CH622805A5

CH622805A5 -

Info

Publication number: CH622805A5
Application number: CH985679A
Authority: CH
Inventors: Rene Dr Wiederkehr; Hans Dr Bickel
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-08-20
Filing date: 1979-11-02
Publication date: 1981-04-30
Also published as: SE7609222L; PT65494B; OA05419A; AU501362B2; BG27558A3; PL110876B1; CH622802A5; FR2321293A1; FI762381A; IE43717L; JPS5225794A; JPS6152158B2; DK374576A; BG27560A4; DE2636962C2; CS193588B2; NO152510C; RO69463A; PT65494A; HK12083A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7 ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy bedeutet, oder Salzen davon.

Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, und bedeutet z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl, Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein.

Niederalkoxy R enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, und bedeutet z.B. Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy und in erster Linie Methoxy.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbar, nichttoxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, besonders

Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclischen Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkyl-amine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Tri-fluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, büden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p. o.), und gram-negativen Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s. c. oder p. o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 331 133 und 2 408 698 sind in 3-Stellung substituierte 7ß-Phenylcyclyl-amino-3-cephem-4-carbonsäuren bekannt, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppen enthalten.

Die deutschen Offenlegungsschriften 2 422 385 und 2 432 190 führen 3-substituierte 7 ß-[2-(Niederalkylsulfonyl-aminophenyl)-glycylamino]-3-cephem-4-carbonsäuren an, welche in 3-Stellung durch Methyl, Heterocyclylthiomethyl oder Niederalkanoylmethyl substituiert sind.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäuren und von deren Salzen, insbesondere von deren pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzen und insbesondere von ihren inneren Salzen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine 2-[3-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonyl-aminophenyl)-acetylamino]-4-Ro-thio-2-oxo-l-azetidinyl]-3-R--crotonsäure (X), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form oder in Form einer Halogencarbonylgruppe und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, R für Niederalkoxy steht und Ro eine Abgangsgruppe darstellt, durch Behandeln mit einer Base ringschliesst und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindimg eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder die geschützte 4-Carboxylgruppe bzw. die Halogencarbonylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene Verbindung in ein Salz umwandelt.

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Im obigen Ausgangsmaterial X ist die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die 4-Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppe kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxy-carbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbo-nyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylrest darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbo-nyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benz-hydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo-nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbo-nyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgrappen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Dinieder-alkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgrappen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycar-bonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.

Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silyl-aminogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylrest darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer

Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphenylsulfo-nyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino-schutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgrappen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Brom-anion, in Frage.

Bevorzugt als Aminoschutzgrappen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbester, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl.

In einem Ausgangsmaterial X kann die Niederalkoxygruppe R in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis-Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe stehen.

In einem Ausgangsmaterial X, in welchem die Carboxy- und Aminogruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, geschützt sein können, ist eine Abgangsgrappe Ro beispielsweise eine Gruppe —S—RS, eine mit dem Schwefelatom an den Thioschwefel gebundene Gruppe — SO2—R£ oder eine Gruppe — S—SO2—Rg.

In der Gruppe — S—R? ist R£ ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters, der mindestens ein Ringstickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel aufweist, und der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an den Thioschwefel gebunden ist. Solche Reste können gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder s

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Äthoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phe-nyl, substituiert sein.

Solche Reste R„ sind z.B. monocyclische, fünfgliedrige thiadiazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacyclische oder oxatriazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxaza-cyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxazacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in solchen Resten ein substituierbares Ringstickstoffatom gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen sind l-Methyl-2-imidazolyl, 2-Thiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, 2-Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolinyl, 1-Methyl-2-benzimidazolyl, 2-Benzoxazolyl und insbesondere 2-Benzthiazolyl.

