FI70901B - Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI70901B FI70901B FI790582A FI790582A FI70901B FI 70901 B FI70901 B FI 70901B FI 790582 A FI790582 A FI 790582A FI 790582 A FI790582 A FI 790582A FI 70901 B FI70901 B FI 70901B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- oxo
- compounds
- cephem
- phenylimidazolidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I, ,, KUULUTUSJULKAISU __ B (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 70 901 c (45) :.iyS.tty
Patent me.k’elat 27 10 1036 * (51) K».ik.4/int.ci.4 C 07 D 501/59, 501/58 (21) Pttenttlhakemu* — P»tentan*ökning 790582 (22) Htkemlspäivi — Antöknlngsdag 21.02.79 (FI) (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 21 . 02.79 (41) Tullut JulklMkai — Bllvlt offentlig 24.08.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtiväk*ipanon ja kuul.julkaisun pvm.— , o Q7 86
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad ’ 1 * (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prlorltet 23.02.78 Japani-Japan(JP) 20675/78 (71) Shionogi 6 Co., Ltd., 12, 3-chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka,
Japani-Japan(JP) (72) Yoshinobu Ko'oka, Mi k i-sh i, Hyogo Pref.,
Mariko Munekage, Amagasaki-shi, Hyogo Pref.,
Hitoshi Minato, Toyonaka-shi, Osaka Pref., Japani-Japan(JP) (74) Ruska δ Co Oy (54) Menetelmä 7/i~(5~okso-4-fenyyli-imidatsolidin-1-yyli)-3~k1oori-3-kefemi--4-karboksyyl(happojen valmistamiseksi - Förfarande för f ramstäilning av 7/fl~(5~oxo~4-fenylimidazolid in-1-yl)-3~k1or~3~cefem-4-karboxylsyror Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 7β-(5-okso-4-fenyyli- imidatsolidin-l-yyli)-3-kloori-3-kefemikarboksyylihappojen tai niiden suolojen valmistamiseksi, jotka ovat farmakologisesti käyttökelpoisia ja joilla on kaava 0
.-(FVchI
COOR? • 1 2 jossa R tarkoittaa vetyä tai hydroksia; R tai R tarkoittaa vetyä, . . . 1 2 alempialkyyliä, bentsyyliä, fenetyyliä tai R ja R yhdessä tarkoittavat vähintään neljä hiiltä sisältävää pienalkyleeniä ja R? tarkoittaa vetyä tai orgaanista tai epäorgaanista emästä, joka muodostaa karbo-ksylaattisuolaryhmän.
. 1.?
Alkyyli R :nä ja R :na on edullisimmin metyyli, etyyli tai propyyli.
· 2
Kun R ja R yhdessä muodostavat alernpialkyleenin, on se sopivimmin tet-rametyleeni, pentametyleeni tai heksametyleeni.
4-karboksylaattisuolaryhmä R^:na voi olla tavanomainen penisilliini-ja kefalosporiinilääkealalla käytetty emässuolaryhmä. Se käsittää mm. alkalimetallisuolat, esim. natrium- tai kaliumsuolan, maa-alkalimetalii suolat, esim. kalsium- tai magnesiumsuolat, alumiini-suolan, ammoniumsuolnn tai orgaanisen emäksen, esim. prokaiinin, 70901 dibentsyyliamiinin, N,N’ dibentsyy liety leenidiamiinin , N-etyylipiperi-diinin suolat. Sopivimmin karboksylaattisuolat ovat natrium-, kalium- ja kalsiumsuoloja.
1.2. . .
Jos R ja R eivät ole samanlaisia tai symmetrisiä, imidatsolidiini- renkaan 2-asema on asymmetrinen ja yhdiste on vaikeasti kiteyteltä- 1 . 2 vissä. Sen tähden R :n ja R :n täytyy olla samanlaiset tai symmet- 1 2 nset. Suurempi R tai R tekee yhdisteen lyofiiliseksi ja on sopiva sellaisia farmaseuttisia valmisteita varten, jotka vaativat tällaisia ominaisuuksia.
Yhdisteistä G] mainittakoon erityisesti 76-(2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-imidatsolidin-l-yyli)-3-kloori-3-kefemi-4-karboksyylihappo.
Seuraavat viitteet esittävät yhdisteitä, jotka ovat jonkin verran samantapaisia keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa.
Japanilainen patenttijulkaisu 52-100492 68-(2-alkyyli, alkenyyli tai fenyyli-4-p-hydroksifenyyli-5-okso-l-imidatsolidinyyli)penisiliaani- happo; japanilainen patenttijulkaisu 43-17194 76-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli- 5-okso-l-imidatsolidinyyli)-kefalosporiinihappo; japanilainen patenttijulkaisu 47-42795 76-(2,2-diraetyyli-4-fenyyli- 5-okso-l-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefemi-4-karboksyylihappo; japanilainen patenttijulkaisu 48-64094 76-(2,2-vety, alkyyli tai aryyli-4-tienyyli- tai fenyyli-5-okso-l-imidatsolidinyyli)-3-metyyli- 3- kefemi-4-karboksyylihappo; japanilainen patenttijulkaisu 46-4825 76-(2,2-dimetyyli-3-nitroso tai vety-5-okso-l-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefemi-4-karboksyy-lihappo sekä japanilainen patenttijulkaisu 48-40794 76-(2,2-dimetyyli-3-nitroso- 4- fenyyli-5-okso-l-imidatsolidinyyli)-3-bromimetyyli-3-kefemi-4-karboksyylihappo-1-oksidi sekä näiden esterijohdannaiset.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat pysyviä vesiliuoksessa verrattuna lähtöyhdisteinä käytettyihin aryyliglysyyliaminoyhdisteihin, ne eivät ole myrkyllisiä, absorboituvat hyvin suun kautta annettuna ja ' niillä on hyvät farmakologiset ominaisuudet ihmisen kehossa. Ne ovat myöskin käyttökelpoisia välituotteina.
