AT337900B - Verfahren zur herstellung von neuen cephemderivaten sowie ihren estern und salzen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephemderivate der allgemeinen Formel 
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 worin
Z einen unsubstituierten oder einen ein-oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy 
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1 bis 4 C-Atomen,1-Methyltetrazolyl-5,   l, 2, 3-Triazolyl-4, 4-Methyl-oxazolyl-2 oder l-Oxido-pyridinio-2   bedeuten, sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze. 



   Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Synthese der Verbindung der Formel gelöst. 



   Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative und gegen gram-positive Keime besitzen. Im Vergleich mit bekannten halbsynthetisch gewonnenen Cephalosporinen zeigen sie deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. 



   In zahlreichen Fällen werden bekannte Cephalosporine von den neuen Produkten erheblich übertroffen, so dass sie bei der Bekämpfung bestimmter Bakterien-Infektionen entscheidende therapeutische Vorteile besitzen. So ist die minimale Hemmkonzentration von   3- (1-Methyltetrazolyl-S-mercaptomethyl) -7- (3, S-dibrom-   
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 liumsalzen dieser Säuren für eine Reihe von Krankheitserregern, darunter Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei und Klebsiella pneumoniae um den Faktor 2 bis 8 niedriger als die von Cephalothin und Cephalexin. 



   In vivo zeigten   diese Verbindungen sowie 7- (3, 5-Dichlor-1, 4-dihydro-1, 4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-   cephalosporansäure verglichen mit Cephalothin an Mäusen die   l-bis   20fache Wirksamkeit (gemessen als DC 50) gegenüber Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salmonella newport, Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli. 



   Ferner wurden nach parenteraler Verabreichung dieser Substanzen an Hunde Serumkonzentrationengefunden, die mit den analog fürCephalothin ermittelten vergleichbar waren ; im Urin wurde innerhalb von 24 h 80 bis 100% des verabreichten Wirkstoffes nachgewiesen. 



   DieVerbindungen können dementsprechend alsArzneimittelwirkstoffe insbesondere zurBekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden. 



   Der Rest Z bedeutet vornehmlich einen einfach, zweifach oder vierfach, vorzugsweise einen zweifach substituierten, aber auch einen unsubstituierten oder dreifach substituierten   1, 4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-   rest. Die Substituenten im Rest Z stehen bei einfacher Substitution vorzugsweise in 3-Stellung, bei zweifacher in 3-und 5-oder in 2-und 6-Stellung, bei dreifacher in 2-, 3-und 5-Stellung. 
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 deutet speziell Methoxy, aber auch Äthoxy,   n-Propoxy,   Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy oder tert. Butoxy. 
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 und 3-Brom-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl. 



   Die Gruppe Z steht weiterhin beispielsweise für folgende Reste : 3-Fluor-, 3-Jod-, 3-Äthoxy-, 3-n-But-   oxy-,   3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-n-Butyl-,   2, 6-Dimethyl-3-fluor-, 2, 6-Dimethyl-3-chlor-, 2, 6-Dimethyl-3-   

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   Es ist möglich und häufig erwünscht, die Hydrogenolyse so zu lenken, dass gleichzeitig weitere redukti- ve Veränderungen im Molekül erfolgen   ; z. B.   kann eine in 3-Stellung befindliche Acetoxymethylgruppe zu einer Methylgruppe reduziert werden. 



   Gewünschtenfalls kann man in dem erhaltenen Produkt der Formel   l.   nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden einen Substituenten R gegen einen andern Substituenten R und/oder einen Substituenten Z gegen einen andern Substituenten Z austauschen. 



   Beispielsweise ist es möglich, eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel zu alkylieren,   z. B.   mit Diazomethan, Methylbromid, Methyljodid, Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Äthyl-, n-
Propyl- oder n-Butylchlorid, -bromid oder -jodid. 



   Es gelingt z. B. ferner, eine Nitrogruppe am Pyridonring zur Aminogruppe zu reduzieren. Grundsätz- lich können hiefür alle an sich bekannten für die Reduktion von Nitrogruppen geeigneten Methoden angewen- det werden, sofern sie nicht unerwünschte Veränderungen im Molekül hervorrufen. Besonders geeignet ist die katalytische Hydrierung, die   z. B.   an Edelmetallkatalysatoren wie Palladium bei Raumtemperatur und
Normaldruck durchgeführt werden kann. 



   Die reduktive Umwandlung einer Acetoxymethylgruppe in eine Methylgruppe lässt sich ebenfalls durch
Hydrierung an Edelmetallkatalysatoren wie Palladium durchführen, wobei man zweckmässig bei niedrigen
Temperaturen, aber etwas erhöhten Drücken (zwischen 2 und 10 at) arbeitet. 



   Falls   erwünscht, können   auch mehrere der beschriebenen reduktiven Umwandlungen in einer Stufe durch- geführt werden. So kann man durch Hydrierung einer Cephalosporansäure 1 (R   =-OCOCH),   die im Rest Z durch eine Nitrogruppe substituiert ist, die entsprechende Desacetoxycephalosporansäure   l   (R =H), die im Rest Z durch eine Aminogruppe substituiert ist, herstellen. 



