SE445220B - Substituerad imidazolidinyl-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Substituerad imidazolidinyl-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyraInfo
- Publication number
- SE445220B SE445220B SE7901601A SE7901601A SE445220B SE 445220 B SE445220 B SE 445220B SE 7901601 A SE7901601 A SE 7901601A SE 7901601 A SE7901601 A SE 7901601A SE 445220 B SE445220 B SE 445220B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- chloro
- cephem
- oxo
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
20 ZS 30 35 7901601-0 2 Aralkyl i definitionen av R1 och R2 kan vara bensyl, halobensyl, metoxibensyl, fenetyl eller liknande aralkyl, före- trädesvis då bensyl, klorbensyl, metoxibcnsyl eller fcnetyl.
När R1 och/eller R2 är substituerad fenyl föredrages klorfenyl och metoxifenyl.
När R1 och R2 avbruten C4-C5-alkylen, är denna företrädesvis tetrametylen tillsammans utgöres av eventuellt av amino eller pentametylen. 4-karboxylatsaltgrupperna i definitionen av R3 utgör I farmaceutískt godtagbara oorganiska eller organiska bassalt- grupper, som användes konventionellt inom penicillin- och cefalo- sporinläkemedelsområdet. R3 är företrädesvis natrium eller kalium.
Om ej R1 och R2 är lika eller symmetriska är 2-ställ- ningen i imídazolidinringen asymmetrisk, och föreningen svår- kristalliserbar. R1 och R2 bör därför lämpligen vara lika el- ler symmetriska. Speciellt då R1 eller R2 är aryl tenderar produkten att föreligga i form av en Schiffsk bas, och en mind- re mängd av imídazolídinylföreningen kan isoleras i ren form.
Således föredrages en struktur som ej är konjugerad till Z- ställningen i imidazolidinringen. Större R1 eller R gör för- eningen lyofil och är lämplig för farmaceutiska preparat som kräver sådana egenskaper. ' Representativa exempel på föreningar 1:7, uttryckta såsom den motsvarande syran, är följande: H3-(2-etyl-5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-k1or-3-cefem-4- -karboxylsyra; 7ß-(2,2-dimetyl-S-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem- 4-karboxylsyra; 7P-(2-ety1-2-metyl-5-oxo-4-feny1imidazolidín-1-yl)-3-klor-3- cefem-4-karboxylsyra; Hä-(2-isobuty1-2-metyl-S-oxo-4-feny1imidazolidín-1-yl)-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra; 7ß-(2,2-tetrametylen-5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra; 7ß-(2,2-pentametylen-5-oxo-4-fenylimídazolídin-1-yl)-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra; 76-(2,2-etylenaminoetylen-S-oxo-4-fenylímidazolídin-1-yl)-3- klor-3-cefem-4-karboxylsyra; 10 15 20 ZS 30 35 7901601-0 7p-(2-fenety1-5-oxo-4-fenylímidazolidín-1-y1)-3-k1or-3-cefem- 4-karboxylsyra; 7p-(2-fenyl-5-oxo-4-fenylimidazolídin-1-yl)-3-k1or-3-cefem-4- karboxylsyra; 7p-(2-metyl-2-fenyl-S-oxo-4-fenylímidazolidin-1-yl)-3rklor-3- cefem-4-karboxylsyra; 7p-(2-etyl-2-fenyl-5-oxo-4-fenylímídazolídin-1-yl)-3-klor-3- cefem-4-karboxylsyra; 7p-(2-p-metoxifenyl-S-oxo-4-fenylimídazolidin-1-yl)-3-klor-3- cefem-4-karboxylsyra; WB-(2-metyl-2-p-klorfenyl-5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3- klor-3-cefem-4-karboxylsyra; och 7p-(2-tienyl-Z-metyl-5-oxo-4-fenylimidazolídin-1-y1)-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra- Följande referenser beskriver föreningar som är något besläktade med föreningarna enligt uppfinningen: JP-PS S2-100492 - óp-(2-alkyl, alkenyl eller fenyl-4-p-hydroxi- fenyl-S-oxo-1-imidazolidinyl)penícillansyra; JP-PS 43-17194 - ¶b-(2,2-dímetyl-4-fenyl-5-oxo-1-imídazolidíny1)- cefalosporansyra; JP-PS 47-42795 - fls-(2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxo-1-imidazolídi- nyl)-3-mety1-3-cefem-4-karboxylsyra; JP-PS 48-64094 - W5-(2,2-väte, alkyl eller ary1-4-tíenyl- eller -fenyl-5-oxo-1-imídazolidinyl]-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra; JP-PS 46-4825 - flâ-(2,2-dimetyl-3-nitroso eller väte-5-oxo-1- imidazolídinyl)-3-mety1-3-cefem-4-karboxylsyra; samt JP-PS 48-40794 - 79-(2,2-dimety1-3-nítroso-4-feny1-S-oxo-1- imidazolidinyl)-3-brommetyl-3-cefem-4-karboxylsyra 1-oxid samt esterderivat därav.
Föreningarna enligt uppfinningen är stabila i vattenlös- ning jämfört med de som utgàngsföreníngar använda arylglycyl- aminoföreningarna, icke-toxiska, absorberas väl vid oral ad- mínistratíon och har goda farmakologiska egenskaper i människo- kroppen. De är också användbara som mellanprodukter.
Utgángsmaterialet med formeln 10 IS 20 25 7901601-0 4 R If' \\_cHcoNH D NHZ Sw _ 1 -N / c1 cooR3 11 0% vari R och R3 har ovan angiven betydelse, har framställts en- ligt den metod.som finns beskriven i'JP-PS 49-100689. Exempel- vis behandlas 7-fenoxiacetamidocefalosporansyra med tiokarbamid för framställning av ett isotiuroniumsalt som reduceras med zink och ett överskott av 90 procentig myrsyra för framställ- ning av 7-fenoxiacetamido-3-exometylencefem-4-karboxylsyra.
