DE2126532A1

DE2126532A1 - Neue Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2126532A1
Application number: DE19712126532
Authority: DE
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1971-05-28
Filing date: 1971-05-28
Publication date: 1972-12-07
Also published as: IL38949A0; DD98518A5; BR7203291D0; IL38949A; GB1321799A; HU163913B; RO62492A; NL7203070A; BE783948A; AU4203272A; ZA721518B; FR2139925A1

Description

Merck Patent Gesellschaft 25. Mai 1971

mit beschränkter Haftung

? 1 Darmstadt ¹^ '

Neue Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft die neuen Derivate der 6-Anino« penicillansäure der allgemeinen Formel I

(ι)

COOH

X 0, S, SO, SO₂ oder NR₅, R₁ und R₂ H oder einer dieser Reste COOII R„ und R. H oder Alkyl mit 1—4 C-Atomen, und

R₅ Alkyl oder Alkanoyl mit jeweils- 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,

wobei jedoch X nur SO₂ bedeutet, wenn mindestens einer der Reste R₃ und R₄ H ist,

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Sülze«

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Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in vitro und in vivo gegen penicillinempfindliche Mikroorganismen besser wirksam sind als vergleichbare bekannte Penicilline. So ist die minimale Heramkonzentration an 6—(4'-Amino-l'-thiacyclohexan-4^I~cai-boxamido)-penicillan— säure (A), an dem Kaliurasalz dieser Säure (B) und an G-^¹-Amino~i*-oxaeyelohexan~4*-carboxamido)-penicillansäure (C) für eine umfangreiche Reihe von Krankheitserregern, die unter anderem Pasteurella cuniculicida, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Shigella crusei, Salmonella newport und Klebsieila friedl. umfaßt, um den Paktor 5 bis 100 niedriger als die an dem bekannten Wirkstoff 6-(a-Phenoxybutyramido)-penicillansäure, Kaliumsalz (V)«

In vivo zeigten die Verbindungen A und B, verglichen mit der vorbekannten Verbindung V an Mäusen die 1,5— bis 7-fache Wirksamkeit (gemessen als DC 50) gegenüber Staphylococcus aureus "Gray", Streptococcus pyogenes, Salmonella, newport und Escherichia coli»

Ferner werden die neuen Verbindungen bei oraler Verabreichung bedeutend besser resorbiert als die Vergleiclissubstanz. Dies wurde durch Messungen der renalen Ausscheidung der an Hunde oral verabreichten Wirkstoffe nachgewiesen : 73 ^l;₀ der verabreichten Menge der Verbindung A und 42 ¹J₀ der verabreichten Menge der Verbindung B wurden im Harn wiedergefunden, während bei oraler Applikation der Vergleichssubstanz V nur 8 ^c/o der verabreichten Menge im Harn nachgewiesen werden konnten.

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Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden,

Gegenstand der Erfindung sind somit die neuen Derivate der 6-Amino-penieillansäure der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze· Bevorzugte Verbindungen

der Formel I sind diejenigen der allgemeinen Formel Ia

CO-NH-

ο CHo

(la)

0'

COOH

worin Z 0, S, SO oder N-Rg und

R₆, R- und Rg jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten,

sowie der allgemeinen Formel Ib

und

CO-NH.

NH₂ ° COOH

worin A 0, S, SO, SO₂ oder N-R₁₀ und

jeweils Alkyl mit i - 4 C-Atomen bedeuten,

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Besonders bevorzugt sind weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

CO - NH

Ic

COOH

worin R^, R₂, Bedeutung besitzen und

„ und R. die in Formel I angegebene

S, SO oder SO₂ bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten gegebenenfalls ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome; sie können daher in mehreren stereoisomeren Formen vorkommen. Alle diese stereoisomeren Formen sowie deren Gemische sind in dem oben definierten Gegenstand der Erfindung eingeschlossen.