3 70901
Samantapaisia 3-kefemi-^-karboksyylihappojohdannaisia, joissa kuitenkin on 3-asemassa hiili, tunnetaan myös suomalaisesta patenttijulkaisusta 58133 ja ruotsalaisesta kuulutusjulkaisusta 386182. Näihin yhdisteisiin verrattuna nyt keksityillä yhdisteillä on huomattavasti suurempi aktiivisuus gram-negatiivisia bakteereja vastaan.
Yhdisteet [ij voidaan valmistaa 73-(α-D-fenyyliglysyyli)amino-3-kloo-ri-3"kefemi-il-karboksyylihapon tai sen suolan reaktiolla [il] aldehydin tai ketonin [ill] kanssa.
R-^-CHCONIV S. B^C=0 t111^ ^ [il] ioOR3 COOR3 1 2 "h jossa R:llä, R :llä, R :11a ja R :11a jokaisella on edellä mainittu merkitys.
Aldehydien tai ketoneiden Qlll] määrä on sopivasti 1 mooli tai useampi ekvivalentti 1 moolia lähtömateriaalia [II] kohti.
Tämä reaktio suoritetaan sopivimmin liuottimessa. Kaikkia niitä liuottimia voidaan käyttää, jotka eivät häiritse reaktiota. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, amidit, sulfoksidit, vesi ja vastaavat vahvasti polaariset teolliset liuottimet. Kun vettä käytetään liuottimena, on sopivinta tehdä reaktioväliaine neutraaliksi tai heikosti emäksiseksi. On mahdollista käyttää suurta ylimäärää aldehydiä tai ketonia, jotka molemmat toimivat reagenssina ja liuottimena.
Tämä reaktio edistyy riittävästi huoneen lämpötilassa tai jäähdytyksen alaisena, vaikka sitä voidaan kiihdyttää kuumentamalla. Lähtömateriaali [il] on vaikealiukoinen aproottiseen orgaaniseen liuottimeen tai vesipitoiseen neutraaliin väliaineeseen, mutta se liukenee, kun reaktio edistyy reaktion loppuun. Reaktio päättyy, kun lähtömateriaa- 70901 h li on täydellisesti liuennut.
Tätä reaktiota voidaan kiihdyttää poistamalla vettä, joka on muodostunut reaktion aikana, esim. asteotrooppisella tislauksella, kalsium-karbonaatin, magnesiumkarbonaatin, molekyylikerroksen tai natrium-karbonaatin lisäyksellä ja sentapaisilla menetelmillä.
Vesipitoisessa asetonissa reaktio on tasapainossa, jolloin neutraali tai emäksinen väliaine edistää halutun tuotteen [ij muodostumista.
Niinpä valmistetut yhdisteet [i] voidaan eristää lisäämällä liukenemattomia liuottimia (esim. metanolia, etanolia, vettä, petrolieette-riheksaania, bentseeniä), uuttamalla orgaanisilla liuottimilla, tois-tokiteyttämällä ja muilla tavallisilla menetelmillä. Näitä menetelmiä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä.
Yhdisteet M. joissa kefemi renkaan karboksi mahdollisesti on suojattu, vapautetaan suojaryhmästä tavallisella tavalla, jolloin saadaan haluttua yhdistettä.
Karboksisuojaryhmät tarkoittavat suojaryhmiä, jotka ovat tavallisia penisilliini- tai kefalosporiinikemiassa, esim. esteriä muodostavia ryhmiä, kuten asyylioksimetyyli, asyylioksietyyli, ftalidyyli, inda-nyyli, bentsyyli, anisyyli, nitrobentsyyli, trikloorietyyli tai fena-syyli tai sentapaiset karboksisuojaryhmät, jotka on esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa 49-110689.
Suoja voidaan sopivammin poistaa edellytyksillä, jotka eivät aikaansaa mitään imidatsolidiinirenkaan lohkeamista. Nämä edellytykset riippuvat suojaryhmien tyypistä.
Yhdisteet [jj ja QlV] ovat tasapainossa. Tämä merkitsee sitä, että yhdiste [ivj voidaan syklisoida halutun yhdisteen [iQ aikaansaamiseksi säätämällä pH:ta, polaarisuutta, reaktiolämpötilaa ja sentapaisia reaktio-olosuhteita.
70901 5 1Γ·“ ^7)=^ R1 R2 COOR3 [ly] Lähtöaine, jonka kaava on *“C^C0NV_^s.
COOR 1 M
jossa R:llä ja Railia on edellä ilmoitettu merkitys, on valmistettu japanilaisessa patenttijulkaisussa ^9-100689 esitetyllä menetelmällä. Esimerkiksi käsitellään 7“f'enoksiasetamidokefalosporaanihappoa tiokarbamidilla isotiuroniumsuolan valmistamiseksi, joka pelkistetään sinkillä ja ylimäärällä 90-prosenttista muurahaishappoa 7-fen-oksiasetamido-3-eksometyleenikefemi-^-karboksyylihapon valmistamiseksi. Tuote esteröidään p-nitrobentsyylibromidilla vetyhalidiakseptorin läsnäollessa ja saatetaan otsonolyysin alaiseksi metyleenikloridis-sa ~70°C:ssa, mitä seuraa pelkistävä halkeamisreaktio rikkidioksidilla, jolloin saadaan 7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefemi-lJ- karboksyylihappo-p-nitrobentsyyliesteriä. Tätä käsitellään fosforitri-kloridilla N,N-dimetyyliformamidissa 3-aseman kloonaamiseksi ja käsitellään sen jälkeen fosforipentakloridilla peräkkäin pyridiinin, metanolin ja veden vaikutuksen alaisena 7-amino-3~kloori-3-kefemi- 4-karboksyylihappo-p-nitrobentsyyliesterin valmistamiseksi. Viimeksi mainittu yhdiste asyloidaan p-fenyyliglysyylikloridihydrokloridilla tai D-p-hydroksifenyyliglysyylikloridihydrokloridilla kefakloori-p-nitrota entsyyliesterin valmistamiseksi, joka antaa haluttua yhdistettä [ll3 p-nitrobentsyyliesteriryhmän lohjetessa.
6 70901 Lähtömateriaali (jl] (R = H), jolla on erinomainen bakteerinvastai-nen vaikutus, on hyvin tunnettu yhdiste, jota yleisesti nimitetään kefaklooriksi.
