PL95931B1 - Sposob wytwarzania pochodnych cefemu - Google Patents

Sposob wytwarzania pochodnych cefemu Download PDF

Info

Publication number
PL95931B1
PL95931B1 PL1974173785A PL17378574A PL95931B1 PL 95931 B1 PL95931 B1 PL 95931B1 PL 1974173785 A PL1974173785 A PL 1974173785A PL 17378574 A PL17378574 A PL 17378574A PL 95931 B1 PL95931 B1 PL 95931B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
keto
acid
dihydro
methyl
thiadiazolyl
Prior art date
Application number
PL1974173785A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL95931B1 publication Critical patent/PL95931B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefemu o ogólnym wzo¬ rze 1, które jak sie okazalo, zastosowane jako le¬ ki wykazuja doskonala aktywnosc antybakteryjna przeciwko gram dodatnim i gram ujemnym za¬ razkom.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zki sa przedstawione ogólnym wzorem 1, w któ¬ rym Z oznacza niepodstawiony albo jedno- lub wielopodstawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla, rodnikiem alkoksylowym o 1—4 ato¬ mach wegla, atomami CL, Br, J, F, grupami OH, N02 i/lub NH2 rodnik l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydylowy, a R oznacza atom wodoru, reszte —OCOCH3 lub —S—Het, przy czym Het oznacza 3- metylo-l,2,4-tiadiazolil-5; 5-metylo-l,3,4-oksadiazo- lil-2, 5-hydroksymetylo-l,3,4-oksadiazoil-2; 5-mety- lo-l,3,4-tiadiazolil-2, 5-hydroksymetylo-l,3,4-tiadia- zolil-2; tetrazolil-5; l-metylotetrazolil-5; 1,2,3-tria- zolil-4; 4-metylooksazolil-2 albo 1-tlenek piry- dynio-2, albo sa latwo rozszczepialnymi estrami zwiazku 1 lub jego solami nieszkodliwymi fizjolo¬ gicznie.Korzystnie, jesli jako Z wystepuje podstawio¬ ny jedno lub wielokrotnie, korzystnie dwukrot¬ nie, jak równiez niepodstawiony albo trzykrotnie podstawiony rodnik l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dylowy. Podstawniki reszty Z znajduja sie przy jednokrotnym podstawieniu, korzystnie w poloze¬ niu 3, przy dwukrotnym w polozeniach 3 i 5 albo 2 i 6, a przy trzykrotnym w polozeniu 2, 3 i 5.Korzystnie podstawnikami sa atomy Cl i Br, a w dalszej kolejnosci OH, F, J, N02 i NH2. Sposród rodników alkilowych najlepszy jest rodnik metylo¬ wy, ale równiez etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, izobutylowy, IIrz-butylowy lub Illrz-butylowy. Jako podstawniki alkoksylowe wchodza w gre specjalnie metoksylowy, ale rów¬ niez etoksylowy, . n-propoksylowy, izopropoksylo- wy, n-butoksylowy, izobutoksylowy, Ilrz-butoksy- lowy albo IIT-rz-butoksylowy W poszczególnych przypadkach obok niepod- stawionego l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylu Z mo¬ ze byc 3,5-dwuchloro-; 3,5-dwubromo-; a w dal¬ szej kolejnosci 3,5-dwufluoro-; 3,5-dwujodo-; 3,5- -dwunitro-; 3,5-dwuhydroksy-; 3,5-dwumetoksy-; 3,5-dwuamino-; 3-chloro-; 3-bromo-; 3-nitro-; 3- amino-; 3-hydroksy-; 3-metoksy-; 2,6-dwumetylo-; 2,6-dwumetylo-3,5-dwuchloro-; 2,6-dwumetylo-3,5- -dwubromo-; 2,6-dwumetylo-3,5-dwujodo-; 3-chlo- ro-5-nitro-; 3-bromo-5-nitro-; 3-chloro-5-amino-; 3- bromo-5-amino-; 3-chloro-5-hydroksy- i 3-bromo- -5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylem.W dalszej kolejnosci jako Z moze wystepowac 3-fluoro-; 3-jodo-; 3-etoksy-; 3-n-butoksy-; 3-mety- lo-; 3-etylo-; 3-n-butylo-; 2,6-dwumetylo-3-fluoro-; 2,6-dwumetylo-3-chloro-; 2,6-dwUmetylo-3-bromo-; 2,6-dwumetylo-3-jodo-; 2,6-dwumetylo-3-hydroksy; 2,6-dwumetylo-3-nitro-; 2,6-dwumetylo-3-amino-; 95 931I 3 2,6-dwumetylo-3-metoksy-; 2,6-dwumetylo-3,5-dwu- fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyl.Jako heterocykliczne reszty Het- korzystne sa l-metylotetrazolil-5 i 5-metylo-l,3,*4-tiadiazolil-2.Jako latwo rozszczepialne estry zwiazków o 5 wzorze 1 w pierwszym rzedzie wchodza w gre; estry IHrz-butylowe, a w dalszej kolejnosci na przyklad trójmetylosililowe, benzylowe, benzhyd- rylowe, trójchloroetylowe, benzoilometylowe, p- metoksybenzylowe, metoksymetylowe, albo estry 10 piwaloiloksymetylowe.Sposób wytwarzania pochodnych cefemu o ogól¬ nym wzorze 1 jak tez jego latwo rozszczepialnych estrów oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli pole¬ ga na tym, ze kwas 3-CH2R-7-aminocefemo-3-kar- 15 boksylowy-4 przedstawiony ogólnym wzorem 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub je¬ go funkcyjna pocljodna poddaje sie reakcji z kwa¬ sem pirydonooctowym o ogólnym wzorze Z—CH2—COOH, w którym Z ma wyzej podane 2< znaczenie a grupy OH, NH2 lub keto ewentualnie sa zablokowane, lub z jego funkcyjna pochodna albo kwas 3—CH2R-7-(X-acetamido)-cefemo-3- -karboksylowy-4 o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br lub reaktywnie zestryfikowana 25 grupe OH, a R ma wyzej podane znaczenie, lub jego funkcyjna pochodna poddaje sie reakcji z pirydonem o wzorze ogólnym Z—H, w którym Z ma wyzej podane znaczenie a grupy OH, NH2 lub keto ewentualnie sa zablokowane, lub z jego 30 funkcyjna pochodna i w otrzymanym zwiazku uwalnia sie ewentualnie zablokowane grupy OH, NH2 lub keto i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i otrzymany produkt przeksztalca sie w fizjologicznie dopuszczalna sól. 35 Produkt o wzorze 1, w którym R oznacza -S- Het a Z ma wyzej podane znaczenie, jego ester lub sól, mozna otrzymac stosujac jako substrat zwiazek o wzorze 2 lub 3, w którym R oznacza -ÓCOCH3 i po przeprowadzeniu* reakcji w wy- 40 zej podany sposób poddajac otrzymany zwiazek reakcji z tiolem o wzorze Het-SH lub odpowied¬ nim merkaptydem.Surowce wyjsciowe dla sposobu wedlug wyna¬ lazku sa albo znane, albo moga byc przez analo- 4? gie do znanych zwiazków wytworzone znanymi metodami.Na przyklad kwasy przedstawione ogólnym wzorem 2, w których R= -S-Het moga byc otrzy¬ mane z kwasu 7-aminocefalosporanowego (7-ACS; 50 R = -OCOCH3) przez reakcje z heterocyklicznymi tiolami o wzorze Het-SH, w wiekszosci znanymi, lub z odpowiednimi merkaptydami na przyklad przez reakcje z odpowiednimi solami metali al¬ kalicznych w goracym uwodnionym acetonie. 