DE2345402C3 - 7-( 1 ^-DihydnM-oxo-1 -pyridylacetamido)-cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

7-( 1 ^-DihydnM-oxo-1 -pyridylacetamido)-cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2345402C3 DE2345402A DE2345402A DE2345402C3 DE 2345402 C3 DE2345402 C3 DE 2345402C3 DE 2345402 A DE2345402 A DE 2345402A DE 2345402 A DE2345402 A DE 2345402A DE 2345402 C3 DE2345402 C3 DE 2345402C3
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Description

worin
Z einen unsubstituierten oder einen ein- oder zweifach durch Methyl-, Nitro- oder Aminogruppen und/oder Fluor-, Chlor-, Brom und/ oder Jodatome substituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-rest,
R - OCOCH j oder - S - Het und
'Heteine 3-Methyl-1,2,4-thiadiazo;-5-yI-, 5-Methyll,3,4-thiadiazol-2-yI-, Tetrazol-5-yl-, 1-MethyI-tetrazol-5-yl-, l,2,3-TriazoI-4-yl- oder 4-MethyI-oxazoI-2-yl-gruppe
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
2. 7-(3,5-DichIor l/l-dihydro^-oxo-l-pyridyiecetamido)-cephalosporansäure.
3. 3-( 1 -MethylteirazoI-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Kaliumsalz.
4. 3-( 1 ■ Methyltetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Kaliumsalz.
5. 3-(5-Methyl-lJ,4-thiadiazoi-2-yI-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Kaliumsalz.
6. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
oder daß man eine 7-(X-aeetamidoV3-cephem-4-4-carbonsäure der allgemeinen Formel
X-CH2-CO-NH-CH-CH CH2
CO-N C-CH2R
C-CH1R
(1) 15 worin
COOH
X ein Chlor- oder Bromatom oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet,
oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Pyridon der allgemeinen Formel Ζ—Η oder einem seiner funktionellen Derivate umsetzt,
und daß man, falls ein Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 erhalten wurde, diesen unter üblichen Bedingungen in die freie Säure überführt
»5 und daß man gewünsehtenfalls eine erhaltene Nitroverbindung der allgemeinen Formel 1 zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert und/oder gewünsehtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R eine Acetoxygruppe ist, mit einem Thiol der allgemeinen Formel Het—SH oder einem entsprechenden Mercaptid umsetzt und/oder gewünsehtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Säure in Freiheit setzt und/oder gewünsehtenfalls eine erhaltene saure oder basische Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Behandeln mit einer Base oder Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder
■ίο eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und übliche Hilfs- und Zusatzstoffe.
H7N C Il CH
CO N
CH2
C CII2R
C
j
COOII
Die Erfindung betrifft die neuen Cephemderivate der allgemeinen Formel I
S
Z-CH2-CO-Nil CII-CH CH2
I I I
CO-N C CH2R
C
COOII
_oder_eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Pyridonessigsäure der allgemeinen Formel
Z-CH2COOH
öder einem ihrer funktionellen Derivate Umsetzt^ worin
L einen unsubstituierten oder einen ein* oder zwei- br, fach durch Methyl-, Nitro- oder Aminogruppen
und/oder FIüop, Chlors Brom' und/oder Jodatome substituierten I,4^Dihydfo-4'öxö-l-pyridyUrest,
R -OCOCHj oder -S-Het und
Het eine 3-MethyI-1,2,4-thiadiazoI-5-yl-, 5-MethyI-i^-thiadiazol^-yl-, Tetrazol-5-yI-, 1-Methyltetrazol-5-yl, lAS-TriazoM-yl- oder 4-Methyloxazol-2-yl-gruppe
bedeuten,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen gramnegative und gegen gram-positive Keime besitzen. Im Vergleich mit bekannten halbsynthetisch gewonnenen Cephalosporin zeigen sie deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. In zahlreichen Fällen werden bekannte Cephalosporine von den neuen Produkten erheblich Obertroffen, so daß sie bei der Bekämpfung bestimmter Bakterien-Infektionen entscheidende therapeutische Vorteile besitzen. So ist die minimale Hemmkonzentration von 3-(1-MethyItetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-l,4-di hydro^-oxo-l-py'dyl-acetamidoj-S-cephem^-carbonsäure und 3-(14>iethyltetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichIori /l-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure bzw. von den Kaliumsalzen dieser Säuren für eine Reihe von Krankheitserregern, darunter Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei und Klebsieila pneumoniae um den Faktor 2—8 niedriger als die von Cefalothin und Cefalexin. In vivo zeigten diese Verbindungen sowie 7-(3,5-Dichlor-I,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoj-cephalosporansäure verglichen mit Cefalothin an Mäusen die 1- bis 20fache Wirksamkeit /gemessen als DC 50) gegenüber Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salmonella ne-vport, Klebsitlla pneumoniae und Escherichia cdi. Ferner wurden nach parenteraler Verabreichung dieser SuI; tanzen an Hunde Serumkonzentrationen gefunden, die mit den analog für Cefalothin ermittelten vergleichbar waren; im Urin wurde innerhalb von 24 Stunden 80—100% des verabreichten Wirkstoffes nachgewiesen.
Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwiichenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
Der Rest Z bedeutet vornehmlich einen einfach oder zweifach, vorzugsweise einen zweifach substituierten, aber auch einen unsubstituierten l,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridylrest. Die Substituenten im Rest Z stehen bei einfacher Substitution vorzugsweise in 3-Stellung, bei zweifacher in 3- und 5- oder in 2- und 6-Stellung. Bevorzugte Substituenten sind Cl und Br, ferner F, J, NO2 und NH2.
Im einzelnen seien als bevorzugte Reste Z neben dem unsubstituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl genannt: 3,5-DichIor-, 3.5-Dibrom-,
ferner 3,5-Difluor-, 3,5-Dijod-, 3,5-Dinitro-. 3,5-Diamino-, Ϊ-Chlor-, 3-Brom-, 3-Nitro-, 3-Affiinö-, 2,6-Dimethyl-, S-Chlöf-S-nitro- und
■ ,3-Brom-5-nitro4,4-dihydrö-4-oxp-lipyridyl. Die Gruppe Z steht weiterhin beispielsweise für folgende Reste:
3-Fluor-, 3-Jod-,
3-.Victhyi-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyL
Unter den heterocyclischen Resten Het sind der l-Methyl-tetrazoI-5-yI-rest und der 5-MethyI-I,3,4-thiadiazol-2-yl-rest bevorzugt
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Forme! 1 sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Wdse eine 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel 2
H3N-CH-CH
I I
CO-N
CH1
C-CH1R
COOH
worin R die angegebene Bedeutung hat, oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit einer Pyridonessigsäure der allgemeinen Formel Z-CH2COOH (3), worin Z die angegebene Bedeutung hat, oder einem ihrer funktioneilen Derivate umsetzt, oder daß man eine 7-(X-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel 4
X-CHj-CO-NH-CH-CH CH,
! I
CO-N
I
C-CHjR
(4)
COOH
worin X ein Chlor- oder Bromatom oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedrtfet, oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit einem Pyridon der allgemeinen Formel Z—H (5) oder einem seiner funktionellen Derivate umsetzt,
und daß man, falls ein Ester einer Verbindung der all-
4-i gemeinen Formel 1 erhalten wurde, diesen unter üblichen Bedingungen in die freie Säure überführt und daß man gewünschtenfalls eine erhaltene Nitroverbindung der allgemeinen Formel 1 zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R eine Acetoxygruppe ist, mit einem Thiol der allgemeinen Formel Het —SH oder einem entsprechenden Mercaptid umsetzt und/oder gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Säure in Freiheit setzt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene saure oder basische Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Behandeln mit einer Base oder Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt.
Alle diese Umsetzungen verlaufen nach Methoden, wie sie in der Cephalosporin-Chemie bekannt und in der Literatur ausführlich beschrieben sind.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Ver-. fahren sind entweder bekannt, oder sie können nach an' sich bekannten Methoden analog zu bekannten Verbindüngen hergestellt werden. Beispielsweise sind die Säuren der allgemeinen Formel 2 (R=-S—Het) erhältlich aus 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS; Formel 2, R=^-OCOCH3) durch Umsetzung mit den be-
kannten heterocyclischen Thiolen der allgemeinen Formel Het-SK oder den zugehörigen Metallmercaptiden, z. B. durch Reaktion der entsprechenden Alkalimetallsalze in heißem wäßrigem Aceton. Die Pyridonessigsäuren der allgemeinen Formel 3 sind erhältlich aus den Pyridonen der allgemeinen Formel 5 mit Chloressigsäure oder Bromessigsäure. Die Säuren der allgemeinen Formel 4 sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, z. B. aus den Säuren der allgemeinen Formel 2 mit einer substituierten Essigsäure der allgemeinen Formel X—CH2COOH oder einem funktionellen Derivat einer solchen Säure, z. B. Chloracetylchlorid oder Bromacetylbromid. Der Rest X bedeutet vorzugsweise Brom, er kann aber auch für O oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe stehen, insbesondere für Alkylsulfonyloxy mit 1—6 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6 — 10 C-Atomen wie p-Toluolsulfonyloxy. Die substituierten Pyridone der allgemeinen Formel 5 werden in der Regel durch Substitution von 4-Pyridon hergestellt.
