CH626090A5

CH626090A5 -

Info

Publication number: CH626090A5
Application number: CH1160675A
Authority: CH
Inventors: Robert Michael Demarinis; Jerry Arnold Weisbach
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1974-09-09
Filing date: 1975-09-08
Publication date: 1981-10-30
Also published as: GB1526793A; IE41899B1; JPS5154582A; CA1059989A; JPS6123197B2; NL7510618A; LU73346A1; DE2539411A1; ES440789A1; IE41899L; US4059578A; FR2283689A1; FR2283689B1

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstel-20 len von Cephamycinen der allgemeinen Formel I

RS(0) CH9C0NH

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Cephalosporinen der Cephamycinreihe mit wertvollen antibakteriellen Eigenschaften.

Kürzlich wurde über eine neue Reihe von natürlichen Cephalosporinen berichtet, die als Cephamycine bezeichnet

COO H

30 in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine -CF3, CF3CH2- oder -CHjCN-Gruppe bedeutet, n den Wert 0, 1 oder 2 hat und X die Acetoxygruppe oder den Rest S-Het bedeutet, wobei Het eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 35 substituierte Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxa-diazolylgruppe bedeutet, und deren Salze mit Basen.

Bevorzugte Acylreste in der 7-Stellung sind die Trifluor-methylmercaptoacetyl-, Trifluormethylsulfinylacetyl-, Tri-fluormethylsulfonylacetyl-, Trifluoräthylmercaptoacetyl-, Tri-40 fluoräthylsulfinylacetyl-, Cyanomethylmercaptoacetyl-, Cyano-methylfulfinylacetyl-, Cyanomethylsulfonylacetyl-,, Methyl-mercaptoacetyl-, Methylsulfinylacetyl- und Methylsulfonyl-acetylgruppe.

Besonders bevorzugte Acylreste sind die Trifluormethyl-45 mercaptoacetyl-, Trifluoräthylsulfinylacetyl-, Cyanomethylmercaptoacetyl-, Cyanomethylsulfinylacetyl-, Methylsulfonyl-acetyl- und Methylmercaptoacetylgruppe.

Bevorzugte Substituenten in der 3-Stellung sind solche, bei denen X die Acetoxygruppe oder den Rest S-Het bedeu-50 tet, wobei Het die Tetrazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Tria-zolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl- oder 1,3,4-Oxadiazolylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert sind. Es können 1 oder 2 Methylgruppen vorhanden sein, die an Kohlenstoff- oder an Heteroatome gebunden sein können. 55 Besonders bevorzugte Substituenten in der 3-Stellung sind solche, bei denen X die Acetoxygruppe oder die 1-Methylte-trazol-5-ylthiogruppe bedeutet.

Aufgrund ihrer Carbonsäuregruppe bilden die Verbindungen Salze mit Basen. Die Salze werden nach üblichen 60 Verfahren unter Verwendung einer Reihe von Basen, die nicht toxische, pharmakologisch verträgliche Kationen, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumkationen, enthalten, hergestellt.

Die Verbindungen werden durch Acylierung entsprechender 7/5-Amino-7c!-methoxycephaIosporinkerne mit einem entsprechenden Essigsäurederivat hergestellt. Das Essigsäurederivat wird zur Acylierung nach einem üblichen Verfahren aktiviert. Beispielsweise wird es als gemischtes Anhydrid,

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Säurechlorid oder aktivierter Ester eingesetzt. Ausserdem können Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden, wenn die Carboxylgruppe am Cephemkern mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe geschützt ist. Esterschutzgruppen sind bekannt. Beispiele sind die tert.- 5 Butyl-, Trichloräthyl-, Benzhydryl-, Benzoxymethyl-, Benzyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrophenyl- oder --Nitrobenzylgruppe.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen, in denen X den Rest S-Het bedeutet, besteht darin, die 10 Acetoxygruppe von 7a-Methoxy-7/?-substituierten-acetamido-cephalosporansauren, die auf die vorbeschriebene Weise hergestellt werden, durch eine entsprechende Heterocyclothiol-gruppe zu ersetzen.

Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder 15 können nach analogen Verfahren hergestellt werden, oder werden hier beschrieben. Die 7/?-Amino-7a-methoxycephem-kerne werden aus den entsprechenden 7/î-Aminocephemker-nen gemäss J. Org. Chem., Bd. 38 (1973), S. 2857, oder BE-PS 794 554 (Farmdoc 46690U) nach analogen Verfahren 20 hergestellt. Trifluormethylmercaptoessigsäure wird gemäss der UP-PS 3 828 037 hergestellt. Trifluormethylsulfinylessigsäure wird durch Oxidation von Trifluormethylmercaptoessigsäure gemäss dem in Zh. Obshch. Khim., Bd. 35 (1965), S. 1628 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Alkylmercaptoessig- 25 säuren werden nach Standardverfahren durch Umsetzung eines Alkylmercaptans mit Bromessigsäure in Gegenwart einer Base hergestellt. Diese Alkylmercaptoessigsäuren oder die entsprechenden Ester werden nach bekannten Verfahren mit 1 oder 2 Äquivalenten eines Oxidationsmittels, wie 30

m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert, wodurch man die Alkyl-sulfinyl- bzw. Alkylsulfonylderivate erhält. Die Essigsäurederivate, in denen R die Cyanomethyl- oder Trifluoräthyl-gruppe bedeutet, werden in analoger Weise zu den vorgenannten Alkylderivaten hergestellt.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit antibakterieller Wirkung gegen gram-positive und gramnegative Mikroorganismen. Die Erfindung betrifft daher auch Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der Erfindung und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen. 40

Die neuen Verbindungen sind besonders wertvolle Wirkstoffe, da sie auch gegen Organismen, die im allgemeinen gegenüber Cephalosporinen resistent sind, wie Proteus, Serratia, Enterobacter und Pseudomonas, wirken. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach dem in Antib. 45 Chemother., Bd. 9 (1950), S. 307 beschriebenen Standard-Röhrchen-Verdünnungstest bestimmt. 7a-Methoxy-7/?-tri-fluormethylmercaptoacetamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure weist minimale Hemmkonzentrationen im Bereich von 0,8 bis mehr als 200 ,«g/ml auf, 50 wenn es gegenüber verschiedenen Bakterien getestet wird. Ausserdem weisen die Verbindungen den Vorteil auf, dass sie höhere und länger anhaltende Blutkonzentrationen ergeben, als vergleichbare Verbindungen.

Die Verbindungen können wie andere bekannte Cepha- 55 losporine nach üblichen Verfahren zu Arzneipräparaten konfektioniert werden. Bei der Prophylaxe oder Therapie von bakteriellen Infektionen werden sie parenteral als sterile wässrige Lösungen oder oral als Kapseln, Tabletten oder Suspensionen verabfolgt. Die Dosis hängt je vom Alter, Kör- 60 pergrösse und Allgemeinzustand des Patienten sowie von der Stärke der Infektion ab. Es können tägliche Dosen von 1 bis 5 g in mehreren Einzeldosen, üblicherweise 2 bis 6 Dosen täglich, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. 65

Herstellung von Ausgangsmaterialien

Eine Suspension von 11,5 g (0,03 Mol) 7-Amino-3-(l-

methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 225 ml Methanol wird unter Erwärmen gerührt, bis eine trübe Suspension entsteht. Dieses Gemisch wird mit 3,71 g (0,035 Mol) Benzaldehyd in einer geringen Menge Methanol versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten gerührt und anschliessend auf 0° C gekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.

