DE2442539A1 - Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

• Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung (Zusatz zur Patentanmoldung P 19 31 722) Seit der Entdeckung des Penicillins wurden intensive Forschungen durchgeführt, um weitere neue wertvolle Antibiotika zu erhalten.
• Außerdem wurden die bekannten geeigneten Antibiotika chemisch abgeändert, um Verbindungen zu erhalten, die im allgemeinen halbsynthetische Antibiotika genannt werden, wobei angestrebt wurde, die Eigenschaften des Moleküls zu verbessern.
• In jüngerer Zeit wurde über eine neue Gruppe von Breitband-Anti bictika berichtet, die allgemein als Cephalosporine bezeichnet werden. Es wurden bereits beträchtliche Modifizierungen des Moleküls der natürlichen Cephalosporine beschrieben, die zur Bildung zahlreicher verbesserter Antibiotika führten.
• Das Hauptpatent . ... ... (Patentanmeldung P 19 31 722) betrifft eine derartige Verbindung von besonderem Wert, die durch die folgende Formel dargestellt werden kann: Die Erfindung betrifft nun eine Abwandlung und Verbesserung der angegebenen Verbindungen, durch welche die Stabilität und Aktivitätsdauer von Molekülen des allgemeinen Typs gemäß Hauptanmeldung optimiert werden.
• Gegenstand der Erfindung sind daher Cephalosporine gemäß Patentanmeldung P 19 31 722, die gekennzeichnet sind durch die allgemeine Formel in der R1 und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aryl-, Aryl-meder-Alkyl-, Halogen-substituierte niedere Alkylgruppen, heterocyclische Reste, wie 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Furyl-, a,- oder y-Pyridyl-Gruppen bedeuten und die Gruppierung RR1C gemeinsam einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen von N-Methyl-7-ketopiperidin, 6-Keto-1,3-dioxan, 2-Ketotetra-N--methyl-ketopyrrolidin, 2-Ketotetrahydrofuran, 2-Ketotetrahydrothiophen, 2-Ketodihydroindolin, 2-Ketodihydrobenzofuran abgeleiteten heterocyclischen Ring bilden kann, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, m 1 oder 2, die Reste R3 bis R6 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, n eine ganze Zahl von 0 bis 4, R7 eine Hydroxy-, Amino-, Nieder-Alkylsubstituierte Aminogruppe, wie NHCH3- oder N(CH3)2- oder niedere Alkyloxygruppe bedeuten oder in der die Gruppe insgesamt eine Carbonsäuresalzgruppe, wie ein Alkalimetallsalz (Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (Calcium- oder Magnesiumsalz) oder ein Salz einer organischen Base, wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Procain, etc. bedeuten, und R8 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Aralkanoyloxy-Gruppe, den Rest einer Stickstoffbase, einen quarternären Ammoniumrest steht oder R7 oder R8 gemeinsamen das Sauerstoffatom eines 5-gliedrigen Lactons oder die Methylenoxy-Gruppe eines 6-gliedrigen Lactons bedeuten.
• Die in der vorstehenden Formelerklärung genannten niederen Alkyl-Gruppen und niederen Alkoxy-Gruppen stellen Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, zu denen geradekettige oder verzveigtRettige Reste gehören, wie Methyl-, Athyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Athoxy-, Isopropoxy- und tert.-Butoxy-Gruppen; wenn die Bezeichnung "Alkyl" als Bestandteil einer breiteren Bezeichnung, vorkommt, wie beispielsweise "Aralkanoyloxwr-Gruppe", so soll der "Alkan-Teil" ebenfalls einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, der geradekettig oder verzweigt sein kann.
• Unter der Bezeichnung "Ar>-l" sollen Phenyl-, y-Naphthyl-, B-Naphthyl-, Halogenphenyl-, mit niederen Alkyl-Gruppen oder niederen Alkoxy-Gruppen substituierte Phenyl-Gruppen und Halogen-nieder-Alkylphenyl-Gruppen verstanden werden.
• Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, und die Erfindung bezieht sich darüberhinaus auf Arzneimittelzubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, sowie ein Verfahren zum Bekämpfen von Mikroben mit Hilfe dieser Verbindungen.
• Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden durch die nachstehende Reaktion hergestellt: In diesen Formeln haben m, n and 8 R bis R die vorstehend angegebene Definition.