Produkten förestras med p-nitrobensylbromid i närvaro av en vätehalidacceptor och utsättes för ozonolys i metylenklorid vid -70°C, följd av reduktiv spjälkning med svaveldioxid som ger 7-fenoxiacetamído-3-hydroxi-3-cefem-4-karboxy1syra-p- nitrobensylester. Denna behandlas med fosfortriklorid i N,N- dimetylformamid för klorering i 3-ställning, och behandlas därefter med fosforpentaklorid genom inverkan av pyridin, me- tanol, och vatten i följd för framställning av 7-amino-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra-p-nítrobensylester_ Den sistnämnda för- eningen acyleras med p-fenylgylcylkloridväteklorid eller D- p-hydroxifenylglycylkloridväteklorid för framställning av cefaklor-p-nitrobensylester som ger önskad förening lll? vid spjälkning av p-nitrobensylestergruppen.
Utgängsmaterialet lll? (R=H) som i sig uppvisar utmärkt _.n-_ antibakteriell aktivitet är en välkänd förening som generiskt benämnes cefaklor.
Syntes. 1. Cyklisering Föreningar ll? kan framställas genom reaktion mellan hb- 0*~D-fenylgylcyl)amino-3-k1or-3-cefem-4-karboxylsyra eller sal- ter därav lll? med en aldehyd eller keton lïIl7. s 7901601-0 R / \ cuconu R ==./ šfl ,, ;:jc=o ¿ï1;7 z --1 R dy"-N / c1 " "““"'“'? 3 ¿ï¿7 oon NH_C___l2N _,s // I + H 0 1 Z / 2 R R cfß c1 oons ¿ï7 vari R, R1, R2 och R3 vardera har ovan angiven betydelse.
Mängden aldehyder eller ketoner ¿ïIl7 är lämpligen 1 mol eller mer ekvivalent med 1 mol av utgángsmaterialet [ïl7.
Denna reaktion utföres lämpligen i ett lösningsmedel. 5 Varje lösningsmedel som ej stör reaktionen kan användas. Lämp- liga lösningsmedel är alkoholer, amider, sulfoxider, vatten och liknande högpolära industriella lösningsmedel. Då vatten användes som lösningsmedel är det lämpligt att göra reaktions- mediet neutralt eller svagt basiskt. Det är möjligt att använ- 10 da ett stort överskott av aldehyd eller keton som både funge- rar som reagens och lösningsmedel.
Denna reaktion fortskrider tillräckligt vid rumstempera- tur eller under kylning, även om den accelereras genom upp- hettning. Utgàngsmaterialet [ïl7 är svàrlösligt i ett aprotískt 15 organiskt lösningsmedel eller vattenhaltigt neutralt medium, men löses då reaktionen fortskrider till slutet av reaktionen.
Reaktionen avslutas då utgángsmaterialet är fullständigt löst. 10, 15 20 25 30 7901601-0 o Denna reaktion kan accelereras genom avlägsnande av vat- ten som bildats under reaktionen, t ex genom azeotrop destil- lation, tillsats av kalciumkarbonat, magnesiumkarbonat, mole- kylsikt eller natriumkarbonat och liknande metoder.
I vattenhaltig aceton är reaktionen i jämvikt varvid ett neutralt eller basiskt medium gynnar föreliggande produkt 117- Således kan framställda föreningar 1:7 isoleras genom tillsats av olösliga lösningsmedel (t ex metanol, etanol, vat- ten, petroleumeter-hexan, bensen), extraktion med organiska lösningsmedel, omkristallisering och andra konventionella me- toder. Dessa metoder kan användas var för sig eller i kombi- nation. 2. Avlägsnande av skydd för 4-karboxylsyragruppen Föreningar 1:7 vari karboxi på cefem-ringen eventuellt är skyddad befrias från skyddsgruppen pä konventionellt sätt varvid önskad förening erhålles. _ Karboxiskyddsgrupper innebär skyddsgruppèr som är kon- ventionella inom penicillin- eller cefalosporinkemin, t ex esterbildande grupper såsom acyloximetyl, acyloxietyl, ftali- dyl, indanyl, bensyl, anisyl, nitrobensyl, trikloretyl eller fenacyl eller liknande karboxiskyddsgrupper som finns beskriv- na i JP-PS 49-110689.
Skyddet kan lämpligen avlägsnas under betingelser som ej åstadkommer någon spjälkning av imidazolidinringen. Be- tingelserna beror på typen av skyddsgrupper. 3. Imidazolidinringöppning kontra slutning Föreningarna 1:7 och ¿ïy7 är i jämvikt. Detta innebär att föreningen [ÉYY kan cykliseras och ge föreningen 1:7 ge- nom reglering av pH, polaritet, reaktionstemperatur och lik- nande rcaktionsbetingelser. 7 7901601-Û 0 i*-1 H R - \ CH c _.[\.:1 NH _!C\:N\ S R1 ~z '""T” I 0;--N f' c1 ¶ 1 cooR3 ¿I7 1 lf R W “. en-confl _ '\ S “Kiší í _( / _ //_ ¿æ--J“ 3c1 _ _ R1 xz ooR ¿1y/ Föreningarna 1:7 är lättare att hantera än föreningen Åïlf, då kristallerna är 1) stora, 2) lätt renade, och 3) mycket stabila.
Stabílítetegenskaper visas i tabell 1.
Tabell 1. Stabilítetsdata för förening I (R1=R2=Me) I värme § Ljus § Fuktighet (105°C, 3h)? blekningstest 37% relativ ; so 000 Lux ;fuk:ighet 90% 1 'É 10 h ; 2 veckor Förening 1:7 Éljust röd- E färglös Ésvagt ljust aktig ' Igulaktig Utgángsförening[ïl7 ljusgul ljust gulak- gljusgul tig 1 Föreningarna Z gángsföreningen [ïl7 17 kan användas för att reproducera ut- genom hydrolys. 10 15 20 7901601-0 s R__Jí__1Ä___CH - \=./ br* RT ïO a>“\ O/ï z /I IQ :\ 7 f) FJ f] O O 70 91 l\ II-tl \l R NHZ + 2>C=0 ¿ï;7 ° 00113 __ [fly 2 och R3 har ovan angiven betydelse. vari R, R1, R Denna reaktion kan också utföras i ett polärt lösnings- medel sásom alkoholer, díoxan, tetrahydrofuran, amider eller sulfoxíder, haloalkaner, estrar eller liknande lösningsmedel.