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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel II

COOH

(II)

worin X, R^, K₂, R₃ und R₄ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

oder mit einem ihrer funktionellen Derivate umsetzt und •eine in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls vorhandene funktionell abgewandelte Aminogruppe solvolytisch oder hydrogenolytisch in Freiheit setzt und/oder aus einem erhaltenen Salz die Säure in Freiheit setzt und/oder eine erhaltene Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt·

In den obigen Formeln bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl oder Aethy1; ferner steht es für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl·

Verwendet man für die erfindungsgemäße Umsetzung nicht die freie 6-Aminopenicillansäure, sondern ein Salz derselben, so sind insbesondere die neutralen Salze dieser Säure geeignet· Insbesondere eignen sich die Alkalimetall- (z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium-, Calcium-, Barium-) und Ammoniumsalze, Unter den letzten sind die von Aminen, insbesondere von tertiären Aminen, z.B· Triäthylamin, Triäthanolarain,

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Pyridin, Kollidin, abgeleiteten Salze bevorzugt. Diese Salze können direkt eingesetzt werden oder auch erst im Ileaktions— medium aus 6—Aminopenicillansäure und beispielsweise Natrium— hydrogencarbonat^ Dinatriumhydrogenphosphat oder Triäthylamin hergestellt werden«

Die Aminosäuren der Formel II sind zum Teil bekannt, zum Teil werden sie nach an sieh bekannten Verfahren, zum Beispiel durch saure oder alkalische Spaltung der entsprechenden Hydantoine erhalten; diese können aus den Ketonen der allgemeinen Formel III

=0 (III)

worin X» R^, R₂, R„ und R. die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in an sich üblicher Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Alkalimetallcyanid und Ammoniumcarbonat hergestellt werden.

Bevorzugte Aminosäuren der Formel II sind die der allgemeinen Formel Ha

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(Ha)

worin Z₁ R_fi und R- die in der Formel la angegebene Bedeutung besitzen, der allgemeinen Formel Hb

coon

(HD)

worin A und Rg die in der Formel Ib angegebene Bedeutung besitzen, und der allgemeinen Formel Hc

(Hc)

worin X., R^, It₂, R₃ und R₄ die in Formel Ic angegebene Bedeutung besitzen.

Als funktionelle Derivate der Säuren der Formel II eignen sich zum Beispiel die Säurehalogenide und deren Säureadditions-· salze, beispielsweise Ilalogenid-hydrohalogenide, vorzugs\reise Säurechloridhydrochloride und Säurebromidhydrobromide· Man kann jedoch auch die a-Arainogruppe zunächst in an sich bekannter Weise mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen, z.B· durch Umsetzen mit einer ß-Dicarbonylverbindung oder mit Chlorameisensäurebenzylester, und dann in ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Azid oder einen aktivierten Ester überführen.

Ale gemischte Anhydride von Säuren der Formel II, in denen die Aminogruppe mit einer Schutzgruppe versehen ist, eignen sich '/.um Beispiel solche mit niederen Fettsäuren, insbesondere mit r»i5if?.i5iiurci und mit substituiert on Essigsäuren wie z.B. l*i\^ra3iuo(l(»i OynuGsiii/'.HÜure, weiterhin auch solche mit Kohlen-

BAD OFUGlNAL

säurehalbestern, wie sie z.B. durch Umsetzen der an der oc-Aminogruppe geschützten Aminosäuren der Formel II mit Chlorameisensäurebenzylester, -p-nitrobenzylester, —isobutylester -äthylester oder -allylester erhältlich sind.

Als aktivierte Ester von Säuren der Formel II sind beispielsweise die mit p-Nitrophenol, p-Nitrothiophenol, Methylen— cyanhydrin oder N-IIydroxysuccinimid geeignet.

Bevorzugte funktionelle Derivate der Aminosäuren der Formel II sind die Spiro^t.ö/decandione der allgemeinen Formel IV

R₄

worin X, R., R₂, Rq und R. die in der Formel I angegebene Bedeutung besitzen. Sie werden durch Umsetzung der Aminosäuren der Formel II mit Phosgen, durch Reaktion von N-Carbalkoxyaminosäuren mit Thionylchlorid oder durch thermische Zersetzung von a,a~Dicarbonsäuremonoaziden erhalten.

Allgemein erfolgt die Umsetzung der 6—Aminopenicillansäure (bzw. ihrer Salze) mit den Säuren II (bzw, mit deren funlctionellen Derivaten) in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform; Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid;

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Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Wasser; ferner organische oder wässrige anorganische Basen, z.B. ein Ueberschuß der zur Bildung des gewünschten Salzes der 6-Aminopenicillansäure dienenden Base, wie Triethylamin oder wässrige Natronlauge. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen —70 und +50 , vorzugsweise zwischen -10 und +20 · Die Reaktionsdauer ist von der Art der gewählten Ausgangsstoffe und der Höhe der gewählten Reaktionstemperatur abhängig; sie liegt normalerweise zwischen 5 Minuten und 72 Stunden.

