DE1545835A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-cephalosporansaeuren und Derivaten hiervon - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-cephalosporansaeuren und Derivaten hiervon

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DE1545835A1 DE19651545835 DE1545835A DE1545835A1 DE 1545835 A1 DE1545835 A1 DE 1545835A1 DE 19651545835 DE19651545835 DE 19651545835 DE 1545835 A DE1545835 A DE 1545835A DE 1545835 A1 DE1545835 A1 DE 1545835A1
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Description

worin R1 der Rest eines Stickstoff-haltigen Heterocyclue mit einem annellierten Benzolring ist, wobei dieser Rest unsubstituiert oder mit Halogen, Hitro, Niederalkyl, ITiederalkoxy oder Halogenoaryl substituiert sein kann; η eine ganze Zahl von ö bis 1 istj Y ein niederer Alkylenrest ist, der ein Schwefelatom in seiner Kette enthalten kann; R2 der Acetoxy-, Pyridinium-, Azido- oder der Guanidinium-Rest ist und M Wasserstoff, ein pharmazeutisch unbedenkliches ungiftiges Kation oder eine negative Ladung ist.
. ORIGINAL INSPECTED
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_ 2 —
Der im nachfolgenden und oben verwendete Aufdruck "Rest eines Stickstoff-haltigen Heterocyclus mit einem annellierten Benzolring" soll Reste bedeuten, die ein bis drei Stickstoffatome enthalten; er umfaßt z.B. den Indolyl-, Isoindolyl-, 1H-Indazolyl-, Benzimidazolyl-, IH-Benzotriazolyl-, 2H-Benzotriazolyl-, Chinolyl-, 1,2-Bihydro-i-oxQisochinolyl-, Isochinolyl-, Ghinoxalinyl-, Chinazolinyl- oder den Cinnolinyl-Rest, wobei jeder dieser Beste unsubstituiert oder mit einer oder mehreren, jedoch vorzugsweise einer Halogen-, Nitro-, Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Halogenoaryl-Gruppe substituiert sein kann.
In der oben angegebenen Formel I kann M als pharmazeutisch annehmbares ungiftiges Kation z.B. ein Alkalimetall-Ion wie z.B. das Natrium- oder das Kalium-Ion, das Ammonium- Ion oder ein organisches quarternäres Ammonium-Kation wie z.B. das Triäthylammonium-, Dicyelohexy!ammonium-, Diphenylendiammonium- oder das Dibenzyläthylendiammonium-Kation sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder dn Derivat derselben der allgemeinen Formel II
NH0 - CH - CH CH0
2II I 2 (ii)
CO — Ii C- CH0 - R0
COOM
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worin R2 und M die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
R1 - (Y)n - COOH (III)
worin R1, Y und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.
Beispiele für Carbonsäuren der oben angegebenen Formel III sind insbesondere 2-Methylindol-3-(methylthioessigsäure), 2-Methylindol-3-essigsäure, Indol-3-essigaäure, Indol-3-(methylthioessigsäure), IH-Indazol-3-carbonsäure, 1H-Indazol-3-essigsäure, Benzimidazol-2-essigsäure, Benzimidazol-2-propionsäure, 2-Methylbenzimidazol-5-essigsäure, 2-Methylbenzimidazol-6-essigsäure, 1H-Benztriazol-1-essigsäure, IH-Benztriazol-1-n-buttersäure, 4-Nitro-1H-benztriazol-1-essigsäure, 2H-Benztriazol-2-essigsäure, Ghinolin-2-carbonsäure, 2-(4-Chlorphenyl)-chinolin-4-carbonsäure, 1,2-Dihydro-1-oxoisochinolin-3-carbonsäure, 1,2-Dihydro-1-oxoisochinolin-3-essigsäure, Chinoxalin-6-carbonsäure, Chinoxalin-6-essigsäure, 2,3-Dimethoxychinoxalin-6-essigsäure, 2,3-Dichlorchinoxalin-6-carbonsäure und dergleichen.