Denna reaktion kan utföras vid 0°C till 100°C, lämpli- gen vid cirka rumstemperatur. Reaktionen är normalt avslutad inom 2 timmar. Då reaktionstemperaturen är låg eller utgångs- materialet ej så reaktivt krävs längre tid. Reaktionen acce- lereras genom tillsats av syror såsom mineralsyror, karboxyl- syror, sulfonsyror eller liknande.
Föreningarna lll? kan lätt erhållas i form av kristal- ler genom inställning av pH på cirka 4-S med syra eller bas som inställts på en lämplig koncentration, följd av filtre- ring och torkning pà konventionellt sätt. Föreningar lll? kan bilda motsvarande salter. r På så sätt framställd 7G-0&rD-fenylglycyl)amino-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra har formen av stora prismor med smält- punkten 199°C och en relativ stabilitet. Denna reaktion kan utnyttjas som ett nytt förfarande för framställning av för- eningar 1:7.
En svårighet vid framställning av den relativt instabi- la utgângscefalosporinen har således lösts med hjälp av ovan- 10 15 20 25 30 35 40 9 7901601-0 stående förfarande som omfattar (II-I-#11).
Samtliga föreningar [I7 är nya substanser som uppvisar en kraftig antibakteriell aktivitet och är användbara som läkemedel, även inom veterinärmedicínen, och som desinfice- rande medel. De administreras exempelvis konventionellt oralt eller parenteralt till människor eller djur i en daglig dos av t ex 0,05-200 mg/kg kroppsvikt.
De utgör värdefulla antibiotika lika aktiva som utgångs- föreningarna lll? mot olika grampositiva och gramnegatíva bak- terier, och är användbara som läkemedel för människor och djur. De kan användas för behandling eller förebyggande av in- fektioner som orsakas av grampositiva bakterier (t ex Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacíllus sub- tilis, Bacíllus cereus, Streptococcus pneumoniae) eller gram- negativa bakterier (t ex Escheríchia coli, Klebsíella pneumo- niae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophíli influen- za). Föreningarna kan också användas som desinfícerande medel för att förhindra nedbrytning av ömtåliga varor, som tillsats till livsmedel, eller för att förhindra bakterieväxt på hygien- material.
Föreningarna [If är också användbara mellanprodukter för framställning av användbara antibiotika som omfattas eller ej av föreningarna [ï7.
Föreningarna 1:7 kan användas i en stor mängd orala el- ler parenterala dosformer enbart eller i blandning med andra samverkande ämnen. De farmaceutiska kompositionerna kan vara en blandning av 0,01-99 procent av förening ¿:7 och en farma- ceutisk bärare som kan utgöra ett fast material eller flytan- de material vari föreningen är löst, dispergerad eller sus- penderad. De kan föreligga i enhetsdosform. De fasta komposi- tionerna kan ha formen av tabletter, pulver, torrsírap, tr0kisker, granuler, kapslar, piller, suppositorier eller liknande fasta preparat. De flytande kompositionerna kan ha formen av injektionspreparat, salvor, dispersioner, inhala- tionsmedel, suspensioner, lösningar, emulsíoner, sirap eller elixir. De kan vara smaksatta, färgade och tabletter, granu- ler och kapslar kan vara belagda.
Alla spädningsmedel (t ex stärkelse, sackaros, laktos, kalcíumkarbonat, kau1in); bulkmedel (t ex laktos, socker, salt, glycin, stärkelse, kalciumkarbonat, kalciumfosfat, kaolin, 10 15 20 25 30 35 40 10 7901601-0 bentonit, talk, sorbito1); bindemedel (t ex stärkelse, aka- cia, gelatin, glukos, natríumalginat, dragant, karboximetyl- cellulosa, sirap, sorbitol, polyvinylpyrrolidonl; sönderde- lande medel (t ex stärkelse, agar, karbonat, natriumlauryl- 5u1fat);smörjmedel (t ex stearinsyra, ta1k,pfir&ffíH,borsy- ra, kiseldioxid, natriumbensoat, polyetylenglykol, kakaoolja, magnesiumstearat); emulgermedel (t ex lecítín, sorbitanmono- oleat, akacía); suspensionsmedel (t ex sorbitol, metylcellu- losa, glukos, eller sockersirap, gelatin, hydroxietylcellu- losa, karboximetylcellulosa, aluminiumstearatgel, hydrerade fetter); lösningsmedel (t ex vatten, buffert, jordnötsolja, sesamolja, metyloleat); konserveringsmedel (t ex metyl- eller etyl-p-hydroxibensoat, sorbinsyra); ätbara färgmedel, aroma- tiska ämnen, solubiliserande medel, buffert, stabiliserings- medel, analgetika, dispersionsmedel, vätmedel, antioxidanter och liknande kan användas om dessa medel ej utövar någon ogynn- sam effekt på föreningarna, enligt inom tekniken konventionel- la metoder. _ Föreningar 1:7 med en karboxylsyrasaltgrupp är lösliga i vatten och användes lämpligen som lösning.för intravenös, intramuskulär eller subkutan injektion enligt någon konven- tionell metod. Föreningarna kan lösas i vattenhaltiga eller oljiga lösningsmedel för injektion och ge en lösning i en ampull, men i allmänhet blir en längre lagring möjlig genom tillverkning av ett flaskpreparat som innehåller kristaller, pulver, mikrokristaller eller lyofilisat av förening 1:7, och upplösning eller suspension av läkemedlet föreanvändning med lösningsmedlen för injektion. Preparatet kan företrädes- vis innehålla konserveringsmedel. Flaskpreparatet eller in- jektionen kan ges till en patient i en daglig dos av t ex S-50 mg/kg kroppsvikt beroende på infekterande bakterie, pa- tientens tillstànd och administrationsintervallet.
