NL8203214A - Bloeddruk verlagende middelen. - Google Patents

Description

·ΐ I VO 3657

Bloeddruk verlagende middelen.

De uitvinding betreft een reeks nieuve bloeddruk verlagende middelen, verkvijzen voor het bereiden daarvan, preparaten, die deze bevatten, . eenheidsdoseringen van deze verbindingen die kunnen vorden gebruikt in de humane en veterinaire praktijk alsmede verkvijzenvoor het hehandelen 5 van patienten-met:deze verbindingen en preparaten.

koinen Overeen

De nieuve verbindingen /met de formule 1 of de tautomere vormen daarvan, vaarin R een rechte of vertakte, verzadigde of onverzadigde alifatische koolvaterstofgroep met 1 - 8 koolstofatomen, mono- of bi-cyclisch, carbocyclisch aryl of aralkyl voorstellen, vaarbij aryl een 10 al of niet gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep en- de alkylgroep van . de aralkylgroep 1 - 6 koolstofatomen telt,

Meer in het bijzonder kan H: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl of tert-butyl, dan wel een van de isomere pentylgroepen, zoals pentyl, isopentyl, tert-pentyl en neopentyl, dan 15 wel een van de isomere hexylgroepen b.v. neohexyl, 1,2,2-trimethyl- propyl of 1-ethyl-l-methylpropyl voorstellen, dan vel een van de isomere heptylgroepen zoals 1,1-diethylpropyl en 1,1,3-trimethylbutyl, dan vel de overeenkomstige alkenylgroepen, voorts fenyl, p-chloorfenyl, naftyl, benzyl of fenethyl voorstellen, tervijl de uitvinding 00k de farmaceu-20 tisch geschikte zouten van deze verbindingen met sterke anorganische of organische zuren betreft.

In het bijzonder zijn verbindingen met de formule 1, vaarin R een rechte of vertakte alkylgroep met k - 8 koolstofatomen is, vaarde-vol voor de hieronder weergegeven doeleinden.

25 Indien de onderhavige verbindingen een of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten* kunnen deze verbindingen in diverse stereo-isomere vormen optreden. De uitvinding betreft al dit soort stereo-isomeren en mengsels daarvan,

De onderhavige verbindingen zijn zvakke basen maar vormen met 30 sterke organische of anorganische zuren, zoals de vaterstofhalogeniden, 8203214 - 2 - * zvavelzuur, salpeterzuur of methaansulfonzuur, zeer aanvaardbare zou-ten..

In eerdere geschriften, zoals bet Duitse Offenlegungs schrift 2.557.^38 of Amerikaans octrooischrift U.057.636 is het bloeddruk ver-5 lagend effect van bepaalde 2-, 3-, of U-pyridyl-cyaanguanidine beschre-ven. Verder onderzoek omtrent deze verbindingen is gepubliceerd in de J. Med. Cbem. 21, 773 (1978).

Hoevel deze bekende verbindingen over bet algemeen een duide-lijke bloeddruk verlagende activiteit bezitten, bleken de onderbavige 10 verbindingen bepaalde voordelen vergeleken met deze verbindingen te * bebben. Ze zijn eveneens sterke bloeddruk verlagende middelen, maar zijn beter vat betreft bun farmacokinetiscbe eigenscbappen. B.v. is de bloeddruk verlagende activiteit gemakkelijker te regelen omdat de daling van de bldeddruk bij de toediening van de onderbavige verbindin-.15 gen geleidelijker verloopt dan bij toediening van de bekende verbindingen, terwijl het effect langduriger is.

De oorzaak biervoor kan altbans in sommige gevallen zijn, dat de onderbavige verbindingen onder invloed van oxidoreductasen gedeel-teli'jk in de overeenkomstige meer actieve py ridylverbindingen met de 20 formule 2 vorden omgezet en dus als voor-geneesmiddelen van deze laat-ste mogen vorden bescbouvd.

