DE1445684A1 - 7-Acylaminocephalosporansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
7-Acylaminocephalosporansaeurederivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
tanwälte
E 276/ Bre
, 27. Juni 1968
SIi IdIIy and Company, Indianapolis 6, Indiana, V.St.A.
Y-Acylaminocephaloeporansäurederivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Me Irfindung betrifft antibiotisch wirkende 7-Acylaminocephaloaporansäurederivate
der allgemeinen Formel
° A
R-CH2-C-NH-CH- CH CH2
O=C - H C-CH0-OC-CH-
V /
COOH
in der S «fei· Furyl-, fhienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet,
lind deren phaoazeutiach verträgliche Salze sowie ein Verfahren
zur Heretellung dieeer Verbindungen. Das Verfahren
809811/1089
ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter
V/eise 7-Aminocephalosporansäure etnweder mit einem Säurehalogenid, -anhyrid, -azid oder aktivierten
Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCH2OOOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge
eines Carbodiimide acyliert, und gegebenenfalls aus den auf diese Weise erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt.
Im Segensatz zu Cephalosporin C, das eine verhältnismassige
niedrige bakterienhemmende Wirkung besitzt, sind die Verfahrensprodukte äusserst wirkungsvolle
antibakterielle Mittel. Die Verbindungen sind weiterhin beständig gegen Penicillinase, sie sind säurestabil,
und sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen pathogene mikroorganismen, einschliesslich grampositiver
und granmegativer Bakterien. Wie aus nachstehender Tabelle ·
ersichtlich ist, sind die Verfahrensprodukte 2 bekannten Vergleichssubstanzen wirkungsmässig überlegen.
80S81 1/1089
S=SS=S
•Η | m | (β | •Η | |
H | •Η | •Η | T1 | |
O | U |
l>
O |
||
O
nt |
•Η | -P | ||
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CO
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ID |
|
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U | m | H | cd | U |
0) | H | 5 | ||
O | H | |||
§ | β | β | ||
,Q |
H
Oi |
O | ||
O | CO | |||
U
m |
||||
CQ | ||||
3-Hienyl-5-«e thyli eo -oxaeolyl~4~penieillin
oephaloepori*
2οο 2οο 2οο 2οο
25 25
13
2οο
2-Furylaoβtaaidooephaloeporaneäure
2-TkienylacetaaIdooepfealoeporansäure
y
©•pkaioeporaneäur·
H-Pyrrylace-Uuiidohlä
5 3
9 13
o,6 1,5 22
4 2o
8 23
6 13
In der ollifeit Tabelle sind die nach dea Schxagplatt·»-Prüfverfahren beetiauiten Mindeetkonzentrationen der jeweiligen
Verbindung ia fkgfan? angegeben, bei denen gegenüber den in
der Tabelle aufgeführten Mikroorganieaen eine Kemaung feetau«teilen iet.
.809811/1089
ils Beispiel für mögliche Salze der verfahrenegemäse erhaltenen
7—Acylaminoephalosporansäure können solche wasserlöslichen Salze, wie die natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-
und substituierten Ammoniumsalze sowie die weniger wasserlöslichen
Salze, wie die fltalcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und
Sibenzyläthylendiaminsalze, genannt werden·
Bin günstiges Acylierungsmittel ist das durch den oben definierten
Seat R substituierte Acetylcfalorid oder - bromid.
Die Acylierung wird in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Torzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen
und vorzugsweise bei verminderten Temperaturen, d.h. oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches und bie herauf
zu etwa 2ο 0C durchgeführt. In einer .typischen Ausführungsform
wird 7-Aninocephalosporaneäure zusammen mit einer genügenden
Menge Natriumbiearbonat (oder einer anderen geeigneten Base zur
Förderung der Auflösung) in wässerigem 5o volumprozentigem Aceton gelöst· Me Konzentration der 7-Aminocephalosporansäure beträgt
etwa 1 bis 4 Gewichtsprozent· DIb Lösung wird auf etwa 0
bis 5 0C abgekühlt und dann mit einer Lösung dee Aeylierungemittels
in etwa 2o$£gem Überschuss unter Rühren und Kühlen versetzt.
