SE441357B - 4-pyridino - cyanoguanidinderivat, forfarande for framstellning av detta samt en komposition med blodtryckssenkande verkan - Google Patents
4-pyridino - cyanoguanidinderivat, forfarande for framstellning av detta samt en komposition med blodtryckssenkande verkanInfo
- Publication number
- SE441357B SE441357B SE8205107A SE8205107A SE441357B SE 441357 B SE441357 B SE 441357B SE 8205107 A SE8205107 A SE 8205107A SE 8205107 A SE8205107 A SE 8205107A SE 441357 B SE441357 B SE 441357B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- compound
- group
- salt
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
0265107-9 US-patentskriften 4.057.636, har man beskrivit vissa 2-, 3- eller 4-pyridylcyanoguanidiners blodtryckssänkande verkan. Ytterligare undersökningar av föreningar inom ramen för nämnda publikationer har redovisats i J. Med. Chem. 21, 773 (1978).
Nämnda kända föreningar har visserligen i regel en anmärkningsvärt kraftig verkan, men de enligt föreliggande upp- finning avsedda föreningarna har vissa fördelar framför de kända föreningarna. De nya föreningarna har liknande stark verkan som de kända i fråga om blodtryckssänkande effekt men har bättre farmakokinetiska egenskaper. Exempelvis kan den blodtryckssänkande verkan lättare inregleras, enär blodtryckssänkningen försiggàr långsammare i inledningsfasen, i jämförelse med vad som är fallet vid användning av ovannämnda kända föreningar; dessutom blir effekten mera långvarig.
Anledningen härtill synes kunna vara, åtminstone i vissa fall, att föreningarna enligt uppfinningen under inverkan av oxidoreduktaser omvandlas partiellt till motsvarande, mera kraftigt verkande pyridylföreningar med formeln II f \ N NH-3-NH-R II _- N-CN och följaktligen kan anses vara proïdrugs till dessa föreningar.
Omvandlingen i fråga framgår av nedanstående tabell, som visar serumkoncentrationerna av dels N"-cyano-N-1-oxido-4- pyridinio-N'-1,2,2-trimetylpropylguanidin (P 1368), dels N"-cyano-N-4-pyridyl~N'-1,2,2-trimetylpropylguanidin (P 1134) sedan P 1368 administrerats oralt till hundar i en mängd av 3 mg/kg. 8205107-'9 3 Tabêll Timmar efter Hund nr. l Hund nr. 2 i aamínístre' à“Pdi368 P ii3u P 1368 P 113: ring, ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml í L 55 45 32 <5 i 2 330 =5 217 :je i 1 I 22% 15 4:* ~~ I Ä ”Gl 348 573 iooo E 5 245 351 512 1315 i 6 288 Bio ueo 743 ä 7 270 7h7 357 530 I 3 271 659 281 L33 ¿ zh 126 76 10,4 ¿5 É e 1 Vid tester med frivilliga försökspersoner har man observerat en lik- nande in vivo omvandling av P 1368 till P llšü.
De nya föreningarna enligt uppfinningen har låg toxicitet och ha vid provning på olika arter av försöksdjur (enteral eller parenteral administrering) visat sig utöva en kraftig och långvarig blodtrycks~ sänkande verkan utan att ge upphov till några andra farmakodynamiska effekter. Man tror att dessa föreningar utövar sin blodtryckssänkande verkan genom att påverka de perifera blodkärlen ~ antingen som sådan: eller efter biologisk omvandling till motsvarande pyridylföreningar med formeln II.
Det har sålunda oväntat visat sig, att föreliggande föreningar har ett gynnsamt terapeutiskt index, vilket gäller både enteral och parenteral administrering, i det att de motverkar för högt blodtryck och är vältolererbara föreningar, vilka i preliminära försök icke har visat några ofördelaktiga verkningar.
Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av de ovan beskrivna föreningarna. Enligt detta förfarande oxideras en för- ening med formeln II till en förening med formeln I enligt reaktions- schemat 825107-'9 f" \ / “J .
NV \ vH-c-NH-R --> 0&N/ WH-C-NH-R J H \___ H - N_CN --/ N-cN II vari R har ovan angivna betydelser.
