DE1445684A1 - 7-Acylaminocephalosporansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

7-Acylaminocephalosporansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1445684A1 DE19621445684 DE1445684A DE1445684A1 DE 1445684 A1 DE1445684 A1 DE 1445684A1 DE 19621445684 DE19621445684 DE 19621445684 DE 1445684 A DE1445684 A DE 1445684A DE 1445684 A1 DE1445684 A1 DE 1445684A1
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Description

tanwälte
E 276/ Bre
, 27. Juni 1968
SIi IdIIy and Company, Indianapolis 6, Indiana, V.St.A.
Y-Acylaminocephaloeporansäurederivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Me Irfindung betrifft antibiotisch wirkende 7-Acylaminocephaloaporansäurederivate der allgemeinen Formel
° A
R-CH2-C-NH-CH- CH CH2
O=C - H C-CH0-OC-CH-
V /
COOH
in der S «fei· Furyl-, fhienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet, lind deren phaoazeutiach verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Heretellung dieeer Verbindungen. Das Verfahren
809811/1089
NeU# UntW taßön (Art 7 § I Mo*. Ζ n>.; $ .uz 3 oh Änd*runs»Oee· * 4. f. V
ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter V/eise 7-Aminocephalosporansäure etnweder mit einem Säurehalogenid, -anhyrid, -azid oder aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCH2OOOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimide acyliert, und gegebenenfalls aus den auf diese Weise erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt.
Im Segensatz zu Cephalosporin C, das eine verhältnismassige niedrige bakterienhemmende Wirkung besitzt, sind die Verfahrensprodukte äusserst wirkungsvolle antibakterielle Mittel. Die Verbindungen sind weiterhin beständig gegen Penicillinase, sie sind säurestabil, und sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen pathogene mikroorganismen, einschliesslich grampositiver und granmegativer Bakterien. Wie aus nachstehender Tabelle · ersichtlich ist, sind die Verfahrensprodukte 2 bekannten Vergleichssubstanzen wirkungsmässig überlegen.
80S81 1/1089
Tabelle
S=SS=S
Vergleicjaeeubstanzen
•Η m (β •Η
H •Η •Η T1
O U l>
O
O
nt 		•Η -P
a CO
•Η 		M •Η
t 0) #\
Pi O <α W
ID
S
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O © O) α}
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U m H cd U
0) H 5
O H
§ β β
,Q H
Oi 		O
O CO
U
m
CQ
3-Hienyl-5-«e thyli eo -oxaeolyl~4~penieillin
oephaloepori*
2οο 2οο 2οο 2οο
25 25
13
2οο
2-Furylaoβtaaidooephaloeporaneäure
2-TkienylacetaaIdooepfealoeporansäure
y ©•pkaioeporaneäur·
H-Pyrrylace-Uuiidohlä
5 3
9 13
o,6 1,5 22
4 2o
8 23
6 13
In der ollifeit Tabelle sind die nach dea Schxagplatt·»-Prüfverfahren beetiauiten Mindeetkonzentrationen der jeweiligen Verbindung ia fkgfan? angegeben, bei denen gegenüber den in der Tabelle aufgeführten Mikroorganieaen eine Kemaung feetau«teilen iet.