Eine Gruppe R§ kann auch den Acylrest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure darstellen und ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer, aliphatischer, aromatischer oder heteroacyclischer Acyl- oder Thio-acylrest sein. Solche Reste sind u. a. Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkylcarbonyl, z.B. Cyclohexylcar-bonyl, Cycloalkylthiocarbonyl, z.B. Cyclohexylthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthoyl, Naphthoylthiocarbonyl, Pyridoyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridoyl, Thenoyl, z.B. 2- oder 3-Thenoyl, Furoyl, z.B. 2- oder 3-Furoyl, oder Pyridylthiocarbo-nyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, oder entsprechende substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phe-nyl, oder Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.

In den Gruppen — SO2—RS und — SO3—RS ist RS ein gegebenenfalls substituierter, insbesondere aliphatischer, cycloaliphatischer, aliphatischer oder aromatischer, Kohlenwasserstoffrest. Geeignete Gruppen RS sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, z.B. Phenyl, oder Aryloxy, z.B. Phenyloxy, mono- oder polysubsti-tuiertes Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Butyl, Alkenyl, wie Niederalkenyl, z.B. Allyl oder Bute-nyl, Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, z.B. Phenyl, Aryloxy, z.B. Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituiertes Naphthyl oder insbesondere Phenyl, wie Phenyl, 2-, 3- oder bevorzugt 4-Tolyl, 2-, 3- oder bevorzugt 4-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 4-Biphenylyl, 4-Phenyloxyphenyl, 4-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

Für die Ringschlussreaktion geeignete Basen sind insbesondere starke organische oder anorganische Basen. Hervorzuheben sind insbesondere bicyclische Amidine, wie entsprechende Diazabicycloalkene, z.B. l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, ferner substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, mehrfach substituierte Guani-dine, wie Tetramethylguanidin, ferner Metallbasen, wie Alkalimetall-, z.B. Lithium, Natrium- oder Kaliumhydride, -aminde oder -alkoholate, insbesondere -niederalkanolate, z.B. Natriumhydrid, Lithiumdiniederalkylamide, wie Lithiumdiisopro-pylamid, oder Kalium-niederalkanolate, wie Kalium-tert.-butylat. Ausgangsstoffe X, worin die Carboxylgruppe in Form einer Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, können auch durch Behandeln mit einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. einem Triniederalkylamin, wie Triäthyl-amin, cyclisiert werden, wobei in Gegenwart eines Alkohols, wie eines geeigneten Niederalkanols, z.B. tert.-Butanol, der entsprechende Ester einer Verbindung I erhalten werden kann.

Die erfindungsgemässe Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise in einem gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid,

einem Äther, wie einem Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, einem Diniederalkoxyniederalkan, wie Dimethoxyäthan, oder einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,

oder auch einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, bei Raumtemperatur oder, wenn notwendig, unter leichtem Erwärmen, z.B. bis auf etwa 50°C und gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Bei Behandlung eines Ausgangsmaterials X, worin Ro eine Gruppe —S —RJ den 2-Benzthiazolylthiorest bedeutet,

mit einer der genannten Basen, z.B. mit 1,5-Diazabicy-clo[5.4.0]undec-5-en, kann durch Zusatz einer Sulfinsäure der Formel H—SO2—RS, z.B. von p-Toluolsulfinsäure, die Ausbeute erhöht werden.

In der erfindungsgemässen Ringschlussreaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen eine einheitliche 3-Cephem-verbindung oder ein Gemisch davon mit der entsprechenden 2-Cephem-verbindung erhalten. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Trennverfahren, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inld. Chromatographie (Säuren-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxid, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden.