Yhdisteet M ovat helpommin käsiteltävissä kuin yhdiste [ilj , koska kiteet ovat 1) suuria, 2) helposti puhdistettavissa ja 3) hyvin pysyviä
Pysyvyysominaisuudet on esitetty taulukossa I.
Taulukko I. Yhdisteen I (R* = = Me) Lämpö Valo Kosteus (105°C, 3h) valkaisutesti 37 % suht.
30 000 Lux kosteus 90 % __10 h_2 viikkoa
Yhdiste [i] vaalean väritön vähän vaalean punertava kellertävä Lähtöyhdiste [il] vaalean vaalean vaalean keltainen kellertävä keltainen
Yhdisteitä [I] voidaan käyttää tuottamaan uudelleen lähtöyhdiste [ilj hydrolyysin avulla! s NH-C^S-/ N.
RäVjiO
COOR3 «2° y r-aJ^hcohhs__5 r^c o [II] ^oor3 jossa R:1I1, Reillä, Ritilä ja R^:lla on edellä esitetty merkitys.
7 70901 Tämä reaktio voidaan suorittaa myöskin polaarisessa liuottimessa, kuten alkoholeissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, amideissa tai sulfoksideissa, halogeenialkaaneissa, estereissä tai sentapaisissa liuottimissa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0°C - 100°C, sopivimman noin huoneen lämpötilassa. Reaktio on tavallisesti päättynyt noin 2 tunnissa. Kun reaktiolämpötila on alhainen tai lähtömateriaali ei ole kovin reaktiokykyinen, tarvitaan pitempi aika. Reaktiota kiihdytetään lisäämällä happoja, kuten mineraalihappoja, karboksyylihap-poja, sulfonihappoja tai sentapaisia.
Yhdisteitä [il] voidaan helposti saada kiteinä säätämällä pH arvoon noin h-5 hapolla tai emäksellä, joka on säädetty sopivaan väkevyyteen, mitä seuraa suodatus ja kuivaus tavallisella tavalla. Yhdisteet Qll] voivat muodostaa vastaavia suoloja.
Tällä tavalla valmistettu 7&-(a-D-fenyyliflysyyli)amino-3-kloori-3-kefemi-4-karboksyylihappo on suurina prismoina, joiden sulamispiste on 199°C ja joilla on suhteellisen hyvä pysyvyys. Tätä reaktiota voidaan käyttää hyväksi uutena menetelmänä yhdisteiden ΓΐΊ valmistamiseksi.
Vaikeus valmistettaessa suhteellisen pysymätöntä lähtökefalosporiinia on näin ratkaistu edellä olevalla menetelmällä, joka käsittää vaiheet (II - I - II).
Kaikki yhdisteet [i] ovat uusia aineita, joilla on suuri bakteerinvas-tainen tehokkuus ja jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineita, myöskin eläinlääkkeinä ja desinfioimisaineina. Niitä annetaan esimerkiksi tavallisesti suun tai ruoansulatuskanavan kautta ulkopuolisesti ihmisille tai eläimille päivittäisenä annoksena esim. 0,05 - 200 mg/kg kehon painoa.
Ne ovat arvokkaita antibioottisia aineita, yhtä aktiivisia kuin lähtö-yhdisteet (II), erilaisia grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereita vastaan ja ovat käyttökelpoisia lääkeaineita ihmisille ja eläimille. Niitä voidaan käyttää sellaisten tartuntojen käsittelyyn ja ennakkoeh-käisyyn, jotka aiheutuvat grampositiivisista bakteereista (esim. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Streptococcus pneumoniae) tai gramnegatiivisista bakteereista (esim. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, ε 70901
Proteus vulgaris, Haemophili influenza). Yhdisteitä voidaan kä.vttää myöskin desinfioivina aineina helposti vahingoittuvien tavaroiden pilaantumisen estämiseksi, kuten lisäaineena elintarvikkeissa tai bakteerien kasvun estämiseksi hygieenisissä materiaaleissa.
Yhdisteet [I] ovat myöskin käyttökelpoisia välituotteita käyttökelpoisten antibioottien valmistamiseksi, jotka sisältävät tai eivät sisällä yhdisteitä M·
Yhdisteitä [Ύ] voidaan käyttää suuressa määrässä annettuna suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisina annoksina yksinomaan tai seoksena muiden yhdessä toimivien aineiden kanssa. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla seosta, joka sisältää 0,01 - 99 prosenttia yhdistettä M ja farmaseuttista kantoainetta, jona voi olla kiinteä tai nestemäinen aine, johon yhdiste on liuotettu, dispergoitu tai suspendoitu. Ne voivat olla yksikköannoksina. Kiinteät koostumukset voivat olla tabletteja, pulvereita, kuivasiirappeja, rakeita, kapseleita, pillereitä, peräpuikkoja tai sentapaisia kiinteitä valmisteita. Juoksevat koostumukset voivat olla ruiskevalmisteiden, salvojen, dispersioiden, hengitysaineiden, suspensioiden, liuosten, emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa. Ne voivat olla makeutettuja, värjättyjä tai tabletteja, rakeita ja kapseleita, jotka voivat olla päällystettyjä.