7-Aminocephalosporansäure (7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure), die eines der Ausgangsprodukte der Formel II ist, ist eine bekannte Verbindung und kann durch" Hydrolyse des Antibiotikums Cephalosporin C /Biochemical Journal 2£> 408-416 (1961J/ erhalten werden.
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Wird eine Stickstoff-haltige mehrringige heterocyclische Carbonsäure eingesetzt, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Kondensationsrcittels wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimld, Pentamethylen-keten-N-cyclohexylimin, N-Äthyl-£-phenyl-isoxazolium-5'-sulphonat, Phosphortrichlorid und dergleichen durchgeführt. Es wird angenommen, daß unter diesen Reaktionsbedingungen die Reaktion hauptsächlich über eine aktive Form der Carboxylgruppe in der mehrringigen ötickstoff-haltigen heterocyclischen Carbonsäure oder über eine aktive Form der Aminogruppe
Aminoin der 7/cephalosporansäure stattfindet.
Beispiele für reaktionsfreudige Derivate der mehrringigen Stickstoff-haltigen heterocyclischen Carbonsäure, wie sie häufig verwendet werden, sind die Säurehalogenide, Säureazide, gemischten Anhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylcarbonsäuren, Säureamide mit Imidazol oder in 4-Stellung substituierten Imidazolen, die Cyanomethylester, die p-Nitrophenylester und der^gleichen. Diese reaktionsfreudigen Derivate werden in geeigneter Weise entsprechend der Art der zu verwendenden mehrringigen Stickstoff-haltigen heterocyclischen Carbonsäure ausgewählt.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, . Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder andere organische Lösungsmittel, die bei der Reaktion inert sind
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und üblicherweise verwendet werden. Von diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser eingesetzt werden.
Außerdem kann- die Reaktion in Anwesenheit einer Base wie z.B. eines Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins, von Pyridin und dergleichen durchgeführt werden. In den meisten fällen wird die Reaktion unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl die Reaktionstemperatur nicht in besonderem Maße beschränkt ist.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsprodukt unter Anwendung üblicher bekannter Maßnahmen isoliert.
Wird als Ausgangsprodukt ein Produkt der Formel II verwendet, in dem M ein pharmazeutisch annehmbares ungiftiges Kation ist, wird das Produkt der Formel I, worin M Wasserstoff ist, im wesentlichen erhalten, da die Dissoziation des Kations während der Isolierung des Reaktionsproduktes leicht eintritt. Wird daher angeafcebt, das Produkt der Formel I zu erhalten, in dem M ein pharmazeutisch annehmbares ungiftiges Kation ist, wird das Produkt der Formel I, worin M Wasserstoff ist, mit einer geeigneten Verbindung wie z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natrium-^eCäthylhexanoat, Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Diphenylendiamin oder Dibenzyläthylendiamin behandelt.
Außerdem kann die Verbindung der Formel I, worin R„ der Pyridinium-, Azido- oder Gruanidinium-Rest ist, dadurch
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erhalten werden, daß das Produkt der Formel Ϊ, worin R2 der Acetoxy-Rest ist, mit Pyridin, Katriumaaid bzw. Guanidin'behandelt wird.
Sowohl die 7-Amino-cepharosporansäure als auch die Derivate der Formel II, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, und auch die Produkte der Formel I sind relativ instabil und neigen dazu, sich während der Reaktion zu zersetzen. Daher wird die dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegende Reaktion und Isolierung vorzugsweise unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I zeigen nicht nur Resistena gegen Penicillinase und eine Säure, sondern haben außerdem vorteilhafte physiologische Eigenschaften und Wirksamkeit gegen eine große Anzahl von Mikroorganismen. Außerdem bewirken die Verbindungen der Formel I einen hohen Blutspiegel nach oraler Verabreichung an Mäuse.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des anmeldungsgemäßen Verfahrens.
In den Beispielen bedeutet "MIC" die minimale Hemmkonzentration, die nach der bei der biologischen Testung antimikrobiell wirksamer Verbindungen üblicherweise verwendeten Reihenverdünnungsmethoden bestimmt wurde ; Escherichia coli und Staphylococcus aureus werden im nachfolgenden als "E. coli" bzw. "St. aureus" bezeichnet.