Oxygeneringen kan utföras enligt allmänt kända metoder. Exempel på oxygeneringsmedel är oorganiska och organiska persyror, såsom perborsyra, perättiksyra, perbensoesyra, m-klorperbensoesyra, perklor- syra, peroximonosvavelsyra eller persulfater. Även molybden, volfram, vanadin och mangan, krom och liknande grundämnen ur dessa grupper av det periodiska systemet i ett högt eller högsta oxidationsstadium är användbara som oxygeneringsmedel eller katalytiska medel i form av sina motsvarande oxider eller syror, eller salter av sådana syror.
Reaktionen genomföres i något lämpligt lösningsmedel eller reaktionsmedium, t.ex. ett inert medium såsom kloroform, under till- räckligt lång tid och vid lämplig temperatur för ästadkommande av den önskade omvandlingen, vanligen vid en temperatur av O-BOOC. En- ligt en lämplig utföringsform kan persyrorna användas som lösnings- medel och sâledes användas i överskott. I andra fall användes oxy- generingsmedlet i ekvimolära eller huvudsakligen ekvimolära mängder, vilka kan tillšättas successivt under pågående omsättning.
Enligt en lämplig utföringsform genomföres oxygeneringen med perhydrol (30%-ig väteperoxid) i isopropanol som reaktionsmedium, med användning av natriumvolframat som katalytiskt medel. Enligt en an- nan utföringsform användes m-klorperbensoesyra på lämpligt sätt som oxygeneringsmedel, med t.ex. kloroform, etanol eller isopropanol som reaktionsmedium. Det är ävenledes möjligt att använda en bland- ning av perhydrol och isättika både som oxygeneringsmedel och som reaktionsmedium. Enligt ytterligare en annan utföringsform kan oxy- generingen genomföras elektrolytiskt.
Utgângsmaterialen med formeln II är kända genom ovannämnda DOS 25 5? 438 och/eller J. Med. Chem. gg, 773 (1978).
Ytterligare en annan utföringsform av förfarandet innebär, att de mellanprodukter som användes vid framställning av föreningar II såsom beskrivits i DOS 25 57 H38 kan underkastas en oxygeneringspro- cess av ovan beskrivet slag, varefter de i form av motsvarande N- -oxider kan omvandlas till de önskade föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning, i enlighet med de metoder, som be- 8205107-9 skrives i nämnda DOS 25 57 438. Föreningarna I kan på konventio- nellt sätt överföras till sina syrasalter.
Vid ovan angivna metoder kan en önskad stereoisomer erhållas genom att man vid framställningsprocessen använder mot- svarande isomer av utgångsmaterialet.
Alternativt kan ett racemat användas som utgångs- material, varefter den erhållna blandningen kan underkastas racematupplösning, t ex genom att man på känt sätt åstadkommer kristallisering av ett lämpligt salt med en optiskt aktiv stark syra.
Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner, som är lämpliga för behandling av för högt blodtryck och lik- nande sjukliga tillstånd.
Dessa kompositioner kan innehålla 0,1 - 99% av föreningarna med formeln I uppblandade med organiska eller oor- ganiska, fasta eller flytande bärare och/eller hjälpmedel, som är lämpliga i och för framställning av olika farmaceutiska be- redningsformer för oral eller enteral administrering, inkl pre- parat ur vilka den aktiva substansen utlöses endast långsamt och följaktligen under en längre tid.
Kompositionerna enligt uppfinningen kan upparbetas till olika slags farmaceutiska beredningsformer, t ex tablet- ter, piller, dragéer, kapslar, tabletter för långsamt (för- längt) avgivande av den aktiva substansen, suspensioner, sup- positorier, injektionspreparat, innehållande föreningarna I eller deras icke-toxiska salter.
Inom humanterapin kan föreningarna och deras salter lämpligen administreras i doseringsenheter (för vuxna) inne- hållande minst 0,5 mg och upp till 500 mg, företrädesvis 5 - 250 mg.
