NO801428L - Krystalliserte cefalosporinsalter og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Krystalliserte cefalosporinsalter og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO801428L NO801428L NO801428A NO801428A NO801428L NO 801428 L NO801428 L NO 801428L NO 801428 A NO801428 A NO 801428A NO 801428 A NO801428 A NO 801428A NO 801428 L NO801428 L NO 801428L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- crystalline
- compound
- preparation
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystalliserte cefalosporinsalter og fremgangsmåte til deres fremstilling.
Oppfinnelsen angår mer spesielt krystallinske addisjonssalter av pivaloyloksymetyl 7B-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl} ti_o}mety_l}cef-3-em-4-karboksylat (i det følgende betegnet forbindelse-I) med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
I de medfølgende tegninger representerer figurene
1, 2 og 3 resultatene av røntgenstråle-pulverdiffraksjoner
av krystallene av dihydrokloridet, tartratet og sitratet, resp., av pivaloyloksymetyl 7 3 -/T2 - (2 - am ino t iazoi-4-yl)-acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetyl-aminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl}-tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat.
På figur 1 er resultatene av røntgenstråle-pulver-dif fraksjonen av det amorfe dihydrokloridsalt også vist for sammenligningsformål.
Figur 4 representerer det mikroskopiske fotogram
av dihydrokloridsaltet av ovennevnte forbindelse. (X50,
Union Optical Tokyo Metallomicrograph UM, Polaroid Positive/ Negative Type 665).
Forbindelse-I kan f.eks. fremstilles ifølge metoden beskrevet i OLS 2 735 732. Forbindelse-I og dens syreaddisjonssalter er nyttige som oralt administrerbare lege-midler for behandling av bakterieinfeksjoner på grunn av deres utmerkede antibiotiske aktivitet og absorberbarhet gjennom mage- tarmkanalen som beskrevet i nevnte skrift.
Man har funnet at addisjonssaltet av forbindelse-I med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre, når det er dannet i krystallinsk tilstand, vil inneha en betydelig stabilitet og vil absorberes hurtig gjennom mage- tarmkanalen, med små individuelle forskjeller. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan krystallinske addisjonssalter av forbindelse-I med en syre fremstilles ved hjelp av en kommersielt hensiktsmessig og sikker metode og også gi et høyt utbytte. De krystallinske syreaddisjonssalter som fremstilles ifølge foreliggende fremgangsmåte har meget god fysikalsk og kjemisk stabilitet og er egnet for bruk som farmasøytiske stoffer og for fremstilling av preparatene.
Syren som anvendes i foreliggende oppfinnelse er
den som er farmasøytisk godtagbar og er valgt fra saltsyre, sitronsyre og vinsyre. Addisjonssaltet av forbindelse-I med syre, fremstilt ifølge oppfinnelsen, betyr saltet fra forbindelse^ og en hvilken som helst av de ovenfor angitte syrer.
Addisjonssaltet av forbindelse-I med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre, fremstilles ved å omsette
forbindelse-I med en hvilken som helst av de ovenfor angitte syrer. Ved denne fremgangsmåte utføres reaksjonen i et vandig medium (vann eller en blanding av vann med det vandige eller hydrofile oppløsningsmiddel som er angitt nedenfor). Dvs. forbindelse-I kan tilsettes til en vandig oppløsning av syren for reaksjonen, eller syren kan tilsettes til en vandig suspensjon inneholdende forbindelse-I, for reaksjonen. Forbindelse-I og syren kan alternativt tilsettes til vann
på en gang til gjennomføring av reaksjonen.
Mengden av forbindelse-I som benyttes varierer avhengig av oppløseligheten av det syreaddisjonssalt som skal dannes, men den kan være omtrent 1 - 30%, fortrinnsvis 3 - 20% (vekt/volum), basert på det vandige medium (vann). Mengden av syre som benyttes kan vanligvis være ca. 2 - 10 molar pr. mol av forbindelse-I, skjønt man også kan benytte en mengde større enn dette. Reaksjonen av forbindelse-I med syren kan vanligvis utføres ved romtemperatur, men den kan også utføres ved forhøyede temperaturer om nødvendig. Ved konsentrasjon eller avkjøling av reaksjonsblandingen, nemlig en vandig oppløsning av addisjonssaltet av forbindelse-I
med syren, oppnådd ved den ovenfor omtalte fremgangsmåte, isoleres krystaller av syreaddisjonssaltet. Hvis det er noe uoppløselig materiale i reaksjonsblandingen kan dette fordel-aktig fjernes på forhånd, f.eks. ved filtrering. Konsentra-sjonen av reaksjonsblandingen utføres normalt under redusert trykk eller i vakuum. For avkjølingen er senkning av reak-sjonsblandingens temperatur fra romtemperatur ned til ca.