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Beispiel 1:
a) T-Clndol-^-methylthioacetamidoj-cephalosporansäure; 6,4 g Dicyclohexylearbodiimid, gelöst in 20 ecm Tetrahydrofuran, werden tropfenweise zu einer Lösung von 7,072 g Indol-3-faethylthioessigsäure) in HO ecm Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch wird 30 Miii. bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 8,704 g 7-Aminocephalosporansäure und 2,688 g Natriumbicarbonat in 160 ecm Wasser innerhalb von 5 Min. zugegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Raumtemperatur und sodann einen Tag lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Abtrennung des Tetrahydrofurans destilliert. Der Rückstand wurde nochmals filtriert und das resultierende Piltrat wurde mit Äthylacetat nach Einstellung des pH auf 1,0 extrahiert. Der Extrakt wurde zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und der Rückstand wurde in 30 ecm Aceton gelöst. Diese Aceton-Lösung wurde filtriert und das Λ />:ton wurde abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wodurch 5,607 g 7-^ndol-3-(r:'.i--thylthioacetamido27-cephalosporansäure als schwach gelbes Pulver erhalten wurde.
MIC: E. coli: ^>40 Vccm> St. aureus: 1
ecm.
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Bin Wirksamkeitstest der wie oben beschrieben erhaltenen Verbindung in Dosen von 6 mg gegen Diplococcuspneumoniae-III-Infektion bei Mäusen und Streptocoeouehemolyticus-S 23-Infektion bei Mäusen zeigte, daß die Verbindung 1,33 bzw. 1,25-mal so wirksam wie 6-(5- ' Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonamido)-penicillansäure bei gleicher Dosierung und Anwendungsform ist.
Das Dic.yclohexylamin-Salz der 7-(lndol-3-methylthio-
acetamido)-eephalosporansäure;
4,1 g dieser nach a) erhaltenen Verbindung wurde in 25 ecm Aceton gelöst. Zu dieser Acetonlösung wurden 1,8 g Dicyclohexylamin in 5 ecm Aceton zugegeben und das Reaktionsgemisch ließ man einige Minuten stehen, wodurch ein kristallähnliches, schwach gelbes Pulver erhalten wurde. Dieses Pulver wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 865 mg des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-(lndol~3-methylthioacetamido)-cephalospor'ansäure in Form von nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 162 - 163°C (Zers.) erhalten wurden.
Elementaranalyse: C21H21IM)6S2ZC12H25N. 1/2H3O
Berechnet: C 59,52, H 6,81, N 8,42;
Gefunden : C 59,28, H 6,77, N 8,44·
λ 95$ C9HcOH
W * λ max. : 222 m/U' E 585,
272 m/u, E 171.
MIC: E. coli: ^40 3/ccm, St. aureus; 0,25 ί/ccm.
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Beispiel 2t
* a) 7-(iH-Benztriazol-1-aeetamido)-cephalosporan3äure; 354 mg 1H-Benzstriazol-1-essigsäure, gelöst in 2 ecm einer Tetrahydrofuranlösung von Dicyclohexylearbodiimid (211 mg/ecm)t wurden mit einer Lösung von 540 mg 7-Aminöcephalosporansäure und 180 mg Natriumbicarbonat in 8 com !tetrahydrofuran in der gleichen Weise behandelt, wie im Beispiel 1 a) beschrieben ist; es wurden 595 mg 7*>(1H-Benztriazol-1-acetamido)-oephalosporansäure als pulver erhalten.
b) Sas Picyclohexylamin-Salz der 7-(1H-Benztriazol-1-acetamidoQ-cephalosporansäurei
Die gemäß a) erhaltene Sxibstanz (395 mg) wurde in 20 ecm wäßrigem Aceton zusammen mit 200 mg Dieyclohexylamin gelöst und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b) behandelt. Es wurden 212 mg des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-(1H-Benztriassol-1 -acetamido)-cephalosporansäure in Form von farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 205 - 2060C (Zers.) erhalten.
