NO140269B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO140269B NO140269B NO3568A NO3568A NO140269B NO 140269 B NO140269 B NO 140269B NO 3568 A NO3568 A NO 3568A NO 3568 A NO3568 A NO 3568A NO 140269 B NO140269 B NO 140269B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- denotes
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 acetoxy, propionyloxy, butanoyloxy Chemical group 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical group BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-thiol Chemical compound SC1=CC=CN=C1 FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse hittil ukjente 7-(pyridylmerkaptoacetamido)-cefalosporansyrer og salter derav, som kan anvendes som middel til behandling avmastitis hos kveg, samt som terapeutisk middel for fjærkre og dyr, innbefattet mennesker, ved behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Antibakterielle stoffer har i den senere tid vist seg
å være meget effektive til bekjempelse av infeksjonssykdommer forårsaket av enten Gram-positive eller Gram-negative bakterier,
men kun få av disse antibakterielle stoffer har vist seg å være effektive overfor begge bakterieformer. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles hittil ukjente forbindelser, som er effektive såvel overfor Gram-positive som Gram-negative bakterier, innbefattet resistente stammer herav, hvilke fremstilte antibakterielle stoffer videre effektivt kan absorberes av mennesker og dyr ved parenteral eller oral administrering.
Fra f.eks. beskrivelsen til engelsk patent 998 265
er det kjent at visse 7-fenylmerkaptoacetamidocefalosporansyre-derivater er effektive til bekjempelse av mikroorganismer og er i besittelse av penicillinaseresistens og syrestabilitet. I patentet er nevnt, uten nærmere data av noen art, bl.a. 7-(2'-pyridyl-merkaptoacetamido) cef alosporansyre. De ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser avviker såvel med hensyn til struktur som biologiske virkninger vesentlig fra de kjente forbindelser.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel:
hvor
A betegner hydrogen eller en alkanoyloksygruppe inneholdende
2 til 8 karbonatomer,
M betegner hydrogen eller et farmasøytisk anvendelig ikke-toksisk kation, og
Z betegner en 3-pyridylgruppe eller 4-pyridylgruppe med formelen:
Alkanoyloksygruppen kan f.eks. være en acetoksy-, propionyloksy-, butanoyloksy- eller pentanoyloksygruppe.
Til nærmere belysning av det ovenfor anførte er nedenfor anført formelen for forbindelsen når Z betegner en 4-pyridylgruppe, A betegner en acetoksygruppe og M betegner hydrogen.
Som et ytterligere eksempel er angitt formelen når A betegner hydrogen, M betegner hydrogen og Z betegner en 4-pyridylgruppe.
De foretrukne forbindelser er forbindelser med formel I hvor A betegner hydrogen eller en acetoksygruppe, fordi slike forbindelser viser særlig høy antibakteriell aktivitet.
De farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske kationer
omfatter metall-kationer, så som natrium, kalium, kalsium og aluminium samt organiske aminkationer, så som trialkylaminer,
f.eks. trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-alkylpiperidiner, hvor alkylgruppen inneholder 1 til 10 karbonatomer, f.eks. N-etyl-piperidin samt andre aminer som kan anvendes til fremstilling av salter med benzylpenicillin.