Als fiinktionelle Derivate der Säurtn der allgemeinen Formeln 2 und 4 eignen sich in erster Linie die leicht spaltbaren Ester, z. B. die tert-Butylester, die Trimethylsilylester (die z. B. in situ aus den Säuren der allgemeinen Formeln 2 bzw. 4 und N-Trimethylsilyl-acetamid entstehen) und die Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl- oder Methoxymethylester, ferner die Pivaloyloxymethylester. Ferner sind die Salze, insbesondere die neutralen Salze dieser Säuren geeignet Insbesondere eignen sich die Alkalimetall-(z. B. Natrium-, Kalium-), Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium-, Calcium-) und Ammoniumsalze. Unter den letzten sind die von Aminen, insbesondere von tertiären Aminen, z. B. Triäthylamin, Triäthanolamin, Pyridin, Kollidin. abgeleiteten Salze bevorzugt. Diese Salze können als solche in die Reaktion eingesetzt werden; man kann sie auch in situ aus der Säure der allgemeinen Formel 2 bzw. 4 und einer Base, z.B. NaHCOi, Na2HPC>4 oder Triäthylamin, erzeugen.
Als funktinnelle Derivate der Säuren der allgemeinen Formel 3 eignen sich insbesondere die Halogenide, vorzugsweise die Chloride und Bromide, ferner die Anhydride und gemischten Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z. B. die mit p-Nitrophenol. 2.4-Dinitro-)henol, p-Nitrophenylmercaptan, Methylencyanhydrin oder N-Hydroxysuccinimid. Als gemischte Anhydride der Säuren der allgemeinen Formel 3 eignen sich z. B. einerseits solche mit niederen Alkansäuren, insbesondere Essigsäure und substituierten Essigsäuren, wie z. B. Trichloressigsäure. Pivaünsäure oder Cyanessigsäure so und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die z. B. durch Umsetzung der Säuren der allgemeinen Formel 3 mit Chlorameisensäure-benzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erhältlich sind. Alle diese funktionellen Derivate der Säuren der allgemeinen Formel 3 werden vorzugsweise in situ erzeugt.
Funktionelle Derivate der Pyridone der allgemeinen Formel 5 sind vorzugsweise ihre Salze, z. B. die Na- und K-Salze. Diese können aus den Pyridonen der allgemeificn Formel 5 z. B, mit metallischem Na oder K. in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie Toluol oder auch in der Kälte mit NaH erhalten v/erden.
Allgemein erfolgt die Umsetzung der Cephem-Deri-Vate der aligemeinen Formeln 2 bzw, 4 (bzw. ihrer funktiönellen Derivate) iiriit den Pyridoriderivateri der all· gemeinen Formeln 3 bzw- 5 (bzw. mit deren funktionellen Derivaten) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chloroform; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Wasser; ferner organische oder wässerige anorganische Basen. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Sofern ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 hergestellt werden soll, ist als Lösungsmittel insbesondere ein Oberschuß der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base geeignet, z. B. Triäthylamin oder wässerige Natronlauge.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 2 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 3 bzw. von Verbindungen der allgemeinen Formel 4 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 5 (bzw. ihrer funktionellen Derivate) erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -70 und +800C vorzugsweise zwischen - 40 und + 30° C, insbesondei c. zwischen 0° C und Raumtemperatur. Die Reaktionsdauer >st von der Art der gewählten Ausgangsstoffe und der Reaktionstemperatur abhängig; sie liegt normalerweise zv ischen 5 Minuten und 72 Stunden.
Im einzelnen ist es besonders zweckmäßig, einen Ester, vorzugsweise einen tert.-Butylesterder Säure der allgemeinen Formel 2 mit der freien Pyridonessigsäure der allgemeinen Fonnel 3 umzusetzen, wobei man vorteilhaft ein wasserbindendes Mittel zugibt Als solche kommen z. B. Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Betracht. So läßt man z. B. 7-ACS-tert.-Butylester, die Säure der allgemeinen Formel 3 und DCC in annähernd äquimolaren Anteilen und unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel reagieren, insbesondere in Methylenchlorid, DMF, DMSO oder auch Lösungsmittelgemischen.
Die Umsetzung von Verbindungen de.· allgemeinen Formel 2 mit funktionellen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel 3 sowie die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 4 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 5 wird vorzugsweise in alkalischem Milieu vorgenommen. Entweder verwendet man das Pyridon der allgemeinen Formel 5 in Form eines Salzes, z. B. eines Alkalimetallsalzes, <">der man setzt dem Reaktionsgemisch eine Base zu, insbesondere NaHCOi, KHCO3, Na2CO,, K2CO3, NaOH. KOH. Pyridin oder eine Base geringer Nucleophilie, z. B. ein tertiäres Amin wie Triäthylamin, N-Methyl-morpholin, Äthyldiisopropylamin oder Kalium-tert.-butylat.
Es gelingt ferner, gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 1, die ein2 Nitrogruppe am Pyridonring enthält, diese Nitrogruppe zir /.rmnogruppe zu reduzieren. Grundsätzlich können hierfür alle an sich bekannten für die Reduktion von Nitrogruppen geeigneten Methoden angewendet werden, sofern sie nicht unerwünschte Veränderungen im Molekül hervorrufen. Besonders geeignet ist die katalytische Hydrierung die z. B. an Edelmetallkatalysatoren wie Palladium bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt werden kann.