0 - 5°C vanligvis tilstrekkelig. I noen tilfeller kan krystallisasjonsprosessen som nevnt ovenfor utføres i nærvær av et vandig eller hydrofilt oppløsningsmiddel forskjellig fra vann, og/eller salt, for derved å forbedre egenskapene til de isolerte krystaller og for å øke utbyttet. Et slikt vandig eller hydrofilt oppløsningsmiddel kan f.eks. være en alkohol (slik som metanol, etanol og isopropylalkohol), et keton (slik som aceton og metyletylketon), dioksan, tetra-hydrofuran, acetonitril eller andre, idet etanol og aceton hensiktsmessig benyttes. Mengden av det vandige eller hydrofile oppløsningsmiddel som skal tilsettes er fortrinnsvis opptil ca. 40% (volum/volum) i forhold til mengden av reaksjonsblandingen. Saltet som kan tilsettes er f.eks. natriumklorid, natriumbromid eller kalsiumklorid, hvorav natriumklorid hensiktsmessig benyttes. Mengden av det benyttede salt kan vanligvis være opptil ca. 30% (vekt/volum), fortrinnsvis opptil ca. 15% (vekt/volum), i forhold til den totale mengde. Bruken av et slikt vandig oppløsningsmiddel eller saltet kan foranledige at det ikke er nødvendig med en lav kjøletemperatur. Det vandige oppløsningsmiddel og saltet kan også benyttes samtidig.
Krystallisasjonsprosessen kan bevirkes gjentatte ganger. Således, de dannede krystaller kan separeres, opp-løses i vann eller i en vandig sur oppløsning av nevnte syre, og omkrystalliseres på samme måte som beskrevet ovenfor .
Det oppnådde krystallinske addisjonssalt av forbindelse-I med en syre kan separares og innvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte slik som filtrering, vasking og tørking. Filtreringen og tørkingen utføres så hensiktsmessig under redusert trykk og lav temperatur i løpet av et kort tidsrom.
De således dannede krystallinske salter av forbindelse-I med saltsyre, sitronsyre eller vinsyre kan være av hydrattypen. Dihydrokloridsaltet dannes f.eks. i vannfrie krystaller, dihydratkrystaller (2H20) eller heksa- eller heptahydratkrystaller (6-7H20), idet dihydratkrystallene
er de mest stabile.
Det krystallinske syreaddisjonssalt kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, granulater eller andre preparatformer.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksemp_el_1_
Fremstilling av krystallinsk dihydroklorid.
(1) I 30 ml dimetylacetamid oppløses 2,9 g valium 7-3-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylamino-etyl)-1H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat,
og oppløsningen avkjøles til en temperatur på -15°C. Til oppløsningen tilsettes det dråpevis under omrøring og i løpet av 5 minutter, 4 ml dimetylacetamidoppløsning inneholdende 1,3 g jodmetylpivalat, og omrøringen fortsettes i ytterligere 5 minutter. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml is-vann, ekstraheres med 100 ml diklormetan og ekstraheres ytterligere med 50 ml av det samme oppløsningsmiddel. Det kombinerte organiske lag vaskes med vann og deretter med en mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Inndampning av oppløsningsmiddelet i vakuum gir 2,0 g fargeløst, pulverformet pivaloyloksymetyl 73-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat. 2 g forbindelse-I oppløses i 7,5 ml 0,5N saltsyre. Etter tilsetning og oppløsning av 15 g natriumklorid, avkjøles opp-løsningen hvorved man isolerer fargeløse nåler av dihydrokloridet av forbindelse-I. (2) De oppnådde krystaller i prosessen ovenfor (1) oppløses i 10 ml 0, 5N saltsyre og uoppløselig stoff frafiltreres. Tilsetning av 0,5 ml etanol til filtratet, fulgt av avkjøling gir fargeløse krystaller, filtreres og vaskes med en liten mengde kald 0,5N saltsyre, og tørkes deretter i vakuum, hvilket gir 1,7 g av det ønskede dihydroklorid av forbindelse-I i form av nåler.