Da forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne salter med syrer som følge av sine basiske nitrogen-funksjoner, er forbindelsene på en måte amfotære, og fremgangsmåten omfatter fremstilling av ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene, dvs. aminsaltene, innbefattet mineralsure addisjonssalter, så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, sulfamater og fosfater samt organiske syreaddisjonssalter, så som maleater, acetater, citrater, succinater, benzoater, tartrater, fumarater, malater, mandelater, askorbater og tilsvarende forbindelser.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved en totrinns prosess. Det har tidligere vært almindelig å acylere 7-aminocefalosporansyre med et acylhalogenid eller en funksjonell ekvivalent derav. Ved anvendelse av denne metode oppnås gode utbytter og et produkt med god kvalitet under normale arbeidsbetingelser, men det vil ikke alltid være lett å oppnå de tilsiktede resultater når acyleringsmidlets sidekjede inneholder en basisk nitrogen-funksjonell forbindelse, så som et primært eller sekundært amin, som er i stand til å danne amider. Ved fremstillingen av det aminholdige acyleringsmiddel er det ikke uvanlig at acylhalogenidet eller den funksjonelle ekvivalent herav selv-kondenseres og danner polymere tjærestoffer og dekomponeringsprodukter. Ved anvendelse av to-trinnsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse unngås denne ulempe, idet man ved fremgangsmåten kan fremstille produkter i utbytter som er kommersielt verdifulle.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at
a) en forbindelse med formelen:
hvor A og M har samme betydning som ovenfor anført (fortrinnsvis i form av et nøytralt salt, så som natriumsaltet eller trietyl-aminsaltet), omsettes med et reaksjonsdyktig acylerende derivat av en syre med formelen: hvor Hal betegner klor, brom eller jod, idet omsetningen utføres i nærvær av en base, for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor A og M har samme betydning som ovenfor.
Det foretrukne acylerende derivat er bromacetylbromid.
Reaksjonsdyktige acylerende derivater omfatter de tilsvarende syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider og især de blandede anhydrider som fremstilles av sterkere syrer, så som lavere alifatiske monoestere av karbonsyre, av alkyl- og aryl-sulfonsyrer og av svakere syrer, så som difenyleddiksyre. Videre kan anvendes et syreazid eller en aktiv ester eller tioester (f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dxnitrofenol, tiofenol, tioeddiksyre), eller den frie syre selv kan forbindes med 7-aminocefalosporansyre, efter at den frie syre først er omsatt med N,N'-dimetylklor-formiminiumklorid [jfr. britisk patent nr. 1.008.170 og Novak og Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] eller et N,N'-karbony1-diimidazol eller et N,N'-karbonylditriazol [jfr. sydafrikansk patent nr. 2684/63] eller et karbodiimidreagens [særlig N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-cykloheksyl-N<1->(2-morfolinoetyl)-karbodiimid; jfr. Sheehan og Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] eller et alkynylamin-reagens [jfr. R. Buijle og H.G. Viehe, Angew. Chem. Internasjonale utgave 3, 583 (1964)], eller et keteniminreagens jfr. C.L. Stenens og M.E. Mond, J. Amer., Chem. Soc. 80, 4065 (1958)], eller et isoksazoliumsaltreagens R. B. Woodward, R.A. Olofson og H. Mayer J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)].
Et annet reaksjonsdyktig acylerende derivat er et tilsvarende azolid, dvs. et amid av den tilsvarende syre, hvis amidnitrogenatom er et ledd i en kvasi-aromatisk femleddet ring, inneholdende minst 2 nitrogenatomer, f.eks. imidazol, pyrazol, triazoler, benzimidazol, benzotriazol og disse forbindelsers substituerte derivater. Som eksempel på en generell metode til fremstilling av et azolid kan nevnes en omsetning mellom N,N'-karbonyldiimidazol og en karboksylsyre i ekvimolare mengder ved romtemperatur i tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid eller et tilsvarende inaktivt oppløsningsmiddel for fremstilling av karboksylsyreimidazolidet i praktisk talt kvantitativt utbytte under frigjøring av karbondioksyd og 1 mol imidazol. Med di-karboksylsyrer fåes diimidazolider. Biproduktet imidazol utfelles og kan isoleres, og imidazolidet isoleres, men dette er ikke nød-vendig. Fremgangsmåter til utførelse av disse reaksjoner for fremstilling av et cefalosporin og de metoder som anvendes til isolering av det således fremstilte cefalosporin, er velkjente (jfr. US-patenter nr. 3.079.314, 3.117.126 og 3.129.224 samt britiske patenter nr. 932.644, 957.570 og 959.054).
b) Det annet prosesstrinn utføres ved at a-halogen-acetamidoforbindelsen med formel VI omsettes med et merkaptan med
formelen:
hvor Z har samme betydning som ovenfor, i nærvær av en base for fremstilling av forbindelser med formel I.