8,5 g (18 mMol) des vorstehend erhaltenen Imins in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf —70° C abgekühlt und mit 11 ml (19,8 mMol) einer 1,8 m Phenyllithiumlösung behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und anschliessend mit 2,52 g (20 mMol) Methylmethanthiosulfonat in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in der Kälte gerührt und anschliessend mit 1,5 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Lösung wird sodann in 200 ml Wasser gegossen und mit 500 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser, 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 7a-Methylthioderi-vat wird an Kieselgel mit Benzol als Elutionsmittel chroma-tographiert.

Das vorstehend erhaltene 7a-Methylthioderivat (1,09 g, 2,0 mMol) wird in 20 ml Aceton gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 400 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Aceton behandelt. Die Lösung wird auf etwa 5 ml eingedampft und so lange mit Diäthyläther versetzt, bis die Lösung trüb wird. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle des gebildeten Salzes abfiltriert und getrocknet. Das Salz wird in 100 ml Chloroform suspendiert und mit 5prozentiger Natriumcarbonatlösung gerührt. Die organische Phase wird getrocknet und auf etwa 2 ml eingedampft. Diäthyläther wird zugegeben, und die erhaltene Lösung wird abgekühlt. Es bilden sich Kristalle des 7ß-Amino-7a-methylthiocephem-derivats.

Das vorstehende Produkt (473 mg) wird in 25 ml Methanol und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf —15° C abgekühlt. Sodann werden 0,275 g wasserfreies Pyridin und schliesslich 725 mg HgCh zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 7/î-Amino-7a-me-thoxy-3-(l-methyltetrazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure-tert.-butylester.

Man erhält unter entsprechender Substitution des 7-Aminocephemkerns folgende Verbindungen:

7/j-Amino-7«-methoxycephalosporansäure-tert.-butylester, 7/j-Amino-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester,

7/j-Amino-7 a-methoxy-3 -(5-methyl-1, 3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester,

7/6>-Amino-7«-methoxy-3-(l-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthio-

methyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester,

7/)-Amino-7a-methoxy-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester,

7/?-Amino-7a-methoxy-3-(4,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester.

Eine Lösung von 1,12 g (35 mMol) wasserfreiem Methanol in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf —20° C gekühlt und mit 16,7 g 2,1 m n-Butyllithium behandelt. Diese Lösung wird auf —68° C gekühlt und sodann innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,09 g (10 mMol) 7-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-cephalosporansäure-tert.-butylester versetzt. Die Lösung wird stark gerührt, wobei 1,08 g (10 mMol) tert.-Butylhypochlorit zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei —70° C weiter gerührt und anschliessend auf —25° C erwärmt. Bei dieser

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Temperatur wird es 1 Stunde stehengelassen. Sodann wird 7a-Methoxy-7/8-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(l-

die Lösung durch Zusatz von 2 ml Essigsäure hydrolisiert. methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

Das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält ein zähes 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(4-

Öl, das mit Essigsäureäthylester und Wasser ausgeschüttelt methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

wird. Die organische Phase wird mit 5prozentiger Natrium- 5 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(4,5-

hydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewa- dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-

schen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 7a-Methoxy- säure.

7^-(p-nitrobenzyIoxycarbonylamino)-cephalosporansäure- Beispiel 3

tert.-butylester. Eiiie Lösung von 466 mg (1 mMol) des Natriumsalzes

Das vorstehende Produkt (4,32 g, 8 mMol) wird in 150 ml io der 7a-Methoxy-7ß-trifluormethylmercaptoacetamidocepha-Essigsäureäthylester gelöst und 4 Stunden bei einem Druck losporänsäure, 101 mg (1 mMol) 4-Mercapto-l,2,3-triazol von 4,2 at über 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff un<j §4 mg q mMol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml hydriert. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und eines phosphatpuffers vom pH-Wert 6,4 wird 18 Stunden bei das Filtrat über 16 g Kieselgel eingedampft. Der Feststoff 56° c gerührt Anschliessend wird die Lösung mit 3 n Salzwird mit 15 ml Methylenchlorid versetzt. Man lässt das Ge- 15 säure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Essigsäureäthyl-misch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Sodann werden ester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und einge-weitere 16 g Kieselgel zugesetzt, und das Gemisch wird wei- dampft. Man erhält 7a-Methoxy-7/5-trifluormethylmercapto-tere 2 Stunden stehengelassen. Sodann wird das Gemisch acetamido-3-(l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-abfiltriert und das Kieselgel dreimal mit je 150 ml Chloro- bonsäure form extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 20 Wird 3-Mercapto-5-methyl-l,2,4-triazol im vorstehenden eingedampft. Man erhält 7a-Methoxy-7/?-aminocephalo- Verfahren verwendet, soerhält man 7a-Methoxy-7/?-trifluor-