Deze omzetting blijkt uit de volgende tabel, die de serumconceD-traties aangeeft van jr"-cyaan-Ii-1 -oxido-if-pyridinio-N '-1,2,2-trime thy1-propylguanidine (P 1368) en N'T-cy aan-N-lj—py ri dyl-N '-1,2,2-trimethyIpro-25 pylguanidine (P 113¾} na een orale toediening van 3 mg/kg P 1368 aan honden.

Tabel

Uren na toe- Hond Ho.1 Hond ETo.2 diemng p p 113^ p 1368 P 113¾ 20 ,ng/cm3 . ng/cm3 ng/cm3 ng/cm3 1 65 < 5 52 <5 2 330 ^ 5 297 238 3 . 22¾ 15 ¾57 1070

¾ 201 3^8 579 100Q

35 5 2^5 851 512 1015 8203214 .. ,· ..... . .................... . ... ..... . . .

* - 3 -

Tat)el (vervolg) 6 288. 8l6 46o - 748 7 279 747 357 630 8 271 659 ‘ 281 438 5 24 126 96 10,4 £ 5

Een overeenkomstige in vivo omzetting van P 1368 in P 1134 is vaargenomen bij menselijke vrijwilligers,

De nieuwe onderbavige verbindingen zijn weinig giftig en bleken een sterk en verlengd anti-hypertensief effect te hebben op diverse 10 diersoorten bij enterale of parenterale toediening , zonder dat andere farmacodynamische effecten verden waargenomen. Aangenomen wordt, dat deze verbindingen bun bloeddruk verlagend effect ontplooien op de pe-rifere bloedvaten, ofvel als zodanig of na een biologische omzetting in de overeenkomstige pyridylanaloga met de forraule 2.

15 Verrassendervijze is dus gevonden, dat de onderbavige verbindin gen een zeer gunstige therapeutiscbe index hebben, zowel bij enterale als parenterale toediening, een toestand van boge bloeddruk verbeteren en goed worden verdragen terwijl de eerste proeven ook geen ongunstige neveneffecten bebben ontbuld.

20 De uitvinding betreft tevens een werkwijze voor bet', bereiden van de onderbavige verbindingen en wel door een oxydatie van een ver-binding met de formule 2 tot een verbinding met de formule 1 volgens reactiescbema A van bet formuleblad, vaarin R de boven weergegeven be-tekenis beeft.

25 De oxydatieverkvij ze kan worden uitgevoerd volgens op zicbzelf bekende metboden. Zo kunnen b.v, anorganiscbe en organiscbe perzuren, zoals perboorzuur, perazijnzuur, perbenzoezuur, m-cbloor-perbenzoe-zuur, percbloorzuur, peroxymonozvavelzuur of persulfaat worden genoemd als voorbeelden voor oxydatiemiddelen. Ook molybdeen, wolfraam, vana- 30 dium en mangaan, cbroom en overeenkomstige elementen van dit soort groepen van bet Perlodieke Systeem in een boge of de boogste oxydatie-trap zijn bruikbaar als oxydatiemiddelen of katalytiscbe middelen in de vorm van. bun overeenkomstige oxyden of zuren, dam wel zouten van dit soort zuren.

35 De reactie wordt uitgevoerd in een passend oplosmiddel of reac- 8203214 - fc - tiemedium, b.v. een inert medium zoals chloroform, en wel gedurende een voidoende tijd en bij een passende temperatuur voor het uitvoeren van de gewenste reactie, gewoonlijk bij 0 - 30°C, Yolgens een voor-keursuitvoeringsvorm kunnen de perzuren ook als oplosmiddelen worden · 5 toegepast en dus in overmaat worden gebruikt. In andere gevallen wordt het oxydatiemiddel in equimolaire hoeveelheden of nagenoeg equimolaire hoeveelheden gebruikt, weIke portiegewijs tijdens de reactie kunnen worden toegevoegd.