Kaikkia laimennusaineita (esim. tärkkelystä, sakkaroosia, laktoosia, kalsiumkarbonaattia, kaoliinia); täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, suolaa, glysiiniä, tärkkelystä, kalsiumkarbonaattia, kalsiumfos-faattia, kaoliinia, bentoniittia, talkkia, sorbitolia); sideaineita (esim. tärkkelystä, akaasiaa, gelatiinia, glukoosia, natriumalginaat-tia, tranganttia, karboksimetyyliselluloosaa, siirappia, sorbitolia, polyvinyylipyrrolidonia); hajottavia aineita (esim. tärkkelystä, agaria, karbonaattia, natriumlauryylisulfaattia); voiteluaineita (esim. steariinihappoa, talkkia, parafiinia, boorihappoa, piidioksidia, natriumbentsonaattia, polyetyleeniglykolia, kaakaoöljyä, magne-siumstearaattia); emulgoiinisaineita (esim. lesitiiniä, sorbitaanimo-no-oleaattia, akaasiaa); suspendoimisaineita (esim. sorbitolia, met-yyliselluloosaa, glukoosia tai sokeri siirappi a, gelatiinia, hydroksi-etyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, aluminiumstearaatti- ; geeliä, hydrattuja rasvoja); liuottimia (esim. vettä, puskuri ainetta, maapähkinäöljyä, seesamiöljyä, metyylioleaattia); säilöntäainetta (esim. metyyli- tai etyyli-p-hydroksibentsonaattia, sorbiinihappoa); 9 70901 syötäviä väriaineita, aromaattisia aineita, liuottavia aineita, kos-tutusaineita, hapettumisen estoaineita ja sentapaisia voidaan käyttää, jos nämä aineet eivät aiheuta mitään epäedullista vaikutusta yhdisteisiin, tekniikassa tavallisten menetelmien mukaan.
Yhdisteet [i] , joissa on karboksyylihapposuolaryhmä, ovat vesiliukoisia ja niitä voidaan käyttää edullisesti liuoksena laskimon sisäisinä, lihaksensisäisinä tai ihonalaisia ruiskeita varten jonkin tavallisen menetelmän mukaan. Yhdisteet voidaan liuottaa vesipitoisiin tai öljymäisiin liuottimiin ruiskeita varten ja panna liuos ampulliin, mutta tavallisesti tulee pitempi varastoiminen mahdolliseksi valmistamalla pullovalmiste, joka sisältää kiteitä, pulveria, mikrokiteitä tai yhdisteen Ql] lyofiilisaattia ja lääkeaineen hajo-tusainetta tai suspensiota ennen käyttöä liuottimen kanssa ruisketta varten. Valmiste voi sopivimmin sisältää säilytysainetta. Pullo-valmiste tai ruiske voidaan antaa potilaalle päivittäisenä annoksena esim. 5-50 mg/kg kehon painoa riippuen tartuntabakteerista, potilaan kunnosta ja annostuksen väliajoista.
Yhdisteitä M voidaan edelleen käyttää peräpuikkoina, salvoina paikallista eli okulaarista käyttöä varten ja sen kaltaisina valmisteina, joita voidaan valmistaa ammattimiehelle hyvin tunnetuilla menetelmillä.
Tyypillisiä peräpuikkoemäksiä ovat kaakaovoi, glyserogelatiini, makro-goli ja sentapaiset ja tyypillisiä salvaemäksiä ovat vaseliini, parafiini, nestemäinen parafiini, puhdistettu 1'anoliini, glykolit ja sentapaiset. Valmiste voi sisältää 0,01 - 99 % yhdistettä [i] yhdessä tarpeellisen määrän kanssa edellä mainitun mukaista farmaseuttista kantoainetta ja jos niin tarvitaan, yhdessä pienen määrän kanssa pinta-aktiivista ainetta. Tarpeellista määrää 1 ug-100 mg valmistetta voidaan käyttää.
Yhdisteet [Ij voivat absorboitua ruoansulatuselimien kautta ja niitä voidaan antaa ihmisille tai eläimille pulverina, tabletteina, rakeina, kapseleina, kuivana siirappina, emulsioina, liuoksina, suspensioina ja sentapaisina syötävinä valmisteina. Nämä voivat olla puhtaita yhdisteitä tai seosta, joka sisältää yhdisteitä [ij ja farmaseuttista kantoainetta. Valmiste voidaan valmistaa tekniikassa tavallisilla menetelmillä ja sitä voidaan antaa potilaalle päivittäisenä annoksena esim. « IO-50 mg/kg kehon painoa, riippuen potilaan kunnosta ja sairauksista.
10 70901
Keksinnön avulla tulee mahdolliseksi käsitellä tai saada ennalta ehkäistyksi ihmisten tai eläinten bakteeritartuntoja antamalla tehokas määrä yhdistettä [i] päivittäisenä annoksena esim. 5~50 mg/kg kehon painoa ruisketta varten tai esim. 5-200 mg/kg kehon painoa suun kautta antamista varten tai 10 pg - lmg paikallista käyttöä varten esim. 3-12 tunnin välein.
Sairauksia, jotka aiheutuvat bakteereista, jotka ovat herkkiä yhdisteille Li] esim. keuhkokuumetta, keuhkoputken tulehdusta, keuhkotulehdusta, tartuntoja hengitysteissä, ontelomärkimää, nenä-nielutulehdusta, kitarisantulehdusta, nenäkatarria, ihotulehdusta, märkärakkulaisuutta, paisetta, haavoja ja pehmeäkudostartuntoja, korvatartuntoja, luumätää, verenmyrkytystä, maha-suolitulehdusta, suolitulehdusta, virtsatietar-tuntoja, munuaisaltaan ja munuaisen tulehdusta voidaan hoitaa tai saada ennalta ehkäistyksi käsittelemällä yhdisteillä [i].
Yhdisteitä [i] annetaan sopivimmin potilaalle farmaseuttisten valmisteiden muodossa, esim. pulverina, kuivana siirappina, tabletteina, ra-keina, kapseleina, pillereinä, peräpuikkoina, ruiskeliuoksina, salvoina, dispersioina, hengitettävänä lääkkeenä, suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappina ja eliksiirinä. Ne voivat olla yksikköannos-muodossa, esim. tabletteina, kapseleina, ruiskeina, pulloissa, ampulleissa, rakeina tai pulverina erillisessä säiliössä tai pakkauksessa.
Seuraavat esimerkit ja vertailukoe annetaan esittämään keksintöä. Sulamispisteet on määrätty differentiaalitermisten analyysikäyrien f avulla.
Kun R1 ja ovat erilaiset, tulee tuote ra stereoisomeerien seoksena imidatsolidiinirenkaan 2-asymmetrisen hiilen kohdalla.