• Die Verbindung bedeutet eine Carbonylverbindung, in der R und R1 die vorstehend gegebene Bedeutung haben, oder ein cyclisches Keton mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropanon, Cyclopentanon und Cycloheptanon, oder ein heterocyclisches Ringsystem, wie 3-Ketopiperidin, 4-Ketopiperidin, 3-Ketotetrahydrofuran und 3-Ketohydrothiophen.
• Die Reaktion zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen findet relativ leicht statt. Es können Standardlösungsmittel und -lösungsinittelgemische verwendet werden, in denen Wasser mindestens in Spuren vorliegt (mehr als 0,1 Prozent), wie CHCl3 oder CH2Cl2.
• Die Reaktion soll in einem leicht basischen Medium durchgeführt werden. Wenn sehr reaktive Carbonylverbindungen verwendet werden, kann die Basizität des Cephalosporin-Restes ausreichen, um die Cyclisierung zu verursachen. Wenn jedoch weniger reaktive Carbonylverbindungen eingesetzt werden, kann eine Base verwendet werden, um die Reaktion zu beschleunigen, wie NaOH, KOH, (C2H5) 3N, p-CH30C6H4SH2 oder C6H5CH2N(CH3)2. Der für die meisten Reaktionen dieser Art angewendete Temperaturbereich liegt bei etwa Raumtemperatur bis 55°C und die Reaktionsdauer beträgt etwa 1 bis etwa 12 Stunden. Es können auch niedrigere Temperaturen angewendet werden; diese führen jedoch zu einer unvernünftigen Verlängerung der Reaktionsdauer. Auch höhere Temperaturen können angewendet werden, die Reaktion kann jedoch in diesem Fall von beträchtlichen Zersetzungsreaktionen begleitet sein.
• Die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen gehören der Formel an, wobei in der bevorzugtesten Ausführungsform R7 eine Hydroxy-Gruppe oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser Gruppe, R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Acetoxy-Gruppe, R1-und R Wasserstoffatome, niedere Alkyl-Cruppen bedeuten oder gemeinsam ein Ringsystem mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe steht.
• Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen optisch aktiven Formen vorkommen. Von der Erfindung werden alle der möglichen verschiedenen diastereoisomeren Formen umfaßt. Bei den bevorzugten Strukturen ist die D-Form der 7-Acylamino-Gruppe im allgemeinen besonders günstig.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Stabilität und eine Aktivitätsdauer, die den entsprechenden Eigenschaften der nichtcyclisierten Analoga überlegen sind und lassen sich zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren, wie Hunden, Katzen, Rindern und dergleichen, verwenden, die durch gram-positive oder gram-negative Organismen verursacht sind, wie durch Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Die erfindungsgemässen Verbindungen können als antibakterielle Mittel zur Prophylase verwendet werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln, sie können aber auch zum Bekämpfen von Infektionen durch Organismen, wie die vorstehend angegebenen, eingesetzt werden und können im allgemeinen in gleicher Weise wie die anderen Cephalosporine angewendet werden. So können erfindungsgemäße Verbindungen oral oder parenteral verschiedenen Tierarten in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 mg/kg täglich, in einer oder 2 bis 4 Tei]dosen, verabreicht werden, um Infektionen bakteriellen Ursprungs zu behandeln. Bis 1,0 g einer erfindungsgemäßen Verbindung kann einer zur oralen Verabreichung geeigneten Dosierungsform einverleibt werden, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren, oder kann in eine injizierbare Form gebracht werden, die in einem sterilen wässrigen Trägermedium nach üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt wird. Bei der Verwendung für Reinigungs- oder Desinfektionsmittel, beispielsweise für landwirtschaftliche Zwecke oder Molkereieinrichtungen, können die Verbindungen in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, vermischt mit, suspendiert oder gelöst in üblichen inerten trockenen oder wässrigen Trägern in einer Form verwendet werden, die zur Anwendung durch Waschen oder Sprühen geeignet ist.
• Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele verdeutlicht.