Föreningar 1:7 kan vidare användas som suppositorier, salvor för topisk eller okular användning, pulver för topisk användning och liknande preparat som kan framställas enligt metoder som är väl kända för fackmannen. Representativa sup- positoriebaser är kakaosmör, glycerogelatin, makrogol och liknande och representativa salvbaser är vaselin, paraffin, flytandeparaffin,renad lanolin, glykoler och liknande. Pre- paratet kan innehålla 0,01-99 procent av föreningen 1:7 till' 10 15 20 ZS 30 35 11 7901601-0 sammans med en erforderlig mängd av en farmaceutisk bärare en- ligt ovan och, om så erfordras, tillsammans med en liten mängd ytaktivt medel. En erforderlig mängd, 1 rg till 100 mg av pre- paratet kan anbringas.
Föreningarna 1:7 kan absorberas via matsmältningsorganen och kan administreras till människor eller djur i form av pul- ver, tabletter, granuler, kapslar, torr sinap, emulsioner, lös- ningar, suspensioner och liknande orala preparat. Dessa kan vara rena föreningar eller en komposition som omfattar förening- ar 1:7 och en farmaceutisk bärare. Preparatet kan tillverkas enligt metoder som är konventionella inom tekniken och kan ad- ministreras till en patient i en daglig dos av t ex 10-50 mg/kg kroppsvikt beroende på patientens tillstånd och sjukdomarna.
Med hjälp av uppfinningen blir det möjligt att behandla eller förebygga bakterieínfektioner hos människor eller djur genom administration av eneffektivmängdav förening [if i en daglig dos av t ex S-S0 mg/kg kroppvíkt för injektion eller t ex S-200 mg/kg kroppvíkt för oral-administration, eller 10 pg till 1 mg för topisk páföring, i intervall av t ex 3-12 timmar.
Sjukdomar orsakade av bakterier känsliga för förening- ar 1:7 t ex pneumonia, bronkit, pneumonit, infektioner i and- ningsvägarna, empyem, nasofaryngit, tonsillit, rinit, dermatit, pustulos, ulceratíon, abscess, sår och mjukvävnadsinfektioner, öroninfektioner, osteomyelit, septikemi, gastroenterit, ente- rit, urinvägsinfektioner och pyelonefrit, kan behandlas eller förebyggas genom behandling med föreningar ¿ï7.
Föreningarna [If administreras lämpligen till en patient i form av farmaceutiska preparat t ex pulver, torr sirap, tab- letter, trokisker, granuler, kapslar, piller, suppositorier, injektionslösningar, salvor, dispersioner, inhalationsmedel, suspensioner, lösningar, emulsioner, sirap och elixir. De kan föreligga i en enhetsdosform, t ex tabletter, trokisker, kapslar, injektioner, flaskor, granuler eller pulver i en se- parat behållare eller förpackning.
Farmaceutiskt föredragna föreningar är följande: 7p-(2-etyl-S-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl]-3-klor-3-cefem-4- karboxylsyra-farmaceutiskt godtagbart salt; 10 15 20 25 7901601-0 12 Rä-(2,2-dimetyl-S-oxo-4-fenylimidazolidin-1-y1)-3-k10ï'3-Cef6m- 4-karboxylsyra-farmaceutískt godtagbart salt; 7p-(Z-etyl-2-metyl-5-oxo-4-fcnylimidazolídín-1-yl)-3~k10f“3' cefem-4-karboxylsyra-farmaceutiskt 2°dtagbaTt Salt; Wa-(2-i5Qbuty1-Z-metyl-5-oxo-4-fenylimidazolídin-1-yl)~3'k10T' 3-cefem-4-karboxylsyra-farmaceutískt godtagbart salt; hå-(2,2-tetrametylen-5-oxo-4-fenylímidazolidín-1-y1)-3-k1or-3- cefem-4-karboxylsyra-farmaceutískt godtagbart salt; 7p-(2,2-pentametylen-5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3- cefem-4-karboxylsyra-farmaceutiskt godtagbart salt; 7p-(2,2-etylenamínoety1en-5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-y1)-3- klor-3-cefem-4-karboxylsyra-farmaceutískt godtagbart salt; 7ß-(2-fenetyl-S-oxo-4-fenylimidazolidin-1-y1):3-klor-3-cefem-4_ karboxylsyra-farmaceutiskt godtagbart salt; och /P*(Z,2-dimety1-5-oxo-4-p-hydroxífenylímidazolidín-1-yl)-3- klor-3-cefem-4-karboxylsyra-farmaceutiskt godtagbart salt. _Fö1jande exempel ges för att visa uppfinningen. Smält- Punkter har bestämts med hjälp av differentialtermiska analys- kurvor. Visade syraformer kan överföras till saltform på konven- tionellt sätt.
Da RI och R2 är olika blir produkten [17 en blandning av stereoisomerer vid det asymmetríska 2-kolet i imidazolidín- ringen.
Exempel 1.
Goitom! “H2 \ H (CH ) CO "Q ___¿L¿_, I/ / \C1 OOH ag COOH 0 1) En suspension av 4 g KE-GxrD-fenylglycyl)-amino-3-k1or-3-ce- fem-4-karboxylsyra i 300 ml aceton äterloppskokas 2 timmar, kon- centreras till 100 ml, återloppskokas under upphettníng i ytter- ligare 1 timme och koncentreras därefter för avlägsnande av ace- ton. Återstoden blandas med 30 ml metanol och omröres vid rums- temperatur. Den separerade fasta substansen uppsamlas genom filt- 10 15 20 25 30 H 7901601-Ü rering och torkas under reducerat tryck vari erhålles 3,8 g 7ß-(2,2-dimetyl-5-oxo-4-fenylimidazolidín~1-y1)-3-klor-3-cefem- 4-karboxylsyra i ett utbyte av 87,0 procent, smältpunkt 194°C (sönderdelning).