De utgangsmaterialer som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter 7-aminocefalosporansyre og derivater av denne syre. 7-aminocefalosporansyre fremstilles ved hydrolyse av cefalosporin C og har formelen:
Dette er fer eksempel beskrevet i US-patent 3.117.126.
3-metyl-7-aminodecefalosporansyre med formelen:
fremstilles ved katalytisk reduksjon av cefalosporin C med påfølgende hydrolytisk fjernelse av 5-aminoadipoyl-sidekjeden,
som beskrevet i US-patent 3.129.224.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I utføres vanligvis ved oppløsning av en molmengde av en forbindelse med formlene VII eller XI i en 2:1 vann-aceton-oppløsning som buffer-behandles med 3 mol bikarbonat.
Oppløsningen omrøres hurtig og avkjøles til 0°C, og
et mol halogenacetylhalogenid, fortrinnsvis bromacetylbromid tilsettes hurtig. Temperaturen holdes ved 0-5°C i 10 minutter, hvorpå det omrøres i ytterligere 1 time, i løpet av hvilket tidsrom temperaturen stiger til ca. 25°C. Blandingen konsentreres i vakuum ved 20°C til ca. halv volummengde, og ved tilsetning av vann økes volumet til det dobbelte. To eterekstraksjoner foretas, og eterekstraktene kastes. Den vandige oppløsning dekkes med et etylacetat-lag eller et lag av en ekvivalent herav, hvorpå det omrøres og avkjøles, og herunder ansyres oppløsningen til en pH-verdi på 2 ved tilsetning av 40% H3P04.
Blandingen filtreres, og etylacetatlaget isoleres, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og behandles derefter med en oppløsning av natrium- eller kalium-2-etylheksanoat i n-butanol. Den dannede olje skrapes for å frembringe utfelning ved krystallisasjon. De dannede krystaller oppsamles, vaskes flere ganger med aceton og tørres i vakuum over P2°5 ^or ^ danne et natrium- eller kalium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat eller derivat herav, svarende til utgangsmaterialet.
Bromacetamidocefalosporanatderivåtet oppløses i en viss vannmengde ved romtemperatur og omrøres hurtig under dråpevis tilsetning i løpet av én time av en oppløsning bestående av ekvimolare mengder av et merkaptan med formel Z-SH og et alkali-karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller lignende. Omrøring fortsettes ytterligere 90 minutter, hvorpå det tilsettes 40% fosforsyre inntil en pH-verdi på 2,5-3,0 er nådd. Produktet som vanligvis utkrystalliserer, oppsamles, utvaskes med vann og etylacetat for å danne det ønskede stoff med formel I.
Ved fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene
med formel I og VI, forekommer forbindelsene ofte i vandig opp-løsning i form av natrium- eller kaliumsaltet.
Disse forbindelser kan i den vandige fase omdannes til den frie syre, fortrinnsvis i kulde, under et lag organisk opp-løsningsmiddel ved tilsetning av mineralsyre, f.eks. 40% H^PO^
til en pH-verdi på 2 til 3. Den frie syre kan derefter ekstraheres i et ikke-vannblandbart nøytralt organisk oppløsningsmiddel,
så som etylacetat, hvorpå ekstrakten vaskes hurtig med vann i kulden, hvorpå den eventuelt tørres med vannfritt Na2S0^, og den frie syre utvinnes fra det organiske oppløsningsmiddel. Produktet i etylacetatekstrakten kan i sin frie syreform omdannes til et hvilket som helst ønsket metall- eller aminsalt, især farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske aminsalter, som beskrevet ovenfor ved behandling med den passende base, for eksempel et fritt amin,
så som prokain base eller en oppløsning av kalium-2-etylheksanoat i tørr n-butanol. Disse salter er vanligvis uoppløselige i oppløsningsmidler, så som etylacetat, og kan utvinnes i ren form med simpel filtrering.