Der pH-Wert de· Gemisches kann, wenn er zur Veränderung
neigt, um den Neutralpunkt gehalten werden, indem man Kohlendyoxydgas
durch die Lösung perlen lässt. Nach beendeter Zugabe
dee AcylierungsBittels setzt man das Rühren des Reaktionsgemische
β fort und lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen·
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Hierauf säuert man das Reaktionsprodukt auf einen pH-Wert von
etwa 2 an und extrahiert sit einem organischen Lösungsmittel,
wie Bssigsäureäthyleeter. Der SsBigsäureäthylester wird auf
einen ρ'H-Wert von etwa 5,5 mit einer Base eingestellt, welche
das gewünschte Kation des SadProduktes enthält, und dann mit
Hasser extrahiert. Me wässrige lösung wi$d abgetrennt und zur
Trockene abgedämpft. Der Bückstand wird in möglichst wenig Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Zusatz von überschüssige« Iceton und nötigenfalls Äther ausgefällt· Das hierbei
erhaltene kristalline Erodukt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und getrocknet.
Die Acylierung lässt sich auf ait der durch irnn Rest B substituierten
Essigsäure durchführen, die zusammen sit einer äquiaolaren
Menge eines Carbodiimide, wie Ν,Ν'-Diiaopropylcarbodiiaid, H,N'-Dicyclohexylcarbodiiaid,
K, N' -Bis-( p-dimethylaminophenyl )-earbodiimid,
5-ithyl-N1-(eorpholinyl -äthylen)-carbodiimid eingesetst
wird,Die Acylierung verläuft in solchen fällen bei normalen Temperaturen.
Andererseits kann die durch den Best & substituierte JSasigsäure nach Hiwandlung in das Säureanhydrid oder -azid oder in
einen aktiTdsrten Ester ale Reaktionskomponente verwendet werden.
Viele der Acylierungsmittel sind, zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung, in der Literatur beschrieben, und eine Anzahl von
ihnen ist im Handel erhältlich. Alle diese Verbindungen sind nach an sich bekannten Methoden leicht herstellbar.
1/tÖ89
I A45684
Beiapiel 1
110 g T-Aminocephalosporansäure rand etwa 1 g Matriumbicarbonat
werden in einest Gemisch τοη 5o eca Wasser und 4o ecm Aceton aufgelöst.
Man rührt die Lösung in einem Eisbad und versetzt sie
mit 51o ag Furyl-(2)-acetyiacialorid, gelöst in Io car Aceton,
innerhalb eines Zeitraumes von etwa 3© Hinuten. Anschliessend
rührt man das Gemisch etwa 2,5 Stunden in der Kälte. Bas Reaktions«
gemisch wird hierauf unter vermindertem Druck von Aceton befreit. Sann werden loo cn Essigsäureäthylester zugegeben, und es wird
mit 1 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 5o onr Essigsäureäthylesier gewaschen und verworfen.
Me Essigsäiireäthylesterlösungen werden vereinigt und
mit 5o cm Wasser gewaschen. Der gewaschene Essigsäureäthyleeterextrakt
wird mit loo er Wasser gerührt und mit o,5 η Kalilauge
auf pH 5,5 eingestellt. Der erhaltene wässrige Extrakt wird abgetrennt
und unter vermindertem Brack zur Trockene eingedampft.
Man verreibt äen Rückstand mit wässrigem Aceton, filtriert die
Pestsubstanz ab und trocknet sie unter vermindertem Druck. Mas
■ _- erhält 1,4 g des Kaliumsalzes der T-^'-
-cepahlosporansäure. Die Uokristallisation des: Rohproduktes aus
einem Gemisch von Methyl- und leopropylalkohol ergibt 65o ag
gereinigtes Material ϊλΒβ3^59 m λι, S= 8 24o.
Das 2-Purylacetylehlorid wird aus 2—ifuranessigsäure (Flucker
und Mitarbeiter, j.Am.Chem.Soc. Bd. 62, 194o, S. 1512) durch Uesetzung
mit Oxalylchlorid in der folgenden Weise hergestellt: '
1,27 g 2-i^iranessigeäure werden mit o,84 g Fatriumbicarbonat
BAD
809811/1069, , ,,
in- 2ο cmr Wasser gelöst. Die Lösung wird unter veraindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Hiickstand wird in einen
Höraer pulverisiert und über !focht in einen Ofen getrocknet.
Das trocken« Pulver wird in Benzol auf geschlämmt und in einen SLsbad aligekühlt. Zur Aufschlämmung setzt nan 2 Tropfen Pyridin
und 3,8 g Oxalylchlorid zu. Sie Reaktion setzt unmittelbar ein.