Med "doseringsenhet" menas en dos i form av en enhet eller portion, dvs en enkeldos vilken kan ges som sådan till en patient och vilken lätt kan handhas och förpackas, varvid den förblir en fysikaliskt stabil enhet, omfattande det aktiva materialet antingen som sådant eller i blandning med fasta eller flytande farmaceutiska utspädningsmedel eller bä- rare. .
När föreningarna föreligger i form av doserings- 8203107-9 enheter kan de administreras en eller flera gånger dagligen med lämpliga intervaller - dock givetvis alltid avpassat efter pa- tientens tillstånd och i överensstämmelse med läkarens före- skrifter.
' Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är valet av en dygnsdos av föreningarna enligt uppfinningen, vilken kan administreras så, att den önskade verkan erhålles utan samtidig uppkomst av biverkningar.
När det gäller humanterapi kan föreningarna och deras salter lämpligen administreras (hos vuxna) i dygnsdoser från 5 mg och upp till 1 000 mg, företrädesvis från 20 mg upp till 500 mg, räknat som basen med formeln I, och när det gäl- ler veterinärmedícínsk terapi kan de lämpligen administreras i dygnsdoser av 0,07 - 14 mg per kg kroppsvikt.
Uppfinningen beskrives ytterligare i nedanstående exempel, vilka emellertid icke är begränsande för uppfinningens ram.
Exempel 1. N"-cyano-N-1-oxido-4-pyridinio-N'-1,2,2- trimetylpropylguanidin.
En suspension av 10,0 g (40 mmol) vattenfri N"-cyano- N-4-pyrídyl-N'-1,2,2-trimetylpropylguanidin i 60 ml isopropanol omrördes vid 0°C, under det att man införde 31 g (160 mmol) 90%- igt ren m-klorperbensoesyra. Härvid erhölls en klar lösning inom 5 minuter. Efter 3 dygns lagring vid 0°C avlägsnades den bildade fällningen genom filtrering. Filtratet indunstades försiktigt i vakuum vid 0°C. Återstoden omrördes med 200 ml eter, och bland- ningen filtrerades och tvättades med eter, varvid en oren pro- dukt erhölls som återstod. Ytterligare rening åstadkoms genom omrörning med 75 ml aceton och filtrering.
Den fasta återstoden underkastades selektiv utfäll- ning genom att den bereddes till en lösning i överskott av 1 N klorvätesyra i vatten, varjämte pH inställdes på 1,3 genom till- sät :ing av fast natriumacetat.
Den rena, kristallina produkten tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och lufttorkades. smäitpunkt 242-243°c (sönderaeining).
IR(KBr): kraftiga band vid 2180 cm_1 och vid 1560-1620 cm_1.
NMR-spektrumet ((CD3)2SO) visade signaler vid ö= 0,93 8205107-9 (s, 9H), 1,10 (d, J= 7 Hz, 3H), 3,93 (kv, J= 7Hz, 1H), 7,28 (bd, ZH), 7,40 (bs, 1H), 8,15 (bd, 2H), 9,50 (bs, 1H) ppm.
Tetrametylsilan användes som intern referens.
Föreningen administrerades oralt hos hundar, som var vid medvetande och som dessförinnan bibringats förhöjt blod- tryck enligt metoden av Goldbatt et al. (J. Exp. Med. âg, 347 (1934)), varvid doseringarna var 3,0 och 10,0 mg/kg. Man ob- serverade blodtryckssänkningar uppgående till 42 É 12 mmflg och 79 É 16 mmHg (medelvärde É SEM, 3 djur/dos). Den största effek- ten uppnåddes 3-4 timmar efter administreringen, och en blod- tryckssänkande effekt förefanns fortfarande 8 timmar efter ad- ministreringen.
Hos hundar med normalt blodtryck ästadkoms vid intravenös administrering av 1,0 och 3,0 mg/kg av den ovan an- givna föreningen en sänkning av blodtrycket uppgående till 15 i 7 mmHg och 28 i 9 mmHg (medelvärde i SBM, 3 djur/dos). Den största blodtryckssänkningen uppkom ca 10 minuter efter admini- streringen. Den blodtryckssänkande effekten försvann 2 timmar senare.
