3 本紙張尺度適用中國國家標CNS ) Λ4現格（210Χ297公浼） ， — -7—修正頁 修正 Λ7 B7 補充 五、發明説明（9 ) 始產物不同的IR及XI?圖形，如圖3及4所示。 實例4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 50g大體不定形之噴乾頭孢胺呋肟乙藤氧乙酯懸浮於500 in A水及加熱至40 °C ，維持授拌3小時。系統泠卻至周溫及 過濾，Μ水洗產物。乾燥固體獲得46g產拗· IR及XR分析 時顯示轉成结晶。R / S比為1 . 2 / 1 . 0。 實例5 5g不定形頭孢胺呋肟乙醯氧乙酯（藉US-A-4,562, 181實 例2 2所述程序獲得）於4 0°C以5 0 m A水處理3小時。脫水產 物（4 . 8 g )具有R / S比0 . 6 4及類似圖3所示之I ti光譜（/Ϊ结晶）。 圖式之簡蜇說明 圖1為根據本發明實例1之方法製備之頭孢胺呋肟乙_氧 乙醋之〇(结晶形式之IR光譜。 圖2為根據本發明實例1之方法製備之頭孢肢呋肟乙醢氧 乙酯之α结晶形式之XR光譜。 圖3為根據本發明簧例2之方法製備之頭孢胺呋肟乙藤氧 乙酯之召结晶形式之I R光譜。 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 圖4為根摟本發明宵例1之方法製備之頭孢胺呋肟乙醯氧 乙酯之/3結晶形式之X R光譜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛） _ 12 _修正頁 413635 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 18.725 66.4 19.140 85.7 19.590 37.3 20.025 49 . 5 20.600 3 6.6 20.860 38,1 21.485 27.5 22.565 67.4 23.815 47 . 8 24.900 50.4 26.075 23.8 26.700 35.1 28.015 13.3 29.170 11.5 30.235 10.3 30.830 6 . 7 31.780 15.1 33.120 9.9 33.735 6,7 36.695 6 . 7 40.850 8 . 1 43.870 4.7 46.505 3.2 54.590 0.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】〇X 297公釐} - 8 - A7 B7 413635 五、發明説明（6 ) 55.640 57.215 58.135 實例 實例1所得α結晶遵照下列方法轉成/3形：1 5彡α頭孢胺 咲肟乙醯氧乙酯懸浮於1 5 Ο κ又水，系統加熱至4 0°C經歷3 小時，產物經真空過滅出且Μ水洗。所得產物於4 0 TC真空 脫水獲得14g固體產物（召结晶）顯示具有如同起始產物之 R/S。藉此方式所得/9形結晶產物樣品（標示為104/5 FP) 經分析獲得實例3IR光譜及圖4所示XR光譜。水平軸及垂直 軸指示數量如同圖1及2。 可知/Ϊ结晶之X光繞射光譜具有下列特性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 角度r 2〇) 相對強度U) 7.585 35.7 8.200 15.3 9.195 62.9 9.405 6.3 10.385 2 1.5 11.875 23.6 12.530 62.0 12.605 53.6 12.840 19.5 13.960 19.0 14.460 7.2 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413635 A7 B7 五、發明説明（7 ) 14.870 2.8 15.535 10.1 15.895 29.4 16.270 17.1 16.545 12.8 16.910 68.4 18.270 7 1.2 18.830 2 1.5 19.135 25.8 19.680 14.0 20.500 28 . 8 21.260 100.0 21.930 28.8 22.495 31.8 22.785 36.4 23.080 19.0 23.555 14.4 24.865 46.5 25.425 42.7 26.225 15.7 26.880 14.4 27.950 10.1 28.910 11.2 30.270 8.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1 0 _ 413635 A7 B7 五、發明説明（8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 30.965 31.990 32.405 33.340 34.820 36.355 37.500 38.560 39.320 40.590 41.300 42.360 43.410 44.840 46.605 49.615 51.045 52.6 2 0 10.5 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 20g頭孢胺呋肟乙醢氣乙酷（藉GB-A-1571683方法製備） 溶解於500πιΑ 40¾甲醇；同時保持溶液溫熱鍰慢加人 1 0 0 0 m Α維持於40 °C之水。添加完成時系統冷卻至周溫及 真空過漶，以水洗產物。乾產物（13.5g)具有R/S比0.85: 1而起始產物具有R / S比0 . 9 4 : 1。固體（/3結晶）顯示與起 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 修正 Λ7 B7 補充 五、發明説明（9 ) 始產物不同的IR及XI?圖形，如圖3及4所示。 實例4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 50g大體不定形之噴乾頭孢胺呋肟乙藤氧乙酯懸浮於500 in A水及加熱至40 °C ，維持授拌3小時。系統泠卻至周溫及 過濾，Μ水洗產物。乾燥固體獲得46g產拗· IR及XR分析 時顯示轉成结晶。R / S比為1 . 2 / 1 . 0。 實例5 5g不定形頭孢胺呋肟乙醯氧乙酯（藉US-A-4,562, 181實 例2 2所述程序獲得）於4 0°C以5 0 m A水處理3小時。脫水產 物（4 . 8 g )具有R / S比0 . 6 4及類似圖3所示之I ti光譜（/Ϊ结晶）。 圖式之簡蜇說明 圖1為根據本發明實例1之方法製備之頭孢胺呋肟乙_氧 乙醋之〇(结晶形式之IR光譜。 圖2為根據本發明實例1之方法製備之頭孢肢呋肟乙醢氧 乙酯之α结晶形式之XR光譜。 圖3為根據本發明簧例2之方法製備之頭孢胺呋肟乙藤氧 乙酯之召结晶形式之I R光譜。 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 圖4為根摟本發明宵例1之方法製備之頭孢胺呋肟乙醯氧 乙酯之/3結晶形式之X R光譜。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛） _ 12 _修正頁