sporansäure-tert.-butylester. methylmercaptoacetamido-3-(5-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthio-

Beispiel 1 methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

430 mg (1,2 mMol) 7 ß - Amino-7 a-methoxy-3 - (1-methyl- ^

tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butyl- 25 .

ester, 192 mg (1,2 mMol) Trifluormethylmercaptoessigsäure . Durch Umsetzung von Trifluormethylsulfinylessigsäure und 247 mg (1,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiome-Tetrahydrofuran gelöst und 1 Stunde gerührt. Sodann werden thyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester erhält man ge-

jeweils weitere 50 mg Trifluormethylmercaptoessigsäure und mäss Beispiel 1 7«-Methoxy-7/9-trifluormethylsulfinylaceta-

Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird so- 30 mido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-

dann über Nacht stehengelassen. Anschliessend wird abfil- bonsäure.

triert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Beispiel 5

Essigsäureäthylester gelöst und mit verdünnter Salzsäure, Gemäss Beispiel 4 erhält man unter Verwendung der 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ge- Produkte von Beispiel B folgende Verbindungen:

waschen. Die organische Phase wird getrocknet und einge- 35 7a-Methoxy-7/J-trifluormethylsulfinylacetamidocepha-

dampft. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung losporänsäure,

von Benzol und einer Lösung von 10 %> Aceton in Benzol 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylsulfinylacetamido-3-(5-me-

als Elutionsmittel chromatographiert. thyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

Der tert.-Butylester wird in 2 ml eines l:l-Gemisches von 7a-Methoxy-7/j-trifluormethylsulfinylacetamido-3-(5-me-

Trifluoressigsäure und m-Dimethoxybenzol gelöst und 40 thyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das 7a-Methoxy-7,9-trifluormethylsulfinylacetamido-3-(l-me-

Reaktionsgemisch in 50 ml Essigsäureäthylester gegossen und thyl-l,2,3-triazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

mit 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. 7a-Methoxy-7/j-trifluormethylsulfinylacetamido-3-(4-me-

Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Der thyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

Extrakt wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit Essig- 45 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylsulfinylacetamido-3-(4,5-

säureäthylester überschichtet und mit 3 n Salzsäure auf den dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-

pH-Wert 1 angesäuert. Die Phasen werden getrennt, und die säure.

wässrige Phase wird nochmals mit Essigsäureäthylester extra- Beispiel 6

hiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden ge- Eine Lösung von 7/?-Ammo-7a-methoxy-3-(l-methyltetra-

trocknet und eingedampft. Man erhält 7a-Methoxy-7/?-tri- 50 zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in gleichen Vo-

fluormethylmercaptoacetamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthio- lumina Aceton und 3prozentiger Natriumhydrogencarbonat-

methyl)-3-cephem-4-carbonsäure. lösung wird auf —20° C gekühlt und tropfenweise mit einer

Die Säure wird in 10 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung von Methylmercaptoacetylchlorid in Aceton versetzt.