Ί
Esimerkki 1 11 70901
COOH COOH
1) Suspensiota, joka sisältää 4 g 78-(ci-D-fenyyliglysyyli )-amino-3-kloori-3~kefemi-4-karboksyylihappoa 300 ml:ssa asetonia palautuskei-tetään 2 tuntia, väkevöidään 100 ml:an, palautuskeitetään kuumentaen vielä 1 tunti ja väkevöidään sen jälkeen asetonin poistamiseksi. Jäännös sekoitetaan 30 ml:n kanssa metanolia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Erotettu kiinteä aine kootaan suodattamalla ja kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3*8 g 78-(2,2-dimetyyli- 5-okso-4-fenyyli-imidatsolidin-l-yyli )-3_kloori-3-kefemi-4-karbok-syylihappoa saannolla 87,0 %, sulamispiste 194°C (hajoaminen).
[a]£° + 190°C (0,1N-HC1) IR : vmaks 3i40° leveS* 1789> 1718, 1600, 1417, 1365, 1258, 1170, 1124 cm"1.
NMR : jCD3SOCD3 i.37s3H, 1.43s3H, (3*64+3.88)ABq(l8Hz)2H, milj.os.
4.70slH, (5*07 + 5·40)ABq(4Hz), 7*60-7*25 leveä, 7*95 m.
2) Liuokseen, joka sisältää 0,15 E 78-(a-D-fenyyliglysyyli)amino-3-kloori-3-kefemi-4-karboksyylihappoa 30 ml:ssa vettä, lisätään 30 ml 0,1N asetaattipuskuriainetta ja 30 ml asetonia ja seoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Ohutlevykromatogrammi selluloosapulve-rin päällä käyttäen tetrahydrofuraani-vettä (1:5) kehittävänä liuottimena osoittaa täpliä suunnilleen saman määrän kuin 78-(2,2-dimetyy- li-5-okso-4-fenyyli-im.idatsolidin-l-yy li) -3-kloori-3-kefemi-4-kar-boksyylihappo ja lähtöaine.
Esimerkki 2 7 O 9 O "1 12 «^g“”V-rS ΓΡ»-
C00H COOK
Suspensiota, joka sisältää 1,76 g 7B-(a-D-fenyyliglySyyii)-amino-3-kloori-3-kefemi-M-karboksyylihappoa 200 ml:ssa metyylietyyliketonia, pa-lautuskeitetään kuumentaen 1 tunti, samalla kun muodostunut vesi poistetaan molekyyliseulan MA avulla Dean Stark vedenerottimessa ja saatu läpinäkyvä liuos väkevöidään noin 5 ml:ksi, sekoitetaan 10 ml:n kanssa metanolia ja annetaan seisoa 30 minuuttia. Eronnut sakka kootaan suodattamalla ja kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 76-(2-etyyli-2-metyyli-5-okso-M-fenyyli-imidatsolidin-l-yyi})- 3-kloori-3~kefemi-M-karboksyylihappoa. Sulamispiste l88-l89,5°C (ha-j oaminen).
IR : vmaks. 1788, 1766(sh), 1710, 1595(br) cm”1.
N MR : 6D2° 1.00 t(7Hz)3H, 1.60-2.05m2H, 3.57+3.93ABq(l8Hz)2H, milj,os.
4.85s, 5.28s2H, 7.57s5H (sisäinen standardi: DSS).
Tuote saa seisoa, jolloin saadaan 76-Qx-D-fenyyli- -(2-butyylideeni-amino) aset amido]] -3-kloori-3-kefemi-M-karboksyy li happoa, koska s eur aava reaktio edistyy
|| COOH
^Z^—CH-CONH c ,1,^ 13 70901 NMR : iD2° 1.00t(7Hz)3H, 2.21S3H, 2.58q(7Hz)3H, 3.Ί0+3.80 mi 1j. os.
ABq(l8Hz), 4.74s, 5-13d(4.5Hz), 5-70d(4.5Hz), 7«53s5H (sisäinen standardi : DSS).
Esimerkki 3 <^HCO™ = _ COOH COONa 100 ml: an 78-(a-D-fenyyliglysyyli)amino-3-kloori-3-kefemi-4-karbok-syylihapon 6 g:n vesipitoista suspensiota lisätään seosta, joka sisältää 2,3 ml 2-fenyylipropionaldehydiä ja 2,5 ml 20 £:sta vesipitoista natriumhydroksiliuosta, jolloin saadaan natrium-7-(2-fenet-yyli-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-3-kloori-3-kefemi-4-kar-boksylaattia, joka sekoitetaan 3N suolahapon kanssa, jolloin saadaan vastaava vapaa happo.
Esimerkki 4 ? f <Ξ3>-?Η-α
ch3 %HjP^kcl * CV^X
COOCIijOCH^ COOH
Liuosta, joka sisältää 0,5 g metoksimetyyli-76-(2,2-dimetyyli-5-okso- 4-fenyyli-imidatsolidin-l-yyli)-3"kloori-3-kefemi-4-karboksylaattia 10 ml:ssa metanolia, palautuskeitetään 1 tunti ja reaktioseos väkevöi-dään kolmanteen osaan tilavuudesta sekä sekoitetaan sitä 30 minuuttia jäässä jäähdyttäen. Saatu sakka kootaan suodattamalla ja kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 0,4 g 7S-(2,2-dimetyyli-5-okso- 4-fenyy li-irnidatsolidin- 1-yy li )-3-kloori-3-kefemi-4-karboksyy lihappoa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esteröimällä 76-(a-D-fenyylig!ysyyli)-amino - 3 -kloori- 3 “ke t’emi - karboksyy lihappoa metoksimetyy li k lori di 11a, minkä jälkeen suori “.-taan käsittely asetonilla.
Esimerkki 5 1*4 70901 0-0«™«. «2P.0 'AI-—-
[il] COOH (Ia) ® COOH
Kuten esitetään taulukossa 2, karbonyyliyhdisteen ja lähtöaineen [jj välinen reaktio antaa yhdisteen (Ia) myöskin silloin, kun vettä käytetään liuottimena.