55 Kwasy pirydonooctowe o ogólnym wzorze Z-CH2-COOH mozna otrzymac w reakcji pirydo- nów o wzorze Z-H z kwasem chlorooctowym lub bromooctowym. Kwasy przedstawione ogólnym wzorem 3 moga by6 otrzymane znanymi metoda- 60 mi na przyklad z kwasów o ogólnym wzorze 2 w reakcji z podstawionym kwasem octowym o . wzorze X-CH2-COOH lub jego funkcyjna pochod¬ na na przyklad z chlorkiem kwasu chlorooctowego lub z bromkiem kwasu bromooctowego. Podstaw- 65 i nik X oznacza korzystnie .brom, lecz moze to byc równiez chlor albo reaktywnie zestryfikowana gru¬ pa OH, w szczególnosci alkilosulfonyloksy o 1—6 atomach wegla lub arylosulfonyloksy o 6—10 ato¬ mach wegla jak na przyklad p-toluenosulfonylo- ksy. Podstawione pirydony Z-H moga byc otrzy¬ manie z reguly przez substytucje pirydonów-4.Jako funkcyjne pochodne kwasów o wzorze 2 i 3 nadaja sie przede wszystkim latwo rozszcze¬ pialne estry na przyklad IHrz-butylowe, estry trój¬ metylosililowe (które na przyklad powstaja in situ z kwasów o wzorze 2 i 3 oraz N-trójmetylosililo- acetamidu) oraz inne wyzej wymienione estry.Jako dalsze wchodza w rachube sole, zwlaszcza sole obojetne tych kwasów. W szczególnosci na¬ daja sie tu sole metali alkalicznych na przyklad sodu lub potasu, metali, ziem alkalicznych na przyklad magnezu lub wapnia oraz sole amonowe.Szczególnie korzystne sa sole wywodzace sie z amin, zwlaszcza trzeciorzedowych na przyklad trójetyloaminy, trójetanoloaminy, pirydyny, czy ko- kolidyny. Sole te moga byc stosowane do prowa¬ dzenia reakcji jako takie, lecz moga byc tworzo¬ ne in situ z kwasów o wzorze 2 lub 3 i odpowied¬ niej zasady, na przyklad NaHC03, NaHP04 lub trójetyloaminy.Jako funkcyjne pochodne kwasów przedsta¬ wionych ogólnym wzorem Z-CH2-COOH szczegól¬ nie nadaja sie halogenki, a zwlaszcza chlorki i bromki, zas w dalszej kolejnosci bezwodniki i bezwodniki mieszane, jak równiez azydki i zakty- wowane estry, na przyklad z p-nitrofenolem, 2,4- -dwunitrofenolem, p-nitrofenylomerkaptanem, me- tylenocyjanohydryna lub N-hydroksyimidem kwa¬ su bursztynowego.Jako bezwodniki mieszane kwasów o wzorze Z-CH2COOH przydatne sa z jednej stron te, któ¬ re powstaly z nizszych kwasów alkanokarboksy- lowych, szczególnie z kwasu octowego lub pod¬ stawionych kwasów octowych jak na przyklad trójchlorooctowy, piwalinowy, cyjanooctowy, a z drugiej strony bezwodniki utworzone z monoestrów kwasu weglowego, które powstaja przez dzialanie na kwasy o wzorze Z-CH2COOH estrem benzylo¬ wym kwasu chloromrówkowego, estrem p-nitro- benzylowym kwasu chloromrówkowego, estrem izobutylowym kwasu chloromrówkowego, estrem etylowym kwasu chloromrówkowego lub estrem alkilowym kwasu chloromrówkowego. Wszystkie te funkcyjne pochodne kwasów o wzorze 3 po¬ wstaja szczególnie korzystnie in situ.Korzystnymi funkcyjnymi pochodnymi pirydo- nów o wzorze Z-H sa ich sole, na przyklad sole sodu i potasu. Powstaja one przy dzialaniu na pi- rydon Z-H, na przyklad metalicznym sodem lub. potasem w wysokpwrzacym obojetnym rozpuszczal¬ niku jak toluen, albo w niskiej temperaturze przy dzialaniu wodorkiem sodu.Na ,ogól reakcja pochodnych cefemu przedsta¬ wionych ogólnym wzorem 2 lub 3 (lub ich fun¬ kcyjnych pochodnych) z pochodnymi pirydonów o ogólnym wzorze Z-CH2COOH lub ZyH (albo z ich funkcyjnymi pochodnymi) przebiega w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpusz¬ czalniki moga byc uzyte zwlaszcza chlorowane we-,95931 6 glowodory, jak na przyklad chlorek metylenu, chloroform, etery, jak na przyklad eter dwuety- lowy, czterowodorofuran, dioksan, ketony jak ace¬ ton, butanon, amidy jak dwumetyloformamid <(DMF), dwumetyloacetamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenki jak dwumetylosulfo- tlenek (DMSO), woda, a w dalszej kolejnosci za¬ sady organiczne lub wodne roztwory zasad nieor¬ ganicznych. Moga tez byc uzyte mieszaniny wy¬ mienionych rozpuszczalników.Jezeli produktem reakcji ma byc sól zwiazku przedstawionego ogólnym wzorem 1, celowe jest stosowanie jako rozpuszczalnika, zwlaszcza w nad¬ miarze, zasady sluzacej do wytworzenia soli, jak na przyklad trójetyloamina albo wodny roztwór wodorotlenku sodu.Reakcja zwiazków o ogólnym wzorze 2 z kwa¬ sem o wzorze Z-CH2COOH, wzglednie zwiazków o ogólnym wzorze 3 z- pirydonem Z-H (lub ich pochodnych funkcyjnych) przebiega z reguly w temperaturze —70—+80°C, korzystnie pomiedzy —40—+30°C, a zwlaszcza pomiedzy 0° i tempe¬ ratura pokojowa.Czas trwania reakcji jest zalezny od zastoso¬ wanych surowców i wybranej temperatury — trwa normalnie od 5 minut do 72 godzin.Szczególnie korzystnie jest dzialac na ester, zwlaszcza Illrz-butylowy kwasu o ogólnym wzo¬ rze 2 wolnym kwasem pirydonooctowym o ogól¬ nym wzorze Z-CH2COOH, przy czym nalezy do¬ dawac srodek wiazacy wode. Jako taki srodek moga byc uzyte karbodwuimidy, zwlaszcza dwucy- kloheksylokarbodwuimid (DCC). W ten sposób re¬ aguje na przyklad ester Illrz.-butylowy 7-ACS z kwasem o wzorze Z-CH2COOH w obecnosci DCC w ilosciach dwumolowych przy zastosowaniu chlodzenia w obojetnym, rozpuszczalniku, zwlasz¬ cza w chlorku metylenu, DMF, DMSO lub w mie¬ szaninie rozpuszczalników.Reakcja zwiazków przedstawionych wzorem 2 z funkcyjnymi pochodnymi kwasu Z-CH2COOH jak tez zwiazków przedstawionych wzorem 3 z pirydonami Z-H przebiega szczególnie korzystnie w alkalicznym srodowisku. Stosuje sie albo sól pi- rydonu Z-H na przyklad sól alkaliczna, badz do¬ daje sie do mieszaniny reakcyjnej zasade zwlasz¬ cza NaHC03, KHCO3, Na2C03, NaOH, KOH, pi¬ rydyne lub zasade slabo nukleofilowa, na przyklad amine trzeciorzedowa jak trójetyloamine, N-me- tylomorfoline, etylodwuizopropyloamine lub Hlrz.- -butylan potasu.Reakjcja zwiazków o wzorze 2 z kwasem Z-CH2COOH wzglednie zwiazków o wzorze 3 z pi¬ rydonem Z-H (lub ich pochodnych funkcyjnych) przebiega korzystnie, jezeli, wrazliwe grupy fun¬ kcyjne OH, NH2 lub keto osloni sie grupami ochronnymi na okres syntezy.Jako takie zablokowane grupy moga wystepo¬ wac zestryfikowarie lub zeteryfikowane grupy hy¬ droksylowe na przyklad benzyloksy lub acetoksy, benzylowane lub aoetylowane grupy aminowe, na przyklad benzyloamino, benzyloksykarbamoilo, Illrz-butylokarbamoilo, aoetylamino, przy czym ja¬ ko grupy ochronne wymienic nalezy zwlaszcza znane z chemii peptydów.Grupa keto pierscienia pirydonowego moze wy-, stepowac w postaci pochodnej enolowej; jako ta¬ ka moze byc zablokowana, na przyklad w postaci soli czwartorzedowej przedstawionej ogólnym wzo- rem 4, w którym Q jest reszta dajaca sie oddzie¬ lic przez solwolize, uwodornienie lub katalitycznie, zwlaszcza latwo roszczepialna grupa eterowa lub estrowa, a A oznacza dowolny anion, korzystnie chlor lub brom oraz rodnik pirydynowy moze byc podstawiony w sposób analogiczny jak podstawnik Z (z wzoru Z-CH2COOH lub Z-H), jak równiez latwo rozszczepialnych estrów. Szczególnie nada¬ ja sie odpowiednie etery benzylowe lub Hlrz.