.809811/1089
ils Beispiel für mögliche Salze der verfahrenegemäse erhaltenen 7—Acylaminoephalosporansäure können solche wasserlöslichen Salze, wie die natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze sowie die weniger wasserlöslichen Salze, wie die fltalcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Sibenzyläthylendiaminsalze, genannt werden·
Bin günstiges Acylierungsmittel ist das durch den oben definierten Seat R substituierte Acetylcfalorid oder - bromid. Die Acylierung wird in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Torzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen und vorzugsweise bei verminderten Temperaturen, d.h. oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches und bie herauf zu etwa 2ο 0C durchgeführt. In einer .typischen Ausführungsform wird 7-Aninocephalosporaneäure zusammen mit einer genügenden Menge Natriumbiearbonat (oder einer anderen geeigneten Base zur Förderung der Auflösung) in wässerigem 5o volumprozentigem Aceton gelöst· Me Konzentration der 7-Aminocephalosporansäure beträgt etwa 1 bis 4 Gewichtsprozent· DIb Lösung wird auf etwa 0 bis 5 0C abgekühlt und dann mit einer Lösung dee Aeylierungemittels in etwa 2o$£gem Überschuss unter Rühren und Kühlen versetzt. Der pH-Wert de· Gemisches kann, wenn er zur Veränderung neigt, um den Neutralpunkt gehalten werden, indem man Kohlendyoxydgas durch die Lösung perlen lässt. Nach beendeter Zugabe dee AcylierungsBittels setzt man das Rühren des Reaktionsgemische β fort und lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen·
809811/1089
Hierauf säuert man das Reaktionsprodukt auf einen pH-Wert von etwa 2 an und extrahiert sit einem organischen Lösungsmittel, wie Bssigsäureäthyleeter. Der SsBigsäureäthylester wird auf einen ρ'H-Wert von etwa 5,5 mit einer Base eingestellt, welche das gewünschte Kation des SadProduktes enthält, und dann mit Hasser extrahiert. Me wässrige lösung wi$d abgetrennt und zur Trockene abgedämpft. Der Bückstand wird in möglichst wenig Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Zusatz von überschüssige« Iceton und nötigenfalls Äther ausgefällt· Das hierbei erhaltene kristalline Erodukt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Die Acylierung lässt sich auf ait der durch irnn Rest B substituierten Essigsäure durchführen, die zusammen sit einer äquiaolaren Menge eines Carbodiimide, wie Ν,Ν'-Diiaopropylcarbodiiaid, H,N'-Dicyclohexylcarbodiiaid, K, N' -Bis-( p-dimethylaminophenyl )-earbodiimid, 5-ithyl-N1-(eorpholinyl -äthylen)-carbodiimid eingesetst wird,Die Acylierung verläuft in solchen fällen bei normalen Temperaturen. Andererseits kann die durch den Best & substituierte JSasigsäure nach Hiwandlung in das Säureanhydrid oder -azid oder in einen aktiTdsrten Ester ale Reaktionskomponente verwendet werden.
Viele der Acylierungsmittel sind, zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung, in der Literatur beschrieben, und eine Anzahl von ihnen ist im Handel erhältlich. Alle diese Verbindungen sind nach an sich bekannten Methoden leicht herstellbar.
1/tÖ89
I A45684
Beiapiel 1
110 g T-Aminocephalosporansäure rand etwa 1 g Matriumbicarbonat werden in einest Gemisch τοη 5o eca Wasser und 4o ecm Aceton aufgelöst. Man rührt die Lösung in einem Eisbad und versetzt sie mit 51o ag Furyl-(2)-acetyiacialorid, gelöst in Io car Aceton, innerhalb eines Zeitraumes von etwa 3© Hinuten. Anschliessend rührt man das Gemisch etwa 2,5 Stunden in der Kälte. Bas Reaktions« gemisch wird hierauf unter vermindertem Druck von Aceton befreit. Sann werden loo cn Essigsäureäthylester zugegeben, und es wird mit 1 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 5o onr Essigsäureäthylesier gewaschen und verworfen. Me Essigsäiireäthylesterlösungen werden vereinigt und mit 5o cm Wasser gewaschen. Der gewaschene Essigsäureäthyleeterextrakt wird mit loo er Wasser gerührt und mit o,5 η Kalilauge auf pH 5,5 eingestellt. Der erhaltene wässrige Extrakt wird abgetrennt und unter vermindertem Brack zur Trockene eingedampft. Man verreibt äen Rückstand mit wässrigem Aceton, filtriert die Pestsubstanz ab und trocknet sie unter vermindertem Druck. Mas
■ _- erhält 1,4 g des Kaliumsalzes der T-^'- -cepahlosporansäure. Die Uokristallisation des: Rohproduktes aus einem Gemisch von Methyl- und leopropylalkohol ergibt 65o ag gereinigtes Material ϊλΒβ3^59 m λι, S= 8 24o.
Das 2-Purylacetylehlorid wird aus 2—ifuranessigsäure (Flucker und Mitarbeiter, j.Am.Chem.Soc. Bd. 62, 194o, S. 1512) durch Uesetzung mit Oxalylchlorid in der folgenden Weise hergestellt: '
1,27 g 2-i^iranessigeäure werden mit o,84 g Fatriumbicarbonat
BAD
809811/1069, , ,,
in- 2ο cmr Wasser gelöst. Die Lösung wird unter veraindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Hiickstand wird in einen Höraer pulverisiert und über !focht in einen Ofen getrocknet. Das trocken« Pulver wird in Benzol auf geschlämmt und in einen SLsbad aligekühlt. Zur Aufschlämmung setzt nan 2 Tropfen Pyridin und 3,8 g Oxalylchlorid zu. Sie Reaktion setzt unmittelbar ein. ■ach einer Stunde wird da« Sisbad entfernt, und nan rührt weiter» 2 Stunden, während das Reaktionsgemische sich auf Rauntemperatur erwärmt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur trockene ein* gedampft· Der Bückstand wird Bit Benzol verrieben, das Benzol abgezogen und der Rückstand nochmals mit Benzol verrieben. Die Lösung wird zur Abtrennung anorganischer Festsubstansen filt±±«rt. Bas Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit· Das erhaltene Produkt wird für die Acylierung verwendet.