Claims (1)

  1. 5 3 6 3 1 4 8 8 8 8 ABCD 修補
    曰 申請專利範圍 1,頭孢胺呋后乙醢氧乙酷（cefuroxime axetil)之召结 晶形式*具有如下X光光譜·‘ 角度Γ 2 0 ) 相對強度（怎） 經濟部中央樣準局員工消t合作社印製 7.5858.200 9.195 9.405 10.385 11.375 12.530 12.605 12.840 13.960 14.460 14.870 15.535 15.895 16.270 16.545 16.910 18.270 18.830 19.135 19.680 35.7 15.3 62.9 6 . 3 2 1.5 23.6 62.0 5 3,6 19.5 19.0 10.1 29.4 17.1 12.8 68.4 7 1.2 2 1.5 25.8 14.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度逋用中國圃家梂率&lt; CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 5 3 6 3 1 4 8 8 8 8 ABCD 修補
    曰 申請專利範圍 1,頭孢胺呋后乙醢氧乙酷（cefuroxime axetil)之召结 晶形式*具有如下X光光譜·‘ 角度Γ 2 0 ) 相對強度（怎） 經濟部中央樣準局員工消t合作社印製 7.5858.200 9.195 9.405 10.385 11.375 12.530 12.605 12.840 13.960 14.460 14.870 15.535 15.895 16.270 16.545 16.910 18.270 18.830 19.135 19.680 35.7 15.3 62.9 6 . 3 2 1.5 23.6 62.0 5 3,6 19.5 19.0 10.1 29.4 17.1 12.8 68.4 7 1.2 2 1.5 25.8 14.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度逋用中國圃家梂率&lt; CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 413635 A8 BS C8 D8 申請專利範圍 經濟部中央橾率局負工消費合作社印製 20.5 00 21.260 21.930 22.495 22.785 23.080 23.565 24.865 25.425 26.225 26=880 27.950 28.910 30.270 30.965 31.990 32.405 33.340 34.820 36.355 37.500 38.560 39.320 40.590 28.8 100.0 28.8 3 1.8 36.4 19.0 14.4 46.5 42 . 7 15.7 14.4 10.1 11.2 8.8 10.5 8 . 4 17. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 訂 本纸張尺度適用中國®家梂準（CNS ) A4Jtt格（210X297公釐） 413635 ABCD 六、申請專利範圍 41.300 3.0 42.360 4 . 3 43.410 5.0 44.840 2.3 4 6.605 2 . 6 49.615 1 . 1 51.045 1.2 52.620 2.3 2 .如申請專利範圍第1項之頭孢胺呋肟乙醯氣乙_之召 结晶形式，其特徵為混合物中該非對應異構鞠比為〇 . 9 : 1 Ί Λ Λ 4 Λ Λ 丄*丄$丄+丄* υ,ΐίυ 3.—種生產如申請專利範圍第1項之顗孢胺呋肟乙_氧 乙酯之卢结晶形式之方法，其持徵為圼_ α结晶形或大體不 定形之頭孢胺呋肟乙醯氧乙酯，在水與水相容性有機溶劑 之i 0 0 : 0至0 : 1 0 0 (重量比）之混合物中，於+ 2 CTC至1 0 0 t之溫度處理數分鐘至數小時，接著冷卻及分離点结晶化 合物。 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾隼局負工消費合作社印装 一 3 一 本紙伕尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐）
TW085107604A 1995-08-03 1996-06-25 <beta> crystalline form of cefuroxime axetil TW413635B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI001716A IT1277426B1 (it) 1995-08-03 1995-08-03 Forma cristallina biodisponibile del cefuroxima axetil