-bu- tylowe. Zamiast zwiazku przedstawionego wzorem 4 moze byc brany pod uwage jon dwubiegunowy, który powstaje przez odszczepienie kwasu H-A od zwiazku o wzorze 4.Blokowane grupy funkcyjne moga byc uwalnia¬ ne znanymi, opisanymi w literaturze metodami solwolizy, a zwlaszcza hydrolizy oraz hydrogeno- lizy. Solwolize, korzystnie hydrolize prowadzi sie przy uzyciu- na przyklad kwasu solnego, w tem¬ peraturze —10°—+50°C. Hydrogenolize zmienio¬ nych grup funkcjonalnych, zwlaszcza odszczepie¬ nie grup benzylowych i karbobenzoksylowych na¬ stepuje wskutek wodorowania w obecnosci meta¬ li szlachetnych jako katalizatorów, jak na przy¬ klad 5—50% pallad na weglu lub tlenek palladu.Celowym jest prowadzenie hydrogenolizy w tem¬ peraturze —10—+50°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej, jak tez przy zastosowaniu cisnienia 1—100 at, ale korzystnie pod normalnym cisnie¬ niem.Otrzymany kwas oefalosporanowy przedstawiony ogólnym wzorem 1, w którym R= -O-CO-CH3, mozna przeksztalcic w odpowiedni tioeter (R — = -SHet) przez poddanie go dzialaniu merkapta- nu o wzorze Het-SH. Korzystnie sól kwasu cefalo- sporanowego poddaje sie dzialaniu soli tiolu w temperaturze 20—100°C w wodnym roztworze ace¬ tonu przy wartosci pH 4—8. Jako sole przydatne sa sole metali alkalicznych, a przede wszystkim sodu.Mozna tez wolny kwas karboksylowy przedsta¬ wiony ogólnym wzorem 1 zestryfikowac, otrzymu¬ jac latwo rozszczepialny ester, na przyklad ester Illrz.-butylowy przez dzialanie izobutylenem na kwas.Otrzymana sól lub ester mozna równiez prze¬ ksztalcic w wolny kwas przez solwolize, zwlaszcza przez hydrolize. Szczególnie latwo uzyskiwany w syntezie ester Illrz.-butylowy .rozszczepia sie na przyklad kwasem trójfluorooctowym w temperatu¬ rze 0—40°C.Nowe pochodne cefemu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa stalymi cialami krystalicz¬ nymi lub bezpostaciowymi. Tworza one wielo¬ krotne krystaliczne sole • metali alkalicznych, sole amoniowe i sole metali ziem alkalicznych, jak równiez sole z zasadami organicznymi, jak dwu- etyloamina, trójetyloamina, dwuetanoloamina, N- -etylodwuetanoloamina, pirolidyna, piperydyna, N- -etylopiperydyna, l-(2rhydroksyetylo)-piperydyna, morfolina, prokaina, benzyloamina, dwubenzylo- amina, l-fenylo-2-propyloamina i inne aminy, któ- 40 45 50 55 6095931 re moga sie nadawac do wytwarzania soli eefa- losporyny w znany sposób.Z soli metali alkalicznych na uwage zasluguja sole sodowe i potasowe. Mozna je wytworzyc dzia¬ lajac na roztwór kwasu przedstawionego ogólnym wzorem 1 w rozpuszczalniku organicznym, roz¬ tworem soli sodowej lub potasowej kwasu tlusz¬ czowego, na przyklad dwuetylooctowego lub 2-ety- lokapronowego w rozpuszczalniku takim jak na przyklad aceton lub n-butanol, albo w mieszaninie rozpuszczalników. Wytracajace sie 'przy tym lub przy dodaniu eteru sole mozna odsaczyc.Zwiazki przedstawione ogólnym wzorem 1 w postaci zasadowej moga byc przeksztalcone w so¬ le addycyjne przez dzialanie odpowiednimi kwa¬ sami na przyklad w chlorowodorki lub cytrynia¬ ny.Poniewaz zwiazki przedstawione ogólnym wzo¬ rem 1 nie posiadaja wyraznej temperatury top¬ nienia, celowym jest charakteryzowac je przy. po¬ mocy innych cech fizycznych, zwlaszcza korzy¬ stnie przy pomocy widm w podczerwieni. Zwia¬ zki te wykazuja pasma absorbcji pierscienia /Mak- tamowego w obszarze 1760—1800 cm-1. Moga one równiez byc charakteryzowane przy pomocy wid¬ ma rezonansu jadrowego, jak równiez metodami chromatografii cienkowarstwowej. W tym celu mo¬ ga byc' wykorzystane gotowe plytki DC z zelem krzemionkowym F254 firmy Merck, stosujac do rozwijania chromatogramu na przyklad mieszanine dioksan-woda w stosunku 85:15.Widma w podczerwieni wykonywano w KBr.Zastosowane w przykladach skróty oznaczaja DMF = dwumetyloformamid, 7-ACS = kwas 7- -aminocefalosporanowy, DCC = dwucykloheksy- lokarbodwuimid (dicyclohexylcarbodiimid).Przyklad I. a) Roztwór 12,5 g estru Illrz-bu- tylowego kwasu 7-ACS i 8,9 g DCC w 100 ml chlorku metylenu i DMF (1:1) ochladza sie do 0°C. Roztwór zadaje sie 12,2 g kwasu 3,5-dwu- bromopirydono-4-octowego-l, a po 5 minutach usuwa sie laznie lodowa, po czym miesza sie je¬ szcze 30 minut w temperaturze 25°C. Powstaly mo¬ cznik odsacza sie, a przesacz przesacza sie przez zel krzemionkowy (eluent octan etylu) (1% me¬ tanol). Rozpuszczalnik odparowuje sie, a uzyska¬ ny ester IIrz.-butylowy kwasu 7-(3,"5-dwubromo- -l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-ce- falosporanowego krystalizuje sie z eteru. b) 22 g tak otrzymanego estru Illrz.-butylowe- go rozpuszcza sie w 30 ml kwasu trójfluoroocto- wego. Po 30 minutach odparowuje sie do sucha, a otrzymany kwas 7-(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodo- ro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-cefalosporanowy krystalizuje sie z eteru.Pasma absorpcji w podczerwieni: 1780, 1680, 1630, 1590, 1220 cm"1.Analogicznie z kwasu 7-ACS, poprzez ester Illrz.-butylowy, i nastepujacych kwasów, jak: pirydono-4-octowy-l 2,6-dwumetylopirydono-4-octowy-l 3-metoksypirydono-4-octowy-l 3-n-butoksypirydono-4-octowy-l 3-hydroksypirydono-4-octowy-l 3-fluoropirydono-4-octowy-l to 8 3-chloropirydono-4-octowy-l 3-bromopirydono-4-octowy-l 3-jodopirydono-4-octowy-l 3,5-dwufluoropirydono-4-octowy-l 3,5-dwuchloropirydono-4-octowy-l 3,5-dwujodopirydono-4-octowy-l 2,6-dwumetylo-3,5-dwuchloropirydono-4-octowy-l 2,6-dwumetylo-3,5-dwubromopirydono-4-octowy-l 2,6-dwumetylo-3,5-dwujodopirydono-4-octowy-l 3-nitropirydono-4-octowy-l 3,5-dwunitropirydono-4-octowy-l 3-chloro-5-nitropirydono-4-octowy-l 3-bromo-5-nitropirydono-4-octowy-l 3-chloro-5-aminopirydono-4-octowy-l 3-bromo-5-aminopirydono-4-octoWy-l 3-metylo-5-chloropirydono-4-octowy-l 3-metylo-5-bromopirydono-4-octowy-l 3-chloro-5-hydroksypirydono-4roctowy-l 3-bromo-5-hydroksypirydono-4-octowy-l 3-bromo-5-chloropirydono-4-octowy-l 3-bromo-5-fluoropirydono-4-octowy-l 3-chloro-5-fluoropirydono-4-octowy-l otrzymuje sie kwasy: 7-i(l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaoetamido)- -cefalosporanowy 7-(2,6-dwumetylo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)cefalosporanowy 7H(3-metoksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylQace- tamido)-cefalosporanowy 7-(3-n-butoksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- acetamido)-cefalosporanowy 7-(3-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- acetamido)-cefalosporanowy 7^(3-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloace- tamido)-cefalosporanowy 7-i(3-chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloace- tamido)-cefalosporanowy 7-(3-bromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloace- tamido)-cefalosporanowy 7-(3-jodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaceta- mido)-cefalosporanowy , 7-(3,5-dwufluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-cefalosporanowy 7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-cefalosporanowy.Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1730, 1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm"i. 7-(3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- aoetamido)-cefalosporanowy Pasma absorpcji w podczerwieni soli potasowej: 1770, 1620, 1580, 1290, 1240 cm"1. 7-i(2,6-dwumetylo-3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro- -4-keto-l-pirydyloacetamido)-cefalosporanowy 7-(2,6-dwumetylo-3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4- -keto-l-pirydyloacetarmdo)-cefalosporanowy 7j(2,6-dwumetylo-3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4- -keto-l-pirydyloacetamido)-cefalosporanowy 7-(3-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaceta- mido)-oefalosporanowy 7-(3,5-dwunitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- aoetamido)-cefalosporanowy Pasma absorpcji w podczerwieni soli potasowej: 1780, 1730, 1680, 1620, 1520, 1330, 1230 cm"1. 7-(3-chloro-5-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- 65 dyloacetamido)-oefalosporanowy 40 45 55 60¦ ft 7-(3-bromo-5-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefalosporanowy 7-(3-chloro-5-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloaoetamido)-cefalosporanowy 7-(3-bromo-5-amino-l,4-dwuwodoiro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefalosporanowy 7-(3-metylo-5-chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefalosporanowy 7-(3-metylo-5-bromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-cefalosporariowy 7-(3-chloro-5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-J.- -pirydyloacjetamido)-eefalosporanowy 7-(3-bromo-5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l -pirydyloace*tamido)-cefalosporanowy 7-(3-bromo-5-chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefalosporanowy 7-(3-bromo-5-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefalosporanowy 7-(3-chloro-5-fluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefalosporanowy c) 6,78 g tak otrzymanego kwasu 7-(3,5-dwubro- mo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -oefalosporanowego rozpuszcza sie w 60 ml nasy¬ conego roztworu wodnego kwasnego weglanu so¬ dowego przy pH nizszym od 7 i zadaje sie 1,2 g l-metylotetrazolotiolu-5 w 20 ml acetonu. Roztwór reakcyjny o pH = 6,3 miesza sie 2 godz. w tem¬ peraturze 80°C w atmosferze azotu.Nastepnie odparowuje sie aceton, roztwór prze¬ mywa sie eterem i zakwasza do pH = 2, a otrzy¬ many kwas 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptómety- lo)-7-i(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-oefemo-3-karboksylowy-4 odsacza sie i suszy.Pasmo absorpcji w podczerwieni soli potasowej: 1765, 1630, 1600, 1390, 1360, 1220 cm"1.Analogicznie z odpowiednich kwasów cefalospo- ranowyeh otrzymuje sie kwasy: 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(l,4- -dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-cefemo- -3-karboksylowy-4 3- -dwumetylo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaoe- tamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazólilo-5-merkaptometylo)-7-i(3-me- toksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4 3-i(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-n- -butoksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetami- do)-cefemo-3-karboksylowy-4 . 3-i(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-hy- droksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetami- do)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-flu- oro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4 3H(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-chlo- ro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-bro- mo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4 3^(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-jo- do-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4 ió 3^(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(S,S- -dwufluoro-l,4^dwuwodQro-4-keto-l-pirydyloace- tamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7H(3,5- -dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloace- tamido)-cefemo-3-karboksylowy-4, sól potasowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1770, 1690, 1590, 1220.cm"1. 3-i(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3,5- io -dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaceta- mido)-cefemo 3-karboksylowy-4, sól potasowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1660 1610, 1570, 1390, 1360, 1210 cm"1. 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(2,6- -dwumetylo-3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto- -l-pirydyloacetamido)-oefemo-3-karboksylowy-4 3-i(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(2,6- -dwumetylo-3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto- -l-pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3M(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(2,6- -dwumetylo-3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto- -l-pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-ni- tro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3,5- -dwunitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaceta- mido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3- -chloro-5-nitro-l,4-dwUwodoro-4-ketp-l-pirydylo- acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3^(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3- -bromo-5-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3i(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3- chloro-5-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- acetamido)-oefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-bro- mo-5-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloace- 40 tamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-chlo- ro-5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7J(3-bro- 45 mo-5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-metylotetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3-bro- mo-5-chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloace- tamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 