"Z" + 19o°c (o,1N Hcl) bš/D IR: våg: 2300 bred, 1789, 1718, 1600, 1417, 1365, 1258, 1170, 1124 cm". šgdsocnß 1,37ssH, 1,43s3H, (s,64+3,ss)ABq/1sHz)zH, 4,7os1H, (s,o7+s,4o)ABq(4Hz), 7,60-7,25 bred, 7,9sm. 2) Till en lösning av 0,15 g 7@-Ex-D-fenylglycyllamino-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra i 30 ml vatten sättes 30 ml 0,1N acetat- buffert och 30 ml aceton och blandningen får stå vid rumstem- peratur i 2 timmar. Tunnskiktskromatogram-på cellulosapulver med användning av tetrahydrofuran-vatten (1:5) som framkallan- de lösningsmedel visar fläckar av ungefär samma mängd av Wl- (2,2-dimetyl-S-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4- karboxylsyra'och av utgångsmaterialet.
NMR= ¿ Exempel 2. 0 1 “fe G11* 7 in ,-'C=° NH-0-”N s 2 CZHS M ä: ,/ / -cl > Cz s H3 O 5/ ” Cl ooa o OCH En suspension av 1,76 g flä-üXrD-fenylgylcyl)-amino-3-klor- 3-cefem-4-karboxylsyra i 200 ml metyletylketon återloppskokas under upphettning i.1 timme under det att bildat vatten avlägs- nas med hjälp av molekylsikt 4A i en vattenseparator enligt Dean Stark, och den erhållna transparenta lösningen koncentre- ras till cirka S ml, blandas med 10 ml metanol och får stå i 30 minuter. Den separerade fällningen uppsamlas genom filtre- ring och torkas under reducerat tryck varvid erhålles 7p-(2- ety1-2-metyl-5-oxo-4-fenylimidazolídin-1-y1)-3-k1or-3-cefem- 4-karboxylsyra. Smältpunkt 188-189,S°C (sönderdelning).
IR; våg; 17ss, 17ø6(sh), 1710, 1s9s(br) cm' .
NMR: Å D22 1,00t(7Hz)3H, 1,60-2,05m2H, 3,S7+3,93ABq(18Hz)2H, 4,855, S,28s5H (inre standard: DSS). 7901601-0 14 Produkten får stå varvid erhålles fi%-ái:D-feny1-d:(2- butylidenaminolacetamídgf-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra, allt- eftersom följande reaktion fortskrider // \>_ cH-co \“' 11m- >N\ s /RC _( czns H3 /_N /wl o :I å" Égfïw- // \T/" Cl /z FCZHS H3 COOH NMR: Ägg: 1,00t(7Hz)3H, 2,21s3H, 2,S8q(7Hz)3H, 3,40+3,8D ABq(18Hz), 4,745, 5,13d(4,5Hz), 5,70d(4,5Hz), 7,S3s5H (inre standard: DSS).
Exemgel 3.
CHCON G-K NH2 N o” , U/ CO0Na Till 100 ml av en vattenhaltig suspension av 6 g WB-@&; D-fenylglycyl)amíno-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra sättes en blandning av 2,3 ml 2-fenylpropíonaldehyd och 2,5 ml 20 procen- tig vattenhaltíg natriumhydroxidlösníng varvid erhålles natríum-7-(2-fenetyl-S-oxo-4-fenyl-1-ímidazolídínyl)-3-klor-3- ' cefem-4-karboxylat, som blandas med SN saltsyra och ger mot- 10 svarande fria syra. 15 7901601-0 ššempel 4.
Föreningar som visas i tabell 2 kan framställas av WI- Q¿fD-fcnylglycyl)amíno-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra och mot- svarande aldehyd eller keton på ett sätt liknande det som be- skrivits i exempel 1, 2 eller 3. _ _ - > ¿1;/ R1 å\\co R/ Tabell 2.
Nr RI R2 3 1 -H * -CZHS E 2 -H j -CÖHS š 3 -H -c6H40cH3 š IJ 5 § -CH3 -cH2CH(CH3)2 6 - -CH; ¥ -CÖHS § 7 j -cus -c6H4c1 9 . -CHzCH2NHCH2CH2- 10 15 20 7901601-0 m Exemgel S. ' “ en ä (f “ CH i <__/x_[-ï \__w_]_\ t* NH/-acä/N S _ ä *j NH-c/N s cH CH - ïfi/ w crf tu 3 /2_¿ N J 3 V 4 ,,;_ ïßci Ö? W' " O oocuzocus C00” En lösning av 0,5 g metoximetyl-7ç-(Z,2-dimetyl-5-oxo- 4-fenylimidazolídín-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylat í 10 ml metanol återloppskokas i 1 timme och reaktionsblandningen kon- centreras till en tredjedels volym och omröres i 30 minuter under iskylning. Den erhållna fällningen uppsamlas genom filtre- ring och torkas under reducerat tryck varvid erhàlles 0,4 g 7g-(2,Z-dímetyl-5-oxo-4fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem- 4-karboxylsyra.
Utgângsmaterialet kan framställas genom förestring av 7¿-Ga-D-fenylglycyl)amino-3-k1or-3-cefem-4-karboxylsyra med metoximetylklorid varefter behandlas med aceton.
Exemgel 6. '0 f___'\ . . \>_cH-<':>N < \>_<í:ucoN /s .f- Naïc \___/s_\ __:_5. "t" NHZ ÉJ _ CH: CH 1 # 5- ...N / J 3'$:.__..N___\-r¿;:\Cl Oy I \c1 0 mm! coon En lösning av 3 g fig-(2,2-dimetyl-S-oxo-4-fenyl-1-imidae zolidínyl)-3-k1or-Scefem-4-karboxylsyra i en blandning av 50 ml metanol och 5 ml 0,5N saltsyra ställes på pH 4-5 med vatten- haltíg ammoniak. Den erhållna fällningen uppsamlas genom filt- rering, tvättas med kallt vatten och torkas vü125°f under redu- cerat tryck varvid erhålles 2,2 g lä-@&-D-fenylglycy1amíno-3- klor-3-cefem-4-karboxylsyra som rena prismor i ett utbyte av 81 procent. Smältpunkt 199°C (sönderdelníng). ßâ7å0 + 1160 (vatten) _ 1% UV. Elcm 249 IR; Yïíí 3340, 3030, 1190, 1710, 1020, 1520, 1370, 1270, 1253, 1190, 1145, 1112, 1025 cm'1. 7901601-0 Nßnuggšlïncl (s,sz+s,4sJAßq(a=1s,eflz), ts,4s+z,sz)Aßq(J=1s,ouz), 4,885, s,1sd(J=enz), 5,275, sflsawenz), 7,ss5.