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW413635B true TW413635B (en) 2000-12-01

Family

ID=11372130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW085107604A TW413635B (en) 1995-08-03 1996-06-25 <beta> crystalline form of cefuroxime axetil

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5677443A (zh)
EP (1) EP0757991B1 (zh)
JP (1) JPH09104685A (zh)
KR (1) KR970010776A (zh)
CN (1) CN1055693C (zh)
AR (1) AR003973A1 (zh)
AT (1) ATE195126T1 (zh)
BR (1) BR9603270A (zh)
CA (1) CA2179359A1 (zh)
DE (1) DE69609576T2 (zh)
DK (1) DK0757991T3 (zh)
ES (1) ES2150052T3 (zh)
FI (1) FI962937A (zh)
GR (1) GR3034663T3 (zh)
IL (1) IL118822A (zh)
IT (1) IT1277426B1 (zh)
MX (1) MX9603110A (zh)
PT (1) PT757991E (zh)
RU (1) RU2155767C2 (zh)
SI (1) SI0757991T1 (zh)
TR (1) TR199600691A2 (zh)
TW (1) TW413635B (zh)
UA (1) UA46727C2 (zh)
ZA (1) ZA965234B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2725382B1 (fr) * 1994-10-05 1997-01-03 Commissariat Energie Atomique Polyazacycloalcanes, complexes tri-, tetra- ou pentaazamacrocycliques, procede de fabrication de ces polyazacycloalcanes substitues ou non et greffes sur un support et utilisations des polyazacycloalcanes
NZ299077A (en) * 1996-07-26 1998-06-26 Apotex Inc Preparation of amorphous cefuroxime axetil (a cephalosporin derivative) by dissolving crystalline cefuroxim axetil in a highly polar solvent, typically dmso and/or dmf
KR100401284B1 (ko) * 1997-06-03 2004-01-31 주식회사유한양행 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법
CA2209868C (en) * 1997-08-15 2001-08-14 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil
IN186539B (zh) * 1997-09-29 2001-09-29 Ranbaxy Lab Ltd
ES2171056T3 (es) * 1998-02-20 2002-08-16 Fako Ilaclari A S Procedimiento para la fabricacion de cefuroxima axetil cristalina soluble.
US6384213B1 (en) 1998-10-23 2002-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a pure, pharmacopoeial grade amorphous form of cefuroxime axetil
IN190849B (zh) * 2000-07-17 2003-08-23 Ranbaxy Lab Ltd
ITMI20011763A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Antibioticos Spa Processo di preparazione di cefuroxime axelite ad elevata purezza
ITMI20011925A1 (it) * 2001-09-14 2003-03-14 Antibioticos Spa Metodo applicabile su scala industriale per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino
HRP20020924A2 (en) * 2001-11-23 2003-10-31 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
CN1909889B (zh) * 2004-01-09 2010-06-02 韩美药品株式会社 头孢呋辛酯颗粒及其制备方法
CN100448879C (zh) * 2004-07-22 2009-01-07 北京化工大学 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法
DE102005019458A1 (de) 2005-04-25 2006-10-26 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil
WO2007063552A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
DE102006019619A1 (de) * 2006-04-25 2007-10-31 Grünenthal GmbH Kristalline Modifikation von Cefuroximaxetil
CN102417451B (zh) * 2011-12-20 2013-12-04 浙江国邦药业有限公司 一种合成（r，s）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法
CN103717607A (zh) * 2012-09-12 2014-04-09 海南卫康制药(潜山)有限公司 头孢呋辛钠新晶型化合物及其组合物粉针
CN106554361B (zh) * 2016-09-30 2018-10-09 华北制药河北华民药业有限责任公司 一种头孢呋辛酯口服制剂的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1571683A (en) * 1976-02-16 1980-07-16 Glaxo Operations Ltd Ester derivatives of cefuroxime
CA1094545A (en) * 1976-02-16 1981-01-27 Michael Gregson Cephalosporin antibiotics
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
GB8320521D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5063224A (en) * 1990-07-09 1991-11-05 Eli Lilly And Company R-cefuroxime axetil