Volgens een passende uitvoeringsvorm wordt de oxydatie uitge-10 voerd met perhydrol (30%'s vaterstofperoxyde) in isopropanol als reac-tiemedium onder toepassing van natriumwolframaat als katalytisch middel. Bij een andere uitvoeringsvorm wordt m-chloor-perbenzoezuur als oxyda-tiemiddel met b.v. chloroform, ethanol of isopropanol als reactiemedium toegepast. Yoorts kan een mengsel van perhydrol en ijsazijn als oxyda-15 tiemiddel en reactiemedium worden toegepast. Bij een verdere uitvoeringsvorm kan de oxydatie worden uitgevoerd als elektrolytische oxyda-tie.

De uitgangsmaterialen met de formule 2 zijn bekend uit het ge-noemde Offenlegungsschrift 2.557.^38 en uit J. Med. Chem. 21, 773 20 (1978).

Bij een verdere uitvoeringsvorm kunnen de tussenprodukten, gebruikt bij het bereiden van verbindingen met de formule 2 als beschre-ven in Offenlegungsschrift 2.557.^-38 worden geoxydeerd als boven be-schreven, waama vervolgens de overeenkomstige N-oxyden in de gewenste 25 verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding worden omgezet volgens methoden beschreven in Offenlegungsschrift 2.557.^-38. De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens gebruikelijke methoden in hun zuuradditiezouten worden omgezet.

Bij de boven weergegeven methoden kan een gewenst stereoisomeer 30 worden verkregen door een corresponderend isomeer van het uitgangsmate-riaal bij de bereiding toe te passen.

Ook kan een racemaat als uitgangsmateriaal worden gebruikt, waar-na het verkregen mengsel aan een racemaat splitsing kan worden onder-worpen, b.v. door kristallisatie van een passend zout met een optisch 35 actief sterk zuur, zoals op zichzelf bekend is.

8203214 ..-5-

De uitvinding betreft verier farmaceutische preparaten die bruikbaar zijn bij het behandelen van een te boge bloeddruk -en overeen-komstige toestanden.

Deze preparaten kunnen 0,1 - 99% van de verbindingen met de for-5 mule 1 be vat ten, gemengd met organische of anorganische, .vaste of vloeibare dragers en/of hulpstoffen, die geschikt zijn voor het berei-den van diverse farmaceutische vormen voor orale of enterale toediening, met inbegrip van preparaten met een verlengde verking.

De preparaten kunnen voorts andere therapeutisch actieve verbin-10 dingen die vorden gebruikt bij bet behandelen van te- boge bloeddruk, en overeenkomstige toestanden bevatten, zoals diuretica, reserpine, o^-metbyldopa en in bet bijzonder β-adrenergisch blokkerende middelen.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen in diverse farmaceutische vormen vorden gebracht, zoals tabletten, pillen, dragees, capsu-15 les, tabletten met verlengde verking, suspensies, suppositoria, injec-tievloeistoffen met daarin de verbindingen met de formule 1 of bun niet giftige zouten.

, In de humane tberapie kunnen de verbindingen en bun zouten pas·*' send in eenbeidsdoseringen aan patienten vorden toegediend, velke prepa-20 raten niet minder dan 0,5 mg en ten hoogste 500 mg, liefst 5 - 250 mg, bevatten.

Met de uitdrukking '’eenheidsdosering” vordt een enkelvoudige dosis bedoeld, die aan een patient kan vorden toegediend en bij passende be-handeling als fysisch stabiele eenbeld blijft, en velke dosis ofwel 25 bet actieve materiaal als zodanig of een mengsel ervan met vaste of vloeibare farmaceutische verdunningsmiddelen of dragers omvat.

In de vorm van doseringseenbeden kunnen de verbindingen een- of meermalen daags met passende intervallen vorden toegediend, steeds af-hankelijk van de toestand van de patient en overeenkomstig voorschrift 30 van een arts«

Een verder doel van de uitvinding is gelegen in een keuze van een dagelijkse dosering van de onderhavige verbindingen, velke dosering zo kan vorden toegediend, dat de gevenste activiteit zonder neveneffee-ten wordt bereikt.