Exemgel 7. ,-_ “d /f \' cHcoNH 1 fl/ '“==_cH-c\ \*-II)_I|\IH S R\C_O \=-/ :IH ê/N z *f v ' } \ 2 Å, /._ __R____? R1 R § M f” °°H (Ia) O loofl l\ II-fl \I Såsom visas i tabell 3 ger en reaktion mellan karbonyl- föreningen och utgângsmaterialet [ïlf föreningen (Ia) oc så då vatten användes som lösningsmedel. 18 7901601-0 .Éumnmmsmuå u u» m _ a .W N q . \) _ a _ we. Oo. - H =u.- nm ß »Q W ñ@w~v _; _* _ M mm Q, «@_ M W ÛNQU mouzwz _.«~ W w.° M m N Mñfia mß.oV W W + W +m Iu- :U IQ- =m.@ p» U m=u~=uoUnmo N N ^m.ov «w_ N ~.«~ W Q._m n=~=U- mm- ^~ W m n | m W Nß ~<_ :U W = pm pg H ñow. @=ø =u W N ^m.oV «w_ _ * =- =o- N ^~«u ou=@z U _ M . m 225%. .iwi m aë 5%. :Q vuxna: Nm Pm m3. .name _ mcwwmum o I wcficmnwm wwcmz .É mcficmfimm. .m Hfimnmp. 10 15 20 7901601-0 19 Exempelvis ger föreningen nr 2 föreningen (Ia) vid föl- jande reaktion: 1) Till en suspension av 184 mg (0,5 mmol) 7ß-ßx-D-fe- nylglycyl)amíno-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra (II) i 2 ml vat- ten sättes 42 mg (0,5 mmol) natriumvätekarbonat och blandning- en omröres vid rumstemperatur i 30 minuter, blandas med 0,75 ml metyletylketon, omröres ånyo vid rumstemperatur i 6,5 tim- mar, ställes på pH 1,5-2,0 med 0,5 ml 1N saltsyra och extra- heras med 5 ml etylacetat. Vattenskiktet separeras, tvättas med natriumklorid och âterextraheras två gånger med etylace- tat. Det sammanslagna etylacetatskikten tvättas med mättad saltlösning, torkas och índunstas varvid erhålles 167,6 mg av en återstod i form av ett ljusgult pulver. 2) En del av ovanstående återstod (61,9 mg) tvättas med metylenklorid och ger 51,0 mg 13-(2-etyl-2-metyl-S-oxo-4- fenylimidazolidin-1-yl)-3-k1or-3-cefem-4-karboxylsyra (Ia) som ett ljusgult pulver. 3) En del av återstoden (9S,2 mg) tvättas med metanol och ger 50,8 mg flß-(2-mety1-2-ety1-S-oxo-4-fenylimidazolidin- 1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra (Ia).
Fysikaliska konstanter för produkter (Ia) som framställts under betingelser angivna i tabell 3 visas i tabell 4. 20 7901601-0 \ .Eßhsßlflfiab .ÉHøNIfiÉ-uaflxfi .IH ~m=fimwnmwv|@ ANIAVUNNÅ nnm a Åummflv .A8 .nn Ofl u .u om . :O om. _.. em ..:wnßn~> .:~nm~.n .nnæ_« . uømmfl 1 owq :ïwæiwnåm TSR .ä . sno ~-ow d .xn^~=ßv»°o~fi Q koEOnfi . . N . .,znnßn~» .=~nw~.n .nnw_; unnmnfi .oflßfl .anwwßfl .mmßfl n cficfiowpoumnww “æwwwwwmmmflumwmama. _ _ . - , < hoäonfl . . _ ~ Hocwuøs wmä mcfifiwcmsmm . ß.>|n~.> « . .Znomnsß ..=.finnfilmnafiø. N 1~ .
Q A ~ . . :L J . q . .
Eåmmmwmnmflflwm wârflàmmß Såmwmwn Mmäâh... ršáw . w .=n»nn.fi .:n%~=>%@co.~.. .=n»wm.« .mM^mwß%wmw.« n cficmnwwv . m noëonfl Q aoëonfl Å) .hav Donna I .=n»an.ß _ . . n. n | _ n _ _ _ a æwaå 4:; .šææ .šñsvwvw muwwfifiwflmmww a d _ n: ...åš .Éfl ašsuhwflqwmu < fæwm www gfifimfš wwnoflxfiwfiæuos vuä mcflfiflcmcom .mfi _ a ummhfl-Nßqßlfiflnß . ...ana .zwwumwwoânm _ _ umwwn .wm^m=wvwmmw« fiwcflcmuwwv m unUEOflfl ä Q a .ÜOÉÜH I. _ . > un nmnfl .ß ß . H .mn»wn\ß .=~won.n .fiumnvv .n .ew~.>:n-ß a u nønfi ñmcflcfimnuøwcæmv .^~mwvv=@.w .n>>.: .^~=m~v . u .=@. =nv=n~ n c nm~ + . . ^N=w~ nw w nnw s .Håål OQO-ä m< n mn n =n^~=w.uwJ « vn < hwEonfl .
Amwn saa . uwhnncwuw wpcfiv own» uukmwcwum mwwmw omzaæmm° Q nn . . una-E ñcwucmuwcoxmwcfifimmox ~m:umpw@ øw»n>«~:U ngzä ^~|suv una» _ zu px: uflmem mzfic :kb .I 114 .v Hflvømh 10 15 20 25 7901601-0 21 Exempel 8.