Foretrukne betingelser ved utførelsen av foreliggende fremgangsmåte er at forbindelsen med formel V omsettes med ca. 1 til 1,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent,
av et a-halogen-acetylhalogenid med formelen:
hvor Hal betegner klor, brom eller jod, fortrinnsvis brom,
som et acyleringsmiddel for en primær aminogruppe, i nærvær av c;- i. 1-4,0 molekvivalenter, fortrinnsvis 2-3 molekvivalenter, av en base, bestående av alkalimetallkarbonater eller -bikarbonater, f.eks. NaSC03, Na2C03# KHC03, K2C03 osv. eller pyridin, idet omsetningen utføres i et oppløsningsmiddelsystem, bestående av vann og en vannblandbar ketonforbindelse, så som vann med aceton, metylisobutylketon, butanon osv., fortrinnsvis med aceton, og
e0 o o omsetning utføres ved en temperatur mellom ca. -20 C og ca. 50 C, og fortrinnsvis mellom 0°C og 25°C til fremstilling av en forbindelse med formel VI, hvorpå denne a-halogenacetamidoforbindelse omsettes med ca. 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent av et merkaptan med formelen:
hvor Z er som ovenfor angitt, i nærvær av ca. 1-1,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent av en base, bestående av et alkali-metallhydroksyd, -bikarbonat eller -karbonat, f.eks. NaOH, KOH, Na2C02> K2C03, KHC03, NaHC03 osv. i et vandig oppløsningsmiddel-system ved en temperatur mellom ca. -20 og ca. 50°C, fortrinnsvis mellom ca. 10 og ca. 35°C, for fremstilling av en forbindelse med formel I. Det er utført forsøk for sammenligning av den minimale inhibitoriske konsentrasjon, målt i ug/ml for 2-pyridylmerkaptometylcefalosporin (A), 4-pyridylmerkaptometylcefalosporin (B) og 3-pyridylmerkaptometylcefalosporin (C) overfor forskjellige organismer, som det fremgår av følgende tabell I.
Det fremgår av tabellen at 3- og 4-pyridylforbindelser er litt mer aktive enn 2-pyridylforbindelser overfor Gram-positive bakterier.
Mer bemerkelsesverdig er imidlertid 3-pyridyl- og 4-pyridylforbindelsenes vesentlig større virkning enn 2-pyridylforbindelsen overfor Gram-negative bakterier. Såvel 3- som 4-pyridylforbindelsene ble vurdert å være 30 til 60 ganger så aktive som 2-pyridylforbindelsen overfor Gram-negative bakterier.
CD50-verdien av forbindelsene A, B og C ble bestemt hos mus, infisert med en dødelig dose av følgende organismer, som fremgår av tabell II.
Det fremgår igjen klart at 2-pyridylmerkaptometylcefalosporin ikke er så aktiv som 3-pyridyl- og 4-pyridyl-forbindelsene. Ved behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oralt eller parenteralt ved anvendelse av vanlige metoder til administrering av antibiotika i mengder på mellom ca. 5 og 60 mg/kg/dag og fortrinnsvis ca. 20 mg/kg/dag i delte doser, f.eks. 3 til 4 ganger daglig. Dosene administreres i dose-enheter, som f.eks. inneholder 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel sammen med egnede fysiologisk anvendelige bærematerialer. Dose-enheten kan være i form av flytende preparater, så som oppløsninger, dispersjoner eller emulsjoner eller i fast form, så som tabletter, kapsler osv.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil i det følgende
bli nærmere belyst ved eksempler, i hvilke alle temperatur-angivelser er i C.