Die Ausgangsstoffe X können z.B. erhalten werden, indem man eine 6-Acylamino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure XI, worin Acyl einen D-2-Amino- 2-(niederalkylsulfonyla-mino)-acetylrest, wobei die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, oder irgendeinen anderen abspaltbaren Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, wobei in einem solchen gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorhanden ist, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Percarbonsäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, in das entsprechende 1-Oxid umwandelt. Durch Umsetzen mit einem Mer-captan der Formel HS—RS (XII), mit einer Sulfinsäure der Formel H—SO2—RS (XIII), oder einem entsprechenden Cyanid der Formel N=C—SO2RS (XIV), letzteres vorzugsweise in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhalogenids, oder mit einer Thiosulfonsäure der Formel HS—SO2—RS (XV) erhält man aus dem obigen 1-Oxid eine 2-(3-Acylamino-4-Ro-thio-2-oxo-l-azaetidinyl)-3-methyl-3-butensäure XVI, worin Ro einen Rest — S—Rj, — SO2—RS oder — S—SO2—RS darstellt. Verbindungen XVI, worin Ro einen Rest —SO2—RS oder — —S—SO2—RS bedeutet, kann man ebenfalls erhalten, wenn man eine Verbindung XVI, worin Ro für einen Rest R^ steht, mit einem entsprechenden Schwermetallsulfinat oder Schwerme-tallthiosulfinat umsetzt, worin als Schwermetall z.B. ein- oder zweiwertige Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber oder Zinn bevorzugt sind. Diese Schwermetallsalzreagentien können gegebenenfalls in situ aus den entsprechenden Sulfin- bzw. Thiosulfinsäuren oder leichtlöslichen Salzen davon durch Umsetzen mit einem geeigneten Schwermetallsalz, wie Kupfer-II-sulfat, Quecksilber-II-diacetat, Silbernitrat oder Zinn-II-chlorid gebildet werden.

In einer 3-Butensäure-Verbindung XVI, worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, wird die endständige Vinylgruppierung oxidativ, vorzugsweise durch Behandeln mit Ozon in das entsprechende Ozonid übergeführt, und diese

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gleichzeitig oder nachträglich durch Umsetzen mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumhydrogensulfit, einem Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethyl-sulfid, einem Phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder Tetra-cyanäthylen, abgebaut. Man erhält so eine 2-(3-Acylamino-4- s Ro-thio-2-oxo-l-azetidinyl)-3-hydroxy-crotonsäure (XVII),

worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und Ro die oben gegebene Bedeutung hat. Die Hydroxygruppe kann nun in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, beispielsweise durch Behandeln mit einem Diazoniederal- io kan, einem geeigneten reaktionsfähigen Ester eines Niederal-kanols, wie einem entsprechenden Sulfat, Halogensulfat oder Sulfonat, mit einem Triniederalkyl-oxonium-, Diniederalkyl-carbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalz, wie -hexafluoran-timonat, -hexafluorphosphat oder -tetrafluorborat, oder mit is einer 3-substituierten, wie 3-(4-Methyl-phenyl)-substituierten, 1 -Niederalkyl-triazenverbindung, veräthert und in die gewünschte Niederalkoxygruppe umgewandelt werden.

Falls notwendig, kann auf irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung eines Ausgangsmaterials X eine von D-2-Amino- 20 2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl verschiedene Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und gegebenenfalls von Wasser, abgespaltet und die freie Aminogruppe eines so erhältlichen Zwischenprodukts durch Behandeln mit 2s der entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem vorzugsweise gemischten Anhydrid, z.B. dem Chlorid, davon mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonyla-mino-phenyl)-acetylrest, worin Amino vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, acyliert werden. Ferner kann man so auf den geeigneten Stufen einen Rest Ro in einen anderen Rest Ro umwandeln und/oder eine in freier oder geschützter Form vorliegende Gruppe in eine geschützte bzw. freie oder andere geschützte Form überführen.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen I wer- 35 den geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alko-holyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydroge-nolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt. 40

So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder 45 Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B.

mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt so substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit,

oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, ss üblicherweise in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe über- «o führen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmethoxy- 6S carbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln,

wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phos-phorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxy-carbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbo-nylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylamino-gruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit,

eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycar-bonylamino- oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenami-nogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindung I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stö-chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinkapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Manni-tol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln,

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z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykol aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-,

Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro-lidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 223 mg (0,254 mMol) 2-{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[D-2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-methoxy-crotonsäure-diphenylmethylester in 2 ml Dimethylformamid wird mit 57 ul (0,38 mMol) 1,5-Diazabicy-clo[5.4.0]undec-5-en während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit Äthylacetat versetzt und mit Wasser und 2 N Chlorwasserstoffsäure bis zur sauren und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel-Dickschichtplatten mit Toluol/Aceton 4:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält den 7ß-[D-2-tert.-ButyIoxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-2-cephem-4a-carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Toluol-Aceton 3:1): Rf-Wert —0,28; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3400,1780,1730, 1700,1620,1490,1335,1160 cm-1; und den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester vom Schmelzpunkt 127-132°C (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: —0,22 (Silikagel; Toluol/ Aceton 3:1); UV-Spektrum (in Äthanol) Xmax = 265 nm

(e = 7000); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 3420 (breit), 1785, 1725,1705, 1492, 1340 und 1160 cm"1.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine auf -15°C gekühlte Lösung von 41,33 g (0,12 Mol) D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 16,7 ml (0,12 mMol) Triäthylamin in

300 ml Tetrahydrofuran wird mit 16,5 ml (0,12 Mol) Chlor-ameisensäure-isobutylester versetzt und 30 Minuten bei -10°C gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,6 (0,10 Mol) 6-Amino-penicillansäure und 15,4 ml (0,11 Mol) Triäthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran/Wasser 2:1 zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin bei ca. 6,9 konstant gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C mit Phosphorsäure auf pH 2,0 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 5000 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die in Form eines hellgelben Schaumes erhaltene rohe 6ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsuIfonylaminophenyl)-acetyl-amino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure hat im Dünnschichtchromatogramm den Rf-Wert 0,60. (Silikagel; Äthylacetat/ n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/W asser 42:21:21:6:10).

c) Eine Lösimg von 67,84 g roher 6ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonyIaminophenyI)-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure in 100 ml Eisessig wird innerhalb 10 Minuten mit 21,6 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd (0,25 Mol) versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 2 Liter Eiswasser gegossen, das in Form eines voluminösen Niederschlages erhaltene 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2,2-dim-ethyl-penam-4ct-carbonsäure-l-oxid abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Extraktion des Filtrâtes mit Äthylacetat können weitere Mengen rohes 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophe-nyl)-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure-l-ocid erhalten werden. Dünnschichtchromatogramm (Süikagel: Äthylacetat/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/W asser 42:21:21:6:10) Rf-Wert -0,30.

d) Eine Mischung von 87 g (ca. 0,12 Mol) rohem 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methyIsulfonyIammophe-nyl)-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure-l-oxid in 380 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 32,9 g (0,18 Mol) Diphenyldiazomethan in 130 ml Dioxan versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Eisessig wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert, der Petrolätherextrakt verworfen und der Rückstand, 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino-2,2]-dimethyl-penam-4a-carbonsäure-diphenylmethylester- 1-oxid, als amorphes Pulver isoliert; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3450,3430,1798,1750,1725,1697,1510, 1390 und 1155 cm-1; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert —0,22, (Silikagel; Toluol/Essigester 3:1).

e) Eine Mischung von 12,8 g (17,7 Mol) 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylammo-2-(3-methylsulfony3aminophenyl)-ace-tylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure-diphenylme-thylester-1-oxid und 3,26 g (19,5 mMol) Mercaptobenzthiazol in 170 ml Toluol wird 3 Stunden in einer Rückflussapparatur mit Wasserabscheider gekocht und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol/Äthylacetat 3:1 als Eluiermittel chromatographiert und ergibt den amorphen 2-{4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-[a-tert.-butyloxycarbonyl-amino-a-(3-methyIsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxo-azetidin-l-yl}-3-methylenbuttersäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert ~0,38 (Silikagel; Toluol/Essigester 3:1).