IR (KBr)cm~<1>: 1775, 1730
NMR (100 MHz, i D20)6: 1,24(s, C(CH3)3), 3,11(s, N(CH3)2), 3.6- 4,1(m, CH2CO og C2~H), 3,91(t, J=6 Hz, NCH2), 4,24 og 4,42(ABq, J=14 Hz, C3~H), 4,99(t, J=6 Hz, NCH2), 5,20(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,73(d, J=4,5 Hz, C7~H), 5,80 og 5,97 (ABq, J=6 Hz, -OCH20-), 6,74 (s, tiazol 5-H) .
Ei§roentanaly_se
Som C„/,H_-0,So-2HCl-2H„0 (inneholdende 0,79% NaCl) 24 j j 6 i2.
Beregnet: C, 38,20; H, 5,21; N, 16,70%,
Funnet: C, 38,02; H, 5,07; N, 17,02%.
Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene av røntgenstråle-pulverdiffraksjon og polariserende mikroskopisk observasjon. (3) I 700 ml vann oppløses 53,6 g våte krystaller som oppnådd under prosess (1). Det uoppløselige materiale frafiltreres. Ved tilsetning av 100 g natriumklorid til filtratet under omrøring isoleres fargeløse krystaller. Etter 2 timers henstand oppsamles krystallene i nålform ved filtrering og tørkes i vakuum, og dette gir 16 g av det ønskede produkt.
IR(KBr)cm~<1>: 1775, 1730
NMR (100MHz, i D20)6: 1,26(s, C(CH3>3)f3,16(s, N(CH3)2), 3.7- 4,1 (m, CH2CO og Cj-H), 3,93 (t, J=6 Hz, NCH2),
4,26 og 4,44(ABq, J=13,5 Hz), 5,00(t, J=6 Hz, NCH2), 5,23(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,74(d, J=4,5 Hz, C7~H),
5,81 og 6,00(ABq, J=6 Hz, -0CH20-), 6,77(s, tiazol 5-H)
Elementanalyse
Som C„/1H--lNf,OcS_-2HCl • 2H-0
24 33 9 6 3 2
Beregnet: C, 38,50; H, 5,25; N, 16,84, Cl,9,47%, Funnet: C, 38,08; H, 5,14; N, 16,75; Cl,9,70%.
Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultater fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon (fig. 1)
og polariserende mikroskopisk observasjon (fig. 4).
Eksemp_el_2_
Fremstilling av krystallinsk monohydroklorid.
I 10 ml vann oppløses 0,8 g dihydroklorid av forbindelse-I. Under isavkjøling og omrøring tilsettes 0,1N-NaOH dråpevis til oppløsningen for å innstille pH-verdien til 4,5. Etter ytterligere avkjøling og fortsatt omrøring får man en utfelling fra oppløsningen,og denne felling oppsamles ved filtrering, vaskes med en liten mengde kaldt vann og tørkes i vakuum, og dette gir 0,45 g av det ønskede produkt.
IR (KBr)cm~<1>: 1780, 1745
NMR(90 MHz, i dg-DMSOJS: 1,16(s, C(CH3)3), 2,75(s, N(CH3)2), 3,36(s, CH2C0), 3,53(t, J=6Hz, NCH2), 3,67 og 3,88
(ABq, J=16,5 Hz, C2~H), 4,20 og 4,53(ABq, J=13,5 Hz,
C3-H), 4,72(t, J=6 Hz, NCH2>, 5,08(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,6-5,8(m, C7-H), 5,73 og 5,90(ABq, J=6 Hz, -OCH20-), 6,27(s, tiazol-5H), 6,9-7,5(b-s, NH2), 8,88(d, J=9 Hz, CONH).