I de nedenfor anførte eksempler betegner gruppen "ACA" forbindelsen med formelen:
På tilsvarende måte betegner "MIC" i det følgende den minimale inhibitoriske konsentrasjon, målt i yg/ml av den forbindelse som er nødvendig for å hemme veksten av den beskrevne prøveorganisme.
Eksempel 1
a) Natrium- 7-( a- bromacetamido)- cefalosporanat
27,2 g (0,1 mol) 7-aminocefalosporansyre, 33,2 g (0,3 mol)
NaHCO,, 200 ml vann og 100 ml aceton ble sammenblandet, avkjølt
til 0 C og omrørt hurtig, idet 20,1 g (0,1 mol) bromacetylbromid oppløst i lOO ml aceton hurtig ble tilsatt på én gang.
Temperaturen ble holdt i 10 minutter ved 0-5°C, hvorpå issaltbadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 1 time, således at temperaturen steg til 25°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum ved 20°C til halv volummengde, og det ble tilsatt 200 ml vann.
To 400 ml eterekstrakter ble tatt og kastet. Den vandige opp-løsning ble påført et 200 ml lag etylacetat og ved kraftig om-røring og avkjøling ansyret til en pH-verdi på 2 med 40% fosforsyre. Blandingen ble filtrert, etylacetatlaget ble isolert og vasket
med tre 100 ml porsjoner vann, tørret over Na^O^, filtrert og behandlet med 30 ml natrium-2-etylheksanoati n-butanol (34 ml =
0,1 mol). Oljen som ble utfelt, ble skrapet for å fremkalle krystallisasjon. Efter omrøring i 20 minutter ble produktet skrapet fra kolbens sider og oppsamlet. Filterkaken ble vasket med flere porsjoner aceton og lufttørret, og derefter ble materialet tørret i vakuum over P2°5' Utbyttet var 22,5 g som dekomponerte
ved 19 3°C. Det infrarøde og det kjernemagnetiske resonansspektrum svarte til den ovenfor anførte forbindelse, natrium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat.
Analyse: beregnet for C12<H>12BrN206S«Na: C 34,70, H, 2,92
funnet: C 32,43, H 2,86, H20 0,93%.
b) 7-[ a-( 4- pyridyltio)- acetamido]- cefalosporansyre
Til en omrørt oppløsning av 4,15 g (0,01 mol) natrium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat og 0,84 g (0,01 mol) NaHC03 i 25 ml vann ble satt 1,1 g (0,01 mol) 4-merkaptopyridin. Det fant sted en kraftig karbondioksyd-utvikling. Efter 10 minutters forløp ble pH-verdien regulert til 2 med 40% H3P04, og oppløsningen ble ekstrahert med 25 ml etylacetat, og ekstrakten ble kastet. Derpå ble den vandige oppløsning ekstrahert med en oppløsning av 4,44 g (0,01 mol) av en langkjedet alkylaminsulfonsyre, av den type som er i handelen under varmerket "Aerosol OT", i 50 ml metylisobutylketon. Metylisobutylketonekstrakten ble vasket én gang med 25 ml vann, hvorefter den ble tørret i 10 minutter over Na2S0^. Den filtrerte metylisobutylketonoppløsning ble fortynnet til ca. 100 ml med metylisobutylketon vaskevæske fra Na2S04~filterkaken. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum ved 20 C til et volum på ca. 50 ml, og derefter ble 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin tilsatt under omrøring. Det utfelte produkt ble oppsamlet og vasket omhyggelig med metylisobutylketon, tørr eter, aceton og endelig med det i handelen under varemerket "Skellysolve B" forhandlede produkt. Det krystallinske materiale veiet 5 g, og dets infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektrum svarte til • strukturen av det ønskede produkt, 7-[a-(4-pyridyltio)acetamido]-cefalosporansyre. "MIC"-verdien overfor Diplococcus pneumoniae pluss 5% serum (oppløst i fortynnet vandig natriumbikarbonat) var 0,06 2 ug/ml. Eksempel 2 7-[ a-( 3- pyridyltio)- acetamido]- cefalosporansyre
Ved å erstatte 4-merkaptopyridin i eksempel lb) med 3-merkaptopyridin ble fremstilt 7-[g<->(3-pyridyltio)acetamido]-cefalosporansyre, med dekomponeringspunkt på 16 3°C.