■ Weiterhin ist es möglich, eine erhaltene Cephalosporansdure der allgemeinen Formel 1 (R=-OCOCH3) durch Umsetzung mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel Het—SH in den entsprechenden Thioether der allgemeinen Formel 1 (R=-SHet) zu überführen. Zweckmäßig setzt man ein Salz der Cephaiosporansäu^ re mit einem Salz des Thiols in wässerigem Aceton bei
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Temperaturen zwischen 20 und i00°C und pH=Werten" zwischen 4 und 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze.
Falls ein Ester eitler Verbindung der allgemeinen Formel 1 erhalten wurde, wird dieser Unter üblichen Bc- J dingungen in die freie Säure übergeführt. Auch kann gewünschtenfalls aus einem erhaltenen Salz die Säure der allgemeinen Formel 1 in Freiheit gesetzt werden, z. B. durch Sölvölyse, insbesondere durch saure Hydrolyse. Die bei der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen terti-Butylester werden z.B. mit Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C gespalten.
Die neuen Cephem-Derivate sind feste kristalline oder amorphe Produkte. Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triethylamin, Diäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, l-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin. Morpholin. Procain. Benzylamin, Dibenzylamin, l-Phenyl-2-propylamin und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen Verwendung finden.
Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium- und die Kaliumsalze von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure der allgemeinen Formel 1 in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung des Natriumoder Kaliumsalzes einer Fettsäure, z. B. Diäthylessigsäure oder 2-ÄthyIcapronsäure, in einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder n-Butanol, oder auch einem Lösungsmittelgemisch versetzt. Die dabei oder auf auf Zusatz von Äther ausfallenden Kaliumsalze können abfiltriert werden.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit Säuren in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden, z. B. in die Hydrochloride oder Citrate.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 keine scharfen Schmelzpunkte besitzen, werden sie zweckmäßig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders vorteilhaft durch ihre Infrarotspektren. Sie zeigen im Infrarot-Spektrum die bei 1760 bis iööOcm -'■ liegende Absorptionsbande des /f-Lactamringes. Sie können ferner durch ihre Kernresonanzspektren und durch das Dünnschichtchromatogramm charakterisiert werden. Für dieses können zweckmäßig DC-Fertigplatten Kieselgel F2W verwendet werden (Fließmittel z. B. Dioxan/Wasser 85 :15).
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgem als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die enterale, z. B. orale, vorzugsweise aber für die parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Für die enterale Anwendung eignen sich z. B. Tabletten, Kapsein, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes, oder Pulver. Diese Zubereitungen können sterilisiert oder mit Kiifsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farbstoffen versetzt weiden".
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht;
Die iRjSpcktrcn sind in KBr aufgenommen. DMF = Dimethylformamid, 7-ACS =» 7-Aminocephalosporansäure, pCC==Dicyc!ohexylcarbodiimid. RF-Werte an Kicseigei, Dioxan/Wasser 85 :15.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 12,5 g 7-ACS-tert-butylester und 8,9 g DCC in 100 ml Methylenchlorid/DMF 1 :1 wird auf O0C abgekühlt. Man versetzt mit 12,8 g 3,5-Dibrom-4-pyridon-1-essigsäure, entfernt nach 5 Minuten das Eisbad und rührt noch 30 Minuten bei 25°C nach. Der gebildete Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat über Kieselge! filtriert (Laufmittel: Äthylacetat/l % Methanol). Das Lösungsmittel wird eingedampft und Her erhaltene ?-{3,5-Dibrc:r.-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamidoj-cephalo^ sporansäure-terL-butylester aus Äther kristallisiert. IR: 1780, 1680, 1630, 1590. 1390, 1210, 765 cm-'. b) 22 g des tert.-Butylesters werden in 30 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 30 Minuten wird eingedampft und die erhaltene 7-(3,5-Dibrom-l,4-dihy-
dro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoj-cephalosporansäure aus Äther kristallisiert. IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 122OrM '.