50 Analogicznie z odpowiednich kwasów cefalospora- nowych, stosujac: 3-metylo-l,2,4-tiadiazolotiol-5 -metylo-l,3,4-oksadiazolotiol-2 -hydroksymetylo-l,3,4-oksadiazolotioJ-2 55 5-metylo-l,3,4-tiadiazolotiol-2 -hydroksymetylo-l,3,4-tiadiazolotiol-2 tetrazolotiol-5 l,2,3-triazolotiol-4 • 4-mietylooksazolotiol-2 60 N-tlenek 2-merkaptopirydyny otrzymuje sie kwasy: 3-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)- -7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 sól potaso- 65 wali 3-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)- -7-(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loaoetamidx))-cefemo-3-karboksylowy-4 — sól pota¬ sowa 3-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)-7- -3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloa- cetamido)-oefemo-3-karboksylowy-4 3-(3-metylo-l,2,4-tiadii^olilo-5-merkaptometylo)-7- -(3-bromo-5-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 — sól so¬ dowa.Pasma absorpcji w podczerwieni: 1770, 1700, 1650, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cm"1. 3-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)-7- -!(3-chloro-5-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loaoetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4—sól sodowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1765, 1655, 1615, 1365, 1330, 1290, 1230 cm"1. 3H(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)- -7-(3-bromo-5-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)-7- (3-chloro-5-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(3-m/etylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)-7- (3-bromo-5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(3-metylo-l,2j4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)-7- (3-chloro-5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-cefemo-3-kafboksylowy-4 3-(3-metylo-l,2,4-tiadiazolilo-5-merkaptometylo)-7- (3-bromo-5-chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-metylo-l,3,4-oksadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loaoetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 — sól pota¬ sowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1755, 1675, 1580, 1470, 1380, 1345, 1210 cm"1. 3-i(5-metylo-l,3,4-oksadiazolilo-2rmerkaptometylo)- -7^(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-eefemo-3-karboksylowy-4 — sól po¬ tasowa Pasmo absorpcji w podczerwieni: 1760, 1680, 1620, 1590, 1390, 1350, 1210 cm'"1. 3-(5-metylo-l,3,4-oskadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-(3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- aoetamido)-ce£emo-3-karboksylowy-4 — sól potaso¬ wa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760/ 1675, 1605, 1345, 1200 cm"1. 3-!(5-hydroksymetyo-l,3,4-oksadiazolilo-2-merkap- tometylo)-7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto- -l-pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-hydroksymetylo-l,3,4-oksadiazolilo-2-merkap- tometylo)-7-(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-ke^ to-l-pirydyloaoetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3H(5-hydroksymetylo-l,3,4-oksadiazolilo-2-merkap- tometylo)^7-(3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto- -l-pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-t(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 Pasma absorpcji w podczerwieni: 1770, 1690, 1640, 1590, 1380, 1220 cm"1. ft5931 lz 3-i(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)-7- -(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-cefiemo-3-karboksylowy-4 — sól pota* sowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1690, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cmL. ' 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7H(3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydylo- acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-(3-bromo-5-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 — sól so¬ dowa „ Pasma absorpcji w podczerwieni: 1770, 1695, 1650, 1620, 1375, 1330, 1230 cm"1. 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-(3-chloro-5-nitro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 — sól so- dowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1765, 1660, 1620, 1385, 1330, 1235 cm"1. 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazplilo-2-merkaptometylo)-7- ^(3-bromo-5-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-piry- dyloaoetamido)-oefemo-karboksylowy-4 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-(3-chloro-5-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-cefemo-3-korboksylowy-4 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-(3-bromo-5-hydroksy-l,4-dwuwodoro-4-keto-l- -pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7-;(3-chloro-5-hydroksy-l,4-dwuodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-oefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkaptometylo)- -7^(3-bromo-5-chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-cefemo-4-karboksylowy-4 3-<5-hydroksymetylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkapto- metylo)-7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l- 40 pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-hydroksymetylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkapto- metylo)-7-(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l- -pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(5-hydroksymetylo-l,3,4-tiadiazolilo-2-merkapto- 45 metylo)-7-(3,5-dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l- -pirydyloacetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(tetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3,5-dwuchloro- -l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-cefe- mo-3-karboksylowy-4 50 Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1630, 1590, 1220 cm"1. 3-(tetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3,5-dwubromo- -l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-oe- femo-3-karboksylowy-4, sól potasowa 55 3-(tetrazolilo-5-merkaptometylo)-7-(3,5-dwujodo- -i;4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-ce- femo-3-karboksylowy-4, sól potasowa 3^(l,2,3-triazolilo-4-merkaptometylo)-7-(3,5-dwu- chloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetami- 60 do)-oefemo-3-karbonylowy-4, sól potasowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1680, 1630, 1590, 1630, 1220 cm"1. 