•\ 95f^ G9H1-OH VTt Λ max. «■ 2β0
MICs E.colii >20 Ιί/cem, St. aureusi 0,5 li/ccm«
Bejgplel 5i
a) 7-(5-Methyl-1H-benztriazol-1-acetamido)-cephalosporansäure i
382 mg 5-Methyl-1H-beriztriazol~1-essigsäure» gelöst in 2 ecm einer letrahydrofuranlösung von Dicyclohexylcarbo
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.diimid (215 mg/ccm)»wurden mit einer Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 180 mg Natriumbiearbonat in 10 ecm Tetrahydrofuran und 10 com Wasser in der gleichen. Weise behandelt,wie in Beispiel 1 a) beschrieben. Es wurden 145 mg 7-(5-Met3iyl-1H-benztriazol 1-acetamido)-cephalosporansäure erhalten.
b) Das Dicyclohexylamin-Salz der J-CS^ triazol-1 -acetamido j-oephaloeporansäure; Die gemäß a) erhaltene Substanz (145 rag) und 72 mg Dicyclohexylamin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 b) beschrieben behandelt, wodurch 147 mg des Dicyclohexyiamin-Salzte der 7-(5-Methyl-1H^benztriazoi-1-acetamidQ)-eephalospGransäure als Pulver mit einem Schmelzpunkt von 172 - 1730C (Zers.) erhalten wurden.·
C2H5OH
Wi λ »χ. * 265 ay«, E 195, MlG: E» colii 40 o/ccmt St. aureusi 1
Boispiel 4:
a) 7-(7-yitro-1H»benztriazol-1-acetamido)-'cephalo8poransäureι
400 mg 7-Nitro--1H-benztriazol-1-essigsäuret gelöst in 2 ecm einer Tetrahydrofuran-Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (215 mg/ccm),wurden mit einer Lösung von 500 mg 7-Aminocephalosporansäure und 170 mg Natriumbicarbonat in 10 ecm Tetrahydrofuran und 10 ecm Wasser in der gleichen Weisewie in Beispiel 1 a) beschrieben behandelt, wodurch 157 mS 7-(7-Nitro-1H~beEztriazol-1 «aeetaiBiöcJ-cephalosporansäure als Pulver erhalten wurde. 9098507 167 7
t>) Baa Dicyclohexylamin-Salz der 7-(7-Nitro-1H-benz- triazol~1-acetamido )"-ceplialosporanBäure{ Die gemäß a) erhaltene Verbindung (157 mg) und 62 mg Bicyelohexylamin wurden in der gleichen Weiee wie in Beispiel 1 b) beschrieben behandelt, wodurch 55 mg des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-(7-Nitro-1H-benztriazel-1-acetamido)-cephalosporanaäure als Pulver mit einem Schmelzpunkt von 186 - 1870C (Zers.) erhalten wurden.
9596 CpH1-OH
max. ! /
MIC: B. coli: "Z>4Q V/ccm, St. aureus: 0,25 16/ccm·
Beispiel 5:
a" 7-(2H-Benztriazol-2-acetamido)-cephalosporansäure: 445 mg 2H-Benztriazol-2-essigsäure, gelöst in 2,5 ecm einer Tetrahydrofuran-LÖsung von Dicyclohexylcarbodiimid (21 mg/ccm) wurden mit einer Lösung von 680 mg 7-Amjnocephalosporansäure und 227 mg Natriumbicarbonat 'r 10 ecm Tetrahydrofuran und 10 ecm Wasser in der g'i-. ichen V/eise wie in Beispiel 1 a) beschrieben behandelt, wodurch 506 mg 7-(2H-Benztriazol-2-acetamido)-i-'phalosporansäure als Pulver erhalten wurden.
b) Das Dicyclohexylamin-Salz der 7~(2H-Benztriazol-2-acetamido)-cephalO3poransäuret
Die gemäß a) erhaltene Verbindung (506 mg) und 165 mg Dieyclohexylamin wurden in 5 ecm wäßrigem Aceton in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b) beschrieben
909850/ 1 677 Mn
behandelt, wodurch 236 mg des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-(2H-Benztriazol-2-acetamido)-cephalosporansäure in Form farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 197 - 1990C (Zers.) erhalten wurden.