Also Published As

Publication number Publication date
SI0757991T1 (en) 2000-12-31
FI962937A0 (fi) 1996-07-23
IT1277426B1 (it) 1997-11-10
EP0757991A1 (en) 1997-02-12
DE69609576D1 (de) 2000-09-07
DE69609576T2 (de) 2001-01-04
FI962937A (fi) 1997-02-04
JPH09104685A (ja) 1997-04-22
PT757991E (pt) 2000-11-30
ZA965234B (en) 1997-03-06
CA2179359A1 (en) 1997-02-04
KR970010776A (ko) 1997-03-27
CN1055693C (zh) 2000-08-23
AU700214B2 (en) 1998-12-24
IL118822A (en) 1999-11-30
ITMI951716A0 (it) 1995-08-03
IL118822A0 (en) 1996-10-31
DK0757991T3 (da) 2000-09-04
UA46727C2 (uk) 2002-06-17
RU2155767C2 (ru) 2000-09-10
AU6083396A (en) 1997-02-06
ATE195126T1 (de) 2000-08-15
TR199600691A3 (tr) 1998-03-21
US5677443A (en) 1997-10-14
AR003973A1 (es) 1998-09-30
CN1147516A (zh) 1997-04-16
ES2150052T3 (es) 2000-11-16
BR9603270A (pt) 1998-04-28
ITMI951716A1 (it) 1997-02-03
MX9603110A (es) 1997-06-28
GR3034663T3 (en) 2001-01-31
EP0757991B1 (en) 2000-08-02
TR199600691A2 (xx) 1998-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW413635B (en) &lt;beta&gt; crystalline form of cefuroxime axetil
US20050080255A1 (en) Crystalline cefdinir potassium dihydrate
MXPA96003110A (en) Biodisponible crystal shape of cefuroximaaxe
JPS63500455A (ja) セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換
US5109130A (en) Cephem compound
US20130158241A1 (en) Process for Preparing Crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic Acid and Use for Production of Primovist®
JPH06789B2 (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
EP0093548B1 (en) Cephalosporin derivatives
EP3356327A1 (en) Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof
JP2002338578A (ja) β−ラクタム化合物の水和物結晶
WO2022177927A1 (en) Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt
JPH11171869A (ja) Ｎ−アルキルイミダゾール類の製造法
CA2082472A1 (en) Crystalline form of a cephalosporin antibiotic
US20070191602A1 (en) Crystalline form of cefdinir cesium salt
US20050282878A1 (en) Process for the purification of fluconazole
JP2020083892A (ja) ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶及びその製造方法
EP0068403B1 (en) Cephalosporin compound
JPH0354661B2 (zh)
JPH05201931A (ja) ヨウ素化合物の製造方法
RU1831484C (ru) Способ получени цефемовых соединений или их солей
JPH04234892A (ja) 新規セフェム化合物
JP2020535210A (ja) ジアザビシクロオクタン誘導体の剤形およびその製造法
JPH051076A (ja) セフエム化合物の新規硫酸塩
NO812268L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporiner.
JPS62242688A (ja) セフアロスポリンの中間体

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees