FI64599C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 7-(d-alfa-fenyl-n-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3-cefem-4-karbonsyoroch natriumsalter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 7-(d-alfa-fenyl-n-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3-cefem-4-karbonsyoroch natriumsalter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI64599C FI64599C FI772582A FI772582A FI64599C FI 64599 C FI64599 C FI 64599C FI 772582 A FI772582 A FI 772582A FI 772582 A FI772582 A FI 772582A FI 64599 C FI64599 C FI 64599C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- ylthiomethyl
- tetrazol
- phenyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
TJSZZ Μ KUULUTUSJULKAISU c n λ ^Γα I ™ ^1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64 5 99
Sjgfe C (4S) Patentti rennot tr 12 1933 i ii wOnt izculci.?it * (Si) Ky.ik.^iM.a3 c 07 D 498/04 SUOMI—FINLAND (21) Nw«ttlh«k«ni» — PtMnamölartng 772582 (22) Huketntapilvt — Anueknfctgadag 31*08.77 'Γ*' (23) AlkuplM—GIWfhMdtf 31.08*77 (41) Tutkit Jutkbuk*) — MlvH offanttlg 02.03.78
Htanttl· j« r*ki«t«Hhal1ltu* NihtMk*™ j. kuuLjuik»».
ra««nt· och ragistarstjrralMn ' ' AiwMcan utitgd «di utUkrtft*n pubUcwad 31.08.83 (32)(33)(31) Fjnrdtttjr «tuone*»—hiW prtortwt 01.09.76 japani-Japan(JP) 105117/76 (71) Shionogi & Co. Ltd., 12, 3-chome, Dosho-machi, Higashi-ku, Osaka,
Japan i-Japan (JP) (72) Masayuki Narisada, Ibaraki-shi, Osaka Pref., Teruji Tsuji, Takatsuki-shi,
Osaka Pref., Mitsuru Yoshioka, Toyonaka-shi, Osaka Pref., Hiromu Matsumura, Ashiya-shi, Hyogo Pref., Yoshio Hamashima, Kyoto-shi,
Kyoto Pref., Sadao Hayashi, Ashiya-shi, Hyogo Pref., Wataru Nagata, Nishinomiya-shi, Hyogo Pref., Japani-Japan(JP) (74) Ruska & Co (54) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 7~(D“C**fenyyli-N-substituoitujen karbonyyli-glysyyliamino) -3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli) --oksadetia-3-kefemi-4-karbonihappoj en ja niiden natriumsuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av som läkemedel använd-bara 7-(D-<*-fenyl-N-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(l-metyl--lH-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3“cefem-4-karbonsyror och natriums alter därav Tämä keksintö kohdistuu menetelmään lääkeaineina käyttökelpoisten 7-(D-a-fenyyli-N-substituoitujen karbonyyli-glysyyliamino)-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihappojen tai niiden natriumsuolojen valmistamiseksi, joilla on kaava . * — - ·’ .0
RCONHCH CONH —j—S n N
" .JV'VV
COOH £h3 missä R on 4-alempi alkyyli-2,3"diokso-l-piperatsinyyli, 1.3- dialkyyli-, sopivimmin -metyyliureido, 1.3- dialkyyli-, sopivimmin -metyylitioureido, 3- metaanisulfonyyli-2-oksoimidatsolidiini-l-yyli, N-alkyyli-, sopivimmin -metyyli-N-kinnamoyyliamino, 3.4- diasetoksifenyyli, 4- oksotiopyraani-3-yyli tai 8-alkyyli-, sopivimmin -metyyli-3-alkoksi-, sopivimmin metoksi-3-okso-5,8-dihydropyrido £2,3-c]-pyridatsiini- 6-yyli; 2 64599
Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, karba-moyylioksilla tai asetoksilla; ja Y on vety tai metoksi.
Keksinnön mukaan valmistetut oksadetiakefalosporiinit, niiden esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia ja käytettävissä lääkkeinä, joilla on erinomainen antibakteriaalinen vaikutus.
Eräät oksadetiakefalosporiinit ovat aikaisemmin tunnettuja. Niinpä japanilaisessa patenttihakemuksessa 133 593/197¾ on esitetty oksa-detiakefalosporiineja, mutta siinä esitetyt yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista oksadetiakefalosporiineista substituentin 7-aseman ja vastustuskykyisiä bakteerikantoja vastaan tehoavan vaikutuksen suhteen.
Suomalaisessa patenttihakemuksessa 75 2225 (vastaa saksalaista hakemus julkaisua 2 531 8^3) ja saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 355 209 on selostettu kefalosporiineja. Näissä yhdisteissä ei kuitenkaan ole samanlaista substituenttia asemassa 7. Saksalaisen hakemusjulkaisun 2 355 209 mukaan substituenttina 7-asemassa on R -CHC0NH-, missä R on vety, halogeeni, amino, guanidino, fosfono, R5 hydroksi, tetratsolyyli, karboksi, sulfo tai sulfamino ja R^ on fenyyli, substituoitu fenyyli tai 5“» 6-monosyklinen heterorengas.
