DE1545835C3 - Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
Cephalosporansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
CO-N C-CH2-O-COCH3
;'■.'■ C .■ ■
COOM
worin R1 für einen 1 H- oder 2 H-Benzotriazolyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine 2-Methylgruppe substituierten Indolyl-Rest oder für den
2,3-Dichlorchinoxalinyl-6-Rest steht und Y eine Methylen- oder Methylenthiomethylengruppe bedeutet
und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares, ungiftiges Kation
ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat derselben mit der
alleemeinen Formel II
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die alleemeinc Formel
NH, — CH — CH CH,
(II)
35
CO-N C-CH2-O-COCH3
COOM
worin M die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel I hat, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
R1-Y-COOH
(in)
45 R1-Y-CO-NH-CH-CH CH2
worin R1 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel I hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und gegebenenfalls
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der M ein Wasserstoffatom ist, in
ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen
Hilfs- und Trägerstoffen.
55 CO-N C-CH2-O-COCH, C
COOM
COOM
worin R, für einen IM- oder 2 M-Benzotriazolyl-Rest,
einen gegebenenfalls durch eine 2-Methylgruppe substituierten Indolyl-Rest oder für den 2,3-DichIorchinoxalinyl-6-Rest
steht und Y eine Methylenoder Methylenthiomethylengruppe bedeutet und M
ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch annehmbares, ungiftiges Kation ist.
Die .obengenannten neuen Cephalosporanderivate besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften, sie
weisen eine starke Aktivität gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen auf und sind gegen Abbau
durch Penicillinase oder Säure beständig. Bei oraler Verabreichung an Mäuse bewirken sie ferner einen
hohen Blutspiegel, und ihre Toxizität ist, wie bei allen Cephalosporinen, so außerordentlich gering, daß sie
praktisch unbeachtlich ist.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind die 7-(Indol-3-methylthioacetamido)-cephalosporansäure
sowie ihr Natriumsalz und ihr Dicyclohexylamin-Salz, die 7-(l H-Benzotriazoll-acetamido)-cephalosporansäure
und ihr Dicyclohexylamin-Salz, die 7-(2 H-Benzotriazol-2-acetamido)-cephalosporansäure
und ihr Dicyclohexylamin-Salz, die 7-(2-Methylindol-3-acetamido)-cephalosporansäure,
die 7-(2-MethyIindol-3-methy!thioacetamido)-cephalosporansäure, die 7-(2,3-Dichlorchinoxalin-6-acetamido)-cephalosporansäure
und die 7-[Indol-3-(acetamido)]-cephalosporansäure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein- Verfahren
zur Herstellung der neuen Cephalosporansäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise (vgl. die belgische Patentschrift 6 15 956)
7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat davon der allgemeinen Formel
NH, — CH — CH CH2
CO-N C — CH2 — O — COCH3
COOM
worin M die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R1-Y-COOH (III)
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporansäure-
derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie 65 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
Arzneimittel, die aus einem der neuen Cephalosporan- einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt
säurederivate und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen
und Trägerstoffen bestehen. Formel I, in der M ein Wasserstoffatom ist, ge-
Das Natriumsalz der 7-[Indol-3-(methylthioacetamido)]-cephalosporansäure
200 mg der gemäß Beispiel 1 a) erhaltenen Substanz wurden in 5 ecm Aceton gelöst. Hierzu wurde
eine Lösung von 70 mg Natrium-a-äthylhexanoat in 1 ecm Aceton gegeben; das Gemisch wurde über
Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen, wodurch 2 g des Natriumsalzes der 7-[Indol-3-(methylthioacetamido^-cephalosporansäure
in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167° C (Zers.) erhalten wurden.
UV: /&*: 26Om1A E 137.
In der gleichen Weise wie oben beschrieben wurde das Natriumsalz der 7-(l H-Benzotriazol-1-acetamido)-cephalosporansäure
mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214° C (Zers.) erhalten.
UV: ASS,,·0·"»011: 259 πΐμ, EJl 325,1.
20 Vergleichsbeispiel
Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der
Vergleichsverbindung Cephalothin (CET) in bezug auf die minimale Hemmwirkung gegenüber dem
Wachstum von Mikroorganismen wurden Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der folgenden
Tabelle 2 zusammengefaßt sind. Dieser Tabelle ist zu entnehmen, daß die darin genannten erfindungsgemäßen
Verbindungen eine bessere Aktivität aufweisen als das bekannte Cephalothin.
MIC ^g/ml) D.pheumoniae
ist, je besser die Hemmwirkung gegenüber einer Infektion durch Streptokokken ist. Die dabei erzielten
Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt. Daraus ist zu ersehen, daß die
genannten erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Wirksamkeit aufweisen, als die Vergleichsverbindung
CET.
Beispiel Verhältnis der Wirksamkeit zwischen der
geprüften Verbindung und MPl-PC t£genüber
einer Infektion durch Streptokokken bei der Maus (peroral)
einer Infektion durch Streptokokken bei der Maus (peroral)
| 2 | 1,4 |
| 3 | 1,4 |
| CET | 0,5 |
Außerdem wurde der Serumspiegel nach peroralei Verabreichung einiger Verbindungen in einer Menge
von 100 mg/kg an eine Ratte bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4
zusammengefaßt. Diese Tabelle zeigt auch die minimalen Hemmwerte der dort genannten Verbindungen
gegenüber Staphylococcus aureus 209 P. Aus den angegebenen Daten ist zu entnehmen, daß die Serumspiegel
bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträchtlich über denjenigen lagen,
die bei Verabreichung der Vergleichsverbindung CET erhalten wurden.
35
St.hemolytis Beispiel
Verbindung von
Tabelle 1, Zeile 3
[7-(2-Methylindol-3-me-
thylthioacetamido)-
cephalosporansäure]
0,2
0,1
0,1
0,4
40
45 Serumspiegel bei Ver- MIC ^g/ml)
abreichung von gegen
100 mg/kg p.o. (Ratte) St. aureus 209 P
in μ%/να\ nach
1,5 Std. 3 Std.
Ferner wurden Versuche zur Bestimmung des Verhältnisses der Wirksamkeit zwischen den jeweils
geprüften Verbindungen und Methylphenylisoxazolylpenicillin (MPI-PC) gegenüber einer Infektion durch
Streptokokken bei der Maus (peroral) durchgeführt. Dabei zeigte sich, daß der erhaltene Wert um so höher
| 1 | 1,1 | 0,4 | 1 |
| Verbindung von | 0,7 | 0,9 | 1 |
| Tabelle 1, Zeile 2 | |||
| der Beschreibung | |||
| CET | 0,5 | 0,21 | C |
0,25
Schließlich sei noch darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wie praktisch alle
Cephalosporine eine außerordentlich geringe Toxizität aufweisen, die praktisch unbeachtlich ist.
509 Ϊ.37/428
Claims (1)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
5 S
/ \ R1-Y-CO-NH-CH-CH CH2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4226764 | 1964-07-24 | ||
| JP4226764 | 1964-07-24 | ||
| DEF0046683 | 1965-07-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545835A1 DE1545835A1 (de) | 1969-12-11 |
| DE1545835B2 DE1545835B2 (de) | 1975-09-11 |
| DE1545835C3 true DE1545835C3 (de) | 1976-04-29 |
Family
ID=
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