Exempel 2. N"-cyano-N-1-oxido-4~pyridinio-N'-tert- pent1lguanidin¿ En suspension av 2,31 g (10 mmol) N"-cyano-N-tert- pentyl-N'-4-pyridylguanidin i 13 ml etanol omrördes vid OOC me- dan man införde först 1,70 g (20 mmol) natriumbikarbonat och sedan 3,85 g (20 mmol) 90%-igt ren m-klorperbensoesyra. Suspen- sionen, som långsamt uttunnades, hölls vid OOC under omrörning och fick stå under natten i kylskåp. Den bildade fällningen upp- samlades genom filtrering och tvättades med 10 ml kall etanol och eter. Till sist omrördes den med 10 ml vatten, avfiltrerades, tvättades med vatten samt lufttorkades, varvid man erhöll pro- dukten i oren form.
Vid selektiv fällning genom beredning av en lösning i överskott av 1 N vattenhaltig klorvätesyra och inställning av pH på 1,3 med natriumacetat erhölls den rena, kristallina föreningen. smäitpunkt 247°c (sönaerae1ning> IR (KBr): absorptionsband vid 2170, 1620-1600, och 1550-60 cm“1. .. _, f me» Meta*- ..~»-.......- .. ..,.-..M.-.-~-~ 0205107-9 Exempel 3. N-bensyl-N"-cyano-N'-1-oxido-4-pyridi- nioguanidin. 1,04 g (4 mmol) N-bensyl-N"-cyano-N'-4-pyridylgua- nidin suspenderades i 5 ml etanol. Medan omrörningen företogs vid OOC tillsattes 675 mg (8 mmol) natriumbikarbonat och 1,54 g (8 mmol) 90%-igt ren m-klorperbensoesyra. Omrörningen vid 0°C fortsattes i 10 timmar. Efter 3 dygns lagring i kylskåp kyldes blandningen till ca -20°C samt filtrerades. Den orena produkten erhölls genom tvättning med små mängderlfifll etanol och eter, Den rena, kristallina produkten erhölls genom upplösning i överskott av 1 N klorvätesyra, behandling med träkol och in- reglering av pH-värdet med natriumacetat till ca 1,3, varvid N-oxiden utfälldes selektivt.
IR (KBr): kraftiga absorptionsband vid 2180, 1640- 30 och 1580 cm"1. _NMR-spektrumet ((CD3)2SO) visade signaler vid ö= 4,46 (bd, ZH), 7,29 (bd,2H), 7,32 (s, 5H), 8,10 (bd, 2H), 8,18 (bt, 1H), 9,48 (bs, 1H) ppm. Tetrametylsilan användes som intern referens.
Exempel 4. N"-cyano-N-1-etyl-1-metylpropyl-N'-1- oxido-4-pyridinioguanidin. 2,45 g (10 mmol) N"-cyano-N-1-etyl-1-metylpropyl- N'-4-pyridylguanidin suspenderades i 20 ml isopropanol. Medan omrörning pågick vid 0°C tillsattes 840 mg (10 mmol) natrium- bikarbonat och 3,85 g (20 mmol) 90%-igt ren m-klorperbensoesyra.
Suspensionen, som långsamt blev tjockare, omrördes vid 0°C i totalt 14 timmar och fick stå i kylskåp under 2 nätter. Den orena produkten tillvaratogs genom filtrering och tvättades med små mängder kall isopropanol och med eter. Ytterligare upparbetning av återstoden utfördes genom omrörning med först 15 ml vatten och sedan 20 ml aceton, med en däremellan före- tagen filtrering, samt slutlig tvättning med aceton och eter.
Den rena kristallina föreningen erhölls genom upp- lösning i överskott av 1 N klorvätesyra (25 ml) och selektiv utfällning genom pH-värdets inställning på ca 1,5 med fast natriumacetat.
Smältpunkt 229-30°C (sönderdelning). 8205107-9 IR (KBr): Kraftiga absorptionsband vid 2165, 161o~16oo och 1565-1550 cm“1.