5i§m§2tanalyse-
Som<C>24H33<N>9<0>6<S>3<.H>C1.H20
Beregnet: C, 41,58; H, 5,09; N, 18,19; S, 13,87;
Cl, 5,11%,
Funnet: C, 40,95; H, 5,05; N, 18,08; S, 13,78;
Cl, 5,48%.
Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon og polariserende mikroskopisk observasjon.
Eksemp_el_3
Fremstilling av krystallinsk tartrat.
(1) I 6,5 ml vann oppløses 0,31 g vinsyre. Til opp- løsningen tilsettes under omrøring 0,65 g av forbindelse-I. Uoppløselig materiale frafiltreres. Til filtratet tilsettes 0,3 ml etanol, og avkjøling foretas for derved å isolere fargeløse krystaller som oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum, hvilket gir 0,4 0 g av det ønskede produkt.
IR(KBr)cm~<1>: 1780, 1740
NMR(90 MHz, i D2<D)6: 1,30(s, C(CH3)3), 3,17(s, N(CH3)2), 3.7- 4,15(m, CH2CO og C2~H), 3,95(t, J=6 Hz, NCH2),
4.25 og 4,50(ABq, J=13,5 Hz, C-j-H) , 4,60 (s, CH-CH), 5,06(t, J=6Hz, NCH2), 5,25(d, J=4,5 Hz, Cg-H),
5,75(d, J=4,5Hz, C?-H), 5,86 og 6,03(ABq, J=6 Hz,
-OCH20-), 6,75 (s, tiazol 5-H).
Som<C>24H33N906S3.2C4H606.H20,
Beregnet: C, 40,12; H, 4,95; N, 13,16; S, 10,04%, Funnet: C, 40,27; H, 5,19; N, 13,13; S, 10,92%.
Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene oppnådd ved røntgenstråle-pulverdiffraksjon (fig. 2) og polariserende mikroskopisk observasjon. (2) I 10 ml vann oppløses 0,30 g vinsyre. I opp-løsningen oppløses under omrøring 0,65 g av forbindelse-I. Uoppløselig materiale frafiltreres,og 0,70 g natriumklorid oppløses i filtratet. Ved avkjøling isoleres fargeløse krystaller som oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum, og dette gir 0,50 g av det ønskede produkt.
IR(KBr)cm~<1>: 1780, 1740
NMR(90 MHz, i D20)6: 1,31(s, C(CH3)3), 3,18(s, N(CH3)2), 3.8- 4,1 (m, CH2CO og C2~H), 3,97 (t, J=6 Hz, NCH2),
4.26 og 4,51(ABq, J=13,5 Hz, C3~H), 4,66(s, CH-CH), 5,07(t, J=6 Hz, NCH2), 5,28(d, J=4,5 Hz, Cg-H),
5,79(d, J=4,5Hz, C7~H), 5,89 og 6,01(ABq, J=6 Hz,
-OCH20-), 6,77 (s, tiazol 5-H).
Som C„ ,H^N-0rS_-2C/1H,-0 -2H_0
24 JJ 9 6 3 466 2
(inneholdende 1,31% NaCl),
Beregnet: C, 34,22; H, 4,39; N, 11,23; S, 8,56%, Funnet: C, 33,65; H, 4,57; N, 12,45; S, 8,90%.
Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultater fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon og polariserende mikroskopisk observasjon.
Eksemgel_4
Fremstilling av krystallinsk sitrat.
I 12 ml vann oppløses 0,38 g sitronsyre. I oppløs-ningen oppløses under omrøring 0,65 g av forbindelse-I, hvorved krystaller utfelles umiddelbart. Etter avkjøling oppsamles krystallene ved filtrering, vaskes med en liten mengde kaldt vann og tørkes i vakuum, og dette gir 0,46 g av det ønskede produkt i krystallinsk form.
IR(KBr)cm~<1>: 1785, 1750-1730
NMR(90 MHz, i dg-DMSO)6: 1,14(s, C(CH3>3), 2,29(s, N(CH3)2), 2,63 og 2,66(to-s, CH2COOHx2), 2,83(t, J=6 Hz, NCH2), 3,34(s, CH2CO), 3,57 og 3,82(ABq, J=18,0 Hz, C2~H),
3,98 og 4,32(ABq, J=13,5 Hz, C3~H), 4,40(t, J=6 Hz, NCH2), 5,04(d, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,6-5,8(mf Cy-H), 5,73 og 5,89 (ABq, J=6 Hz, -OCH20-), 6,4-7,2(b-s, NH2, COOH og OH), 8,80(d, J=9 Hz, CONH)
Som<C>24<H>33<N>9<0>6<S>3<.C>6H807.1,5H20,
Beregnet: C, 41,95; H, 5,16; N, 14,75; S, 11,20%, Funnet: C, 41,87; H, 5,35; N, 14,71; S, 11,27%.
Produktet bekreftes å være krystallinsk ut fra resultatene fra røntgenstråle-pulverdiffraksjon (fig. 3)
og polariserende mikroskopisk observasjon.
?.£5!2seek^em£el
En blanding av 178 deler dihydroklorid av pivaloyloksymetyl 7g-{2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido}-3-{{{1 -
(2-dimetylaminoetyl)-1 H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}-cef-3-em-4-karboksylat (125 mg/potens, beregnet som den frie karboksylsyre), 19 deler krystallinsk cellulose (AviceK^ ), og en liten mengde magnesiumstearat, som smøremiddel,
tabletteres og belegges deretter med hydroksypropyl-cellulose.
De oppnådde tabletter har en virkningsgrad på
125 mg/tablett. 2 tabletter kan administreres etter et måltid.
Claims (7)
1. Krystallinsk syreaddisjonssalt, karakterisert ved at det utgjøres av pivaloyloksymetyl 73-{2- (2-aminotiazol-4-yl) acetamido}-3-{'{ { 1 - (2-dimetylamino-etyl)-1H-tetrazol-5-yl}tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat med saltsyre, vinsyre eller sitronsyre.
2. Krystallinsk addisjonssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at saltet er et dihydroklorid.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av krystallinske addisjonssalter av pivaloyloksymetyl 73~ {2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamido}-3-{{{1 -(2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-yl}-tio}metyl}cef-3-em-4-karboksylat, karakterisert ved at man omsetter nevnte ester med saltsyre, vinsyre eller sitronsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at esteren omsettes med saltsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den ønskede forbindelse utfelles i nærvær av aceton.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsmassen oppnådd fra reaksjonen konsentreres til å avkjøles i nærvær av etanol.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonsmassen fra reaksjonen konsentreres til å avkjøles i nærvær av natriumklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5948179A JPS55151588A (en) | 1979-05-14 | 1979-05-14 | Preparation of cephalosporin salt crystal |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801428L true NO801428L (no) | 1980-11-17 |
Family
ID=13114535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801428A NO801428L (no) | 1979-05-14 | 1980-05-13 | Krystalliserte cefalosporinsalter og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4316018A (no) |
| JP (1) | JPS55151588A (no) |
| AT (1) | AT367427B (no) |
| AU (1) | AU5838080A (no) |
| BE (1) | BE883250A (no) |
| DE (1) | DE3018340A1 (no) |
| DK (1) | DK209380A (no) |
| ES (1) | ES491386A0 (no) |
| FI (1) | FI801563A (no) |
| FR (1) | FR2456746A1 (no) |
| GB (1) | GB2052483A (no) |
| GR (1) | GR68203B (no) |
| IT (1) | IT1132053B (no) |
| NL (1) | NL8002758A (no) |
| NO (1) | NO801428L (no) |
| NZ (1) | NZ193634A (no) |
| PT (1) | PT71241B (no) |
| SE (1) | SE8003548L (no) |
| SU (1) | SU973024A3 (no) |
| ZA (1) | ZA802874B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR78221B (no) * | 1980-02-01 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| US4616008A (en) * | 1984-05-02 | 1986-10-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial solid composition for oral administration |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS603314B2 (ja) * | 1976-08-31 | 1985-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| US4189479A (en) * | 1977-12-22 | 1980-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin esters |
-
1979
- 1979-05-14 JP JP5948179A patent/JPS55151588A/ja active Pending
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61865A patent/GR68203B/el unknown
- 1980-05-06 NZ NZ193634A patent/NZ193634A/xx unknown