Im einzelnen setzt man die an der Aminogruppe geschützten Aminosäuren der Formel II mit 6-Aminopenicillansäure (bzw. d'eren Salzen) um, zweckmäßig in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Carbodiimide, beispielsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid. So versetzt man z.B. die Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure, wie des Triäthylaminsalzes, in Methylenchlorid, wasserhaltigem Dioxan oder wasser— haltigem Tetrahydrofuran mit einem Carbodiimid und einer an d<er Aminogruppe geschützten Aminosäure, die beide in einem inerten Lösungsmittel gelöst sind. Vorzugsweise wird diese Reaktion im annähernd neutralen pH-Bereich, insbesondere bei einem pH-Wert zwischen 5 und 8 durchgeführt. Nach dem Abfiltrieren des aus dem Carbodiimid gebildeten Harnstoffs kann das gebildete, an der Aminogruppe geschützte Penicillinderivat durch vorsichtiges Eindampfen der Lösung gewonnen werden«

Die funktionellen Derivate der Säuren II, insbesondere die Halogenide und Anhydride, werden zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel mit 6-Aminopenicillansäure (bzw. deren Salzen) umgesetzt. Als säurebindende Mittel kommen insbesondere

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in Betracht: Natrium— oder Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat und Natrium— oder Kaiiumhydroxid in wässrigorganischem Medium, sowie tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin in organischem Medium, z.B. in Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform oder Methylen— chlorid.

Eine gegebenenfalls an der Aminogruppe des auf die beschriebene Art erhaltenen Penicillinderivats befindliche Schutzgruppe wird anschließend in an sich bekannter Weise entfernt: so wird beispielsweise eine Phthalylgruppe durch Umsetzung mit Hydrazin oder durch alkalische Hydrolyse abgespalten, ein tert. Butyloxycarbonylrest durch Säurehydrolyse und ein Carbobenzoxy— rest durch katalytische Hydrierung entfernt.

Unter Verwendung der Spiro/T.sTdecandione der Formel IV wird das erfindungsgemäße Verfahren gewöhnlich so ausgeführt, daß man zu der Lösung eines neutralen Salzes der 6-Aminopenicillansäure in einem Lösungsmittel wie beispielweise Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder einen Lösungsmittelgemisch wie wässrigem Tetrahydrofuran oder Dioxan einen Ueberschuß des Spiro^T.sTdecandions IV zugibt. Das Verhältnis der Reaktionspartner beträgt zweckmäßig etwa, zwischen 1 : 1,2 und 1:5; vorzugsweise wird das Spiro^T.jS/— decandion in der zweifachen molaren Menge, bezogen auf die 6-Aminopenicillansäure eingesetzt.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen —10°C und +30 C durchgeführt. Der pH-Wert des Reaktionsmediums wird dabei zweckmäßig im schwach sauren Bereich, vorzugsweise zwischen pH 4 und pH 7 gehalten.

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Die Aufarbeitung der Reaktionslösung erfolgt zweckmäßig durch Aufnehmen in Wasser, gegebenenfalls nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels, Entsalzen der wässrigen Lösung, zum Beispiel durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher und Eindampfen. Die Lösungen thermisch empfindlicher Produkte werden vorzugsweise gefriergetrocknet. Gelegentlich kristallisieren die erfindungsgemäßen 6-Aminopenicillansäurederivate auch aus, wenn der Abdampfrückstand mit wenig Wasser versetzt und der isoelektrische Punkt eingestellt wird.

Die neuen 6-Aminopenicillansäure-Derivate sind feste, kristalline oder amorphe Produkte. Sie bilden feste, vielfach kristalline Alkalimetall—, Ammonium— und Erdalkalimetallsalze, sowie Salze mit organischen Basen wie Diethylamin, Triäthylamin, Diäthanoiamin, N-Aethyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, l~(2~Hydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Phenyl—2-propylamin und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Penicillinsalzen Verwendung finden«

Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Kaliumsalze von Bedeutung; sie werden hergestellt, indem man beispielsweise eine Lösung der erfindungsgemäßen 6-Aminopenicillansäure-Derivate in einem organischen Lösungsmittel mit der Lösung des Kaliumsalzes einer Fettsäure, z.B. Diäthylessigsäure oder cc-Aethylcapronsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder n-Butanol, oder auch Lösungsmittelgemisch, wie z.B. Aceton/lsopropanol, versetzt. Die dabei ausfallenden Kaliumsalze können abfiltriert werden.

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- JMr-

Die Verbindungen zeigen im Infrarot-Spektrum die bei ca. 5,6^ liegende Absorptionsbande des ß-Lactamringes.