• Beipsiel 1 Herstellung von 7-[4-(1,4-Cyclohexadien-1-yl)-5-oxo-2,2-bistrifluormethyl-1-imidazolidinyl]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäule 7-(a-Amino-a-1 ,4-cyclohexadien-2-ylacetamido)-3-methyl-3-cephemeOq8 7l /11 2 L -4-carbonsäure (2,0 g, 0,00545 ol) wurde mit 100 ml Chloroform vermischt, wobei eine dünne Aufschlammung gebildet wurde. Zu dem Gemisch wurden 2,12 g (0,0109 Mol) Hexafluoraceton-monohydrat gegeben und die Reaktionslösung wurde 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch verdickte sich allmählich, bis das Rühren nicht mehr möglich war. Die endgültig erhaltene Aufschlämmung wurde unter vermindertem Druck filtriert und der gewonnene Feststoff wurde mit 50 ml Chloroform gewaschen. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2,39 g (88,3 Prozent) eines hellbraunen Pulvers, Zersetzung -1440, F. 220°C, erhalten wurden. Die Bildung eines Imidazolidinon-Rings wird durch das Infrarot-Spektrum bestätigt (KBr-Preßling) , welches das Auftreten einer Absorptionsschulter bei 1740 cm , die für das d-Lactam-Carbonyl bezeichnend ist und eines starken Peaks bei 1215 cm 1, der für C-F-Bindungen bezeichnend ist, mit dem gleichzeitigen Verschwinden der Amid-II-Absorption bei 1550 cm 1 zeigte.
• Beispiel 2 Herstellung von 7-[4-(1 ,4-Cyclohexadien-1-yl)-5-oxo-2-trichlormethyl-1-imidazolidinyl]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure 7-(a-Amino-a-1,4-cyclohexadien-2-ylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (2,0 g, 0,00545 Mol) wurde mit 100 ml Chloroform vermischt. Es wurde mit dem Rühren begonnen, wobei eine dünne Aufschlammung' gebildet wurde. Dem Gemisch wurde ein Anteil von 1,9 g (0,0109 Azol) Chloralhydrat zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage gerührt, wonach es so dick geworden war, daß weiteres Rühren unmöglich war. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 50 ml Chloroform gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 7,1 g (80,2 Prozent) eines weißen Feststoffes mit einem Zersetzungspunkt von 1480C und einem Schmelzpunkt von 235 0C erhalten. Die Bildung eines Imidazolidinon-Ringes wird durch das Infrarot-Spektrum (KBr-Preßling) bestätigt, welches das Auftreten einer Absorptionsschulter bei 1735 die für das 6-Lactam-Carbonyl kennzeichnend ist, und einer starken Absorption bei 815 cm , die für C-N- oder C-Cl-Bindungen bezeichnend ist, bei gleichzeitigem Verschwinden der Amid-II-Absorption bei 1550 cm zeigte.
• Beispiel 5 Herstellung von 7-[4-(1,4-Cyclohexadien-1-yl)-5-oxo-2,2-dimethyl-1-imidazolidinyl]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure Die Reaktion wird in gleicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Abänderung, daß ein großer überschuß an Aceton anstelle von Hexafluoraceton verwendet wird und daß eine geringe blenge wässriges Sprozentiges KOH zugesetzt wird, um die Reaktion zu beschleunigen.
• Beispiel 4 Herstellung einer Arzneimittelzubereitung in Form von Kapseln Bestandteile ing/Kapsel 7-[4-(1 ,4-Cyclohexadien-1-yl)-5-oxo-2,2-dimethyl-1-imidazolidinyl]-3-methyl-#³-cephem-4-carbonsäure 300 Stärke 80 Magnesiums tearat 5 Der Wirkstoff, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird zur Herstellung von harten Hohlkapseln geeigneter Größe verwendet, wobei ein Füllgewicht von 385 mg/Kapsel angewendet wird.
• Beispiel 5 Herstellung eines Präparats in Form von Tabletten Bestandteile mg/Tablette 7-[4-(1,4-Cyclohexadien-1-yl)-5-oxo-2,2-dimethyl-1-imidazolidinyl-3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure 200 Lactose 200 Maisstärke (für das Gemisch) 50 Maisstärke (für das Bindemittel) 50 Magnesiums tearat 6 Der aktive Bestandteil, Lactose und Maisstärke (für die Mischung) werden miteinander vermischt. Die Maisstärke (für die Bindemittelpaste) wird in einem blengenrterhsiltnis von 10 g Maisstärke pro 80 ml Wasser in Wasser suspendiert und unter Rühren unter Bildung einer Paste erhitzt. Diese Paste wird dann zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet. Die feuchten Körner werden durch ein Sieb Nr. 8 gestrichen und bei 48,9 0C getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein Sieb Nr. 16 gegeben. Das Gemisch wird mit Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und in einer geeignetenTablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 200 ml des Wirkstoffes.