- 1980-05-06 US US06/147,053 patent/US4316018A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-12 SE SE8003548A patent/SE8003548L/ not_active Application Discontinuation
- 1980-05-12 ES ES491386A patent/ES491386A0/es active Granted
- 1980-05-13 BE BE1/9820A patent/BE883250A/fr unknown
- 1980-05-13 IT IT22020/80A patent/IT1132053B/it active
- 1980-05-13 NL NL8002758A patent/NL8002758A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-13 DK DK209380A patent/DK209380A/da unknown
- 1980-05-13 NO NO801428A patent/NO801428L/no unknown
- 1980-05-13 GB GB8015741A patent/GB2052483A/en not_active Withdrawn
- 1980-05-13 DE DE19803018340 patent/DE3018340A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-14 AU AU58380/80A patent/AU5838080A/en not_active Abandoned
- 1980-05-14 FI FI801563A patent/FI801563A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-14 ZA ZA00802874A patent/ZA802874B/xx unknown
- 1980-05-14 SU SU802921250A patent/SU973024A3/ru active
- 1980-05-14 FR FR8010921A patent/FR2456746A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-05-14 PT PT71241A patent/PT71241B/pt unknown
- 1980-05-14 AT AT0259180A patent/AT367427B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2052483A (en) | 1981-01-28 |
| ES8102132A1 (es) | 1980-12-16 |
| ATA259180A (de) | 1981-11-15 |
| PT71241B (en) | 1982-06-08 |
| NZ193634A (en) | 1982-05-25 |
| GR68203B (no) | 1981-11-10 |
| NL8002758A (nl) | 1980-11-18 |
| ZA802874B (en) | 1980-12-31 |
| DK209380A (da) | 1980-11-15 |
| SE8003548L (sv) | 1980-11-15 |
| US4316018A (en) | 1982-02-16 |
| AT367427B (de) | 1982-07-12 |
| PT71241A (en) | 1980-06-01 |
| FR2456746A1 (fr) | 1980-12-12 |
| IT1132053B (it) | 1986-06-25 |
| BE883250A (fr) | 1980-11-13 |
| DE3018340A1 (de) | 1980-11-27 |
| AU5838080A (en) | 1980-11-20 |
| JPS55151588A (en) | 1980-11-26 |
| FI801563A (fi) | 1980-11-15 |
| ES491386A0 (es) | 1980-12-16 |
| IT8022020A0 (it) | 1980-05-13 |
| SU973024A3 (ru) | 1982-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1480766A3 (ru) | Способ получени кристаллического торасемида | |
| BRPI0509595B1 (pt) | Processos para a preparação de cristais de forma a e de material de padrão c de bissulfato de atazanavir | |
| DK155525B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat-pentahydrat | |
| JPH0257072B2 (no) | ||
| JPH0346474B2 (no) | ||
| CA1335590C (en) | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| NO801428L (no) | Krystalliserte cefalosporinsalter og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JPS64396B2 (no) | ||
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| FI80274B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint monohydrat av cefalexinhydroklorid och ett alkanolsolvat som anvaends som utgaongsaemne i foerfarandet. | |
| JP2002326993A (ja) | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 | |
| PL104803B1 (pl) | Sposob wytwarzania dopuszczalnej w farmacji,niesolwatowanej,bezwodnej nowej krystalicznej postaci gamma soli sodowej kwasu 7-/d-alfa-formylooksy-alfa fenyloacetamido/-3-/1-metylo-1h-tetrazolilo-5-tiometylo/-cefemo-3-karboksylowego-4 | |
| JP2007238596A (ja) | アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス | |
| JPH05222056A (ja) | セファロスポリン抗生物質の結晶性形状 | |
| JP2723088B2 (ja) | セファロスポリン化合物の新規な結晶 | |
| KR100912214B1 (ko) | 세프디니르 세슘 염의 결정형 | |
| NO140269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| JP3755908B2 (ja) | セファロスポリン化合物の晶析法 | |
| JPS636552B2 (no) | ||
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| JP2004518683A (ja) | ３−（３−アミジノフェニル）−５−［（｛〔１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル〕メチル｝アミノ）メチル］安息香酸二塩酸塩およびその製造方法 | |
| EP0078671A2 (en) | Novel cephalosporin salt and its use in a purification process | |
| JP3931884B2 (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| JPS6052751B2 (ja) | 新規な結晶形を有するセフアレキシン１水和物 |