Die Produkte können ferner durch ihre Kernresonanz-Spektren und durch das Dünnsehichtehromatogramm charakterisiert werden. Pur dieses können zweckmäßig Merck DC-Fertigplatten Kieselgel ^F254 ^verwende* werden (Fließmittel z.B. Chloroform/Eisessig 85 : 15), Eine Gehaltsbestimmung läßt sich jodometrisch durchführen.

Die Verfahrensprodukte besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit in vivo, die gegen gram—positive Keime besonders ausgeprägt ist. Dabei ergeben sich beim Vergleich mit bekannten säurestabilen, halbsynthetisch gewonnenen Penicillinen deutliche Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit der einzelnen Keime. In zahlreichen Fällen werden bekannte Penicilline von den erfindungsgemäß erhaltenen Produkten erheblich übertroffen, so daß sie bei der Bekämpfung von bestimmten Bakterien-Infektionen entscheidende therapeutische Vorteile besitzen.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere

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Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Chremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischon Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.

Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 5000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.

Beispiel 1

(a) Eine Lösung von 40 g i-Thiacyclohexanon-(4), 150 g Ammoniumcarbonat und 25 g Kaliumcyanid in einem Gemisch aus 400 ml Aethanol und 400 ml V/asser wird unter Rühren 12 Stunden auf 55°C erwärmt. Anschließend wird das Aethanol abdestilliert und die zurückbleibende wässrige Lösung unter Kühlen mit Eiswasser mit 10 #iger wässriger Salzsäure angesäuert.

Das ausgefallene 2.4-Diaza-8-thiaspiro^j4.57decandion-(l.3) wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und getrocknet; F. 252°C.

Analog werden erhalten:

2.4-Diaza-7.9-dimethyl-8-thiaspiro2ji".57decandion-(i,3),

F. 268 - 27O°C. 2,4-Diaza-7-propyl-8-thiaspiro^T.57decandion-(l.3),

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2.4-Diaza-7-butyl~8-thiaspiro^4.57decandion-(l.3), 6-Carboxy-2,4-dia za-7.9~dimethyl-8~thiaspiro/<iL. Ej/decandion~(l.3),

2.4-Diaza-8«thiaspiroZ4.57decan-1.3-dion-S-oxid, F. 268⁰C, 2.4~Diaza-8~thiaspiro/4.57decan-l,3-dion~S,S-dioxid, 6-Carboxy-2.4-diaza~8-thiaspiro/4.ö/decan-i #3-dion-S,S-dioxid, 2.4~Diaza-8-oxaspiro^.57decandion~(1.3), 7-Aethyl-2.4-diaza-8-oxaspiro^/4.57decandion-'(l.3), 6-Carboxy-2,4~diaza-8'~oxaspiro/4.57decandion-(l .3).

(b) Eine Suspension von 76 g 2_β4~Diaza~8~thiaspiroZ4.S/faecandion— (1.3) und 200 g Bariumhydroxid-oktahydrat in 1200 ml Wasser wird 30 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird mit 2400 ml Wasser verdünnt und in die verdünnte Suspension so lange Kohlendioxid eingeleitet, bis alles in Lösung befindliche Barium als Karbonat ausgefällt ist. Die Suspension vrlrd dann filtriert und das Piltrat auf 300 ml eingeengt. Die heiße Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, mit wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und nach dem Abkühlen die auskristallisierte 4-Amino— l-thiacyclohexan-4—carbonsäure abfiltriert. Sie schmilzt nach Waschen mit wenig Aethanol und Trocknen bei 308 C

Analog werden erhalten:

4-Amino-2.6-dimethyl-i-thiacyclohexan-4-carbonsäure,

F. 268°C,

4-AmInO^-PrOPyI-I-thiacyclohexan-4-carbonsäure, 4-Amino-2-butyl-l—thiacyclohexan^-carbonsäure, 4-Araino-l-thiacyclohexan-3.4-dicarbonsäure, 4~Amino-i-thiaeyclohexan-4-carbonsäure-S-oxid, F. 293-294°C.

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4-Amino~l~thia cyclohexan^-carbonsäure-S, S-dioxid, 4-Ainino-l-thia cyelohexan-3.4-diearbonsäure-S,S-dioxid, 4—Amino-1—oxacyclohexan^-carbonsäure, P. 280-282⁰C. 2-Aethyl—4-ainino~l—oxacyclohexan—4-carbonsäure, 4~Ainino-l-oxacyclohexan—3 .4-dicarbonsäure«

(c) Zu einer siedenden Lösung von 2,37 g Acetylaceton in 25 ml Methanol wird unter Rühren eine Suspension von 3,5g 4-Aminol-thiacyclohexan-4-carbonsäure in 21,6 ml wässriger In-Kaliumhydroxydlösung gegeben und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt· Anschließend wird die Lösung filtriert, das Filtrat eingedampft und das verbleibende Kaliurasalz der N-(l-Methyl~2-acetylvinyl)-4-amino—1-thiacyclohexan—4-carbonsäure aus Aceton umkristalli— siert; F. 138 - 140°C.