■ach einer Stunde wird da« Sisbad entfernt, und nan rührt weiter»
2 Stunden, während das Reaktionsgemische sich auf Rauntemperatur erwärmt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur trockene ein*
gedampft· Der Bückstand wird Bit Benzol verrieben, das Benzol abgezogen und der Rückstand nochmals mit Benzol verrieben. Die
Lösung wird zur Abtrennung anorganischer Festsubstansen filt±±«rt.
Bas Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit· Das erhaltene Produkt wird für die Acylierung verwendet.
lfo4 g laliuasal* der 7-^f-Siienyl-(2t )-aeetaaido_7-cephalosporansäure (^aax 236 mya« ^= 11 5oo) werden nach dem Veiahren
von Beispiel 1 aus 56o mg fhienyl--l2)--acetylchlorid und l,o g
7-Aminocephalosporaneäure erhalten. Das fhienyl-(2-)-aeetylchlorid
wurde durch Behandlung von Thienyl-(2)-eissigeäure (Ernst, "Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft", S8nd 19, 1886«
Seite 3281) nit Tkionylchlorid in üblicher Weise hergestellt.
809811/1089
säure, glänzende Nadeln nach Umkristallisation aus Wasser
(>\max236 m/u, £= Io 17o und 26o m/U, €. - 1 24o) wird nach
dem Verfahren von Beispiel 1 aus 47o mg Thienyl-(3)-acetylchlorid, das aus Thienyl-(3)-essigsäure (Campaigne und Le
Suer, "J.Am.Chem.Soc.11, Bd.7o, 1948, S.1555) durch Behandlung
mit Thienylchlorid in üblicher Weise hergestellt worden ist,
und looo mg 7-Aminocephalosporansäure in guten Ausbeuten erhalten.
Das Natriumsalz der 7-/~21Thienyl-(2»)-acetamidq/-cephalosporansäure
wird durch Umsetzung von 3,8 g ^-Aminocephalosporansäure mit 2 g Natriumbiearbonat und 3,o g Thienyl-(2 )-acethylchlorid
nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung wässriger Natronlauge zur Extraktion hergestellt. Man erhält
nach der Umkristallisierung aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol 3t55 g Produkt (λ_ο^236 myu, S- 12 95oj
max /
Schulter bei 26ο α/U, B - 935ο·2
Zu l.o g N-Pyrrolessigsäure {hergestellt nach dem Verfahren von
Clemo und Mitarbeitern, J.Chem.Soe., 1931t S.49) in 25 ca'
Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 1,7 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 2§ ca-7 Tetrahydrofuran. Das krhaltene Gemisch wird
über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemsich wird abgefiltert und. das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgezogen. Die verbliebene wässrig·
808811/1089
■ζ -ζ
Lösung wird mit loo cm Wasser und loo cm^ Essigsäureäthylester
gerührt und mit 1 η Salzsäure auf pH 2,ο eingestellt. Die Essigeäureäthylesterphase
wird abgetrennt und eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wird in 2o cnr Äthanol gelöst und die lösung
•χ „
■it o,5 g Kaliuaacetat in Io cnr Äthanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 3oo mg des Kaliuaealzes der 7-/"N'~Pyrryl-(l')-acetamidq/-cephalosporaneäure (-^^58 m/u, €' * 7 67o.)
■it o,5 g Kaliuaacetat in Io cnr Äthanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 3oo mg des Kaliuaealzes der 7-/"N'~Pyrryl-(l')-acetamidq/-cephalosporaneäure (-^^58 m/u, €' * 7 67o.)
80981 1/1089
Claims (1)
- E 22 982 IVD/I2p
Eli Lilly and Gompany27. Juni 1968Pa t entans prtictt ©U) I T-Acylaminocephalosporansäurederivate der allgemeinen ν.-·"' Formelο ΑR-CH0-C-KH-CH . CH2I i I *O=C- —Ή C-CH2-O-C-CH,C-OHworin R eine ]?uryl-»t -Thienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salae.2.) Verfahren sur Herstellung von 7-Acylaminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen lormel0 S.R-CH2-C-HH-CH CH CH20=i i. C-CH9-O-C-CH-,1 0C-OH8098 11/1089sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise 7-AfflinocephaloBporansäure etweder mit einem Säurehalogenid, - anhydrid, - azid oder aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCHgCOOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimide acyliert und gegebenenfalls aus den so erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt*8Q98 1 1/1C89
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