Ho__<::::>_cHcoNn S hflz ~\T::š 1\h )> s 4 cl ~ ff 0 doofl o H°-<“%1"~*KN 7:2.. Nij;à,.ß \ S CH CH ,/ _1:%;1-C1 0/ 3 3 COOH \ Till en suspension av 190 mg WB-GX;D-p-hydroxifeny1gly- cyl)amino-3-k1or-3-cefem-4-karboxylsyra i 25 ml aceton sättes 10 mg p-toluensulfonsyramonohydrat, och blandningen hàlles under âterflöde i 2 timmar under upphettning. Efter kylning fíltrerasblandníngenoch filtratet koncentreras under reduce- rat tryck. Aterstoden blandas med aceton och olösligt material avfiltreras varvid erhålles 110 mg 7pf(2,2-dímetyl-S-oxo-4-p- hydroxifenylímidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra som ett amorft pulver.
IR: rfi:§°1 -szoo bred, 1778, 1692, 1610, 1s1s, 1270, 1240, 1178 cm'1.
NMR: ¿DMS°'ds 1,3ss3H, 1,4ss3H, (s,7z+s,&s)ABq(1sHz)zH, 4,67s1H, (S,18+5,40)ABq(4Hz)2H, 6,75-7,4m4H.
TLc= Rf 0,15 ¿ïörbe1agd piarra csiozl. stone AcoH:n2o=s=1=17.
Försök 1. (Supposítoríer) Cefakloracetonid (testförening: 500 mg) eller cefaklor (referensförening: 500 mg) och "Witepsol W-35" (syntetiska glycerider distribuerade av Dynamit Novel Chemicals AG: S g) blandades samman till en enhetlig suspension. 60 mg av en sup- positorie administrerades rektalt till en hanrátta med en vikt av 200 3 30 g. Tre råttor dödades vid 15, 30 och 60 minuter efter adminístreringen av varje prov. Blod uppsamlades från Vena cava inferior. Blodet centrifugerades och plasma erhölls.
Plasman blandades med metanol och centrifugerades för avlägs- nande av serumprotein. Då provet var cefaklor tvättades erhål- len plasma med kloroform för avlägsnande av en oljig fysiolo- gisk substans som uppträdde pá liknande sätt som cefaklor på kromatogrammet. Det erhållna plasmat underkastades en vätske- 10 15 7901601-0 22_ kromatografi med hög upplösning. Provtoppen mättes och blod- värdet beräknades uttryckt som pg prov/ml blod av råttan. Vär- dena sammanfattas nedan i tabellen. Angivna värden utgör me- delvärden från tre lika behandlade råttor.
Blodvärde (pg/ml) vid olika tid (min) efter till- försel av läkemedlet Tid 15 30 60 Förening cefaklor (referens) 0,8 1,5 1,4 cefaklor-acetonid 2,0 2,4 3,2 Försök 2. (Kapslar) zoo g förening ¿_f7 (R'=R =cH3; R3=m blandas intim: med S0 g majsstärkelse, S g talk och 1 g magnesiumstearat och pul- veriseras. 1000 hårda gelatinkapslar fylldes med det så till- verkade pulvret så att kapslar erhölls som vardera innehöll 200 mg aktiv beståndsdel. Vardera en kapsel ges 3 gånger per dag till en vuxen patient som lider av en infektion i and- 2 ningsvägarna.
Jämförande försök I detta försök jämfördes den minimala inhiberande koncentra- tionen för en förening enligt uppfinningen, vari R är Cl, med några strukturellt likartade kända föreningar. Erhållna värden finns angivna i nedanstående tabell, vari TRZ betecknar triazol- -4-yltíometyl.
Ph-ïu-cfl Pa-ju-to N , N , CH nu-c/' P5" ' H -cfz ' of kom' / R of \cu:l:\><fifl s a ' 1 a ; ” coon _ éoou Minimalt, inhiberande koncentrationfir/hc) x c1 i onoocu. ca, nzz nan Streptococcxxs pyogales C-203 0,1 0,1 0, 39 0,1 0, 05 ssenericnia wii 13 12,5 so zs 12,5 >1oo Proteus mirabilis PR-4 1, 56 3,13 12, 5- 3,13 1, 56
Claims (4)
1. Förening, k ä n n e t e c k n a d av formeln - o R /fïcu-Å ÅL-.J/ in* IN /1ß\z\ S R R *__-f ,/--N / c1 0 ooR3 vari R betecknar väte eller hydroxi; R1 och R2 vardera beteck- nar väte, Cl-C4-alkyl, C7-C8-aralkyl, tienyl, tolyl eller fenyl, even- tuellt substítuerad med metoxi eller halogen, eller R1 och R2 betecknar tillsammans C -C -alkylen eventuellt avbruten av 4 5 amíno; och R3 betecknar alkalimetallatom eller tri(C1-Cz-alkyl)- amin.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R betecknar väte.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R1 och/eller R2 betecknar väte, metyl, etyl, propyl, ben- syl, klorbensyl, metoxíbensyl, fenetyl, fenyl, tolyl, klorfenyl, -metoxifenyl, tienyl, tetrametylen, pentametylen eller etylen- amínoetylen.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R3 betecknar natrium eller kalium. -__-__-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2067578A JPS54112892A (en) | 1978-02-23 | 1978-02-23 | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7901601L SE7901601L (sv) | 1979-08-24 |
SE445220B true SE445220B (sv) | 1986-06-09 |
Family
ID=12033758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7901601A SE445220B (sv) | 1978-02-23 | 1979-02-22 | Substituerad imidazolidinyl-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4339575A (sv) |
JP (1) | JPS54112892A (sv) |
AR (1) | AR223832A1 (sv) |
AU (1) | AU519179B2 (sv) |
BE (1) | BE874377A (sv) |
CA (1) | CA1137976A (sv) |
CH (1) | CH644611A5 (sv) |
DE (1) | DE2907153A1 (sv) |
DK (1) | DK157686C (sv) |
ES (1) | ES477962A1 (sv) |
FI (1) | FI70901C (sv) |
FR (1) | FR2418235A1 (sv) |
GB (1) | GB2016469B (sv) |
IE (1) | IE47929B1 (sv) |
IL (1) | IL56726A0 (sv) |
IT (1) | IT1165634B (sv) |
NL (1) | NL7901453A (sv) |
SE (1) | SE445220B (sv) |
SU (1) | SU869560A3 (sv) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
US4727070A (en) * | 1985-11-25 | 1988-02-23 | Bristol-Myers Company | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative |
US5229509A (en) * | 1989-01-10 | 1993-07-20 | Antibioticos, S.A. | Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL125838C (sv) * | 1965-11-24 | |||