Esimerkiksi yhdiste no 2 antaa yhdisteen (Ia) seuraavassa reaktiossa: 1) Suspensioon, joka sisältää 184 mg (0,5 millimoolia) 76-(a-D-fe-
nyyliglysyyli)amino-5-kloori-3“kefemi-4-karboksyylihappoa (II) 2 ml:ssa vettä, lisätään 42 mg (0,5 mmoolia) natriumvetykarbonaattia, sekoitetaan seosta huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sekoitetaan 0,75 ml:n kanssa metyylietyyliketonia, sekoitetaan uudelleen huoneen lämpötilassa 6,5 tuntia, säädetään pH arvoon 1,5-2,0 0,5 ml:11a IN
suolahappoa ja uutetaan 5 ml:11a etyyliasetaattia. Vesikerros erotetaan, pestään natriumkloridilla ja toistouutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetty etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 167,6 mg jäännöstä vaalean keltaisena pulverina.
2) Osa edellä olevasta jäännöksestä (6l,9 mg) pestään metyleeniklo-ridilla, jolloin saadaan 51,0 mg 76-(2-etyyli-2-metyyli-5-okso-4-fenyyli-imidatsolidin-1-yyli)-3~kloori-3-kefemi-4-karboksyylihappoa (Ia) vaalean keltaisena pulverina.
3) Osa jäännöstä (95,2 mg) pestään metanolilla, jolloin saadaan 50,8 mg 73-(2-metyyli-2-etyyli-5-okso-4-fenyyli-imidatsolidin-l-yyli)-3-kloori-3-kefemi-4-karboksyylihappoa (Ia).
Fysikaaliset vakiot tuotteille (Ia), jotka on valmistettu taulukossa 2 ilmoitetuilla edellytyksillä, esitetään taulukossa 3.
15 70901
CV rl H
0 « « 4J Csi -ΪΤ + J- Ό s ——a—sh—ä- cd * ** to to CV -» ♦ o o
E J- »n »n O
•H «H
Cn cm n X en
01 S K O K
i o cv o i I X I -3- o ^ ----!--X* en o Ä H en _ en O · X X X X et
O I O X
I I o cd U te
.* Λ X X
•H
A Λ ___i2__r>- I «3 E I »H 4* +» +» ϊββ·Η h h ^ »j a-p__.__________ •H NON sPe cT no*
<0 .a· CO -a O -3 CO
CO w ^ v Nto w OI
e S rv w en o en o · en tovi o X © o o o S3 S "r, S °«w 1 ΓΛ-Ο 5 K ISIS I 1—^ ϊ 50 ----— o.
E
O «H 5t0 «m E m cv en h * .r_____e
V
·"" «H <U
CM ^ +» C
«»m 9 tn m m e o 0JW r-t ·> « 3 3
»JOO O O *J jC
•5 ti 1 ' w n n Ό» — j· j- -s· jc xo oo co oo H -p XE « H M M Xb 6 c\j --------- ,.,1,. —- 1 — ^ n e o φ o i': *> 3
-ή CO X
Λ m · — 1: ό o «-t cv en
-rl .C X
16 70901 .. ^ g~ g~ g g . \ ~i LT. < M < H < <. IS · EX·» Ό V. ΛΪ CO X m - ·η * ί)Νΐ = \ I- Ω Ovvo COΌ -0»X -C\X O«— WO O'-· W\ \ «0 . .—» · __- S · IM E · iv · N · · N M \ o n c n o’ nn e on ». w χ p· NEf» l c ♦J 4 -7 ·4θ m * O · · eo *o I cd m \ _
^«c co on onO\ neo neo Ο η· O —* · V
cg u m*· j . « mm · mm · Ow(s I
O " Ö"5 R ό"* R -< r» 7 rt pT- rt ί - \ rt e · · ·· · · < X < X \ j* Q> - · co -«eo - -m · * « -on -cow \ e e s o- m simo χχνο X xv> E to« So»c \ > . Ä·:^ iiris \ e 2 S * * « £* - < χχ~ . “Ss·9 - < Xitm * trtm \ « « · - «:|5 - «;= ··. ^-*5 - ^ . \ ti *1 S 5so Jj HXO 2 JCNSOv Jo *N J{ O *\ \ M o B 1-5« I g O ® CO m g o <r = m S ® x * £ °-x” \ «8 o*'1 E n g ο.*^ρ* o -.tv.» o -.tv.» \ IB «O -H ·<» rt rt rt rt vi _ ._;_____________—
O N \ I
ΐ U g^ äu £* £ \ S^
VI Ό H COX * mx * rtv^ \ P· X I
c ovo^ co no »At) · ·ο«τ) \ co m ·* 0 « --— N ··— N X · cv O x - «V \ >*>··< j σχ o ffx mown· now · \ ru ’ *-> « tJ ♦ nio + rom ·♦·· •♦•E \ *«r e now iva·__ two m r- wo oh \ j w 1 C Ό · TJ Ό · Ό ΟΌ I .3 Ό m \ Ό * * n oi --3-3 ·η» o · · * m .... \ · mx X e n « r> 4 ho® « πήχη \ « «H «H · · · · H · rt I \ ·*" ' n .»m -«m · - · r· · ·« \ * · * ~ Xm x m x K x so x x o ro \ xmx h rovo - · n« -m n«N - row p* · \ e\om fC a · >rtv s m -rt. E rv e · e '—“E m · \ E •o'
S w n < NA NN β NN < N03 H PO NCC O \ “'»O
S o X XN X X r» xeo m x co -p» \ ·· ·£ 0 · -rt ό - m - .rt V) -m· .rt m····.rt t'·* · \ *“ 5/5 .P> μ f» μ f». μ μ ft Γ»* \ · 41 Ό Η ·Β I (UT3NTJI cj ** | N I 4> * I N X I \ ' * ^ •rt u cv X ro m 2 OXOm S ro VJ X «m SJxvoxmm \ mx
1 S g noNN g -3 co cv tv g Dv-3 cc ro s ocs ·ν \—®_T
«O O · -I · · n · -rt · · S · · Ή · g · - rt .3 · \ * Ή X
O « HMlOO S H'-'WO P» a O rt—m JJ rt rt ·------ \ H*—rt «O -rt .rt -rt .rt _\ _ · · h — o > H— m «
> λ S J
m . m »* • rt H Λ h w rt X - * _
• w rt O O
a rt rt rt 5 m rv rv « _, co rt rt rt 5 - - • x x h «o . «a · m xt u ·* p» rt m . >o o n a m h NO ^ S B £ £ rv · « 5 > rt ^ rtr* rt rt •rt > - · h * m o o · 5 2 X vo η· at. *5 5 H pv M >Λ rt · ^ fj rt "rt rt<_H rt rt__rt__ ______ c -:--—- -rt---- -—- « rt « O rt rt e -m >* rt. <e „ c* ► rt rt 4J c U ~ C “ Λ « C CO ω «« «m2 u H -r cj «>»S c>».B,c bS*- • cm -rt m _ -h « o Μ •rt -rt -rt >· . B—> >v ® E S 5 > a 6 „ w rt «o m rt 2«' rt5cw a « U 30 ai 0**see a) -1 O ^ ° „ •rt O · > VI «rt > W , -rt · 'Te 6 o .n « w VI O · S ^ VI ' « 2m r- J 0 25 -S o £3 sg6 8£h- o 5 S w · 2 - 2 ® - ' . 'ii _ I ----- —· <υ
• 1 imJ
’i ' ® rt « ro · .