3-(l,2,3-triazolilo-4-merkaptometylo)-7-(3,5-dwu- bromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetami- 65 do)-eefemo-3-karboksylowy-4, sól potasowa\ 95931 13 14 Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm"1. 3^(l,2,3-triazolilo-4-merkaptometylo)-7-i(3,5-dwujo- do-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaoetamido)- -cefemo-3-karboksylowy-4, sól potasowa 5 Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1670, 1620, 1360, 1220 cm"1. 3-(4-metylooksazolilo-2-merkaptometylo)-7-(3,5- -dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaceta- mido)-cefemo-3-karboksylowy-4 — sól potasowa 3-(4-metylooksazolilo-2-merkaptometylo)-7-(3,5- -dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloace- tamido)-cefemo-3-karboksylowy-4, sól potasowa 3^(4-mjetylooksazolilo-2-merkaptometylo)-7-(3,5- -dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaeeta- mido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-(l-oksydopirydynió-2-merkaptometylo)-7H(3,5- -dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaoe- tamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 3-l(l-oksydopirydynio-2-merkaptometylo)-7-(3,5- -dwubromo-l,4-ketó-l-pirydyloacetamido)-cefemo- -3-kar«boksylowy-4 — sól potasowa.Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1680, 1620, 1580, 1470, 1350, 1220, cm"'1 3- -dwujodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaceta- mido)-cefemo-3-karboksylowy-4 Przyklad II. 28 mg estru Illrz.-butylowego kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego (któ¬ ry otrzymuje sie przez dzialanie izobutylenem na kwas w mieszaninie dioksan/H2S04 w temperatur rze 25°C), 59 mg kwasu 3,5-dwujodopirydono-octo- wego i 38 mg DCC rozpuszcza sie w 2 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu w temperaturze lazni lodowej, po czym miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna oczyszcza sie na zelu krzemionkowym przy pomocy mie¬ szaniny octan etylu/metanol, a eluat odparowuje sie i pozostalosc krystalizuje sie z eteru. Otrzy¬ muje sie ester Illrz.-butylowy kwasu 7-(3,5-dwu- jodo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido- -dezaoetoksyoefalosporanowego. Wolny kwas, sól potasowa Pasma absorpcji w podczerwieni: 1760, 1670, 45 1600, 1400, 1360, 1210 cm"1.Analogicznie otrzymuje sie z odpowiednimi kwa¬ sami pirydonooctowymi: kwas 7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-dezacetoksycefalosporanowy oraz 50 kwas 7-i(3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetamido)-dezacetoksy-oefalosporanowy.Przyklad III a). 297 mg kwasu 3-nitropiry- dono-4-octowego-l, 328 mg estru Illrz.-butylowego kwasu 7-ACS i 312 mg DCC rozpuszcza sie w 3 55 ml dwumetylosulfotlenku w temperaturze 25°C i miesza sie 7 minut. Mieszanine reakcyjna wyle¬ wa sie do 100 ml wody i wytracony osad odsacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu i saczy przez zel krzemionkowy. Po odparowaniu otrzymuje sie 60 ester Illrz-butylowy kwasu 7-(3-nitro-l,4-dwuwo- doro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-oefalosporano- wego.Pasma absorpcji w podczerwieni: 1790, 1730, 1710, 1660, 1610, 1520, 1380, 1330, 1240, 1160. cm"1, «5 40 a dla wolnego kwasu: 3300, 1770, 1710, 1680, 1660, 1590, 1650, 1330, 1250, 1230 cm"1.Przyklad IV. Do 443 mg kwasu 3,5-dwuchlo- ropirydono-4-octowego-l w 10 ml bezwodnego DMF, przy chlodzeniu lodem, dodaje sie 0,224 ml chlorku kwasu trójchlorooctowego. Po 30 minuto¬ wym mieszaniu dodaje sie roztwór 554 mg kwasu 7-ACS i 1 g N-trójmetylosililoacetamidu w 5 ml DMF. Miesza sie przez dalsze 30 minut chlodzac lodem, po czym mieszanine wylewa sie do roztwo¬ ru wodnego posiadajacego pH 5, przemywa sie eterem, po czym roztwór dokwasza sie do pH=2 i ekstrahuje octanem etylu, suszy, odparowuje i krystalizuje sie z eteru kwas 7-(3,5-dwuchloro-l,4- -dwuwodoro-4-keto-1-pirydyloacetamido)-cefalo- sporanowy.Przyklad V. Do 443 mg kwasu 3,5-dwuchlo- ropirydono-4-octowego-l w 5 ml bezwodnego DMF dodaje sie 0,224 ml chlorku kwasu trójchloroocto¬ wego. Po 30 minujtowym mieszaniu dodaje sie roz¬ twór 554 mg kwasu 7-ACS i 0,84 ml trójetyloami- ny w 20 ml chlorku metylenu. Miesza sie jeszcze minut, po czym wylewa sie do roztworu wod¬ nego o pH=6, przemywa sie chlorkiem metylenu, po czym postepujac jak w przykladzie IV otrzy¬ muje sie kwas 7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4- -keto-l-pirydyloacetamido)-cefalosporanowy.Przyklad VI. Roztwór 272 mg kwasu 7-ACS i 1 ml trójetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu schlodzony do 0°C zadaje sie mieszajac porcjami 336 mg, 3,5-dwubromo-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pi- rydyloacetazydku. Miesza sie jeszcze 1 godzine, od¬ sysa sie, otrzymujac kwas 7-(3,5-dwubromo-l,4- -dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-cefalos- poranowy.Przyklad VII. Sporzadza sie zawiesine 10 g kwasu 7-ACS w 95 ml bezwodnego chlorku mety¬ lenu, do której po schlodzeniu do —10°C dodaje sie przy mieszaniu 12,9 ml trójetyloaminy, miesza sie dalsze 45 minut w temperaturze —30°C. Na koniec w temperaturze ponizej —20°C wkrapja sie swiezo sporzadzony roztwór chlorku kwasu 3,5- -dwuchloropirydono-4-octowego-l sporzadzonego przez wkroplenie 2,68 ml chlorku tionylu do roz¬ tworu 8,12 g kwasu 3,5-dwuchloropirydono-4-octo- wego-1 w 40 ml DMF w temperaturze —40°C, miesza sie jeszcze 45 minut w temperaturze —20°C, pozwala sie ogrzac do 0°C, po czym ekstra¬ huje sie wielokrotnie roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego.Oddzielone fazy wodne zakwasza sie kwasem solnym i ekstrahuje sie mieszanina czterowodoro- furan) octan etylu. Suszy sie fazy organiczne nad siarczanem sodu, odparowuje sie, otrzymujac kwas 7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-oefalosporanowy.Przyklad VIII. a) Roztwór 95 mg pirydonu-4 w 3 ml bezwodnego DMF zadaje 24 mg NaH.Chlodzi sie lodem i dodaje sie 495 mg estru Illrz- -butylowego kwasu 7-bromoacetamidooefalospora- nowego i po ogrzaniu roztworu do temperatury pokojowej wylewa sie do 60 ml wody. Roztwór przemywa sie eterem, po czym eksrahuje sie chlorkiem metylenu, a ekstrakt suszy sie. Za po-' moca eteru wytraca sie ester Illrz-butylowy kwa-95931 su 7-(l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)- -cefalosporanowego. Pasma absorpcji w podczer¬ wieni: 1780, 1730, 1640, 1560, 1260, 1240, 1160 cm"1. b) 200 mg tak otrzymanego estru Illrz-butylo- wego rozpuszcza sie w 3 ml kwasu trójfluoroocto- wego. Po pólgodzinnym staniu odparowuje sie, rozpuszcza sie w jak najmniejszej