Exemgel älgí Man förfor på samma sätt som i exempel 1 eller 2 men använde föreningar med formeln II hos vilka R hade de i ne- danstående tabell angivna betydelserna i stället för betydel~ serna 1,2,2-trimetylpropyl eller tert-pentyl. Man erhöll i dessa fall de föreningar, i vilka R har de nedan i tabellen angivna betydelserna .
Föreningarna i nedanstående tabell har formeln _ N-cN o<--N// \\ NH-g-NH-R _ I ___... dääšime9 10 Ex. R Ex. R 5 n-c3H7 15 c(Me,)cHMeq 6 i_c3H7 16 cH(Me)cH2cHMe2 7 n-CAHQ 17 cH(Er)cHMe, 8 1-can? 18 cE:3 Q n-cïnq 19 c(ne@)cHqcHMeq 10 n-cšfill 20 c(Me2)cH3cne3 11 1-csnll 21 cH(Me)(cH2)3cHMe2 12 neo=C5Hll 22 C6H5 13 cHEr2 23 p-c1-c6Ha- LA c(Me2)(cH2)2cH3 24 c6H5cH2-oH2- Exempel 25. N"-cyano-N-l-oxído~ü-pyvidínio-N'-1,2,2-trimetylz . propylguanidin. 2,Ä5 g (10 mmol) vattenfri N"-cyano-N-U-pyridyl-N'-1,2,2-trimetyl- proylguanidin suspenderades i 25 ml kloroform. Medan omrörning pågick vid OOC tillsatte man inom loppet av l timme 6 portioner av 90%-igt ren m-klorperbensoesyra (totalt 2,50 g; 13 mmol). Blandningen hölls under en natt vid 000 och indunstadessedan i vakuum vid 000. Återstoden revs med 3 portioner om 25 ml eter, med dekanteringar mellan dessa ope- rationer, och den orena produkten erhölls genom filtrering och flera gângers tvättning med eter. Den löstes i 8 delar isättika under skon- sam värmning och utfälldes genom tillsättning av 32 delar vatten.
Den rena föreningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och lufttorkades.
Smältpunkt : 2H2-QHBOC (sönderdelning).
Exempel 26. N"-cyano~N-l-etyl-l-metylpropyl-N'-l-oXido-fl-pyridi- nioguanidin.
En lösning av 2,H5 g (10 mmol) N"-cyano~N-l~etyl-l~metylpropyl- ~N'-4-pyridylguanidin i 50 ml isättika omrördes vid 1000 under det att 5 ml 30%-ig väteperoxid i vatten tillsattes. Blandningen upphettades under 5 timmar vid 6000 och indunstades i vakuum vid 2500. Äterstoden inställdes på neutralt pH~värde genom tillsâttning av en vattenlösníng av natriumkarbonat, och den orena produkten avfiltrerades och tvättades med vatten. Den rena produkten erhölls genom selektiv utfällning (jfr. 8205107-'9 11 exempel 1) vid pH 1,3 och omkristallisering ur ättiksyra i vatten. smä1tpunkt= 229~23o°c .
Exempel 27. N-bensyl-N"-cyano-N'-1-oxido-4-pyridinio- guanidin. 2,51 g (10 mmol) N-bensyl-N"-cyano-N'-4-pyridylguanidin löstes i 20 ml (20 mmol) 1 N klorvätesyra, som innehöll 200 mg natriumvolframat-dihydrat. Medan man omrörde vid 0°C tillsattes långsamt 2,0 ml (20 mmol) 30%-ig väteperoxid i vatten, och bland- ningens temperatur tilläts sedan stiga till rumstemperatur. Efter 6 timmar inreglerades dess pH på 1,5, och den orena produkten uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten. Vid om- kristallisering ur vattenhaltig ättiksyra erhölls den rena före- ningen, som var identisk med den enligt exempel 3 angivna föreningen.
Exempel 28. N"-cyano-N-l-oxido-M-pyridinio-N'-tert-pentylguanidin En suspension av 2,jfl g (10 mmol) N"-cyano-N-tert-pentyl-N'-h- -pyridylguanidin i 40 ml vatten omrördes vid 000 medan 3,60 g kalium- persulfat tillsattes portionsvis. På så sätt erhölls en tunn sus- pension. Efter 5 timmar vid OOC tilläts blandningens temperatur stiga till rumstemperatur, och omrörningen fortsattes under natten. Bland- ningen kyldes till OOC, och den orena produkten avfiltrerades och tvättades med vatten. När selektiv utfällning företogs vid pH l,5, med efterföljande ommistallisering ur vattenhaltig ättiksyra, erhölls den rena produkten, som var identisk med produkten enligt exempel 2.