Lösung wird mit 30prozentigem Natrium-2-äthylhexanoat in Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei —15° C gerührt

Isopropanol (200 mg) versetzt. Zur Ausfällung des Natrium- 5J und anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lö-

salzes wird Diäthyläther tropfenweise zugegebn. Das Salz sung wird mit Diäthyläther gewaschen, mit Essigsäureäthyl-

wird gewonnen. ester überschichtet und mit 3 n Salzsäure auf den pH-Wert

Beispiel 2 35 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und

Gemäss Beispiel 1 werden unter Verwendung der Pro- die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert,

dukte von Beispiel B folgende Verbindungen hergestellt: 60 Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen werden getrocknet

7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamidocephalo- und eingedampft. Man erhält 7a-Methoxy-7/?-methylmercapto-

sporansäure. acetamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-

7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(5- carbonsäure.

methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon- Beispiel 7

säure, 65 Gemäss Beispiel 6 erhalt man unter Verwendung der

7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamido-3- Produkte von Beispiel B folgende Verbindungen:

(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car- 7a-Methoxy-7/5-methyImercaptoacetamidocephalosporan-

bonsäure, säure,

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7«-Methoxy-7/î-methylmercaptoacetamido-3-(5-methyl-],3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7f(-Methoxy-7/)-methylmercaptoacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/i-methylmercaptoacetamido-3-(l-methyl-

1.2.3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/j'-methylmercaptoacetamido-3-(4-methyl-

J,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/i-methylmercaptoacetamido-3-(4,5-dime-thyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 8

Methylsulfinylessigsäure, 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester und Dicyclohexylcarbodiimid werden gemäss Beispiel 1 zu 7a-Methoxy-7/?-methylsulfinylacetamido-3-(l-me-thyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt.

Beispiel 9

Durch Acylierung der Produkte von Beispiel B mit Methylsulfinylessigsäure gemäss Beispiel 1 erhält man folgende Verbindungen:

7a-Methoxy-7/)-methylsulfinylacetamidocephalosporan-säure,

7f/.-Methoxy-7/j-methyIsulfinylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazo!-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/î-methylsulfinylacetamido-3-(5-methyl-

1.3.4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/j-methylsulfinylacetamido-3-(l-methyl-

1.2.3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/?-methyIsulfinylacetamido-3-(4-methyl-

1.2.4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/?-methylsulfinylacetamido-3-(4,5-dimethyl-

l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 10

Eine Suspension von 7ltf-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird mit soviel Triäthylamin versetzt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Anschliessend wird 1 Äquivalent N-Hydroxysuccinimidyl-methylsulfonylacetat zugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Diäthyläther eingetropft. Das Produkt wird abfiltriert, in Wasser, das Triäthylamine enthält, gelöst, und anschliessend auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die saure wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. Das Produkt 7a-Methoxy-7/?-methylsuIfonylacetamido-3-(l-me-thyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird als Natriumsalz durch Zusatz von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol und anschliessenden Zusatz von Diäthyläther isoliert. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert.

Beispiel 11

Gemäss Beispiel 10 erhält man durch Acylierung der Produkte von Beispiel B folgende Verbindungen:

7«-Methoxy-7//-methylsulfonylacetamidocephalosporan-säure,

7a-Methoxy~7/j-methylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7rt-Methoxy-7/j-methylsulfonylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methyl-7/)-methylsulfonylacetamido-3-(l-methyl-

1.2.3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7«-Methoxy-7/j-methylsulfonylacetamido-3-(4-methyl-

1.2.4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7«-Methoxy-7/?-methylsuifonylacetamido-3-(4,5-dimethyl-

l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 12

Gemäss Beispiel 10 wird 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(l-me-

thyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit N-Hydroxysuccinimidylcyanomethylmercaptoacetat zu 7a-Methoxy-7/?-cyanomethyImercaptoacetamido-3-(l-methylte-trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure aeyliert.