Analog erhält man aus 7-ACS-tert.-butylester mit 4- Pyridon-1 -essigsäure,
2,6-Dimethy!-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Fluor-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Chlor-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Brom-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Jod-4-pyridon-1 -essigsaure,
3,5-DifIuor-4-pyridon-1 -essigsäure, 3,5-DichIor-4-pyridon-1 -essigsäure, 3,5-Dijod-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Nitro-4-pyridon-1 -essigsaure, 3,5-Dinitro-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Chlor-5-nitro-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Brom-5-nitro-4-pyridon-l-essigsäure, 3-Chlor-5-amino-4-pyridon- ί -essigsäure, S-Brom-S-amino^-pyridon-1 -essigsäure, 3-Methyl-5-chlor-4-pyridon-l-essigsäure, 3-Methyl-5-brom-4-pyridon-1 -essigsaure, 3-Brom-5-fIuor-4-pyridon-1 -essigsäure, 3-Brom-5-fluor-4-pyridon-l -essigsäure, 3-Chlor-5-fluor-4-pyridon-1 -essigsaure über die entsprechenden tert-Butylester: 7-(1.4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, K-SaIz, IR: 3430, 1765, 1690, 1645, 1610, 1550, 1405, 1240, 1200 cm-'; 7-(2,6-Dimethyl-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyI-acetamido)-cephalosporansäure, RF 0,50; 7-(3-Fluor-1.4-dihydro-4-oxo-l-pyridyI-acetamido)-cephalosporansäure, Rf 0,57; 7-(3-ChIor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyI-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1735, 1680, 1640, 1550, 1390, 1240 cm-'; 7-(3-Brom-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1740, 1680,1635,1550,1235 cm-'; 7-(3-Jod-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyI-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1760, 1675, 1635, 1555, 1360, i24öcm-'; 7-(3,5-DifIuor-1,4-dihydro-4-oxo-l -pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, Rf 0,56;
f-1 ^-dihydrö^-öxo-1 -pyridyl-acelarriidoj-cephalosporansäurc; IRi 1760, 1730, 1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm-';
ämidöj-cephälöspörähsäürej JGSaIz, IR: 1770,
:l620, 1580, 1290, 1240 cm"-1''; 7;(3-Nitro-1 A-dihydro^-dxo'l^pyridyl-äcet-
ämidö)-cephalosporansäure, IR: 3300, 1770, i/iO, 1680, 1660, 1690, 1560, 1330, 1250,
4230Cm-';
^(ypyy amidoj-cephalosporansäurei K1SaIz; IR: 1780, 1730. 1680, 1620, 1520, 1330, 1230 cm1; 7-(3-ChIor-5-nitro-1 /l-dihydro^-oxo-1 -pyridylacetamido)-cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1660, 1610, 1380. 1335, 1240cm '; 7-(3-Brom-5-nitro-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridylacetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1730, 1650, 1610, 1530, 1380, 1330, 1230, 1070, 1040cm ':
7-(3-Chlor-5-amino-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridylacetamidoj-cephalosporansäure, IR: 3410, 1770. 1630, 1560, 1370, 1250 cm-": 7-(3-Brom-5-amino-1 /t-dihydro^-oxo-1 -pyridylacetamidoj-cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 3420, 1765, 1625. 1560, 1375, 1260 cm-'; 7-(3-Methyl-5-chlor-l,4-dihydro-4-oXo-l-pyridylacetamido)-cephalosporansäure, Rf 0,55; 7-(3-Methyl-5-brom-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridylacetamido)-cephalosporansäure, IR: 1770, 1740, 1695, 1650, 1610, 1390, 1270, 1245 cm"1; 7'(3-Brom-5-chIor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridylacetamido)-cephalosporansäure, IR: 1760, 1685, 1630, 1595, 1375, 1220 cm '; 7-(3-Brom-5-fluor-1 /J-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-
acetamido)-cephalosporansäure, Rf 0,60; 7-(3-Chlor-5-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-
acetamido)-cephalosporansäure, Rf 0,58. c) 6,78 g der erhaltenen 7-(3,5-Dibrom-l,4-dihydro-
4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoj-cephalosporansäure werden in 60 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei einem pH-Wert unterhalb 7 gelöst und mit 1,2 g 1-MethyltetrazoI-5-thioi in zumi Aceton versetzt. Man rührt die Reaktionslösung 2 Stunden bei 80°C und pH 6,3 unter Stickstoff. Danach wird das Aceton entfernt, die Lösung mit Äther gewaschen, auf pH 2 angesäuert, die erhaltene 3-(l-MethyItetrazoI-5-ylmercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-l,4-dihydro-4-oxo- i-pyridyl-acetamidoj-S-cephem^-carbonsäure abfiltriert und getrocknet. K-SaIz, IR: 1765, 1630, 1600, 1390, 1220 cm-1.