ilosci metanolu i wytraca eterem kwas 7-(l,4-dwuwodoro-4-keto-l- -pirydyloacetamido)-cefalosporanowy.Analogicznie otrzymuje sie poprzez odpowiednie estry Illrz-butylowe inne kwasy cefalosporanowe stosujac: 2,6-dwumetylopirydon-4-, 3-metóksypirydon-4, 3-n- -butoksypirydori-4, 3-hydroksypirydon-4, 3-fluropi- rydon-4, 3-chloropirydon-4, 3-bromopirydon-4, 3- -jodopirydon-4, 3,5-dwufluoropirydon-4 (który o- trzymuje sie z pirydonu-4 i CF3OF), 3,5-dwuchlo- ropirydon-4, 3,5-dwubromopirydon-4, 3,5-dwujodo- pirydon-4, 2,6-dwumetylo-3,5-dwuchloropirydon-4, 2,6-dwumetylo-3,5-dwubromo-pirydon-4, 2,6-dwu- metylo-3,5-dwujodopirydon-4, 3-nitropirydon-4, 3,5- dwunitropirydon-4, 3-chloro-5-nitropirydon-4, 3- -bromo-5-nitropirydon-4, c) 150 mg kwasu rozpu¬ szcza sie w jak najmniejszej ilosci metanolu, za¬ daje sie roztworem soli potasowej kwasu dwue- tylooctowego, otrzymujac przez wytracenie ete¬ rem odpowiednia sól potasowa.Przyklad IX. Roztwór 535 mg estru Illrz-bu- tylowego kwasu 7^(3-benzyloamino-l,4-dwuwodoro- -4-keto-l-pirydyloacetamido)-cefalosporanowego (który otrzymuje sie z kwasu 3-benzyloamint-l,4- -dwuwodoro-4-keto-l-pirydylooctowego i estru Illrz-butylowego kwasu 7-ACS (w 100 ml meta¬ nolu poddaje sie wodorowaniu do calkowitego wy- sycenia wodorem pod normalnym cisnieniem, w temperaturze 25°C, w obecnosci 300 mg 5-procen- towego palladu na weglu. Roztwór przesacza sie, odparowuje i otrzymuje sie ester Illrz-butylowy kwasu 7J(3-amino-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydy- loacetamido)-oefalosporanowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynala¬ zku wykazuja doskonala skutecznosc antybakte- ryjna zarówno przeciw szczepom gram-dodatnim jak i gram-ujemnym.W porównaniu ze znanymi pólsyntetycznymi oe- falosporynami wykazuja wyraznie róznice co do skutecznosci w odniesieniu do poszczególnych szczepów. W wielu przypadkach te nowe produk¬ ty znacznie przewyzszaja znane cefalosporyny i w zwalczaniu okreslonych infekcji bakteryjnych po¬ siadaja wydatne zalety terapeutyczne. I tak mini¬ malne stezenie hamujace kwasu 3-(l-metylotetra- zolilo-5-mierkaptometylo)-7-i(3,5-dwubromo-l,4- -dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloacetamido)-cefemo- -3-karboksylowego-4 i 3-(l-metylotetrazolilo-5-mer- kaptometylo)-7-(3,5-dwuchloro-l,4-dwuwodoro-4- -keto-l-pirydyloacetamido)-eefemo-3-karboksylo- wego-4 wzglednie ich soli potasowych, w przy¬ padku szeregu chorób wywolanych przez Escheri- chia coli, Salmonella typhimurium, Shigella kru- sei. i Klebsiella pneumoniae jest nizsze o wspól¬ czynnik 2—8 niz cefalotyny i cefaleksyny.In vivo zwiazki te, jak tez kwas 7-(3,5-dwuchlo- ro-l,4-dwuwodoro-4-keto-l-pirydyloaoetamido)- -oefalosporanowy, porównywane z cefalotyna na myszach, wykazuja 1—20 krotnie wieksza skutecz¬ nosc (mierzone jako DC50) przeciw Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneu¬ moniae Salmonella newport, Klebsiella pneumo¬ niae i Escherichia coli.Stwierdzono równiez, ze po pozajelitowym po¬ daniu tych zwiazków psom, stezenie tych zwiaz¬ ków w surowicy krwi jest porównywalne ze ste¬ zeniem analogicznie podanej cefalotyny. W moczu po uplywie 24 godzin wykryto 80—100% zasto¬ sowanej substancji czynnej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc zgodnie z powyzszym zastosowane do zwalczania infekcji bakteryjnych. Moga one byc takze zastosowane jako pólprodukty do wy¬ twarzania innych srodków leczniczych. PL PL

Claims (3)

    Zastrzezenia patentowe 20 l. Sposób wytwarzania pochodnych cefemu przedstawionych ogólnym wzorem 1, w którym Z oznacza niepodstawiony albo jedno-lub wielopod- stawiony rodnikiem alkilowym 6 1—4 atomach we¬ gla, rodnikiem alkoksylowym o 1—4 atomach we- 25 gla, atomami chloru, bromu, fluoru, jodu, grupa¬ mi OH, NO2 i/lub NH2 rodnik l,4-dwuwodoro-4-ke- to-1-pirydylowy a R oznacza atom wodoru, reszte
  1. -OCOCH3 lub -S-Het, przy czym Het oznacza 3- -metylo-l,2,4-tiadiazolil-5, 5-metylo-l,3,4-oksadiazo- 30 lii-2, 5-hydroksymetylo-l,3,4-oksadiazolil-2, 5-mety- lo-l,3,4-tiadiazolil-2, tetrazolil-5, 1-metylotetrazolil- -5, l,2,3-triazolil-4, 4-metylooksazolil-2 lub 1-tlenek pirydynio-2, oraz ich latwo rozszczepialnych es¬ trów i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamien- 35 ny tym, ze kwas 3-CH2R-7-amino-cefemo-3-karbo- ksylowy-4 przedstawiony ogólnym wzorem 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub jego funkcyjna pochodna poddaje sie reakcji z kwa¬ sem pirydonooctowym o wzorze ogólnym 40 Z-CH2COOH, w którym Z ma wyzej podane zna1 czenie a grupy OH, NH2 lub keto ewentualnie sa zablokowane, lub z jego funkcyjna pochodna i w otrzymanym zwiazku uwalnia sie ewentualnie za¬ blokowane grupy OH, NH2 lub keto i ewentualnie 45 otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas i ewentualnie otrzymany produkt przeksztal¬ ca sie w fizjologicznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Sposób wytwarzania pochodnych cefemu przedstawionych ogólnym wzorem 1, w którym Z 50 oznacza niepodstawiony albo jedno- lub wielopod- stawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach we¬ gla, rodnikiem alkoksylowym o 1—4 atomach we¬ gla, atomami chloru, bromu, fluoru, jodu, grupa¬ mi OH, N02 i/lub NH2 rodnik l,4-dwuwodoro-4- 55 -keto-1-pirydylowy a R oznacza atom wodoru, re¬ szte -OCOCH3 lub -S-Het, przy czym Het ozna¬ cza 3-metylo-l,2,4-tiadiazolil-5, 5-metylo-l,3,4-oksa- diazolil-2, 5-hydroksymetylo-l>3,4-oskadiazolil-2, 5- -metylo-l,3,4-tiadiazolil-2, 5-hydroksymetylo-l,3,4- 6o -tiadiazolil-2, tetrazolil-5, l-metylotetrazolil-5, 1,2,3- -triazolil-4, 4-metylooksazolil-2 lub 1-tlenek piry¬ dynio-2, oraz ich latwo rozszczepialnych estrów i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze kwas 3-CH2R-7-(X-acetamido)-cefemo-3-karbo- 65 ksylowy-4 przedstawiony ogólnym wzorem 3, w 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60którym X oznacza atom chloru, bromu lub reak¬ tywnie zestryfikowana grupe OH a R ma wyzej podane znaczenie, lub jego funkcyjna pochodna poddaje sie reakcji z pirydonem o wzorze ogólnym Z-H, w którym Z ma wyzej podane znaczenie a 5 grupy OH NH2 lub keto ewentualnie sa zabloko¬ wane, lub z jego funkcyjna pochodna i w otrzy¬ manym zwiazku uwalnia sie ewentualnie zablo¬ kowane grupy OH, NH2 lub keto i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w wolny 10 kwas i ewentualnie otrzymany produkt przeksztal¬ ca sie w fizjologicznie dopuszczalna sól. 3. Sposób wytwarzania pochodnych