υν ! ■»max.
Ί 95# ρ,
Λ inf. : 267'2 m/Uf
279,5 nyu, E 274, 286 nyu, E 206.
MIC: E. coli: 20 if/ccm, St. aureus: 0,5 ^
Elementaranalyse t C^oH^NgOgS
Berechnet: C 58,76, H 6,58, N 13,71; Gefunden : C 59,06, H 6,86, N 13,59·
Beispiel 6:
a) 7-(5-Chlor-1H-benztriazol-1-acetamido)-cephalosporansäure: 423 mg 5-Chlor-IH-benztriazol-i-essigsäure, gelöst in 2 ecm einer Tetrahydrofuran-Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (215 mg/ccm), wurden mit einer Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 180 mg Natriumbicarbonat in 10 ecm Tetrahydrofuran und 10 ecm Wasser in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben behandelt, wodurch 286 mg 7-(5-Chlor-1H-benztriazol-1~ acetamido)-cephalosporansäure erhalten wurden.
b) Jas Dicyclohexylamin-Salz der 7-(5-Chlor-1H-benztriazol-1-acetamido)-cephal03poransäure:
Die gemäß a) erhaltene Substanz (286 mg) und 120 mg
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Dicyclohexylamin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b) beschrieben behandelt, wodurch 106 mg des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-(5-Chlor-1H-benztriazol-1-acetamido)-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 172 - 1730C (Zers.) erhalten wurden.
Ϊ 9596 C9HROH
UV : Λ max. s 265 m/U> E 206'6
MIC: E. coli: 40 vccm, St. aureus: 0,25
Beispiel 7:
a) 7-(4-Nitro-1H-benztriazol-1-acetamido)-oephalosporansäure: 444 mg 4-Nitro-1H-benztriazol-1-essigsäure, gelöst in 0,2 ecm einer Tetrahydrofuran-Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (215 mg/cem), wurden mit einer Lösung von 540 mg 7-Aminocephalosporansäure und 180 mg Natriumbicarbonat in 10 ecm Tetrahydrofuran und 10 ecm Wasser in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben behandelt, wodurch 214 mg 7-(4-Nitro-1H-benztriazol-1-acetamido)-cephalosporansäure erhalten wurden.
b) Das Dicyclohexylamin-Salz der 7-(4-Nitro-1H-benztriazol- 1-acetamido) -cephalosporansäure ι
Die gemäß a) erhaltene Substanz (214 mg) und 90 mg Dicyclohexylamin wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b) beschrieben behandelt, wodurch 74 mg des Dicyclohexylamin-Salzes der 7-(4-Nitro-1H-benztriazol-1-acetamido)-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 181 - 183°C (Zers.) erhalten wurden.
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UV : X max# d/ ι 310 nyu, B 143,4-MIC: E. colii 40 Vccm, St. aureus: 0,5 Y/ccm.
Elementaranalyse: ^30^38^6%^
Berechnet: C 59,00, H 6,27, N 13,76; Gefunden : C 58,83, H 6,30, N 13,52.
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben hergestellt:
909850/1677
. Tabelle 1
Verbindung
Habitus
(Zers.)