Smältpunkt: 20700 (sönderdelning).
Exempel 29. Kapslar Framställning av 100.000 kapslar (P 1368 1,000 kg I Laktos l0,000 kg $Polyvinylpyrrolidon 0,200 kg II åkvjoniserat vatten l,000 kg íriseiaiøxia, koiioidai o,o5o kg III Magnesiumstearat 0,100 kg Materialen I blandas i en planetblandare. Materialen I och II våt- granuleras därefter. Den sålunda erhållna våta blandningen siktas ge- nom en sikt med 1,5 mm öppningar. Det våta granulatet torkas i en fluidiserad bädd vid 6000. Det torra granulatet siktas genom en sikt med 0,8 mm öppningar, och det sålunda erhållna siktade qranulatet smörjes med smörjämnena III. 825107~9 102.
Granulatet ífylles i kapslar av storlek nr. H med bÖPvikt 113,5 mg granulat per kapsel; svarande mot 10 mg P Exempel 30.
Tabletter Framställning av 100.000 tabletter (P 1368 I Éflhjsstärkelse I Laktos p Polyvinylpyrrolidon II šAvjoniserat vatten Talk III Magnesiumstearat Kiseldioxid, kolloídal 1368 per kapsel. kn Ka 10,825 kg kg ka ka Ks kv J Materialen I omblandas i en planetblandare. Materialen I och II våtgranuleras. Den våta blandningen siktas öppningar. Det siktade granulatet torkas i 6000. Det torra granulatet siktas genom en och det sålunda siktade granulatet smörjes Granulatet pressas till tabletter med genom en sikt med 1,5 mm en fluidíserad bädd vid sikt med 0,3 mm öppningar, med smörjmaterialet III. börvfikt o;15o g.
Stansens storlek : 7 mm ; runda platta tabletter med avfasad kant.
Tabletternas hårdhetsgrad: H-5 kp.
Claims (10)
1. l. Förening k ä n n e t e c k n a d a v formeln I 0 <'_'N H_ÃII:J:KI:_R (I) eller dess tautomera former, vari R betecknar en rak eller grenad, mättad eller omättad alifatisk kolvätegrupp med l-8 kolatomer, en fenylgrupp, en p-klorfenylgrupp, en bensylgrupp eller en fenetylgrupp- samt icke-toxiska, farmaceutiskt acceptabla salter därav.
2. Förening I eller dess salt enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a d a v att R betecknar rak eller grenad alkyl med 4-8 kolatomer, företrädesvis isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, eller någon av de iso- mera grenade pentyl-. hexyl-, heptyl- eller oktylgrupperna.
3. Förening I eller dess salt enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a d a v att den utgöres av någon av följande föreningar resp. ett motsvarande salt: N"-cyano-N-l-oxido-4-pyridinio-N11,2,2-trimetylpropylguanidin; N"-cyano-N-1-oxido-4-pyridinio-Nfltert-pentylguanidin; N-bensyl-N"-cyano-N11-oxido-4-pyridinioguanidin; N"-cyano-N-(l-etyl-1-metylpropyl)-N:l-oxido-4-pyridinoguanidin.
4. Förfarande för framställning av en förening med formeln I eller dess icke-toxiska, farmaceutiskt acceptabla salt, k ä n n e t e c k ~ n a t a v att en förening med formeln II oxideras till föreningen I enligt följande reaktionsschema Níâ:3>~NH-q~NH-R ““*~å Oé-íš::ï>NH-C-NH-R __ I __ H N-CN N~CN (II) (I) i vilka formler R betecknar en rak eller grenad, mättad eller omättad, alifatisk kolvätegrupp med l-8 kolatomer, en fenylgrupp, en p-kIorfenyl- grupp, en bensylgrupp eller en fenetylgruppz varvid föreningen I utvin- nes som sådan eller i form av nämnda salt.