35 In de humane tberapie kunnen de onderhavige verbindingen en bun 8203214 * w - 6 - zouten passend aan volwassenen worden toegediend in een dagelijkse dosering van 5 mg tot 1000 mg, liefst 20 - 500 mg, berekend als vrije base, terwijl in de veterinaire praktijk de dagelijkse doses veelal zijn gelegen tnssen 0,0T en lk mg/kg lichaamsgewicht.

5 De uitvinding wordt verder beschreven aan de hand van de volgen- de niet beperkende voorbeelden.

Voorbeeld I

N"-cyaan-lT-1-oxido-^-pyridinio-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine ♦

Een suspensie van 10, 0 g (^0 mmol) watervrij H"-cyaan-N-4-py-

* O

10 ridyl-H'-l,2,2-trimethylpropylguanicLine in 60 cur isopropanol werd bij 0°C geroerd, terwijl 31 g (l60 mmol). 90%rs zniver m-chloorperbenzoe-zuur werd toegevoegd,, hetgeen binnen 5 minuten resnlteerde in een hel-dere oplossing. la. 3 dagen staan bij 0 C verd het gevormde neerslag afgefiltreerd. Het filtraat werd langzaam in vacuo bij 0°C droogge-15 dampt. Het daarbij verkregen residu werd met 200 cm ether geroerd en het mengsel vervolgens gefiltreerd en met ether gewassen ,waarbij het ruwe produkt achterbleef. Een verdere zuivering werd verkregen door te roeren met 75 cm aceton en te filtreren.

Het vaste residu werd selectief neergeslagen door solvateren 20 met een overmaat 1 N zoutzuur en regeling van de pH op 1,3 door een toevoeging van vast natriumacetaat.

Het zuivere kristallijne produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd.

Smp. 2^2 - 2i+3°C (ontl.}; IR (KBr): sterke banden bij 2180 cm-1 en bij 25 1560 - 1620 cm”1.

Het IMR-spectrum ((CD^igSO) vertoonde signalen bij S - 0,93 (s, 9Hj, 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H.), 3,93 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,28 (bd, 2H), 7,^0 (bs, 1H), 8,15 (bd, 2H), 9,50 (bs, 1H) ppm. Tetramethylsilaan werd hierbij gebruikt als inwendige standaard.

30 Deze verbinding is. oraal toegediend aan bij bevustzijn verkeren- de honden, die tevoren hypertensief waren gemaakt volgens de methode van Goldblatt et al. (J .Exp. Med. 59, 3^7 (193M) en wel in doses van 3,-0 en 10,0 mg/kg· Hen daling van de bloeddruk van h2' _+ 12 mm kwik resp. 79 +l6 mm kwik (gemiddelde _+ SEM, 3 dieren voor elke dosisl werd daar-35 bij waargenomen. Het piekeffect werd 3-^ uren na de toediening be- 8203214 ----- ------------ ·· -.------ ·· - 7 - — % relit en een bloeddruk verlagend effect was nog aanvezig 8 uren na de toediening.

In honden met een normale bloeddruk leverde 1,0 en 3,0 mg/kg van deze verbinding, intraveneus toege diend,· een daling van’de bloed-5 drtik van resp. 15 + T mm kwik en 28 + 9 mm kwik. (gemiddelde + SEM;, 3 dieren voor elke dosis). De sterkste daling van de bloeddruk werd 10 minuten na de toediening waargenomen. Het bloeddruk verlagend effect verdween 2 uren later.