I .c *-·
TJ (___I
Esimerkki 6 70901 17 ->
COOH
COOH
Suspensioon, joka sisältää 190 mg 7B-(α-D-p-hydroksifenyyliglysyyli)-amino-3-kloori-3_kefemi-^-karboksyylihappoa 25 ml:ssa asetonia, lisätään 10 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia ja seosta palautus-keitetään 2 tuntia kuumentaen. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös sekoitetaan asetonin kanssa ja liukenematon aine suodatetaan pois, jolloin saadaan 110 mg 76-(2,2-dimetyyli-5-okso-14-hydroksifenyyli-imidatso-lidin-l-yyli)-3-kloori-3-kefemi-i|-karboksyylihappoa amorfisena pulverina.
IR : vSaks! 3200 leveS> 1778, 1692, 1610, 1515, 1270, 12H0, 1178 cm-1.
NMR : 6DNSO"d6 1.38s3H, 1.*»3s3H, (3.72+3.88)ABq(l8Hz)2H, 4.67S1K, (5.18+5·)ABq(^Hz)2H, 6.75-7 · .
TLC : Rf 0.15 [esipäällystetty levy (Si02) , EtOAc:AcOH:H20 =8:1:l] 16
Vertailukoe 70901
Kefaklooriasetonidia (koeyhdiste : 500 mg) tai kefaklooria (vertailu-yhdiste : 500 mg) ja "Witepsol W-35" (synteettisiä glyseridejä,
Dynamit Novel Chemicals AG : 5 g) sekoitetaan yhteen yhtenäiseksi suspensioksi. 60 mg:n peräpuikko annettiin peräsuolen kautta koirasrotal-le, jonka paino oli 200 ± 30 g. Kolme rottaa tapettiin 15, 30 ja 60 minuutin kuluttua jokaisen näytteen antamisen jälkeen. Veri koottiin alemmasta onttolaskimosta. Veri lingottiin ja saatiin plasma. Plasma sekoitettiin metanolin kanssa ja lingottiin seerumiproteiinin poistamiseksi. Kun näyte oli kefaklooria, pestiin saatu plasma kloroformilla öljymäisen fysiologisen aineen poistamiseksi, joka esiintyi samalla tavalla kuin kefakloori kromatogrammissa. Saatu plasma saatettiin nes-tekromatografian alaiseksi, jolla oli korkea suorituskyky. Näytteen huippu mitattiin ja veriarvot laskettiin ilmaistuna yg nöyte/ml rotan-verta. Arvot on esitetty yhteenvetona seuraavassa taulukossa. Ilmoitetut arvot ovat kolmen samalla tavalla käsitellyn rotan keskiarvoja.
Veriarvot (yg/ml) eri aikana (min) lääkeaineen jakelun jälkeen.
"yhdiste AlkB II 15 1 3° I 60
Kefakloori _ _ , c , , (Vertailu) °’8 1,5 1»1*
Kefaklooriasetonidi 2»** -*>2
Kefakloori = 7 β- (α-D-fenyyliglysyyli )-amino-3-kloori-3-kefeemi-iJ-karboksyylihappo
Kefaklooriasetonidi = 76-(2,2-dimetyyli-5-okso-iJ-f enyyli-imidatso- lidin-l-yyli )-3-kloori-3~kefeemi-1l-karboksyyli-happo
Claims (1)
19 70901 Patenttivaatimus Menetelmä 7B~(5-okso-^-fenyyli-imidatsolidin-l-yyli)-3-kloori-3-kefemikarboksyylihappojen tai niiden suolojen valmistamiseksi, jotka ovat farmakologisesti käyttökelpoisia ja joilla on kaava COOR·* 1 ? jossa R tarkoittaa vetyä tai hydroksia; R tai R tarkoittaa vetyä, alernpialkyyliä, bentsyyliä, fenetyyliä tai R1 ja R2 yhdessä tarkoittavat vähintään neljä hiiltä sisältävää alempialkyleeniä; ja R^ tarkoittaa vetyä tai orgaanista tai epäorgaanista emästä, joka muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävän karboksylaattisuolan, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R-V^VcHGöNH - COOR3 saatetaan reagoimaan ketonin tai aldehydin kanssa, joiden kaava on c=o 12 3 jossa R:llä,R :llä, R :11a ja R :11a on aikaisemmin ilmoitettu merkitys.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2067578 | 1978-02-23 | ||
| JP2067578A JPS54112892A (en) | 1978-02-23 | 1978-02-23 | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI790582A FI790582A (fi) | 1979-08-24 |
| FI70901B true FI70901B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70901C FI70901C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=12033758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI790582A FI70901C (fi) | 1978-02-23 | 1979-02-21 | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4339575A (fi) |
| JP (1) | JPS54112892A (fi) |
| AR (1) | AR223832A1 (fi) |
| AU (1) | AU519179B2 (fi) |
| BE (1) | BE874377A (fi) |
| CA (1) | CA1137976A (fi) |
| CH (1) | CH644611A5 (fi) |
| DE (1) | DE2907153A1 (fi) |
| DK (1) | DK157686C (fi) |
| ES (1) | ES477962A1 (fi) |
| FI (1) | FI70901C (fi) |
| FR (1) | FR2418235A1 (fi) |
| GB (1) | GB2016469B (fi) |
| IE (1) | IE47929B1 (fi) |
| IL (1) | IL56726A0 (fi) |
| IT (1) | IT1165634B (fi) |
| NL (1) | NL7901453A (fi) |
| SE (1) | SE445220B (fi) |
| SU (1) | SU869560A3 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
| US5229509A (en) * | 1989-01-10 | 1993-07-20 | Antibioticos, S.A. | Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125838C (fi) * | 1965-11-24 | |||
| FR2168924A2 (en) * | 1972-01-26 | 1973-09-07 | Bristol Myers Co | Hetacephalexin compsns - for human and veterinary antibacterial therapy, and as foodstuff additive |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
| DE2442539A1 (de) * | 1974-09-05 | 1976-04-01 | Squibb & Sons Inc | Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| AU511344B2 (en) * | 1975-10-06 | 1980-08-14 | Bristol-Myers Company | "7-(2-substituted-4-(4-hydroxy phenyl) -5 ketoterahydroimidazo-1-yl) - 3- substituted thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives |
| US4091213A (en) * | 1975-12-12 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives |
| JPS5289692A (en) * | 1976-01-21 | 1977-07-27 | Sankyo Co Ltd | Penicillin and cephalosporin derivatives and preparation thereof |
| US4042585A (en) * | 1976-03-22 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halomethylcephems |
| US4125716A (en) * | 1977-12-16 | 1978-11-14 | Bristol-Myers Company | Methoxymethyl esters of substituted imidazolidinyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4217275A (en) * | 1979-02-28 | 1980-08-12 | Bristol-Myers Company | β-Lactam antibiotic esterification process using methoxymethyl methane sulfonate |
| US4252950A (en) * | 1979-10-12 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | 3-Halo cephalosporins |
-
1978
- 1978-02-23 JP JP2067578A patent/JPS54112892A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-14 CA CA000321497A patent/CA1137976A/en not_active Expired
- 1979-02-16 AU AU44339/79A patent/AU519179B2/en not_active Expired
- 1979-02-21 FI FI790582A patent/FI70901C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 DK DK078779A patent/DK157686C/da active
- 1979-02-22 ES ES477962A patent/ES477962A1/es not_active Expired
- 1979-02-22 GB GB7906368A patent/GB2016469B/en not_active Expired
- 1979-02-22 BE BE193641A patent/BE874377A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 SE SE7901601A patent/SE445220B/sv unknown
- 1979-02-22 IT IT67402/79A patent/IT1165634B/it active
- 1979-02-22 IL IL56726A patent/IL56726A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 FR FR7904600A patent/FR2418235A1/fr active Granted
- 1979-02-23 DE DE19792907153 patent/DE2907153A1/de not_active Ceased
- 1979-02-23 AR AR275610A patent/AR223832A1/es active
- 1979-02-23 SU SU792734000A patent/SU869560A3/ru active
- 1979-02-23 NL NL7901453A patent/NL7901453A/xx active Search and Examination
- 1979-02-23 CH CH183279A patent/CH644611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE551/79A patent/IE47929B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-14 US US06/149,836 patent/US4339575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-13 US US06/367,974 patent/US4473567A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK157686C (da) | 1990-07-16 |
| GB2016469B (en) | 1982-08-04 |
| BE874377A (fr) | 1979-06-18 |
| IT7967402A0 (it) | 1979-02-22 |
| IT1165634B (it) | 1987-04-22 |
| FR2418235A1 (fr) | 1979-09-21 |
| FR2418235B1 (fi) | 1982-12-10 |
| IL56726A0 (en) | 1979-05-31 |
| AR223832A1 (es) | 1981-09-30 |
| US4339575A (en) | 1982-07-13 |
| FI70901C (fi) | 1986-10-27 |
| NL7901453A (nl) | 1979-08-27 |
| AU519179B2 (en) | 1981-11-12 |
| JPS611027B2 (fi) | 1986-01-13 |
| DE2907153A1 (de) | 1979-08-30 |
| FI790582A (fi) | 1979-08-24 |
| SE445220B (sv) | 1986-06-09 |
| AU4433979A (en) | 1979-08-30 |
| SU869560A3 (ru) | 1981-09-30 |
| CH644611A5 (de) | 1984-08-15 |
| US4473567A (en) | 1984-09-25 |
| CA1137976A (en) | 1982-12-21 |
| IE47929B1 (en) | 1984-07-25 |
| DK157686B (da) | 1990-02-05 |
| GB2016469A (en) | 1979-09-26 |
| JPS54112892A (en) | 1979-09-04 |
| ES477962A1 (es) | 1979-10-16 |
| IE790551L (en) | 1979-08-23 |
| SE7901601L (sv) | 1979-08-24 |
| DK78779A (da) | 1979-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| FI65432C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7beta-arylmalonamido-7alfa-metoxi-3-tiadiazolyltiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karbonsyror eller derivat daerav | |
| FI60870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| RU2183212C2 (ru) | Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| JPH0257069B2 (fi) | ||
| NL192925C (nl) | Een antibacteriëel werkzaam cefalosporinederivaat. | |
| US4785090A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI70901C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| FI64599C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 7-(d-alfa-fenyl-n-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3-cefem-4-karbonsyoroch natriumsalter daerav | |
| Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
| US3766177A (en) | Certain delta-3 cephalosporin compounds | |
| US4198504A (en) | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives | |
| NO140269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| SU1087076A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
| US4440767A (en) | Derivatives of cephalosporanic acid, processes for their production and their use | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| IE42191B1 (en) | 7-methoxycephalosporin compounds | |
| US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
| US4288590A (en) | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates | |
| US4569993A (en) | Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives | |
| NL8400015A (nl) | Penem-esters. | |
| US3631027A (en) | Cephalosporanic acids | |
| US4211779A (en) | 7α-Methoxy substituted cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SHIONOGI & CO, LTD |