5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t a v att som oxidationsmedel användes antingen a) en oorganisk eller organisk syra, företrädesvis perborsyra, perättiksyra, perbensoesyra, m-klor- perbensoesyra, perklorsyra, peroximonosvavelsyra eller persulfater, eller b) molybden, volfram, vanadin, mangan eller krom i ett högt 8205107-9 14 eller högsta oxidationsstadium i form av oxid, syra eller salt av syran.
6. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t a V att oxidationen genomföres med ett oxidationsmedel, vilket samtidigt även användes sonlreaktionsmedium.
7. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t a v att perhydrol användes som oxidationsmedel, isopropanol som reaktions- medium och natriumvolframat som katalysator.
8. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t a v att oxidationen utföres som en elektrolytisk oxygenering.
9. Komposition med blodtryckssänkande verkan, k ä n nte t e c k n a d a v att den tillsammans med fasta eller flytande farmaceutiska bärare och/eller hjälpsubstanser innehåller en aktiv komponent, som utgöres av minst en förening med formeln I N-cN °<*N/ \ H-g-Nfl-R (I) eventuellt i form av dess salt med en icke-toxisk, farmaceutiskt accep- tabel syra, varvid i nämnda formel R betecknar en rak eller grenad, mättad eller omättad alifatisk kolvätegrupp med l-8 kolatomer, en fenylgrupp, en p-klorfenylgrupp, en bensylgrupp eller en fenetylgrupp.
10. Komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller minst 0,1 % av den aktiva komponenten.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8127367 | 1981-09-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8205107D0 SE8205107D0 (sv) | 1982-09-08 |
SE8205107L SE8205107L (sv) | 1983-03-11 |
SE441357B true SE441357B (sv) | 1985-09-30 |
Family
ID=10524416
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8205107A SE441357B (sv) | 1981-09-10 | 1982-09-08 | 4-pyridino - cyanoguanidinderivat, forfarande for framstellning av detta samt en komposition med blodtryckssenkande verkan |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5857363A (sv) |
BE (1) | BE894350A (sv) |
CA (1) | CA1177080A (sv) |
CH (1) | CH655500B (sv) |
DE (1) | DE3233380A1 (sv) |
DK (1) | DK157923C (sv) |
FR (1) | FR2512447B1 (sv) |
GB (1) | GB2105331B (sv) |
GR (1) | GR77009B (sv) |
IE (1) | IE54196B1 (sv) |
IT (1) | IT1156515B (sv) |
LU (1) | LU84375A1 (sv) |
NL (1) | NL8203214A (sv) |
PH (1) | PH18596A (sv) |
SE (1) | SE441357B (sv) |
ZA (1) | ZA825997B (sv) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5371086A (en) * | 1991-03-15 | 1994-12-06 | The Green Cross Corporation | Aminopyridine compounds |
JPH05294935A (ja) * | 1991-03-15 | 1993-11-09 | Green Cross Corp:The | アミノピリジン系化合物 |
US8686002B2 (en) | 2005-08-21 | 2014-04-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors |
WO2007022964A2 (de) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3074955A (en) * | 1960-11-30 | 1963-01-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Pyridylalkyl dicyandiamides and guanylureas |
US3329569A (en) * | 1962-07-31 | 1967-07-04 | Smith Kline French Lab | Hypotensive compositions and methods of producing hypotension |
FR2043491A1 (en) * | 1969-05-30 | 1971-02-19 | Ugine Kuhlmann | Alpha-pyrid-4'-yl-benzylidene-aminoguani- - dines useful as hypotensives and spasmoly-tics |
GB1489879A (en) * | 1974-12-20 | 1977-10-26 | Leo Pharm Prod Ltd | N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines |
US4287346A (en) * | 1979-02-16 | 1981-09-01 | Eisai Co., Ltd. | Cyanoguanidine derivatives |
-
1982
- 1982-08-09 IE IE1918/82A patent/IE54196B1/en unknown
- 1982-08-16 PH PH27732A patent/PH18596A/en unknown
- 1982-08-16 NL NL8203214A patent/NL8203214A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-08-18 ZA ZA825997A patent/ZA825997B/xx unknown
- 1982-08-31 CH CH517782A patent/CH655500B/de unknown
- 1982-08-31 GB GB08224808A patent/GB2105331B/en not_active Expired