- Voorbeeld II

10 N"-cyaan-H-1 -oxi do-^-pyridinio-K1 -tert-pentylguani dine.

Een suspensie van 2,31 g (10- mmol) N"-cyaan-H-tert-pentyl-H'-h-pyridy1-guanidine in 13 cm3 ethanol werd bij 0°C geroerd, terwijl eerst 1,70 g natriumbicarbonaat (20 mmol) en vervolgens 3»85 g (20 mmol) 90%'s zuiver m-chloorperbenzoezuur werden toegevoegd. De langzaam ver-15 dunnende suspensie werd onder roeren op 0°C gehouden en een nacht in de Ijskast weggezet. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en met 10 cm3 koude ethanol en ether gewassen. Vervolgens werd het in 10 cm3 water geroerd, afgefiltreerd, met water gewassen en aan de lucht ge-droogd tot het onzuivere produkt.

20 Een selectief neerslaan door solvateren in een overmaat 1 Έ wa- terig zoutzuur en regeling van de pH op 1,3 met natriumacetaat, leverde de zuivere kristallijne verbinding met een smeltpunt van 247°C (ontl.).

IE (KBr): absorptiebanden bij 2170, 1620 - l60Q en 1550 - 60 cm~^.

Voorbeeld III

25 H-benzyl-H"-cyaan-H,-1-oxido-U-pyridinio-guanidine.

1,0^ g (!+ mmol) Η-benzyl-H''-cyaan-ir-U-pyridylguanidine &erd gesuspendeerd in 5 cm3 ethanol. Terwijl bij 0°C werd geroerd werden 675 mg (8 npol) natriumbicarbonaat en 1,5^ g (8 mmol) 90%'s zuiver m-chloorperbenzoezuur toegevoegd.- Eoeren bij 0°C gedurende 10 uren en 30 vervolgens 3 dagen wegzetten in de ijskast, waarhij het mengsel op ca.

-20°C werd gekoeld, leverde een neerslag, dat vervolgens werd afgefiltreerd. Wassen met kleine hoeveelheden koude ethanol en met ether leverde het onzuivere produkt,. De zuivere kristallijne stof werd verkregen door op te lossen in een overmaat 1 E zoutzuur, te behandelen met kool 35 en de pH met vast natriumacetaat op ca. 1,3 te brengen, waardoor een 8203214 - 8 - selectief neerslaan van het N-oxyde werd bereikt.

IR^KBr): sterke absorptiebanden bij 2180, 161+0-30, en 1580 cm \

Het HMR-spectrum ((CD^JgSO) vertoonde signalen bij $ = 1+,1+6 (bd, 2H), 7,29 (bd, 2H), 7,32 (s, 5H), 8,10 (bd, 2H), 8,18 (bt, 1H), 5 9,1+8 (bs, 1H) ppm. Tetramethylsilaan -werd hierbij gebruikt als inwen- dige standaard.

Voorbeeld IV

N"-cyaan-N-1 -ethyl-1 -methylpropyl-N1 -1 -oxido-l+-pyri dinio-guanidine.

2,.1+5 g (lO mmol) H"-cyaan-N-1 -ethyl-1 -methylpropyl-N'-l+-pyri-10 dylguanidine werd gesuspendeerd in 20 cm^ isopropanol terwijl bij 0°C werd geroerd; vervolgens werd. bij dezelfde tenrperatuur 81+0 mg (10 mmol) natriumbicarbonaat en 3,85 g (20 mmol) 90%'s zuiver m-chloorperbenzoe-zuur toegevoegd.. De langzamerhand dikker wordende suspensie werd gedu-rende in totaal lU nren bij 0°C geroerd, waama hij 2 dagen in een ijs-15 kast werd weggezet. Het onzuivere produkt werd afgefiltreerd en gewas-. sen met kleine hoeveelheden koude isopropanol en met ether. De verdere opwerking van het residu gescfiiedde door herhaaldelxjk met 15 cm wa-ter en 20 cm aceton te roeren, waarbij tussentijds werd gefiltreerd, terwijl een laatste wasbehandeling plaats vond met aceton en ether.