Analog erhält man aus den entsprechenden Cephalosporansäuren:
3-(l-MethyI-tetrazoI-5-yl-mercaptomethyI)-7-(l ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1755, 1680, 1640, 1610, 1405, 1370, 1205 cm-1; 3-(l-Methyl-tetrazoI-5-yI-mercaptomethyl)-7-(2,6-dimethyl- l,4-dihydro-4-oxo-l -pyridy]-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Rf 0,48; 3-(l-MethyI-tetrazoI-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3-fIuor-1 ^-dihydro^oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Rf 0,53; 3-(l-MethyI-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3-chIor-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1770, 1690, 1630, 1530, 1360, 1200 cm-·;
2S
35
45
50
55
60
65 3-(liMethyI-tetrazόi-5-y^rnercaptomethyl)-7-(3-bfom-l ,4-dihydfö^öxoM -pyf idyNäcefamidoi-S^cephem^-carbonsäUre, Rf 0,58;
^-(l^Methyl-tetrazol-S-yl-mercaplomethyl)-7-(3-jöd-1 ^-dihydro-i-oxo-1 -pyridyl-acel· ärnidoj^^cphcm^-cafbörisäurej Rf 0,55;
ä-O'Methyj-tetrazöl-S-yl-mercaptorrieihyl^ 7-(3,5-difluorM,4-dihydrö-4-öxö-l-pyridyläcetamido)-3-cephem-4-cärbönsäüre, Rf 0,59;
3-(i-Methyl-tetrazol-5-yl-mefcäptbmethyl)^ 7-(3,5-dichlorM ^^ihydrö^-oxd- i -pyridyl-. äcetamido)-3-cepherri-4^carbc>nsäure, K-SaIz, IR: 1770, 1690, 1630, 1590, 1220 cm1;
3-( 1 -Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyI-aceU amido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1660, 1610, 1570, 1390, 1360, 1210 cm-';
3-(l-Methyl-tetrazoI-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3-nitro-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetnmido^-'i-rpnhpm-4-rnrbonsäur€ Rf 0,55;
3-(l-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dinitro-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyI- äcetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Rf 0,56;
3-(l-Methyl-tetrazoI-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-nitro-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz; IR: 1770, 1660, 1620, 1335, 1240, 1180cm ';
3-(l-Melhy!-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-ni tro-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyI-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1765, 1650, 1610, 1365, 1330, 1230cm ';
3-(l-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-amino-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 3415, 1780, 1670, 1590, 1560, 1470, 1405, 1365, 1270, 1240, 1180 cm';
3-(l-MethyI-tetrazoI-5-yl-mercaptomethyi)-7-(3-brom-5-amino-1 /t-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1475, 1400, 1370, 1280, 1250, 1190Cm-1;
3-(l -Methyl- tetrazol-5-y!-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chIor-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyI-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1755, 1680, 1620, 1595, 1385, 1355, 1220 cm"'. Analog erhält man mit
3-Methyl-1,2,4-t:hiadiazol-5-thiol, 5-Methyl-U,4-l:hiadiazoI-2-thioI, Tetrazol-5-thio:l,
l^-TetrazoI-S-thiol,
4-Methyl-oxazcil-2-thiol,
aus den entsprechenden Cephalosporansäuren:
S-ß-Methyl-l^-thiadiazoI-S-yl-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyI-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, iR: 1780, 1695, 1640, 1550, 1365, 1295, 1220 cm-';
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyI)-7-(3^-dichIor-l ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1765, 1685, 1590, 1485, 1362, 1225 cm-';
3-(3-MethyI-l,2,4-thiadiazoI-5-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-di;brom-1 /t-dihydro^-oxo-1 -pyridyI-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1675, 1625, 1595, 1475, 1360, 1290. 1220 cm-';
1!
(>ρ thyl)-7-(3-ljföm-5^iftrö'l,4-diIiydfö-4-öXöl-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1770,1700,1650,1620,1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cm-1;
ä^Mcthyl-l^^thiadiazöI-S-yl-rnercaptomehl^ihiiihd
y^i^y l-pyridyl-acetamidoj-S-cephem-'i-cafbonsäure, Na-SaIz, IR: 1765,1655, 1615, 1365,1330, 1290, 123UCm-1;
3-(3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl-rhercaptomethyl)-7-(3-brbm-5-amino-1,4-dihydrö-4-oxol-pyridyl-acelamido)-3-cephem-4-carbonsäure. IR: 1780, 1680, 1605, 1560, 1365, 1280, 1245, 1200 cm ';
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yI-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chlor-l,4-dihydro-4-oxol-pyridyl-acetamidoJ-S-cephem^-carbonsäure. IR: 1770, 1680, 1630, 1610, 1400. 1365, non 1230cm-';
3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-( 1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridy I-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure; Na-SaIz, IR: 1760, 1685, 1640, 1605, 1545, 1395, 1380, 1365, 1200 cm ';
3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1780, 1700, 1640, 1550, 1380, 1220 cm1;
3-(5-Methyl-1 ,S/t-thiadiazol^-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1770, 1690, 1640, 1590, 1380, 1220 cm-';
3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyri- dyl-acetamidoJ-S-cephem^-carbonsäure, IC-Salz, IR: 1760, 1690, 1620, 1590. 1390, 1220 cm ';
3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Rf 0,61:
3-(5-Methyl-l,3,4-thiadi°-7;ol-2-yl-mercaptomethyI)-7-(3-brom-5-nitro-l,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido^-cephem^-carbonsäure. Na-SaIz, IR: 1770,1695,1650,1620,1375, 1330. 1230 cm1;
3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-nitro-l,4-dihydro-4-oxol-pyridyl-acetamidoJ-S-cephemHl-carbon- säure, Na-SaIz. IR: 1765,1660,1620,1385,1330, 1235cm ';
3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-amino-l,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoJ-S-cephem^-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1470, 1370, 1280, 1250, 1200 cm-';
3-(5-MethyI-13,4-thiadiazoI-2-yI-mercaptomethyI)-7-(3-chlor-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyI-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1780, 1670, 1590, 1555, 1460, 1365, 1270, 1245, 1190 cm-1;
3-(5-Methyl-13,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chIor-l,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyI-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1770, 1690, 1620, 1390, 1235 cm-';
3-(Tetrazol-5-yI-mercaptomethyI)-7-(3^-dichJordihdo-1 -pyridyl-acetarr.idoJ-S-ce-
phenW-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1630, i59~ö, 1220 cm-';
3-(Tetiazol-5-yNfnercapiomethyl)-7-(3,5-dibrömi,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyi-acetamido)-3-cephenv4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm-1;
()( chlor-1,4-dihydrd-4-oxo-1-pyfidyl-acetamido)^ ä-cephem^-carbonsäurei K-SaIz, IR: 1760, 1680, 1630, 1590, 1360* 1220 cm-';
3-(l,2,3^TriazoU4-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrorh-l,4-dihydrb-4-oxö-l-pyridyUacetamidö)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm-';
3-(l,2,3-Triazol-4-yI-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4'dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1670, 1620, 1360, 1220 cm-';
3-(l,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-^*>-hrr^m-^-ominr*-1 jl_Hjh\/rlrr»-4-rvvrv- ^ -nur!.