- 1982-09-07 DK DK398882A patent/DK157923C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-07 CA CA000410917A patent/CA1177080A/en not_active Expired
- 1982-09-08 DE DE19823233380 patent/DE3233380A1/de not_active Withdrawn
- 1982-09-08 GR GR69232A patent/GR77009B/el unknown
- 1982-09-08 SE SE8205107A patent/SE441357B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-09 IT IT68075/82A patent/IT1156515B/it active
- 1982-09-09 FR FR8215312A patent/FR2512447B1/fr not_active Expired
- 1982-09-09 LU LU84375A patent/LU84375A1/fr unknown
- 1982-09-09 BE BE0/208978A patent/BE894350A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-09 JP JP57157939A patent/JPS5857363A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK398882A (da) | 1983-03-11 |
PH18596A (en) | 1985-08-15 |
IE54196B1 (en) | 1989-07-19 |
FR2512447B1 (fr) | 1985-11-22 |
IE821918L (en) | 1983-03-10 |
CH655500B (sv) | 1986-04-30 |
SE8205107L (sv) | 1983-03-11 |
ZA825997B (en) | 1983-07-27 |
GB2105331A (en) | 1983-03-23 |
DE3233380A1 (de) | 1983-03-17 |
GB2105331B (en) | 1985-05-01 |
DK157923C (da) | 1990-08-06 |
LU84375A1 (fr) | 1983-06-07 |
BE894350A (fr) | 1983-03-09 |
FR2512447A1 (fr) | 1983-03-11 |
JPS5857363A (ja) | 1983-04-05 |
GR77009B (sv) | 1984-09-04 |
SE8205107D0 (sv) | 1982-09-08 |
IT8268075A0 (it) | 1982-09-09 |
CA1177080A (en) | 1984-10-30 |
IT1156515B (it) | 1987-02-04 |
DK157923B (da) | 1990-03-05 |
NL8203214A (nl) | 1983-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4450159A (en) | Carbamic acid derivatives as selective immunosuppresive agents | |
SE441357B (sv) | 4-pyridino - cyanoguanidinderivat, forfarande for framstellning av detta samt en komposition med blodtryckssenkande verkan | |
EP1157015A1 (de) | Polycyclische 2-amino-thiazol systeme, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel enthaltend diese verbindungen | |
EP0008652A1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
EP1183247B1 (de) | Polycyclische thiazol-systeme und ihre verwendung als anorektika | |
US3055910A (en) | Hydrazinonitrofurylthiazoles | |
EP0326981B1 (de) | 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung | |
DE4019080A1 (de) | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
DE2716172C2 (de) | Bis(6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillanoyloxy)-methan, seine Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel | |
US4352929A (en) | 1,3-Thiazin-4-one | |
DE2520131A1 (de) | Stickstoffhaltige polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
CH648022A5 (de) | 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon. | |
CA1297107C (en) | Process for the preparation of new 2-(2-thienyl)- imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and pharmaceutically usable acid addition salts thereof | |
CH648558A5 (de) | 1,1-disubstituierte octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, diese verbindungen enthaltendes arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung. | |
AT351517B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkyl- phenoxyalkansaeuren und deren salzen | |
DE2519503A1 (de) | Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen | |
AT351540B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen | |
JPS5910347B2 (ja) | 新規イミダゾ−ル化合物の製法 | |
AT273964B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen benzheterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen | |
DE2753391A1 (de) | Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
EP0773944A1 (de) | Benzylimidazopyridine | |
DE4216028A1 (de) | 2-(Substituierte Imino)-thiazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung | |
AT355038B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen veraetherten hydroxy-benzimidazolonen, -benzoxazolonen, - -benzoxazinonen, -chinazolinonen und- chino- xazolinonen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8205107-9 Effective date: 19920502 Format of ref document f/p: F |