(d) Eine Lösung von 5,6 g Kaliumsalz der N-(i-Methyl~2~acetylvinyl)—4-amino-i-thiacyclohexan-4~carbonsäure in 60 ml wasserfreiem Chloroform wird bei —iO°C mit einer Lösung von 2,45 g Pivaloylchlorid in 10 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei -iO°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 g 6-Aminopenicillansäure und 3,0 g Triethylamin in 50 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei -10 C gerührt,

. dann 15 Stunden bei O⁰C stehengelassen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml 3 %iger wäßriger Natriumhydrogenkarbonatlösung aufgenommen, die Lösung' filtriert und mit Salzsäure unter Kühlung bis zum Erreichen des pH-Werts von 2,1 angesäuert.

. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und in 50 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird mit 50 ml V/asser und 1 g festem Kohlendioxid 15 Stunden in einer druckfesten Flasche geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält

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nach jodometrischer Gehaltsbestimmung 78 ^CJ» 6-(4*-Amino-1 »~ thiacyclohexan~4»-carboxaraido)-penicillansäure; R„-Wert 0,6 (wenn nichts anderes angegeben ist, sind R--Werte an mit Dioxan/Wasser 85 ; 15 entwickelten Dtinnschichtchromatogrammen auf Merck-DC-Fertigplatten Kieselgel F₂₅₄ ermittelt).

Analog werden erhalten:

6—( 4 * —Amino—2 ',6' —dime thy 1—1 * — t hiacyclohexan—4 »«-carboxamido )— penicillansäure,

6- ( 4 *-Amino-1*-thiacyclohexan-4·-earboxamido)-penicillansäure-S*~oxid,

6-(4*-Amido-i ^f-oxaeyelohexan-4¹-carboxamido)—penicillansäure, R_f-Wert 0,47.

Beispiel 2

(a) In eine Suspension von 10 g 4-Amino-i~thiacyclohexan-4~ carbonsäure in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 50°C unter Rühren 6 Stunden trockenes Phosgen eingeleitet. Anschließend wird noch 15 Stunden bei 20°C nachgerührt, filtriert und das Filtrat durch Einleiten von trockenem Stickstoff von Phosgen befreit und eingedampft. Das zurückbleibende 4-Aza—2—oxa—e-(1.3) schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther bei 184°C.

Analog werden erhalten:

7.9-Dimethyl-4-aza-2-oxa-8-thiaspiro/4.57decandion-(l.3),

F. 183 - 186°C 7-Propyl-4-aza-2-.oxa-8-thiaspiro/i'.57decandion-(i .3),

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7-Butyl-4~aza-2-oxa~8-thiaspiro/4,57decandion-(l .3),

(1.3),

4-Aza~2~oxa-8-thiaspiro^4.o7decandion'-'(l,3)~S-oxid, 4-Aza-2~oxa-8~thiaspiro/4,57^rdecandion-*(1.3)-S,S-dioxid, 6~Carboxy«4-aza«2-.oxa-8-thias pir o/Z* 5/de eandion- (1 · 3 ) -S, S-dioxid,

4-Aza-2,8-dioxaspiro_//4»57deoandion-(1.3), P. 156-157°C.

7—Aethyl—4—aza—2,8-dioxaspiro^4~.57decandion—(1.3) , 6-Carboxy-4-aza«2,e-dioxaspiro/i. 57deeandion-(i·3)♦

(b) Eine Suspension von 2 g 4~Aza-2«oxa«8-thiaspiro_ii^4.57decandion-(i.3) und 1,3 g 6-Aininopenicillansäure in 150 ml Wasser wird bei 0« 5 C mit einer Suspension von 0,6 g Bariumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt und das Gemisch bei dieser Temperatur 15 Stunden gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Aufnehmen des Rückstands in 10 ml Wasser und kurzem Stehenlassen der Lösung in der Kälte kristallisiert 6-(4^l-Amino-l*-.thiacyclohexan—4*-carboxamido)-penicillansäure aus; P. 215 C (Zers.), Il_f-Wert 0,6.