f) Eine Lösung von 2,62 g (3,0 mMol) 2-{4~(Benzthiazol-2-yl-dithio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfo-nylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-methy-len-buttersäure-diphenylmethylester in 30 ml Aceton/Wasser 9:1 wird bei 0°C mit 0,868 g (3,46 mMol) Sübertoluolsulfinat

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versetzt und 1 Stunde im Eisbad gerührt. Vom ausgefallenen Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird in Toluol aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen den amorphen 2- s {4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methyl-sulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl }-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert —0,33 (Silikagel; Toluol/ Äthylacetat 3:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteri- io stische Banden bei 3440,3430,1785,1752,1722,1620, 1510, 1390 und 1160 cm"1.

g) In eine auf -70°C gekühlte Lösung von 2,59 g

(3,0 mMol) 2-{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl- is amino]-2-oxoazetidin-l-yI}-3-methylen-buttersäure-diphenyl-methylester in 230 ml Methylenchlorid wird während 7 Minuten ein Ozon/Sauerstoff-Strom (0,5 mMol Ozon pro Minute) eingeleitet. Nach Zugabe von 1 ml Dimethylsulfid wird die Lösung 1 Stunde ohne Kühlung weitergerührt, dann im 20

Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-{4-(p-Toluolsulfo-nylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfo-nylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylester, fällt als amorphes Pulver an; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2s 3430,1785,1720,1680,1665 (Schulter), 1620,1385 und 1160 cnr1; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert —0,56 (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1).

h) Eine Lösung von 6,06 g (0,7 mMol) 2-{4-(p-Toluolsulfo-nylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfo- 30 nylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxo-azetidin-l-yl}-3-hydro-xycrotonsäure-diphenylmethylester in 20 ml Methylenchlorid/ Methanol 1:1 wird bei 0°C mit einem Überschuss einer ätherischen Diazomethanlösung während 15 Minuten gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Präparative Schicht- 3s Chromatographie des Rückstandes an Silikagel mit Toluol/Äthylacetat 1:1 als Laufmittel und Elution der im UV-Licht sichtbaren Zone liefert den 2-{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-ace-tylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-methoxy-crotonsäure-diphe- 40 nylmethylester; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert —0,32 (Silikagel; Toluol-Äthylacetat 1:1).

Beispiel 2

a) Ein Gemisch von 0,557 g 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbo- 45 nyIamino-2-(3-methylsulfonyIamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 2,5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure und 2,5 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0°C unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 25 ml eines 1:1-Gemisches von Petroläther so und Diäthyläther bei 0°C versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluores-sigsäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure ss wird in 5 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 3 ml Essigsäureäthylester extrahiert, und die saure wässerige Phase (pH 1,8) durch tropfenweise Zugabe einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 5,2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml 60 Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei etwa -18° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 65 der Form des inneren Salzes als Monohydrat, das sich ab 170°C zersetzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf —0,22 (System: sek.-Butanol/

Essigsäure/Wasser 67:10.23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure): /.max = 272 nm (e = 7000).

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:

ai) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 8,0 g (14,4 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 40 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt, während 25 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 500 ml eines 1:1-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 70 ml Eiswasser gelöst und dreimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässerige Phase (pH—2,0) wird durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den pH-Wert 5,2 gestellt und bei 0° mit 160 ml Isopropa-nol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Isopropanol-Wasser 2:1 umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch V2 Stunde in 50%iger wässeriger Lösung bei 40° digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt; Smp. ab 174° (unter Zersetzen).

aii) Eine Lösung von 300 mg (0,54 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-ace-tylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Ameisensäure wird 3 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0° gekühlt und anschliessend mit 30 ml Diäthyläther-Petroläther 1:1 versetzt. Das ausgefallene Ameisensäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 3 ml Eiswasser gelöst, dreimal mit 1,5 ml Äthylacetat extrahiert und am Rotationsverdampfer vom Wasser und der überschüssigen Ameisensäure befreit. Der Rückstand wird noch zweimal in je 3 ml Wasser aufgenommen und zur Trockne eingeengt, woraus direkt das Monohydrat der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-me-thoxy-3-carbonsäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 173-175° (Zersetzung) isoliert werden kann; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf—0,21 (System: sek.-Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10.23); UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure): Xmax = 272 nm (e = 7100).