Eksempel 3
a) Natrium- 7-( g- bromacetamido)- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylat
Ved å erstatte 7-aminocefalosporansyre i eksempel la) med 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble fremstilt natrium-7-(a-bromacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat med et smelte-punkt på 217°C under dekomponering; utbyttet var 2 2,4 g. b) 3- metyl- 7-[ g-( 4- pyridyltio)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre, monofosfat
4-merkaptopyridin (3,33 g, 0,03 mol) ble under omrøring satt til en oppløsning av 6,18 g (0,02 mol) natrium-7-(a-brom-acetamido) -3-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 1,68 g (0,02 mol) natriumbikarbonat i 50 ml vann. I ca. 15 minutter fant det sted en kraftig karbondioksyd-utvikling. Efter 30 minutters forløp ble oppløsningen ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. Den
vandige fase ble ansyret til en pH-verdi på 2,5 med 40% fosforsyre og avkjølt på isbad i flere timer. Det dannede krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med to 20 ml porsjoner isvann og fem 20 ml porsjoner aceton. Utbyttet var 4 g. Det faste stoff som ble funnet å være 3-metyl-7-[a-(4-pyridyltio)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, monofosfat, ble omkrystallisert med 50 ml varmt vann, 70°C, for å danne 3 g av et krystallinsk produkt, som smeltet ved 19 2°C under dekomponering.
Analyse beregnet for r H.-N-O.<S>-<-H,>P<0>,:C 38,89, H 3,93, N 9,08
15 15 3 4 2 3 4
Funnet: C 38,95, H 4,16 N 9,18
38,72 4,00 9,34. MIC-verdien overfor Diplococcus pneumoniae pluss 5% serum (oppløst i fortynnet vandig natriumbikarbonat) var 0,25 yg/ml.
MIC-verdien overfor Streptococcus pyogenes var 0,062 yg/ml.
Den tilsvarende verdi overfor Staphylococcus aureus Smith var
0,25 yg/ml.
Claims (2)
- ]. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater med formelen:hvor A betegner hydrogen eller en alkanoyloksygruppe med 2-8 karbonatomer, M betegner hydrogen eller et farmasøytisk anvendelig ikke-toksisk kation og Z betegner eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved a) at en forbindelse med formelen hvor A og M har samme betydning som ovenfor, omsettes med et reaksjonsdyktig acylerende derivat av en syre med formelen: 0 li Hal - CH2 - C - OH hvor Hal betegner klor, brom eller jod, idet omsetningen utføres i nærvær av en base, for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor A og M har samme betydning som ovenfor, og b) i nærvær av en base omsettes denne a-halogenacetamidoforbindelse med formelen VI med et merkaptan med formelen Z - SH hvor Z har samme betydning som ovenfor, hvorefter en fremstilt forbindelse om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel V, hvor A betegner acetoksy eller hydrogen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60737867A | 1967-01-05 | 1967-01-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO140269B true NO140269B (no) | 1979-04-23 |
NO140269C NO140269C (no) | 1979-08-01 |
Family
ID=24432009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3568A NO140269C (no) | 1967-01-05 | 1968-01-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT276626B (no) |
BE (1) | BE709019A (no) |
CH (1) | CH487181A (no) |
DE (1) | DE1670301C3 (no) |
DK (1) | DK126595B (no) |
FR (2) | FR1580837A (no) |
GB (1) | GB1213571A (no) |
IL (1) | IL29235A (no) |
NL (1) | NL6800176A (no) |
NO (1) | NO140269C (no) |
SE (1) | SE349564B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE758764A (fr) * | 1969-11-13 | 1971-05-10 | Bristol Myers Co | Procede de preparation d'agents antibacteriens |