Analog werden erhalten:

6~(4*«-Amino-l^t-oxacyclohexan-4^t-carboxamido)-penicillansäure,

R_f-Wert 0,47. * ,

6-(4*~Aaino-2« ,ei-dimethyl-l'-thiacyclohexan-^'^MjmeMatWiido)-penicillansäure,

6—(4*-Amino—2^f-propyl—l'-thiacyclohexan—4^t«carboxamido)— penicillansäure,

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BAD ORIGINAL

G-(4^I-Amino-2*-butyl«l^t'-thiacyclohexan-4^I— earboxamido)~ penicillansäure, 6~(4*-Amino-l¹-thiacyclohexan~4^t~earboxamido)~penicillan-säure~S^f-oxid, 6-.(4t-.Amino~l*-thiacyclohexan-.4*--carl)Oxamido)-penicillansäure-S^l,S *-dioxid, (5-(4t>.A_mino-2*--äthyl«l¹-«oxacyclohexan«4^l-carboxaKiido)« penicillansäure, 6«(4*-Araino-3 *-carboxy-d»«thiacyclohexan«4 *-carboxamido)-penicillansäure^S¹,^st-dioxid, 6«(4^f~Amino-3^!—carboxy-i¹-oxacyclohexan-4^l—carboxaraido)— penicillansäure, 6-. (4* «Ainino«3 * «carboxy-3,6 * «dimethy 1-1 »-thiacyclohexan-Ht^f carboxamido)-penicillansäure.

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Beispiel 3

In eine Lösung von 1,9 g 4—Aza— 2—oxa—8—thiaspiro^.sTdecandion— (i.3) in 20 ml wasserfreiem Dioxan wird eine Stunde unter Kühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Danach wird die Lösung eingedampft, der aus 4-Chlorocarbonyl-l—thiacyclohexan— 4—ammoniumchlorid bestehende Rückstand in 60 ml Chloroform aufgenommen und unter Kühlen auf 5 — 10 C mit einer Lösung von 2,4 g 6-Aminopenicillansäure und 4,2 ml Triäthylamin in iOO ml Chloroform versetzt. Nach 4~sWindigem Stehen bei 22 C wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Wasser aufgenommen und die Lösung mit wässriger in Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,9 eingestellt und gefriergetrocknet. Der Gefriertrocknungsriickstand wird in wenig

Wasser aufgenommen und nach Zugabe eines Impfkristalls 10 Stunden stehengelassen. Die auskristallisierte 6-(4^t-Amino-i»- thiacyclohexan—4¹—carboxamido)—penicillansäure wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei Haumtemperatur getrocknet; P. 213 - 215°C (Zers,), Il_f-*Yert 0,6.

Analog werden erhalten:

,6*-dimethyl-i »-thiacyclohexan^'-carboxamido)-penicillansäure, . ·

6—(4*—Amino—2»—propyl—1*—thiaeyclohexan—4·—earboxamido)— penicillansäure,

6«(4^t-Amino-3»-carboxy-i^t-thiacyclohexan.-4*-carboxamido)-penicillansäure,

6-(4^t-Amino-l^t-thiacyclohexan-4^t-carboxamido)-penicillansäure—S^f—oxid,

6— (4*-Amino—i*— thiacyclohexan-4·-carboxamido)—penicillan— säure-S*,S'-dioxid,

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«ο

6«(4^l-Amino-i*-oxacyclohexan-4¹-carboxamido)~penicillansäure, R_f-Wert 0,47.

Beispiel 4

(a) Zu einer Lösung von 18,7 g 4~Amino-i-thiacyclohexan-4~ carbonsäure in 25 ml wässriger 4n Natriumhydroxidlösung werden unter Rühren und Kühlen auf 5 C abwechselnd in je 5 Portionen insgesamt 18,7 g Corbobenzoxychlorid und 30 ml wässrige 4n Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird einmal mit 20 ml Diäthyläther extrahiert und die wässrige Phase unter Kühlen mit wässriger 5n Salzsäure bis zum Farbumschlag von Kongorot neutralisiert. Die Lösung wird 30 Minuten auf «5°C gekühlt und die auskristallisierte N-Carbobenzoxy«4-amino~i— thiacyclohexan~4->carbonsäure ab— filtriert.