Beispiel 13

Gemäss Beispiel 12 werden die Produkte von Beispiel B zu folgenden Verbindungen aeyliert:

7a-Methoxy-7/?-cyanomethylmercaptoacetamidocepha-losporansäure,

7a-Methoxy-7/?-cyanomethylmercaptoacetamido-3-(5-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/î-cyanomethyImercaptoacetamido-3-(5-me-thyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/î-cyanomethylmercaptoacetamido-3-(l-me-thyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/?-cyanomethylmercaptoacetamido-3-(4-me-thyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/j-cyanomethylmercaptoacetamido-3-(4,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.

Beispiel 14

Unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimidylcyano-methylsulfinylacetat anstelle von N-Hydroxysuccinimidyl-cyanomethylmercaptoacetat erhält man gemäss Beispiel 12 7«-Methoxy-7/j-cyanomethylsulfinylacetamido-3-(l-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 15

Gemäss Beispiel 14 erhält man durch Acylierung der Produkte von Beispiel B folgende Verbindungen:

7a-Methoxy-7/?-cyanomethylsulfinylacetamidocephalospo-ransäure,

7a-Methoxy-7/î-cyanomethylsulfinylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/>-cyanomethylsulfinylacetamido-3-(5-me-thyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/i-cyanomethylsulfinylacetamido-3-(l-me-thyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7a-Methoxy-7/j-cyanomethylsulfinylacetamido-3-(4-me-thyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7«-Methoxy-7/j-cyanomethylsulfinylacetamido-3-(4,5-di-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 16

Durch Acylierung des 7/?-Aminocephemderivats von Beispiel 6 mit Trifluoräthylmercaptoacetylchlorid erhält man in analoger Weise 7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylmercaptoaceta-mido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure.

Beispiel 17

Gemäss Beispiel 16 erhält man durch Acylierung der Produkte von Beispiel B folgende Verbindungen:

7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylmercaptoacetamido-cephalosporansäure,

7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylmercaptoacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,

7a-Methoxy-7/J~trifluoräthylmercaptoacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,

7a-Methoxy-7/j-trifluoräthylmercaptoacetamido-3-(l-methyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7 a-Methoxy-7 ß-trif luoräthylmercaptoacetamido-3 -(4-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/<-trifluoräthylmercaptoacetamido-3-(4,5-dimethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.

Beispiel 18

Gemäss Beispiel 10 erhält man unter Verwendung von

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N-Hydroxysuccinimidyltrifluoräthylsulfinylacetat anstelle von N-Hydroxysuccinimidylmethylsulfonylacetat als Produkt 7a-Methoxy-7/?-trifluoräthyIsulfinyIacetamido-3-(l-methyltetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 19

Gemäss Beispiel 18 erhält man durch Acylierung der Produkte von Beispiel B folgende Verbindungen:

7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylsulfinylacetamidocepha-losporansäure,

7a-Methoxy-7/5-trifluoräthylsulfinylacetamido-3-(5-me-thyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylsulfinylacetamido-3-(5-me-thyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylsulfinylacetamido-3-(l-me-thyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7 a-Methoxy-7 /9-trifluoräthylsulfinylacetamido-3 - (4-me-thyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7«-Methoxy-7/j-trifluoräthylsulfinylacetamido-3-(4,5-dime-thyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 20

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylsulfinylacetamidocepha-losporansäure,