US3631027A (en) * | 1970-03-27 | 1971-12-28 | Bristol Myers Co | Cephalosporanic acids |
JPS5854157B2 (ja) * | 1977-06-10 | 1983-12-02 | 山之内製薬株式会社 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
CH648317A5 (de) | 1977-06-10 | 1985-03-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
IT1141406B (it) * | 1980-04-01 | 1986-10-01 | Dob Far Spa | Sali della cefapirina con aminoacidi |
GB2122603A (en) * | 1982-06-25 | 1984-01-18 | Lark Spa | 7-Ä???-(substituted-thio)-acylamidoÜ-cephalosporanic acids |
US6369049B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-04-09 | Eli Lilly And Company | Treatment of mastitis |
-
1967
- 1967-12-28 IL IL2923567A patent/IL29235A/xx unknown
-
1968
- 1968-01-03 DE DE19681670301 patent/DE1670301C3/de not_active Expired
- 1968-01-03 DK DK1368A patent/DK126595B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-01-04 NO NO3568A patent/NO140269C/no unknown
- 1968-01-05 NL NL6800176A patent/NL6800176A/xx unknown
- 1968-01-05 GB GB871/68A patent/GB1213571A/en not_active Expired
- 1968-01-05 BE BE709019D patent/BE709019A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-01-05 AT AT13268A patent/AT276626B/de active
- 1968-01-05 SE SE14068A patent/SE349564B/xx unknown
- 1968-01-05 FR FR1580837D patent/FR1580837A/fr not_active Expired
- 1968-01-05 CH CH15068A patent/CH487181A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-02-02 FR FR138533A patent/FR8381M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE349564B (no) | 1972-10-02 |
NL6800176A (no) | 1968-07-08 |
AT276626B (de) | 1969-11-25 |
FR1580837A (no) | 1969-09-12 |
BE709019A (no) | 1968-07-05 |
GB1213571A (en) | 1970-11-25 |
DE1670301B2 (de) | 1975-05-07 |
CH487181A (de) | 1970-03-15 |
IL29235A (en) | 1971-10-20 |
DE1670301A1 (de) | 1972-02-24 |
FR8381M (no) | 1971-03-01 |
NO140269C (no) | 1979-08-01 |
DE1670301C3 (de) | 1975-12-18 |
DK126595B (da) | 1973-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
JPH0313237B2 (no) | ||
FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
SU753361A3 (ru) | Способ получени ненасыщенных производных 7-ациламидо-3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
US4546176A (en) | 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same | |
EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
US4285941A (en) | Cephalosporin compounds and antibacterial drugs containing the same | |
NO140269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
DK148796B (da) | Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater | |
JPS63132893A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3499893A (en) | Pyrimidinyl- or diazepinylthioacetamidocephalosporanic acids | |
US3464985A (en) | 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof | |
CS219851B2 (en) | Method of making the crystallic hydrochloride or hydrobromide of the pivaloyloxymethylester 7beta-/2-/2-amino-4-thiazzolyl/-2-methoxyiminoacetamido/-3-cefem-4-carboxyle acid | |
DK147339B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiner eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3647789A (en) | Cephalosporanic acids | |
US4344944A (en) | 7-α-methoxycephalosporin derivatives, and antibacterial drugs onctaining the same | |
US4198504A (en) | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives | |
US3322751A (en) | 7-(3'-methyl-4'-furazanacetamido)-cephalosporanic acid and 6-(3'-methyl-4'-furazanacetamido) penicillanic acid and related salts and derivatives | |
FI70901C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror | |
CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
US3852283A (en) | Amino acid derivatives of cephalosporins |