(b) Eine Suspension von 2,95 g N-Carbobenzoxy-4—amino-1« thiacyclohexan—4-carbonsäure in 40,ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 1,82 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Methylenchlorid vermischt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 2,16 g G-.Aminopenicillansäure und 2,0 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid versetzt und 24 Stunden stehengelassen. Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Wasser aufgenommen und diese Lösung mit wässriger in Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, wobei 6-(N*-Carbobenzoxy-4^l-amino-i»-thiacyclohexan-4»-carboxamidoj-penicillansäure auskristallisiert«

209850/1163

2126332 M

(c) Eine Lösung von 3,0 g 6— (N*-Carbobenzoxy—4^!~αηι1ηο-·1»- thiacyclohexan-4^t«carboxamido)'-penicillansäure und 0,51 g Natriumhydrogenkarbonat in 100 ml Wasser wird auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und nach Zusatz von 5 g 10 5&igem Palladiumkatalysator auf Bariumkarbonat bei 22⁰C und Normaldruck hydriert, wobei der pH-Wert durch gelegentliches . Zutropfen von verdünnter Salzsäure bei 7,0 gehalten wird. Nach 1 Stunde werden weitere 5 g Katalysator zugesetzt und nochmals 1 Stunde hydriert. Anschließend wird filtriert, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Aufnehmen des Rückstands mit wenig Wasser kristallisiert 6—(4*-Amino-1^t-thiacyclohexan—4^t-carboxamido)-penicillansäure aus; F. 213 - 215⁰C (Zers.)

Beispiel 5

(a) 5 g N—Carbobenzoxy—4-amino-l-oxacyclohexan-4-carbonsäure (dargestellt analog Beispiel 4 (a)) werden in einer Mischung von 10 ml Chloracetonitril und 15 ml Triäthylamin bei O⁰C bis zur vollständigen Lösung gerührt. Anschließend wird die Lösung vorsichtig so erwärmt, daß die Temperatur durch die einsetzende exotherme Reaktion nicht über 40⁰C steigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei 40⁰C noch 2 Stunden stehengelassen und dann mit Aethylacetat aufgenommen. Die Aethylacetatlösung wird nacheinander mit Wasser, wässriger 2m CitronensäurelÖsung, verdünnter wässriger Natriumhydrogenkarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende N-Carbobenzoxy—4-amino—1·* oxacyclohexan~4-carbonsäure-cyanmethylester wird aus einem Gemisch aus gleichen Volumenteilen Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert.

209860/1163

«a

(b) Eine Lösung von 3,34 g N~Carbobenzoxy—4-amino-f-oxacyclohexan-4-carbonsäure-eyanmethylester in 20 ml Aethylacetat wird bei 20 C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,59 g 6-Aminopenicillansäure und 1,0 g Triäthylainin versetzt. Anschließend werden 2 Tropfen Essigsäure zugefügt und das Reaktionsgemisch nach 6-stündigeia Stehen bei 20 C unter vermindertem Druck eingedampft. Aus der zurückbleibenden 6-(N¹-Carbobenzoxy-4^t-amino-l-oxacyclohexan—4—carboxamidoj-penicillansäure wird durch Hydrierung analog Beispiel 4 (c) die 6— (4*-Amino-1 *~oxacyelohexan^* — carboxamido)—penicillansäure in Freiheit gesetzt; R_f-Wert 0,47.

'Beispiel 6

2i g durch Gefriertrocknung isolierte 6-(4^f-Amino-1*—thiacyelo— hexan-4*-carboxamido)-penicillansäure (vergl. Beispiel 3) werden in 140 ml Methanol suspendiert und die Suspension mit 10,5 g Kaliumsalz der 2-Aethy!buttersäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 140 ml Diäthyläther versetzt und nach 30 Minuten das auslcristallisierte Kaliumsalz der 6-(4*-Amino-1 *- thiacyclohexan-4^T-carboxamido)-penicillansäure abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen; F, 238 - 239°C.

Analog werden erhalten:

Kaliumsalz der 6-(4^f-Amino-2»,6*~dimethyl-i^t-thiacyclohexan-4*-carboxamido)—penicillansäure;

209850/ 1 163

Kaliuinsalz der 6-(4^t-Amino-2»-propyl-i»-thiacyclohexan-4^tearboxamida)-penicillansäure;

Kaliumsalz der 6~(4^t-Ainino-l^t-oxacycloliexan-*4^t-carl»oxamido)· penicillansaure.