20 De zuivere kristallijne verbinding werd verkregen door hem op te lossen in een overmaat 1 N zoutzuur (25 cm^) en de pH op ca. 1,5 te brengen met vast natriumacetaat voor een selectief neerslaan.

Smp. 229 - 30°C (ontl.l; IE (KBr): sterke absorptiebanden bij 2165, l6l0 - 1600 en 1565 - 1550 cm"*1.

25 Voorbeelden V - XXIV

Overeenkomstig de methode weergegeven in de voorbeelden I of II maar onder toepassing van verbindingen met de formule 2, waarin R de in de onderstaande tabel weergegeven hetekenis bezit, werden verbindxn-gen met de formule 1 verkregen, waarin R de in de tabel weergegeven be-30 tekenis bezit.

8203214 - 9 -

Tabel Formule 1

Voorbeeld __R _ Voorbeeld ___R_ .

V n-C3HT XV C(Me2)CHMe2 5 VI i-C3HT XVI CH(ffe)CH2CHMe2 VII n-C^ XVII CH(Et)CHMe2 VIII i-C^ XVIII CEt3 IX t-C^ XIX C(Me2)CH2CHife2 X n“e5SU 32 C(Me2)CH2CMe3 10. XI i-C5E1i XXI CH(Me)(GH2)3CHMe2 XII neo-CgH^i XXII CgH,_ ΠΙΙ CHEtg XXIII p-Cl-CgE^- XIV C(Me2)(CE2}2CE3 XXIV CgH^CEg-CHg-

Voorbeeld XXV

15 Nn-cyaaa-E-1-oxi do-^-pyridinio-K’-1,2,2-trimethyIpropyl-guanidine.

2,1; 5 g (10 mmol] watervrij E"-cyaan-lf-l;-pyridyl-]!i,-l,2,2-trime-. * 3 thylpropylguanidine werd gesuspendeerd m 25 cm chloroform. Onder roe-ren bij 0°C verden 6 porties 9Q$'s zuiver m-chloorperbenzoezuur toege-voegd tot een totaal van 2,50 g (13 mmol] en vel in deloop van 1 uur.

20 Eet mengsel werd een nacht bij 0 C bevaard en bij 0°C in vacuo droogge-dampt. Eet verkregen residu werd aangewreven met drie porties van elk 25 cm ether, waarbij tussentijds werd gedecanteerd, waarna het onzuive-re produkt werd afgefiltreerd en nog enige malen met ether werd gewas-sen. Dit produkt werd opgelost in 8 din ijsazijn door zachtjes te ver-25 varien en vervolgens neergeslagen door toevoeging van 32 din water.

De zuivere verbinding werd afgefiltreerd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd.

Smp. 2U2 - 2^3°C (ontl.).

Voorbeeld XXVI

30 N"-cyaan-K-1 -ethyl-1 -me thy lpropy 1-N1 -1 -oxLdo-i-pyridinio-guani dine,

Een oplossing van 2,^5 g (10 mmol] N',-cyaan-N~T-ethyl-1-methyl-propyl-E1-4-pyridylguanidine in 50 cur ijsazijn werd bij 10°C geroerd terwijl 5 cur 30$'s waterstofperoxyde werd toegevoegd. Eet mengsel werd 5 uren op 60°C verwarmd en in vacuo bij 25°C drooggedampt. De pE 35 van het residu werd neutraal gemaakt door toevoeging van een waterige 8203214

44 V

*r - — -- — . ........... ........... “ - 10 - oplossing van natriumcarbonaat en het on2uivere product afgefiltreerd en gewassen met water.

Een als in voorbeeld I uitgevoerde selectieve precipitatie bij pH 1,3 en herkristallisatie uit waterig azijnzuur leverde het zuivere 5 ‘ produkt met een smeltpunt van 229 - 230°C (ontl.).

Voorbeeld XXVII~ N-benzyl-N " - cy aan-H-1 -oxi do-k-pyri dini o-guani dine.