U V
ösungsmittel
(m/u)
1 cm
MIG(5/ccm)
coli
St. aureus
7-(IndQl-3-acetamido)-cephalosporansäure
kleine
Prismen
>240
0,5
7-(2-Methylindol-3-acetamido)-cephalosporansäure
Pulver
76-82
^0
TaQH^
,-OH
(max) 271
259
^40
to 7-(2-Methylindol-3-methylthioacetamido)-o cephalosporansäure
Pulver
95-105
80^O9H1-OH
NaOH^ °
(max) 272
234
>40
7-(1H-Indazol-3-acetamido)-cephalosporan· säure
0,25
Pulver
11 ΟΙ 35
Tetrahydro
furan
(max) 265
289,5 301
205 170 110
40
0,4
^-4 7-/TH-BeiEfcriazol-1-(3-n-butanamidoj7~ cephalosporansäure
81-86
(max) 258,5
349
>40
2,5
7-(2,3-Dimethoxychinoxalin-6-acetamido)-cephalοsporansäure
Pulver
161-165
80^C9H1-OH
KaOH^ °
91-
(max) 247 313 327
450 210 206
>40
7-(2, 3-I)ichlorchinoxalin-6-acetamido)-cephalosporansäure
Pulver
169-
170
Tetrahydrofuran
(max) 248 251 327 344
726 749 167 115
40
0,2
7-( 1,2-Dihydro-1-oxoisochinolin-3-carbon amido)-cephalosporansäure
Pulver
120-130
Unf) 241 252
(max) 327
298 283,6
.206
>40
Beispiel 8:
7-/g-(4-Chlorphenyl)-chinolin-4-carbonamido7--cephalo3poransäure:
540 mg 7-Aminocephalosporansäure wurden in 0,5 ecm Triäthylamin und 20 ecm Chloroform gelöst. Hierzu wurde das aus 567 mg der 2-(4-Chlorphenyl)-chinolin-4-carbonsäure und Thionylchlorid erhaltene 2-(4-Chlorphenyl)-chinolin-4-carbonsäurechlorid gegeben und das Gemisch eine Stunde unter Kühlung und sodann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf pH 3,0 durch Zugabe von Salzsäure eingestellt und die Chloroformschicht wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und hierzu wurde Äther gegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Petroläther gewaschen, wodurch 177 mg der 7-/2*-(4-Chlorphenyl)-chinolin-4-carbonamid£7~cephal°sPoranBäure als Pulver mit einem Schmelzpunkt von 105 - 1120C (Zers.) erhalten wurden.
•x 80$ C9H. OH. NaOH
UV:Amax. 25 '· 265 nyu, E 371,7.
MIC: E. coli: p» 40 Y/ccm, St. aureus: 40 Vccm.
Die folgenden Beispiele wurden in der gleichen Weise wie oben beschrieben hergestellt:
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Tabelle 2
Verbindung Habitus T< /Op I U V Λ 1 cm MIG ( 2/ecm) St.
aureus
Pulver (Zers., Lösungsmittel (max)
270
295		 255
227		 E.
coil		 10
7-(iH-lndazol-5-carbonamido)-cephalo-
sporansäure		 Pulver 155-
157		 Tetrahydro
furan		 (max)
254
550
546		 45
14
15		 ^40
7-(2,5-Dichlorchinoxalin-6-carbonamido)-
•jcphal osporansäure		 Pulver 180-
190		 NaOH (max)
259		 1070 >40 10
7-(;hinolin~2-carbonamido)-cephalo-
aporansäure		 92-
102		 NaOH >40
cn -i> cn 00 co cn
Beispiel 9? Das innere Salz der 7-/Indol-3-(methylthioacetamido)7-
3-pyridiniummethyl-decephalo8poransäure:
I2 - CONE
COO
500 mg der gemäß Beispiel 1 a) erhaltenen Verbindung wurden in 6 ecm Wasser und 4 ecm Pyridin gelöst. Das Gemisch wurde 45 Std. bei 400C stehen gelassen. Hiernach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand getrocknet und mit Aceton gewaschen, wodurch 240 mg eines Pulvers erhalten wurden. Dieses Pulver wurde mit 20 ecm Wasser extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, wodurch das innere Salz der 7-/Indol-3-(methylthioacetamido^7-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure als schwach gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 120 - 13O0C (Zers.) erhalten wurde.
^ H2°
uv s * mtr s 269 m/u» E 172 max« /
MICi E. coli: > 40 Hi/ccm» St. aureusi 2,5 tyccm.
In der gleichen Weise wie oben beschrieben wurde das innere Salz der 7-(iH-Benztriazol-1-acetamido)-3-pyridiniummethyl-decephalosporansäure als gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 161-165°C (Zers.) erhalten.