Beispiel 2
lfo4 g laliuasal* der 7-^f-Siienyl-(2t )-aeetaaido_7-cephalosporansäure (^aax 236 mya« ^= 11 5oo) werden nach dem Veiahren von Beispiel 1 aus 56o mg fhienyl--l2)--acetylchlorid und l,o g 7-Aminocephalosporaneäure erhalten. Das fhienyl-(2-)-aeetylchlorid wurde durch Behandlung von Thienyl-(2)-eissigeäure (Ernst, "Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft", S8nd 19, 1886« Seite 3281) nit Tkionylchlorid in üblicher Weise hergestellt.
Beispiel 3 Dme Kaliumsalz der 7-/"Thienyl-(3f ^-acetamidoy-cephaloeporan-
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säure, glänzende Nadeln nach Umkristallisation aus Wasser (>\max236 m/u, £= Io 17o und 26o m/U, €. - 1 24o) wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus 47o mg Thienyl-(3)-acetylchlorid, das aus Thienyl-(3)-essigsäure (Campaigne und Le Suer, "J.Am.Chem.Soc.11, Bd.7o, 1948, S.1555) durch Behandlung mit Thienylchlorid in üblicher Weise hergestellt worden ist, und looo mg 7-Aminocephalosporansäure in guten Ausbeuten erhalten.
Beispiel 4
Das Natriumsalz der 7-/~21Thienyl-(2»)-acetamidq/-cephalosporansäure wird durch Umsetzung von 3,8 g ^-Aminocephalosporansäure mit 2 g Natriumbiearbonat und 3,o g Thienyl-(2 )-acethylchlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung wässriger Natronlauge zur Extraktion hergestellt. Man erhält nach der Umkristallisierung aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol 3t55 g Produkt (λ_ο^236 myu, S- 12 95oj
max /
Schulter bei 26ο α/U, B - 935ο·2
Beispiel 5
Zu l.o g N-Pyrrolessigsäure {hergestellt nach dem Verfahren von Clemo und Mitarbeitern, J.Chem.Soe., 1931t S.49) in 25 ca' Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 1,7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 2§ ca-7 Tetrahydrofuran. Das krhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemsich wird abgefiltert und. das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgezogen. Die verbliebene wässrig·
808811/1089
■ζ -ζ
Lösung wird mit loo cm Wasser und loo cm^ Essigsäureäthylester gerührt und mit 1 η Salzsäure auf pH 2,ο eingestellt. Die Essigeäureäthylesterphase wird abgetrennt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 2o cnr Äthanol gelöst und die lösung
•χ „
■it o,5 g Kaliuaacetat in Io cnr Äthanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 3oo mg des Kaliuaealzes der 7-/"N'~Pyrryl-(l')-acetamidq/-cephalosporaneäure (-^^58 m/u, €' * 7 67o.)
80981 1/1089

Claims (1)

  1. E 22 982 IVD/I2p
    Eli Lilly and Gompany
    27. Juni 1968
    Pa t entans prtictt ©
    U) I T-Acylaminocephalosporansäurederivate der allgemeinen ν.-·"' Formel
    ο Α
    R-CH0-C-KH-CH . CH
    2I i I *
    O=C- —Ή C-CH2-O-C-CH,
    C-OH
    worin R eine ]?uryl-»t -Thienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salae.
    2.) Verfahren sur Herstellung von 7-Acylaminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen lormel
    0 S.
    R-CH2-C-HH-CH CH CH2
    0=i i. C-CH9-O-C-CH-,
    1 0
    C-OH
    8098 11/1089
    sowie von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise 7-AfflinocephaloBporansäure etweder mit einem Säurehalogenid, - anhydrid, - azid oder aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCHgCOOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimide acyliert und gegebenenfalls aus den so erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt*
    8Q98 1 1/1C89
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