   Weiterhin ist es möglich, eine erhaltene Cephalosporansäure der Formel   j.   (R   =-OCOCH)   durch Um- setzung mit einem Mercaptan der Formel   Hetze   in den entsprechenden Thioäther   l   (R =-SHet) zu überführen. Zweckmässig setzt man ein Salz der Cephalosporansäure mit einem Salz des Thiols in wässerigem Aceton bei Temperaturen zwischen 20 und 1000 und pH-Werten zwischen 4 und 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze. 



   Man kann auch eine freie Carbonsäure 1 durch Veresterung in einen leicht spaltbaren Carbonsäureester umwandeln. Zum Beispiel erhält man die tert. Butylester durch Umsetzung der Säuren mit Isobutylen. 



   Umgekehrt kann aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure   l   in   Freiheit gesetzt werden, z. B.   durch Solvolyse, insbesondere durch saure Hydrolyse. Die bei der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen tert. Butylester werden   z. B.   mit Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und   40    gespalten. 



   Die neuen Cephem-Derivate sind feste kristalline oder amorphe Produkte. Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen wie Di- äthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthylpiperidin,   1- (2-Hydroxyäthyl) -piperidin, Morpholin,   Procain, Benzylamin, Dibenzylamin,   1-Phenyl-2-propylamin und   weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen Verwendung finden. 



   Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium- und die Kaliumsalze von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure   j   in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung des Natrium- oder Kaliumsalzes einer Fettsäure,   z. B. Diäthylessigsäure   oder 2-Äthylcapronsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder n-Butanol, oder auch einem Lösungsmittelgemisch versetzt. Die dabei oder auf Zusatz von Äther ausfallenden Kaliumsalze können abfiltriert werden. 



   Basische Verbindungen der Formel   ; L   können mit Säuren in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden,   z. B.   in die Hydrochloride oder Citrate. 



   Da die Verbindungen 1 keine scharfen Schmelzpunkte besitzen, werden sie zweckmässig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders vorteilhaft durch ihre Infrarotspektren. Sie zeigen im Infrarot-Spektrum die bei 1760 bis 1800   cm-1   liegende Absorptionsbande des ss-Lactamringes. Sie können ferner durch ihre   Kernresonanzspektren   und durch das Dünnschichtchromatogramm charakterisiert werden. 



  Für dieses können zweckmässig    MerckDC-FertigplattenKieselgel F verwendet werden (Fliessmittel z. B.   



  Dioxan/Wasser 85 : 15). 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die enterale,   z. B.   orale, vorzugsweise aber für die parenterale oder topikale Applikation geeignet   sind und die mit denneuenVerbindungen   nicht reagieren, wie Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. 



   Für die enterale Anwendung eignen sich z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Säfte oder Supposidorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder 

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 Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffen versetzt werden. Sie können auch weitere Wirkstoffe enthalten. 



   Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000, insbesondere zwischen 200 und 2000, mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die parenterale (z. B. intravenöse oder intramuskuläre) Applikation wird bevorzugt. 



   Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel 1 ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet. 



   Die   IR-Spektren   sind in KBr aufgenommen. DMF = Dimethylformamid, 7-ACS =   7-Aminocephalosporan-     säure, DCC = Dicyclohexylcarbodiimid.    



     Beispiel :   Eine Lösung von   535 mg 7- (3-Benzylamino-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -ce-   
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 7-ACS-tert. butylester) in 100 ml Methanol wird an   300mg 5% iger Pd-Kohlebei 25 CundNormaldruck   bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält rohen   7- (3-Amino-l, 4-dihydro-   4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure-tert. butylester. Dieser wird in   0, 5 m1 Trifluoressigsäure   gelöst. Nach 30 min dampft man die Lösung ein und erhält die freie   Säure, IR :   3350, 1780, 1670, 1540,1390, 1240,1080, 1040   cm-1.   75%.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Z einen unsubstituierten oder einen ein-oder mehrfach durch Alkyl mit lbis 4 C-Atomen, Alkoxy EMI4.3 bis 4 C-Atomen,1-Methyltetrazolyl-5, 1,2,3-Triazolyl-4,4-Methyl-oxazolyl-2 oder 1-Oxido-pyridinio-2 bedeuten, sowie ihren leicht spaltbaren Estern und ihren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer sonst der Formel 1 entsprechenden Verbindung enthaltene funktionell abgewandelte OH-, NH-oder Oxogruppen durch Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und dass man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt einen oder beide Substituenten R und/oder Z gegen andere Substituenten R und/oder Z austauscht,

   indem man eine Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel alkyliert und/oder eine Nitrogruppe bzw. eine Acetoxymethylgruppe durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zu einer Aminogruppe bzw. zu einer Methylgruppe reduziert und/oder eine Acetoxygruppe durch Behandeln mit einem Thiol der Formel Het-SHoder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest-S-Het umwandelt und/oder eine Carboxylgruppe durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel in eine leicht spaltbare Carbonsäureestergruppe umwandelt und/oder aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure in Freiheit setzt und/oder eine erhaltene saure oder basische Verbindung der Formel l durch Behandeln mit einer Base oder Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.