FR2168924A2 (en) * | 1972-01-26 | 1973-09-07 | Bristol Myers Co | Hetacephalexin compsns - for human and veterinary antibacterial therapy, and as foodstuff additive |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
DE2442539A1 (de) * | 1974-09-05 | 1976-04-01 | Squibb & Sons Inc | Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
AU511344B2 (en) * | 1975-10-06 | 1980-08-14 | Bristol-Myers Company | "7-(2-substituted-4-(4-hydroxy phenyl) -5 ketoterahydroimidazo-1-yl) - 3- substituted thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives |
US4091213A (en) * | 1975-12-12 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-Cyclizedamino-3-heterothiomethyl cephalosporin derivatives |
JPS5289692A (en) * | 1976-01-21 | 1977-07-27 | Sankyo Co Ltd | Penicillin and cephalosporin derivatives and preparation thereof |
US4042585A (en) * | 1976-03-22 | 1977-08-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 3-halomethylcephems |
US4125716A (en) * | 1977-12-16 | 1978-11-14 | Bristol-Myers Company | Methoxymethyl esters of substituted imidazolidinyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
US4217275A (en) * | 1979-02-28 | 1980-08-12 | Bristol-Myers Company | β-Lactam antibiotic esterification process using methoxymethyl methane sulfonate |
US4252950A (en) * | 1979-10-12 | 1981-02-24 | Eli Lilly And Company | 3-Halo cephalosporins |
-
1978
- 1978-02-23 JP JP2067578A patent/JPS54112892A/ja active Granted
-
1979
- 1979-02-14 CA CA000321497A patent/CA1137976A/en not_active Expired
- 1979-02-16 AU AU44339/79A patent/AU519179B2/en not_active Expired
- 1979-02-21 FI FI790582A patent/FI70901C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 FR FR7904600A patent/FR2418235A1/fr active Granted
- 1979-02-22 ES ES477962A patent/ES477962A1/es not_active Expired
- 1979-02-22 DK DK078779A patent/DK157686C/da active
- 1979-02-22 IL IL56726A patent/IL56726A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 SE SE7901601A patent/SE445220B/sv unknown
- 1979-02-22 GB GB7906368A patent/GB2016469B/en not_active Expired
- 1979-02-22 BE BE193641A patent/BE874377A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-22 IT IT67402/79A patent/IT1165634B/it active
- 1979-02-23 DE DE19792907153 patent/DE2907153A1/de not_active Ceased
- 1979-02-23 SU SU792734000A patent/SU869560A3/ru active
- 1979-02-23 AR AR275610A patent/AR223832A1/es active
- 1979-02-23 CH CH183279A patent/CH644611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-23 NL NL7901453A patent/NL7901453A/xx active Search and Examination
- 1979-08-08 IE IE551/79A patent/IE47929B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-14 US US06/149,836 patent/US4339575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-13 US US06/367,974 patent/US4473567A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4339575A (en) | 1982-07-13 |
DK78779A (da) | 1979-08-24 |
FR2418235B1 (sv) | 1982-12-10 |
AU4433979A (en) | 1979-08-30 |
IL56726A0 (en) | 1979-05-31 |
IE790551L (en) | 1979-08-23 |
SU869560A3 (ru) | 1981-09-30 |
DK157686C (da) | 1990-07-16 |
IT7967402A0 (it) | 1979-02-22 |
US4473567A (en) | 1984-09-25 |
CH644611A5 (de) | 1984-08-15 |
BE874377A (fr) | 1979-06-18 |
FI790582A (fi) | 1979-08-24 |
FI70901C (fi) | 1986-10-27 |
NL7901453A (nl) | 1979-08-27 |
JPS54112892A (en) | 1979-09-04 |
DE2907153A1 (de) | 1979-08-30 |
FI70901B (fi) | 1986-07-18 |
FR2418235A1 (fr) | 1979-09-21 |
SE7901601L (sv) | 1979-08-24 |
AR223832A1 (es) | 1981-09-30 |
GB2016469B (en) | 1982-08-04 |
JPS611027B2 (sv) | 1986-01-13 |
AU519179B2 (en) | 1981-11-12 |
IT1165634B (it) | 1987-04-22 |
IE47929B1 (en) | 1984-07-25 |
ES477962A1 (es) | 1979-10-16 |
CA1137976A (en) | 1982-12-21 |
DK157686B (da) | 1990-02-05 |
GB2016469A (en) | 1979-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4323567A (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
JPS5946956B2 (ja) | 抗生物質の新規な中間体の製造方法 | |
HU182567B (en) | Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
JPH05509089A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
RU2183212C2 (ru) | Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
SU1480763A3 (ru) | Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров | |
US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
US4226864A (en) | 7-Substituted aminoacetamido oxadethiacephalosporins | |
SE458609B (sv) | 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
SE445220B (sv) | Substituerad imidazolidinyl-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyra | |
US4081545A (en) | Penicillins | |
FI66619B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farceutiskt anvaendbara 7beta-(d-2-amino-2-(laogalkylsulfonylaminofenyl)-asetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboxylsyror | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
JPH075605B2 (ja) | ペネム誘導体 | |
EP0111421B1 (en) | Oxacephalosporin derivatives, their preparation and use | |
US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
JP3238209B2 (ja) | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
GB2143234A (en) | (oxoheterocyclic carbonamido) cephem carboxylic acid derivatives | |
JPWO2014104148A1 (ja) | セフェム化合物 | |
DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4569993A (en) | Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives | |
Essery et al. | 3-Acylthiomethyl cephalosporins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7901601-0 Format of ref document f/p: F |