cefemu.. - przedstawionych ogólnym wzorem 1, w którym Z oznacza niepodstawiony albo jedno-, lub wielo- 15 podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkoksylowym o 1—4 atomach wegla, grupami OH, N02 i/lub NH2 rodnik 1,4- -dwuwodoro-4-keto-l-pirydylowy a R oznacza re¬ szte -S-Het, przy czym Het oznacza 3-metylo-l,2,4- 20 -tiadiazolil-5, 5-metylo-l,3,4-oksadiazolil-2, 5-hy- droksymetylo-l,3,4-oksadiazolil-2, 5-metylo-l,3,4- tiadiazolil-2, 5-hydroksymetylo-l,3,4-tiadiazolil-2, tetrazolil-5, l-metylotetrazolil-5, l,2,3-triazolil-4, 4- -metylooksazolil-2 lub 1-tlenek pirydynio-2, oraz 25 ich latwo rozszczepialnych estrów i fizjologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze kwas 3-CH2R-7-aminocefemo-3-karboksylowy-4 przedsta¬ wiony ogólnym wzorem 2, w którym R oznacza reszte -OCOCH3, lub jego funkcyjna pochodna 30 poddaje sie reakcji z kwasem pirydonooctowym o wzorze ogólnym Z-CH2COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie a grupy OH, NH2 lub ke¬ to ewentualnie sa zablokowane, lub z jego funkcyj¬ na pochodna i w otrzymanym zwiazku uwalnia 35 sie ewentualnie zablokowane grupy OH, NH2 lub keto i ewentualnie otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w wolny kwas a nastepnie otrzymany is produkt przejsciowy poddaje sie reakcji z tiolem o wzorze Het-SH, w którym Het ma wyzej poda¬ ne znaczenie, lub z odpowiednim merkaptydem i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól. 4. Sposób wytwarzania pochodnych cefemu przedstawionych ogólnym wzorem 1, w którym Z oznacza niepodstawiony albo jedno-lub wielopod- stawiony rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkoksylowym o 1—4 atomach wegla, grupami OH, N02 i/lub NH2 rodnik 1,4- -dwuwodoro-4-keto-l-pirydylpwy a R oznacza re¬ szte -S-Het, przy czym Het oznacza 3-metylo-l,2,4- -tiadiazolil-5, 5-metylo-l,3,4-oksadiazolil-2, 5-hydro- ksymetylo-l,3,4-oksadiazolil-2, 5-metylo-l,3,4-tiadia- zolil-2, 5-hydroksymetylo-l,3,4-tiadiazolil-2, tetra¬ zolil-5, l-metylotetrazolil-5, l,2,3-triazolil-4, 4-me- tylooksazolil-2 lub 1-tlenek pirydynio-2, oraz ich latwo rozszczepialnych estrów i fizjologicznie do¬ puszczalnych soli, znamienny tym, ze kwas
  3. 3-CH2R-7-(X-acetamido)-cefemo-3-karboksylowy-4 przedstawiony ogólnym wzorem 3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub reaktywnie ze¬ stryfikowana grupe OH, a R oznacza reszte -OCOCH3, lub jego funkcyjna pochodna poddaje sie reakcji z pirydonem o wzorze ogólnym Z-H, w którym Z ma wyzej podane znaczenie a grupy OH,' NH2 lub keto ewentualnie sa zablokowane, lub z jego funkcyjna pochodna i w otrzymanym zwiazku uwalnia sie ewentualnie zablokowane grupy OH, NH2 lub keto i ewentualnie otrzyma¬ ny zwiazek przeprowadza sie w wolny kwas a na¬ stepnie otrzymany produkt przejsciowy poddaje sie reakcji z tiolem o wzorze Het-SH, w którym Het ma wyzej podane znaczenie, lub z odpowied¬ nim merkaptydem i otrzymany produkt ewentual¬ nie przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczal¬ na sól.95931 Z-Ofe-CO-NH. n COOH Wzór { H,N ./* ^ N^CH2R COOH Wzór 2 XCH2C0NH, r o / Ny^xCH2R COOH \Nzor '3 GhQ^CH-C0-nh s A ,0 jr Wzór 4 MY^CHjjR COOH t)N-3, zam. 42/78 Cena 45 zl
PL1974173785A 1973-09-08 1974-08-31 Sposob wytwarzania pochodnych cefemu PL95931B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2345402A DE2345402C3 (de) 1973-09-08 1973-09-08 7-( 1 ^-DihydnM-oxo-1 -pyridylacetamido)-cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL95931B1 true PL95931B1 (pl) 1977-11-30

Family

ID=5892046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974173785A PL95931B1 (pl) 1973-09-08 1974-08-31 Sposob wytwarzania pochodnych cefemu

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4243810A (pl)
AT (1) AT336787B (pl)
BE (1) BE819591A (pl)
CS (1) CS189667B2 (pl)
DE (1) DE2345402C3 (pl)
GB (1) GB1436990A (pl)
GT (1) GT197960872A (pl)
HU (1) HU167635B (pl)
PL (1) PL95931B1 (pl)
ZA (1) ZA745161B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994874A (en) * 1973-11-07 1976-11-30 Richardson-Merrell Inc. 6-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]penicillin derivatives
US3989687A (en) * 1974-09-27 1976-11-02 Richardson-Merrell Inc. 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives
US4119775A (en) 1974-09-27 1978-10-10 Richardson-Merrell Inc. 4-Oxo-1-pyridinyl cephalosporin derivatives
CN105017286B (zh) * 2015-07-09 2017-11-28 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢类抗感染药物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HU167635B (pl) 1975-11-28
DE2345402A1 (de) 1975-03-20
AT336787B (de) 1977-05-25
CS189667B2 (en) 1979-04-30
US4243810A (en) 1981-01-06
GB1436990A (en) 1976-05-26
BE819591A (fr) 1975-03-05
ATA716574A (de) 1976-09-15
GT197960872A (es) 1981-05-26
ZA745161B (en) 1975-08-27
DE2345402B2 (de) 1980-02-14
DE2345402C3 (de) 1980-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0136721B1 (en) Carboxyalkenamidocephalosporins
US3828037A (en) Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
NO832387L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere
KR880001816B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
EP0153709B1 (en) Novel cephalosporin derivatives
EP0182210B1 (en) Cephalosporin derivatives
IE65926B1 (en) Thioalkylthio cephalosporin derivatives
NO784366L (no) Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
JPS6156239B2 (pl)
US4731361A (en) Alkeneamidocephalosporin esters
PL95931B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych cefemu
WO2020204715A1 (en) Prodrug inhibitors
EP0128536B1 (en) Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives
US4153693A (en) 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridylacetamido cephalosporins and their utilization as medicinal agents for combating bacterial infections
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US3813376A (en) 7-(o-aminomethylphenyl-acetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
KR880001775B1 (ko) 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US3222362A (en) Arylaminoalkyl cephalosporins
US4132789A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them
KR930007814B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JP3238209B2 (ja) チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体
JPS6133825B2 (pl)
JPH0521912B2 (pl)
US3910899A (en) 7-(2-Aminomethylphenyl-acetamido)-3-{8 2-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl{9 -3-cephem-4-carboxylic acid
JPS6097984A (ja) セフエム誘導体、その製造方法および医薬組成物