2,51 g (10 mmol) N-benzyl-N,'-cyaan-N,~U-pyri<3ylguanidine werd opgelost in 20 cm^ (20 mmol) T N zoutzuur met daarin 200 mg natrium-10 wolframaatdihydraat.. Onder roeren bij 0°C werd 2,0 cm^ (20 mmol) 30#’s waterig waterstofperoxyde langzamerhand toegevoegd en het mengsel lang-zaam op kamertemperatuur gebracht, Ha 6 uren werd de pH op 1,5 gebracht, en het onzuivere produkt afgefiltreerd en met water gewassen. Herkris-talliseren uit waterig azijnzuur leverde de zuivere verbinding die iden-15 tiek was met die volgens voorbeeld III.

Voorbeeld XXVIII

H"-cyaan-H-l-oxido-^-pyridinio-H,-tert-pentylguanidine.

Een suspensie van 2,31 g (10 mmol) N,,-cyaan-H-tert-pentyl-N' pyridy 1-guanidine in Uo cm"3 water werd bij 0°C geroerd, terwijl 3,60 g 20 kaliumpersulfaat portiesgewijze werd toegevoegd, hetgeen resulteerde in een dunne suspensie. Na 5 uren bij 0°C liet men het mengsel op kamertemperatuur komen, terwijl het roeren nog een nacht werd voortgezet.

Het mengsel werd vervolgens afgekoeld op 0°C en het onzuivere produkt afgefiltreerd en met water gewassen. Een selectieve precipitatie bij 25 pH 1,3 en herkristalliseren uit waterig azijnzuur leverde de zuivere verbinding, die identiek was met die volgens voorbeeld II.

Smp. 2kT°C (ontl.).

• Voorbeeld XXIX • Capsule: 30 Vervaardiglng van 100.OOQ capsules I P 1368 1,000 kg lactose 10,000 kg II polyvinylpyrrolidon 0,200 kg 35 water, gedemineraliseerd 1,000 kg 8203214 „ - 11 - III siliciumdioxyde, coUoIdaal 0,050 kg magnesiumstearaat 0,100 kg I werd gemengd in een planeetmenger, vervolgens werd I met II net gegranuleerd. Het· vochtige mengsel werd door een zeef gewerkt met 5 openingen van 1,5 mm. Hierna werd het vochtige granulaat bij 60°C in een vloeiend hed gedroogd. Het droge granulaat werd vervolgens door een zeef met openingen van 0,8 mm gewerkt, waarna het verkregen granulaat werd voorzien van de glijmiddelen III.

Dit granulaat werd afgevuld in capsules met de grootte b en wel 10 met een gewicht van 113,5 mg granulaat per capsule, hetgeen overeenkomt met 10 mg P 1368 per capsule.

Voorbeeld XXX Tablet

Vervaardiging van 100.000 tabletten.

15 I P 1368 1,000 kg maiszetmeel 2,250 kg lactose 10,825 kg II polyvinylpyrrolidon 0,300 kg 20 water, gedemineraliseerd 1,500 kg III talk 0,500 kg magnesiumstearaat 0,075 kg siliciumdioxyde, colloidaal 0,050 kg 25 De bestanddelen I werden gemengd in een planeetmenger, vervol gens werd I met II nat gegranuleerd. Dit natte mengsel werd gewerkt door een zeef met openingen van 1,5 mm. Vervolgens werd dit granulaat bij 60°C in een vloeiend hed gedroogd. Het droge granulaat werd hierna door een zeef met openingen van 0,8 mm gewerkt, en begiftigd met de gfcLj-30 middelen III.

Dit granulaatmengsel werd met een tahletteermaehine tot tablet-ten van elk 0,150 g geslagen.

Stempelgrootte: 7 mm, rond, vlakke tabletten met afgeronde rand. Tahlethardheid: ^-5 kg.