aiii) Eine Lösung von 2,2 g 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-me-thoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 22 ml 99%iger Ameisensäure wird 1V2 Stunden bei 23° stehen gelassen und anschliessend im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Harz wird nacheinander mit je 25 ml Äther, Acetonitril und Acetonitril-H20 95:5 digeriert. Man erhält die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure als hellgelbes Pulver. Nach Umkristallisation aus Wasser-Isopropanol 1:2 zeigt das Monohydrat folgende Eigenschaften: [a]ö° = +143°±1° (c = 1, 0,1-n. HCl), UV-Absorp-tion in 0,1-n. HCl: Xmax 272 nm (e = 7300).

Beispiel 3

a) Durch Behandeln von 1,08 g (1,5 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-ace-tylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-

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thylester mit 4,5 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol in 10 ml Methylenchlorid während 30 Minuten bei 0° wird die Aminogruppe und die geschützte 4-Carboxylgruppe freigesetzt und das durch Zugabe von Äther-Petroläther 1:1 erhaltene Trifluoressigsäure-Salz nach Lösen in Eiswasser und Extrahieren mit Äther in Petroläther 1:1 durch Behandeln mit 20%iger Triäthylamin-Lösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylaminophenyl)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure umgewandelt; Smp. ab 172° (Zersetzung).

ai) Ein Gemisch von 10,12 g (14 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-ace-tylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, das in 70 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht dreimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5,6, wobei sich nach Zugabe von 160 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Da das Rristallisat auch nach der Trocknung noch wenig Isopropanol resp. Diäthyläther enthält, wird dieses noch V2 Stunde in 50%iger wässriger Lösung bei 40°C digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und noch-s mais getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfony]aminophe-nyl)-acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt, Smp. ab 175°C (unter Zersetzen); [a]g> - +144° (c = 1,035 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf~0,19 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10.23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Salzsäure): /..max = 272 nm (e = 7300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden u. a. bei 3500, 3180, 1760,1692,1608,1150 und 978 cm-1.

Beispiel 4

Eine Suspension von 4,75 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methyl-sulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Wasser und 2 ml Alkohol wird unter Rühren und pH-Kontrolle bei einem pH-Wert ldeiner als 7,6 langsam mit insgesamt ca. 5 ml 2-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4,9 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure Natriumsalz.

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B

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-R-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-[3-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-4-Ro-thio-2-oxo-l-azetidinyl]-3-R-crotonsäure (X), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form oder in Form einer Halo-gencarbonylgruppe und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, R für Niederalkoxy steht und Ro eine Abgangsgruppe darstellt, durch Behandeln mit einer Base ringschliesst und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder die geschützte 4-Carboxylgruppe bzw. die Halogencarbonylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Ausgangsmaterial X, worin eine Abgangsgruppe Ro eine Gruppe — S—Rjj, eine mit dem Schwefelatom an den Thioschwefel gebundene Gruppe —SO2—RJ; oder eine Gruppe —S—SO2—RS darstellt, worin R| ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters ist, welcher mindestens ein Ringstickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom aufweist, und welcher mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatome durch eine Doppelbindung verbunden ist, an den Thioschwefel gebunden ist, oder den Acylrest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure darstellt, und worin RS einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, durch Behandeln mit einer starken organischen oder anorganischen Base ringschliesst.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindimg eine geschützte 4-Carboxyl- und/oder D-2-Aminogruppe mittels Solvolyse oder mittels Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig, freisetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin sich Niederalkylsulfonyl-amino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyIamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt.

6. Die nach dem Verfahren von Anspruch 1 erhältlichen Verbindungen.