• Beispiel 6 Herstellung eines zur oralen Verabreichung geeigneten Siruppräparates Bestandteile Menge 7-[4-(1,4-Cyclohexadien-1-yl)-5-oxo-2,2-dimethyll-imidazolidinyll-3-methyl-cephem-4-carbonsäure 5000 mg Sorbitlösung (70 Prozent N.F.) 40 ml Natriumbenzoat 150 mg Saccharin 10 mg Roter Farbstoff (F.D. und C. Nr. 2) 10 mg Kirscharoma 50 mg Destilliertes Wasser ad. 100 ml Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und der Wirkstoff wird darin suspendiert. Dann werden Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff zugesetzt und in der Lösung gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt.
• Die in den vorstehend angegebenen Rezepturen aufgeführten Bestandteile können auch durch andere Bestandteile ersetzt werden. So kann beispielsweise ein Suspendiermittel, wie Bentonit, Magnum, Tragacanth, Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose verwendet werden. Als Puffer können Phosphate, Citrate oder Tartrate zugesetzt erden. Darüber hinaus können Konservierungsmittel zugesetzt werden, zu denen Parabene, Sorbinsäure und dergleichen gehören, und es können andere Aromastoffe und Farbstoffe anstelle der vorstehend angegebenen verwendet werden.
• Beispiel 7 Injizierbares Präparat Bestandteile Menge 7-[4-(1 ,4-Cyclohexadien-1-yl)-5-oxo-2,2-dimethyl-1-imidazolidinyl]-3-methyl-t3-cephem-4-carbonsäure, steril 2 Teile wasserfreies steriles Natriumcarbonat 1 Teil Die trockenen pulverförmigen Bestandteile werden vermischt und aseptisch in Fläschchen gefüllt und vor der Verwendung mit sterilem wasser zur Injektion unter Bildung einer Lösung gelöst. Die resultierende Lösung kann intravenös oder intramuskulär injiziert werden.

Claims (13)

P a t e n t a n 5 p r ü c h e

1. Gephalosporin-Derivate gemäß Patentanmeldung P 19 31 722.7, g e k e n n z e i c h n e t d u r c h eine Struktur der Formel in der R und R1 Wasserstoffatome, niedere Alkyl-Gruppen, Aryl-nieder-alkyl-Gruppen, Halogen-nieder-alkyl-Gruppen und heterocyclische Gruppen bedeuten, die Gruppe RR1 C gemeinsam einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden kann, R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-Gruppe oder niedere Alkoxy-Gruppe bedeutet, m die Zahl 1 oder 2 und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, R3 bis R6 Izasserstoffatome odet niedere Alkyl-Gruppen, R7 eine Hydroxy-, Amino-, Nieder-alkyl-substituierte Amino-Gruppe oder niedere Alkoxy-Gruppe bedeutet, die Gruppe COR7 als Ganzes ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer Carbonsäure bedeutet und R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, niedere Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, Aralkanoyloxy-Gruppe, den Rest einer Stickstoffbase oder einen quarternären Am 8 moniumrest darstellt und R' und R8 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylenoxy-Gruppe bilden können.

2. Verbindungen nach .Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Struktur der Formel in der R, R1 , R2, R3 R4, R7 R8 und m die in Anspruch 1 angegebene Definition haben.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2, R3 und R4 für Wasserstoffatome stehen.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R7 eine Hydroxy-Gruppe und R8 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-oder Acetoxy-Gruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 Wasserstoffatome oder Methyl-Gruppen bedeuten und RR1 C gemeinsam einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 Alethyl-Gruppen bedeuten.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der D-Form vorliegen.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonyl-Verbindung, die eine Verbindung der Formel RCOR1, in der Rund R1 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, ein carbocyclisches Keton mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein heterocyclisches Keton sein kann, mit einer Verbindung der Formel umgesetzt wird, in der R2 bis R7, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung durch die Anwesenheit einer Base gefördert wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur bis etwa 55 0C ährend etwa 1 bis etwa 12 Stunden vorgenommen wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung umgesetzt wird, in der R2 bis R4 Wasserstoffatome, R7 eine Flydroxy-Gruppe, R8 ein Wasserstoffatomen Null und m die Zahl bedeuten und als 1 ,4-Cyclohexadienyl-Gruppe eine 1 ,4-Cyclolexadien-l-yl-Gruppe vorliegt.

13. Antimikrobiell wirksames Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.