8203214

Claims (14)

1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, of de tauto-mere vormen daarvan, vaarin R een rechte of vertakte, verzadigde of on-verzadigde alifatische koolvaterstofgroep met 1 - 8 koolstofatomen, of een mono- of bieyclische, carbocyclische aryl- of aralkylgroep voor-5 stelt, alsmede de zouten daarvan met passende ziaren-

2. Verbinding volgens formule 1 met bet kenmerk, dat R is geselec-'teerd uit de groep van de rechte of vertakte alkylradicalen met k - 8 koolstofatomen; en zijnzouten.

3. Verbinding volgens formule 1, met het kenmerk, dat R isobutyl,. 10 sec-butyl, tert-butyl, de isomere en vertakte pentyl-, hexyl-, heptyl- of octylgroepen voorstelt; alsmede de zouten daarvan. k. S'-cyaan-Jr-1 -oxd do-^-pyridinio-N ’-1,2,2-trimethylpropylguanidine en de zouten daarvan.

5. R"-cyaan-N-1 -oxido-^-pyridinio-H' -tert-pentylguanidine en de zou-15 ten daarvan,

6. R-benzyl-N"-cyaan-Ii'-T-oxido-^-pyridinio-guanidine en de zouten daarvan.

7. H”-cyaan-iT-( 1 -ethyl- 1-methylpropyl J-N'-l-oxi do-k-pyridinioguani-dine en de zouten daarvan.

8. Werfcwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 2 volgens schema A van het formuleblad vordt geoxydeerd tot een verbin- ding met de formule 1, vaarbij R de boven veergegeven betekenis bezit, welke oxydatie wordt uitgevoerd in een passend medium en gedurende een 25 toereikende tijd bij een passende temperatuur met het oog op het uit-voeren van deze reactie, vaarna de aldus gevormde verbinding .als zoda-nig wordt gewonnen of in de vorm van een zout analoog conclusie 1.

9. Ferkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat als oxyda-tiemiddel een. anorganisch of organisch perzuur vordt gebruikt. 30 10.,. Werkvijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat perhoorzuur, perazijnzuur, perbenzoSzuur, m-chloorperbenzoezuur, perchloorzuur, per-oxiomonozvavelzuur of persulfaten als. oxydatiemiddelen vorden gebruikt. 8 20 3 21 4 - ................................... - 13 - II. · Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat molybdeen, wolfraam, vanadium, mangaan of chroom in een boge of de hoogste oxyda-tievorm vorden gebruikt als oxydatiemiddel. 12* Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het oxyda-5 tiemiddel tevens als reactiemedium wordt gebruikt.

13. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat perhydrol als oxydatiemiddel tezamen met isopropanol als reactiemedium en natrium-wolframaat als katalysator wordt toegepast. lU. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de oxydatie 10 wordt uitgevo’erd in de vorm van een elektrolytische oxydatie.

15. Preparaat met daarin als actieve verbinding tenminste een verbinding met de formula 1 of een zout daarvan, tezamen met vaste of vloei-bare farmaceutische dragers en/of hulpstoffen.

16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het ten-15 minste 0,1$ aan therapeutisch actieve verbinding bevat. IJ. Preparaat met als actieve verbinding tenminste een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan, gemengd met andere therapeutische verbindingen die worden toegepast bij het behandelen van te.: hoge bloeddruk, alsmede vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of hulp- 20 stoffen.

18. Preparaat volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat als verder therapeutisch middel een /3-adrenergisch blokkerend middel, een diureti- , cum, reserpine of o^-methyldopa aanwezig is.

19. Werkwijze voor het behandelen van patienten die li jden aan te 25 hoge bloeddruk, met het kenmerk, dat een dosis van een of meer van de ' verbindingen met formule 1 of hun zouten zodanig wordt toegediend, dat het gewenste effect zonder neveneffect wordt bereikt.

20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 aan volwassenen wordt toegediend 30 in doseringseenheden van niet minder dan 0,5 mg en ten hoogste 500 mg, liefst 5 - 250 mg, berekend als vrije base met de formule 1. ' 8 20ΤΠ4'