dyl-acetamidoJ-S-cephem-i-carbonsäure, IR: 1770, 1685, 1655, 1660, 1550. 1270, 1240, 1190 cm-';
3-(4-Methyloxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1 ^-dihydrcM-oxo-1 -pyridylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, Rf 0,58;
3-(4-Methyloxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo 1 -pyridylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, Rf 0,59.
Beispiel 2
a) 297 mg 3-Nitro-4-pyridon-l-essigsäure, 328 mg 7-ACS-tert.-butylester und 312 mg DCC werden in ml Dimethylsulfoxid gelöst und 7 Minuten bei 258C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ml Wasser gegossen, der ausfallende Niederschlag abgesaugt, soweit möglich in Methylenchlorid aufgenommen und Ober Kieselgel filtriert. Nach dem Eindampfen erhält man 7-(3-Nitro-
l^-dihydro^-oxo-l-pyridyl-acetamidoj-cephalosporansäure-tert.-butylester; IR 1790, 1730, 1710, 1660,1610, 1520, 1380,1330,1240, 1160 cm-'. Freie Säure, IR: 3300, 1770, 1710. 1680, 1660, 1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm-'.
b) 200 mg des tert.-Butylesters werden in 60 ml Methanol aufgenommen und unter Zusatz von 200 mg 5%iger Pd-Kohle 15 Minuten bei 25° C und Normaldruck hydriert Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Äther kristallisiert. Man erhält 7-(3-Amino-1,4-di-" hydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoj-cephalsporansäure-tert-butylester, Freie Säure, IR: 3350, 1780, 1670, 1540, 1390, 1240, 1080, 1040 cm-'.
Beispiel 3
Zu 443 mg 3^-DichIor-4-pyridon-l-essigsäure in ml absolutem DMF werden unter Eiskühlung 0,224 ml Trichloracetylchlorid gegeben. Nach 30minütigem Rühren fügt man eine Lösung von 554 mg 7-ACS und 1 g N-Trimethylsilylacetamid in 5 ml DMF hinzu. Es wird noch 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt, dann in Wasser gegossen und auf pH 5 eingestellt Man wäscht mit Äther, stellt auf pH 2 ein, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet, dampft ein, kristallisiert mit Äther und erhält 7-(3r5-Dichlor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pvridyI-acetamido)-
eepha'ibsporansäure, identisch mit dem naeh Beispiel Ib) erhaltenen Produkt.
Beispiel 4
Zu 443 mg S.S-Dichlor^-pyridonM-essigsaure in 5 ml absolutem DMF werden 0,244 ml Trichloracetylchlorid gegeben. Nach 30minütigem Rühren fügt man eine Lösung von 554 mg 7-ACS und 0,84 ml Triethylamin in 20 ml Melhylenchlorid hinzu. Es wird noch 30 Minuten gerührt, dann in Wasser gegossen und auf pH 6 eingestellt. Man wäscht mit Methylenchlorid, arbeitet wie üblich auf und erhält 7-(3,5-Dichlor-l,4-dihydro-4-oxol-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, identisch mit dem nach Beispiel Ib) erhaltenen Produkt.
Beispiel 5
Eine Lösung von 272 mg 7-Aminocephalosporansäure und 1 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid wird bei O0C portionsweise unter Rühren mit 336 mg 3,5-Dibrom-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridylacetazid versetzt. Man ■ rührt noch 1 Stunde, saugt ab und erhält 7-(?,5-Dibrom- ; l^-dihydro^-oxo-l-pyridyl-acetamidoj-cephalosporansäure, identisch mit dem nach Beispiel Ib) erhaltenen Produkt.
