JPH051076A - セフエム化合物の新規硫酸塩 - Google Patents
セフエム化合物の新規硫酸塩Info
- Publication number
- JPH051076A JPH051076A JP3247113A JP24711391A JPH051076A JP H051076 A JPH051076 A JP H051076A JP 3247113 A JP3247113 A JP 3247113A JP 24711391 A JP24711391 A JP 24711391A JP H051076 A JPH051076 A JP H051076A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- sulfate
- cephem
- pyrazolio
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 結晶性の７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン
異性体）またはその水和物 【効果】 結晶として取得できる為、医療用に適した高
純度且つ安定な製品がえられる。
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シン
異性体）またはその水和物 【効果】 結晶として取得できる為、医療用に適した高
純度且つ安定な製品がえられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌薬として優れたセ
フェム化合物の新規硫酸塩またはその水和物に関するも
のであり医療の分野で利用される。
フェム化合物の新規硫酸塩またはその水和物に関するも
のであり医療の分野で利用される。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、結晶性の７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒ
ドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
硫酸塩（シン異性体）またはその水和物［以下、本願化
合物（Ｉ）と略称］に関する。本願化合物（Ｉ）のフリ
ー体である７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）［以下、公知
化合物（ＩＩ）と略称］は、例えばヨーロッパ特許出願
公開第０３３２１５６−Ａ２の実施例５−（２９）に記
載され、優れた抗菌活性を有していることが知られてい
る。
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒ
ドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
硫酸塩（シン異性体）またはその水和物［以下、本願化
合物（Ｉ）と略称］に関する。本願化合物（Ｉ）のフリ
ー体である７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセト
アミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）［以下、公知
化合物（ＩＩ）と略称］は、例えばヨーロッパ特許出願
公開第０３３２１５６−Ａ２の実施例５−（２９）に記
載され、優れた抗菌活性を有していることが知られてい
る。
【０００３】しかしながら、本発明の発明者らがさらに
検討を進めたところ、該公報中に記載された公知化合物
（ＩＩ）は無晶形の化合物であり、この無晶形の公知化
合物（ＩＩ）はやや不安定で、かさ高く、純度が低い等
の欠点を有し、臨床の場で用いる医薬としてはそれほど
適していないことが明らかとなった。本発明の発明者ら
は、この公知化合物（ＩＩ）の改善のために鋭意検討を
行った結果、上記の様な欠点がなく医薬としてより適し
た本願化合物（Ｉ）を得ることに成功し、本発明を完成
した。
検討を進めたところ、該公報中に記載された公知化合物
（ＩＩ）は無晶形の化合物であり、この無晶形の公知化
合物（ＩＩ）はやや不安定で、かさ高く、純度が低い等
の欠点を有し、臨床の場で用いる医薬としてはそれほど
適していないことが明らかとなった。本発明の発明者ら
は、この公知化合物（ＩＩ）の改善のために鋭意検討を
行った結果、上記の様な欠点がなく医薬としてより適し
た本願化合物（Ｉ）を得ることに成功し、本発明を完成
した。
【０００４】本願化合物（Ｉ）は公知化合物（ＩＩ）を
硫酸と反応させることにより製造できる。反応は通常
水、アセトン、アルコール（メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロピルアルコール、等）、テトラ
ヒドロフラン、等またはそれらの混合物などの、反応に
悪影響を与えない慣用の溶媒の存在下で行うことができ
る。反応温度は特に限定されないが通常冷却下ないし加
温下で行うことができる。
硫酸と反応させることにより製造できる。反応は通常
水、アセトン、アルコール（メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロピルアルコール、等）、テトラ
ヒドロフラン、等またはそれらの混合物などの、反応に
悪影響を与えない慣用の溶媒の存在下で行うことができ
る。反応温度は特に限定されないが通常冷却下ないし加
温下で行うことができる。
【０００５】本願化合物（Ｉ）が公知化合物（ＩＩ）よ
り優れていることを示すために、安定性に関する比較試
験を以下に示す。 試験サンプル 試験サンプル１ ─── ヨーロッパ特許出願公開第０
３３２１５６−Ａ２の実施例５−（２９）で得られた公
知化合物（ＩＩ） 試験サンプルＡ ─── 後記実施例で得られた本願化
合物（Ｉ） 試験方法 各試験サンプル約０．２ｇの気密容器中５０℃の条件下
での安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体ク
ロマトグラフィーにより測定し、各化合物の残存率を計
算した。 試験結果 上記試験結果から明白な様に、試験サンプルＡは試験サ
ンプル１に比較して安定性に優れていることがわかる。
り優れていることを示すために、安定性に関する比較試
験を以下に示す。 試験サンプル 試験サンプル１ ─── ヨーロッパ特許出願公開第０
３３２１５６−Ａ２の実施例５−（２９）で得られた公
知化合物（ＩＩ） 試験サンプルＡ ─── 後記実施例で得られた本願化
合物（Ｉ） 試験方法 各試験サンプル約０．２ｇの気密容器中５０℃の条件下
での安定性を試験した。各試験サンプルの力価を液体ク
ロマトグラフィーにより測定し、各化合物の残存率を計
算した。 試験結果 上記試験結果から明白な様に、試験サンプルＡは試験サ
ンプル１に比較して安定性に優れていることがわかる。
【０００６】以下、実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。 実施例 ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，
２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の無晶形粉末（５ｇ）を
アセトン（３２０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）の混合物に
溶解する。混合物をシリカゲル（２７０ｇ）を使用する
クロマトグラフィーに付し、アセトンと水の混合物（４
対１）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、溶媒
のアセトンを留去する。残渣の水溶液を１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整し、「ダイアイオ
ンＨＰ−２０」（商標：三菱化成工業社製）（５００ｍ
ｌ）を使用するクロマトグラフィーに付し、１０％イソ
プロピルアルコール水溶液で溶出する。目的化合物を含
む画分を集め、溶媒のイソプロピルアルコールを留去す
る。残渣の水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４．０に調整し、
「ダイアイオンＨＰ−２０」（５００ｍｌ）を使用する
クロマトグラフィーに付し、１５％イソプロピルアルコ
ール水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
溶媒のイソプロピルアルコールを留去する。残渣の水溶
液に２Ｍ硫酸水溶液（１０．８ｍｌ）を加え、凍結乾燥
して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異性体）（１３．