209850/ 1 163

Claims

if

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (i)

^R3 ^ß2

Ό00Η

(D

worm

X O, S, SO, SO₂ oder R> und R₂ II oder einer dieser Reste COOH, It« und R. H oder Alkyl mit 1—4 C-Atomen, und

R₅ Alkyl oder Alkanoyl mit jeweils 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, wobei jedoch X nur SO₀ bedeutet, wenn mindestens

Ct

einer der Reste R₀ und R. II ist,

ο 4

sowie die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen,

098 5 0/1163

2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (la)

CO NH-

CH₃ COOH

(la)

worin ζ 0, S, SO oder NR₈ , und C-Atomen R₆, R₇ und Rq jeweils . Alkyl mit 1-4 bedeuten >

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

3. Verbindungen nach Anspruch i mit der allgemeinen Formel (Ib) R₉

3 OOH

(Ib)

worin A
Rg und

0, S, SO, SO₂ oder NR₁₀ und

jeweils Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeuten, sowie

ihre physiologisch unbedenklichen Salze· 4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (ic)

⁰" ^mh

ti

(Ic)

worin X₁ S, SO oder SO₂ bedeutet und

¹¹I» ^U2» ^R3 ^{un(i Il}4 ^{öie in Ans}P^rucl* ¹ angegebene Bedeutung besinn. 209Ä&Ö/1I63

~ ZSr-

Sb 212R532

5, 6~(4^!-Araino-l^t--thiacyclohexan-4^l~carboxaraido)~peixicillansäure·

G. 6-(4¹ -Aiaino-2*, G' «dimetliyl-1 *~thiacyclohexaii~4*-carboxaiaido)■ penicillansäure.

7, 6-(4¹~Amino-3^l-carljoxy-2i _J6^l~diiaethyl-l^l-thiacycloliGxan-4^fcarboxamido)—penicillansäure·

8, G—(4^!-Amino-2»-propyl-1 ·-thiacyclohexan~4^l~carboxaiiiido)-penicillansäure,

9, G-(4^t~Amino-l*-thiacyclohexan-4^l'-carl)oxaiaido)-penicillansäure—S*—oxid.

10. 6—(4'-Amino-1*-thiacyclohexane*-carboxamido)—penicillan— säure-S *,S *-dioxid·

11. 6-(4¹-Araino-3*-carboxy-lt-thiacyclohexan~4^f-carboxamido)-penicillansaure-S¹,S^T-dioxid.

12. 6-(4^t-Aiuino-l^f--oxacyclohexan-4^t—carboxaraidoj-penicillansäure,

13. 6— (4*-Απιίηο—2*~äthyl—1 ^oxacyclohexan—4*— carboxaiaido)'-· penicil!ansäure·

14. 6-(4 ^t -Araino-3*-carboxy-1*-oxacyc1ohexan-4 *-carboxamido)-penicillatisäure.

15» Die physiologisch unbedenklichen Salze der in den Ansprüchen 5-14 genannten Verbindungen.

iö. Die Kaliumsalze der in den Ansprüchen 5-14 genannten Verb i η tiu nge η.

BAD OFUGlNAL 209ÄS0/11ß3

ft

'17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (i)

CH₃

worin

X O, S, SO, SO₂ oder NR₅,
R₁ und R₂ H oder einer dieser Reste COOH, Ro und R. II oder Alkyl mit i ~ 4 C-Atonen, und

R₅ Alkyl oder Alkanoyl mit jeweils 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten, wobei jedoch X nur SO₂ bedeutet, wenn mindestens

einer der Reste R₀ und R. H ist,

ο 4 .

sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 6—Aminopenicillansäure oder eines ihrer Salze mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel (il)

209850/1163

a?

^R3 »2

COOII

(II)

worin X, R₁, R₂, R₃ und R₄ die in Formel (i) angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem ihrer funktioneilen Derivate umsetzt und eine in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls vorhandende funktionell abgewandelte Aminogruppe solvo— lytisch oder hydrogenoIytisch in Freiheit setzt und/oder aus einem erhaltenen Salz die Säure in Freiheit setzt und/oder eine erhaltene Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt,

Verfahren zur Herstellung v^y^ESnarmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet|>rfaß man mindestens eine Verbindung (i), gegebenenfalls zusammen mit

mindestens eincyerfesten, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs— oder Trägerp*f!off und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem waixeren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (i) neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflussigen Träger- oder Zusatzstoffe

OfWaINAL INSPECTED

209650/1163

Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend i bis 5000 mg einer Verbindung der Formel (i) neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff,

Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (i).

Verfahren zur B^ieTung einer -ajj*fETakf%r ie Ilen Wirkung in Lebewesenjyiadurch/gekennzj^ichnet, daß'man eine wirksame Dosis eijlfer Verbinkuttg^oer Formel (i) verabreicht.

209850/1163

ORIGINAL INSPECTEO