7a-Methoxy-7/?-methylmercaptoacetamidocephalosporan-säure,

7a-Methoxy-7/?-methylsulfinylacetamidocephalosporan-säure,

7a-Methoxy-7/S-methylsulfonylacetamidocephalosporan-säure,

7a-Methoxy-7/?-cyanomethylmercaptoacetamidocepha-losporansäure,

7a-Methoxy-7/S-cyanomethylsulfinylacetamidocepha-losporansäure,

7 626 090

7a-Methoxy-7jS-trifluoräthylmercaptoacetamidocephalo-sporansäure und

7«-Methoxy-7/?-trifluoräthylsulfinylacetamidocepha-losporansäure anstelle von 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmer-5 captoacetamidocephalosporansäure folgende Verbindungen: 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylsulfinylacetamido-3-(l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/î-methylmercaptoacetamido-3-(l,2,3-tria-zol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, io 7a-Methoxy-7/j-methylsulfinylacetamido-3-(l:2,3-triazol-4-ylthi0methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/5'-methylsulfonylacetamido-3-(l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/<-cyanomethyImercaptoacetamido-3-(l,2,3-15 triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7ß-cyanomethylsulf inylacetamido-3 - (1,2,3 -triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylmercaptoacetamido-3-(l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 20 7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylsulfinylacetamido-3-(l,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Durch Auflösen von 500 mg des Natriumsalzes von 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(l-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in sterilem 25 Wasser oder steriler 1 n Kochsalzlösung (1 bis 2 ml) wird ein Injektionspräparat hergestellt. Die anderen Verbindungen werden auf ähnliche Weise konfektioniert. •

Antibakteriell wirkende Kapseln werden aus folgenden 30 Bestandteilen hergestellt:

Cephalosporin 500 mg

Lactose 250 mg

Magnesiumstearat 75 mg

M

Claims

626 090

(1) 7/?-Amino-7a-methoxycephalosporansäure-tert.-butylester mit Methylsulfinylessigsäure aeyliert und

(1) 7/?-Amino-7a-methoxycephalosporansäure-tert.-butylester mit Trifluormethylsulfinylessigsäure aeyliert und

(1) 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit Trifluor-metyhlsulfinylessigsäure aeyliert und

(1) 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit Trifluormethylmercaptoessigsäure aeyliert und

1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, da-25 durch gekennzeichnet, dass man

(1) 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthionmethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit

20 Trifluormethylmercaptoessigsäure aeyliert und

1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

(1) 7/?-Amino-7a-methoxycephalosporansäure-tert.-butylester mit Trifluormethylmercaptoessigsäure aeyliert,

(1 )7/i-Amino-7«-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit Trifluormethyl-mercaptoessigsäure aeyliert und (2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(l,2,3-tria-zol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man
(2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

17. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7 a-Methoxy-7/?-methylsulfonylacetamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethy)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(l -methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylsulfonyl-essigsäure aeyliert.

18. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/J-methylsulfonylacetamidocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/S-Amino-7a-methoxy-cephalosporansäure mit Methylsulfonylessigsäure aeyliert.

19. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/5-cyanomethylmercaptoacetamido-3 - ( 1 -methylte-trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/î-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Cyano-methylmercaptoessigsäure aeyliert.

20. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/î-cyanomethylmercaptoacetamidocephalosporan-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Amino-7c,-me-thoxycephalosporansäure mit Cyanomethylmercaptoessig-säure aeyliert.

21. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/?-cyanomethylsulfinylacetamido-3-(l-methyltetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Amino-7a-methoxy-3 - (1 -methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Cyano-methylsulfinylessigsäure aeyliert.

22. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/5-cyanomethylsulfinylacetamidocephalosporan-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Arnino-7a-me-thoxycephalosporansäure mit Cyanomethylsulfinylessigsäure aeyliert.

23. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7ß-trifluoräthylmercaptoacetamido-3-(l-methylte-trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluor-äthylmercaptoessigsäure aeyliert.

24. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/»-trifluoräthylmercaptocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/Î-Amino-7a-methoxy-cephalosporansäure mit Trifluoräthylmercaptoessigsäure aeyliert.

25. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/?-trifluoräthylsulfinylacetamido-3-(l-methyltetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/Î - Amino-7a-methoxy-3-(1 -methyltetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluor-äthylsulfinylessigsäure aeyliert.

26. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/j-trifluoräthylsulfinylacetamidocephalosporan-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Amino-7a-me-thoxycepalosporansäure mit Trifluoräthylsulfinylessigsäure aeyliert.

werden. Das unterscheidende Merkmal dieser Klasse von Cephalosporinen besteht in der 7a-Methoxygruppe. Naga-rayan et al., J. Amer. Chem. Soc., Bd. 93 (1971) S. 2308 berichten von zwei natürlich vorkommenden Cephamycinen.