４ｇ）を無晶形粉末として得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１６１０−１６６０，
１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７−
４．２８（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８
Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 上記で得られた凍結乾燥粉末（５ｇ）を１Ｍ硫酸水溶液
（５ｍｌ）に溶解し、エタノール（２５ｍｌ）を加え
る。混合物を室温で６時間攪拌し、析出した結晶を濾取
する。結晶をエタノールと水（９対１）の氷冷した混合
物、エタノールさらにイソプロピルエーテルで順次洗浄
して、減圧乾燥し、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩・水和
物（シン異性体）（３．１６ｇ）を結晶として得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２２０，１７９０，１６７０，
１６０５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７−
４．２８（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８
Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 計算値（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ９Ｏ９Ｓ３・Ｈ２Ｏ）：Ｃ３
５．９０，Ｈ３．９６，Ｎ１９．８３，Ｓ１５．１３ 実測値：Ｃ３５．８８，Ｈ３．８１，Ｎ１９．４７，Ｓ
１５．４７ 粉末Ｘ線回折パターン 以下の表に示される回折角［２θ（゜）］にその特徴的
なピークを示す。
説明する。 実施例 ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，
２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）の無晶形粉末（５ｇ）を
アセトン（３２０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）の混合物に
溶解する。混合物をシリカゲル（２７０ｇ）を使用する
クロマトグラフィーに付し、アセトンと水の混合物（４
対１）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、溶媒
のアセトンを留去する。残渣の水溶液を１０％炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整し、「ダイアイオ
ンＨＰ−２０」（商標：三菱化成工業社製）（５００ｍ
ｌ）を使用するクロマトグラフィーに付し、１０％イソ
プロピルアルコール水溶液で溶出する。目的化合物を含
む画分を集め、溶媒のイソプロピルアルコールを留去す
る。残渣の水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ４．０に調整し、
「ダイアイオンＨＰ−２０」（５００ｍｌ）を使用する
クロマトグラフィーに付し、１５％イソプロピルアルコ
ール水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
溶媒のイソプロピルアルコールを留去する。残渣の水溶
液に２Ｍ硫酸水溶液（１０．８ｍｌ）を加え、凍結乾燥
して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・硫酸塩（シン異性体）（１３．
４ｇ）を無晶形粉末として得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１６１０−１６６０，
１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７−
４．２８（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８
Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 上記で得られた凍結乾燥粉末（５ｇ）を１Ｍ硫酸水溶液
（５ｍｌ）に溶解し、エタノール（２５ｍｌ）を加え
る。混合物を室温で６時間攪拌し、析出した結晶を濾取
する。結晶をエタノールと水（９対１）の氷冷した混合
物、エタノールさらにイソプロピルエーテルで順次洗浄
して、減圧乾燥し、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩・水和
物（シン異性体）（３．１６ｇ）を結晶として得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２２０，１７９０，１６７０，
１６０５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７−
４．２８（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８
Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），８．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 計算値（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ９Ｏ９Ｓ３・Ｈ２Ｏ）：Ｃ３
５．９０，Ｈ３．９６，Ｎ１９．８３，Ｓ１５．１３ 実測値：Ｃ３５．８８，Ｈ３．８１，Ｎ１９．４７，Ｓ
１５．４７ 粉末Ｘ線回折パターン 以下の表に示される回折角［２θ（゜）］にその特徴的
なピークを示す。
【０００７】
図１は上記実施例で得られた７β−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−
５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩・
水和物（シン異性体）の粉末Ｘ線回折の図面である。
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エト
キシイミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−
５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩・
水和物（シン異性体）の粉末Ｘ線回折の図面である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 結晶性の７β−［２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５
−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩（シ
ン異性体）またはその水和物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3247113A JPH051076A (ja) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | セフエム化合物の新規硫酸塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3247113A JPH051076A (ja) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | セフエム化合物の新規硫酸塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH051076A true JPH051076A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=17158633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3247113A Pending JPH051076A (ja) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | セフエム化合物の新規硫酸塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH051076A (ja) |
-
1991
- 1991-06-19 JP JP3247113A patent/JPH051076A/ja active Pending
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