Beispiel 6
., a) Eine Lösung von 95 mg 4-Pyridon in 3 ml absolutem DMF wird mit 24 mg NaH versetzt. Man kühlt mit Eis, fügt 495 mg 7-Bromacetamido-cephalosporansäure-tert.-butylester hinzu, läßt auf Raumtemperatur kommen und gieöt in 60 ml Wasser. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt getrocknet. Mit Äther fällt man 7-(l,4-Dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamidoJ-cephalosporansäure-terL-butyl- ester. IR: 1780, 1730, 1640, 1560, 1260, 1240, 1160 cm-'.
b) 200 mg des tert.-Butylesters werden in 3 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach halbstündigem Stehen wird eingedampft, in wenig Methanol gelöst und mit Äther gefällt Man erhält 7-(l,4-Dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoj-cephalosporansäure. IR: 1770, 16SC, 1840, 3530, 1390, 1350 und 120öcm ■.
c) 150 mg der Säure werden in wenig Methanol gelöst, mit methanolischer Diäthylessigsäure-Kaliumsalz-Lösung versetzt und mit Äther gefällt. Man erhält das zugehörige Kaliumsalz. IR: 3430, 1765, 1690, 1645, 1610, 1550, 1405, 1240, 1200 cm-·.
(0
15
20
25
Beispiel 7
50
.; Man suspendiert 10 g 7-ACS in 95 ml absolutem Methylenchlorid, kühlt auf - 100C, bringt unter Rühren mit 12,9 ml Triäthylamin in Lösung und rührt noch 45 Minuten bei —30° Q Anschließend tropft man bei einer Temperatur unterhalb —20°C eine frisch bereitete Lösung von SjS-DichloM-pyridon-l-acetylchlorid (erhalten durch Zutropfen von 2,68 ml Thionylchlorid zu einer Lösung von 8,12 g 3^-Dichlor-4-pyridon-l-essigsäure in 4OmI DMF bei -40°C) hinzu, rührt noch 45 Minuten bei -2O0C, läßt auf 0°G erwärmen und extrahiert mehrfach mit NatriumbicarbonaULösung. Die abgetrennten wässerigen Phasen werden mit Salzsäure angesäuert Und mit Telrahydrofuran/Äthylacetat extrahiert. Man trocknet die organische Phasen über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 7-(3,5-Dichlor-l,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoj-cephälosporansäure, IR: 1760, 1730, 1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm-'.
Analog erhält man üs 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyI)-7-amino-3-cephein-4-carbonsäüre und 3,5^Dichlor-4-pyridön-l-acetylchlorid die
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yI-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1 ^-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure; IR: 1770, 1690, 1640, 1590, T380, 1220 cm-'.
Beispiel 8
Man schlemmt 3,6 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3.5-dichIor-1.4-dihydro-4-oxol-pyridyl-acetamidoJ-S-cephem^-carbonsäure in 36 ml destilliertem Wasser an, gibt unter Rühren Natriumcarbonat zu, bis der pH-Wert der Lösung 5,0 beträgt, filtriert und erhält, nachdem die Lösung in an sich bekannter Weise gefriergetrocknet wurde, das Natriumsalz der 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto-
methyl^-p.S-dichlor-M-dihydro^-oxo-l-pyridylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure; Zersetzungspunkt 186-195° C.
Beispiel 9
Man rührt 54,8 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-7-(3-dichlor-1 /i-dihydro^-oxo-1 -pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure mit 5,4 g Natriummethylat in 565 ml trockenem Methanol und erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 35° C unter Ausschluß von Feuchtigkeit. Man destilliert das Lösungsmittel ab und erhält das Natriumsalz der 3-(5-Methyll,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamidoJ-S-cephem-4-carbonsäure als Rückstand; Zersetzungspunkt 186 bis 195° C.
a) Analog Beispiel 6a) erhält man aus 3,5-D.chlor-4-pyridon und 3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl-
mercaptomethyl)-7-bromacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-tert-butyIester [erhältlich durch Umsetzung von 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-
mercaptomethyl)-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-tert-butylester mit Bromacetylchlorid nach der in Beispiel 7 angegebenen Methode] den 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(3,5-dich]or-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetami- doJ-S-cephem^-carbonsäure-tert-butylester.
b) Behandeln des tert-Butyiesters mit Triflüöressigsäure analog Beispiel 6b) führt zu der freien 3-(5-Methyl-1 ß^-thiadiazol^-yl-mercaptomethyl)-
7-(3,5-dichIor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure; IR: 1770, 1690, 1640. 1590. 1380. 1220 cm-^

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 7-(1,4-Dibydro-4-axo-l-pyridyl-acetamido)-cephemderivate der allgemeinen Formel 1
Z-CH2-CO-NH-CH-CH CH
CO-N
COOH
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