.ι 258 m/u, b| Jffi .77,*
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Beispiel 10;
Das Natriumsalz der 7-/Indol-3-(methylthioacetamidö)7-cephalosporansäure:
200 mg der gemäß Beispiel 1 a) erhaltenen Substanz wurden in 5 ecm Aceton gelöst. Hierzu wurde eine Lösutig von 70 mg Natrium-öt-äthylhexanoat in 1 ecm Aceton gegeben; das Gemisch wurde über Nacht in einem Eisschrank stehen gelassen, wodurch 2 g des Natriumsalzes der 7-/Indol-3-(methylthioacetamidoji7-cephalosporansäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 165 - 1670G (Zers.) erhalten wurden.
.λ
H2O max.
260
E 137
In der gleichen Weise wie oben beschrieben wurde das Natriumsalz der 7-(1H-Benztriazol-1-acetamido)-cephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 212 - 2H°C (Zers.) erhalten.
max.
259 nyu,
525,1
Beispiel 11:
7-(lndol-3-methylthioacetamido)-3-azidometh.yl-decephalosporansäure;
S-GH2- GONH·
GOOH
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120 mg der gemäß Beispiel 1 a) erhaltenen Substanz und 40 mg Natriumazid wurden in 2 ecm Wasser und 2 ecm Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Std. bei 370C stehen gelassen, hiernach mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit 4 ecm Essigsäureäthylester zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde über eine Silicagel-Säule gegeben und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampt, wodurch 34 mg 7-(lndol-3-methylthioacetamido)-3-azi'domethyl-decephalosporansäure mit einem Schmelzpunkt von 92 - 980C (Zers.) erhalten wurden.
MIC: E. coli: > 40 tf/ccm, St. aureus: 0,25 fyccm; St. No.11 (gegen Penicillin resistenter Stamm): 0,25 U/^ccm.
Beispiel 12: Das innere Salz der 7-(lndol-3-methylthioacetamido)-3-
guanidiniummethyl-decephaloBporansäure:
CH2 - S - CH2 - CONH
COO"
110 mg der gemäß Beispiel 1 a) erhaltenen Substanz und 80 mg Guanidinnitrat wurden in 5 ecm Wasser gelöst. Diese Lösung wurde 24 Std. bei 370C stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde aus Alkohol und Wasser umkristallisiert, wodurch 26 mg des inneren Salzes der 7-.(Indol-3-methylthioacötamido)-3~guanidiniummethyl-decephalosporansäure mit
909850/167?
r ■0,
einem Schmelzpunkt von 157 - 165 C (Zers.) erhalten v^urden.
MIG: E. coil: >40 Vc°m» ßt. aureus: 20 Vccm»
St. No.11 (gegen Penicillin resistenter Stammt 0,25
Patentansprüche t.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche;
    ·,
    1.' Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-cephalosporansäuren und ihren Derivaten mit der allgemeinen Formel I
    ^S\ (D
    R1 - (Y)n - CO - NH - CH - CH CH2
    CO-N ^ C - CH2 - R2
    COOM
    worin R1 der Rest eine's Stickstoff-haltigen, einen anneliierten Benzolring enthaltenden Heterocyclus ist; η eine ganze Zahl von 0 - 1 ist; Y eine Niederalkylengruppe ist, die ein Schwefelatom in ihrer Kette enthalten kann; Rp die Acetoxy-, Pyridinium, Azido- oder die Guanidinium-Gruppe und M ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch unbedenkliches ungiftiges Kation oder eine negative Ladung ist,
    dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure oder ein Derivat derselben mit der allgemeinen Formel II
    NH0 - CH - GH CH9
    l I
    N C
    CO-N C-CH2-
    \
    COOM
    909850/1677
    Zi-
    worin Rp und M die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
    mit einer Garbonsäure der allgemeinen Formel III
    R1 - (Y)n - COOH (III)
    worin R1, Y und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
    oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, in der M ein Wasserstoffatom ist, mit einer geeigneten Verbindung unter Bildung eines Säureadditionssalzes der allgemeinen Formel I umsetzt, in der ff ein pharmazeutisch unbedenkliches ungiftiges Kation ist.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst eine Verbindung der Formel I, in der R? der Acetoxy-Rest ist, hergestellt wird und diese Verbindung sodann mit Pyridin, llatriumazid oder Guanidin unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R^ der Pyridinium-, Azido- bzw. Guanidinium-Rest ist.
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