(2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

13. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7j8-methylmercaptoacetamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Amino-7«-methoxy-3-(l-methyl-tetra-

55 zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylmer-captoessigsäure aeyliert.

14. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/j-methylmercaptoacetamidocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7/?-Amino-7a-methoxy-

60 cephalosporansäure mit Methylmercaptoessigsäure aeyliert.

15. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/?-methylsulfinylacetamido-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

6S (1) 7/?-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit Methyl-sulfinylessigsäure aeyliert und (2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

40

45

50

(2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

12. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/S-trifluormethyisulfinylacetamidocephalosporan-säure, dadurch gekennzeichnet, das man

(2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

30 10. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7 a-Methoxy-7/j-trifluormethylmereaptoacetamidocephalosporan-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) 7jö-Ammo-7a-methoxycephalosporansäure-tert.-butylester mit Trifluormethylmercaptoessigsäure aeyliert und 35 (2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

11. Verfahren nach Ansprach 3, zur Herstellung von 7 a-Methoxy-7/?-trifIuormethylsulfinylacetamido-3-(l-methyltetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

(2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

9. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-methoxy-7/j-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(5-methyl-

(2) die Carboxylschutzgruppe entfernt und

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die Acetoxygruppe bedeutet, mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel HS-Het, in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X den Rest S-Het bedeutet, zu erhalten.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephamyeinen der allgemeinen Formel I

RS(0)nCH2C0NH

ch2x

(i)

COOH

in der R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formeln -CF3, CF3CH2- oder -CH2CN bedeutet, n den Wert 0, 1 oder 2 hat und X die Acetoxygruppe oder den Rest S-Het bedeutet, wobei Het eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-oder Oxadiazolylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OCH

CH2X (II)

COOM

in der X die vorstehende Bedeutung hat und M ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

RS(°)nCH2CC)0H

(Iii)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt, und (2) die gegebenenfalls vorhandene Carboxylschutzgruppe entfernt.
3

626 090

16. Verfahren nach Anspruch 4, zur Herstellung von 7 a-Methoxy-7/?-methylsulfinylacetamidocephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

(3) das erhaltene Produkt mit 4-Mercapto-l,2,3-triazol um-5 setzt.

7. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/?-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man

10 (1) 7/?-Amino-7«-msthoxy-3-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester mit Trifluor-methylmercaptoessigsäure aeyliert und (2) die Carboxylschutzgruppe entfernt.

8. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von 7a-15 Methoxy-7/î-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(5-methyl-

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X den Rest S-Het bedeutet, wobei Het eine gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Tetrazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,3,4-Thiadia-zolyl- oder 1,3,4-Oxadiazolylgruppe bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Acetoxygruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 7a-Methoxy-7/j-trifluormethylmercaptoacetamido-3-(l-methyl-tetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man
5 Diese Verbindungen haben die Cephalosporin C-Acylgruppe in der 7-Stellung und die Acetoxymethyl- oder Carbamoyl-oxymethylgruppe in der 3-Stellung. Diese und ähnliche Verbindungen wurden in der 3-Stellung modifiziert; vgl. BE-PS 764160 (Farmdoc 61445S) und NL-OS 71.03135 (Farm-lo doc 62434S).

Ebenso wurden Verbindungen mit anderen Acylgruppen beschrieben, vgl. 7-Methoxycephalothin in NL-OS 73.04755 (Farmdoc 66543U) und J. Amer. Chem. Soe., Bd. 94 (1972), S. 1408. Die vorgenannte Patentveröffentlichung beschreibt 15 auch die Verbindung 7a-Methoxy-7/?-thienylacetamido-3-carbamoyloxy-3-cephem-4-carbonsäure. In der SA-PS 713229 sind Verbindungen mit verschiedenen Acylgruppen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.