Nyt esillä olevan keksinnön mukaan sen sijaan substituenttina 7" asemassa on RCONHCHCONH-, missä R:llä ja Ar:llä on edellä mainitut
Ar merkitykset. Saksalainen hakemusjulkaisu 2 ^28 139 ei koske oksa-detia- vaan tiakefalosporiineja, ja siinä on toisenlainen 7-substi-tuentti kuin tämän keksinnön mukaan valmistetuissa aineissa. Suomalaisissa patenttihakemuksissa 75 13^0 ja 76 0109 on kuvattu tia-kefemiyhdisteitä, joissa on asyylisubstituentti asemassa 7. Vaikkakin jotkut näistä yhdisteistä ovat samantapaisia kuin tämän keksinnön mukaan valmistetut, ei niiden ytimenä ole oksadetiakefemi-rengas vaan tiakefemirengas. Oksayhdisteet ovat antibakteriaali-silta ominaisuuksiltaan paljon tehokkaampia kuin vastaavat tiayh-disteet. Näin ollen tämän keksinnön mukaan valmistetut tuotteet ovat edullisempia kuin aikaisemmin tunnetut. Suomalaisessa patenttihakemuksessa 76 0109 kuvattu tyypillinen yhdiste on 7-[-D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(M-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarbonyyli) 3 64599 gly syy li amino]]~3-(1-metyyli-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-3-ke-femi-^-karbonihappo, jonka aktiivisuus useita bakteereja vastaan on vain noin 1/2 - 1/10 nyt esillä olevan keksinnön mukaan valmistetun aineen aktiivisuudesta, kuten selviää myöhemmin esitettävästä taulukosta I.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on pääasiassa tunnusomaista se, että 1) asyloidaan yhdistettä, jolla on kaava
Y
H2N-rb°^| ji-s oi) coz Εη3 missä Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z tarkoittaa difenyylimetyyli-suojaryhmää, tai sen johdannaisia 7-amino-ryhmässä asylointiaineella, jolla on kaava
RC0NHCHC0W
| (III)
Ar missä R ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on halogeeni, so-pivimmin kloori; tai 2) asyloidaan yhdistettä, jolla on kaava
Y
h0nchconh4__^°>s 2 I T* I N-M (IV) coz fca3 missä Ar, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen johdannaisia 7-glysyyliaminoryhmän a-aminoryhmässä asylointiaineella, jolla on kaava RCOW (V) missä R ja W tarkoittavat samaa kuin edellä; mitä seuraa tarvittaessa suojaryhmän Z poisto esimerkiksi hydrolysoimalla trifluorietikkahapolla ja/tai natriumsuolan valmistus.
Keksinnön mukaista menetelmää yhdisteiden (II) valmistamiseksi voidaan soveltaa usein eri tavoin, joista muutamia esitetään seu-raavassa.
64599 J: 1) 7-aminoryhmän asyloiminen
Yhdiste (I), jossa on vapaa aminoryhmä 7-asemassa, asyloidaan, jolloin saadaan haluttu yhdiste (I).
Yhdistettä, jonka kaava on: (id CH2SHe t
COZ
jossa Het, Y ja Z ovat merkitykseltään edellä mainitut, käsitellään asyloimisaineella, jonka kaava on:
RCONHCHCOW
I (III)
Ar jossa R:llä ja Arrllä on edellä mainittu merkitys ja W on halogeeni, 7-aminoryhmän asyloimiseksi. 7-aminoryhmä voidaan aktivoida ennen reaktiota isosyanon, isosyanaaton, 1-halogeenialkyylideeniaminon, 1-alkoksialkylideeniaminon, silyyliaminon, enamiinin ja sentapaisten muotoon. Asyloiminen voidaan suorittaa emäksen (esim. trietyyliamii-nin, pyridiinin tai natriumvetykarbonaatin), molekyylisuodattimen, karbodi-imidin (esim. disykloheksyylikarbodi-imidin), epoksidin (esim. propeenioksidin tai buteenioksidin) ja entsyymin läsnäollessa, jos niin halutaan.
2) a-aminoryhmän tai 7-glysyyliaminoryhmän asyloiminen
Haluttuja yhdisteitä (I) voidaan aikaansaada asyloimalla yhdisteen (I) 7~glysyyliaminoryhmän α-aminoryhmä. Menetelmä voidaan toteuttaa seuraavasti:
Y
H NCHCONH -i—S
2 I ηΠ I (IV) . Ar 0^-Nv^?^CH2SHet
COZ
jossa Ar:llä, Y:llä, Z:lla ja Hettillä on edellä mainittu merkitys, asyloidaan asyloimisaineella, jonka kaava on: 5 64599 HCOW (V) jossa R:llä ja W:llä on edellä mainittu merkitys, 7”glysyyliamino-ryhmän a-aminoryhmässä. α-aminoryhmä voidaan aktivoida ennen asy- · loimista samalla tavalla kuin on esitetty kohdssa 1.
3) Suojaryhmän poistaminen 4-karboks:i ryhmästä
Haluttuja yhdisteitä (I) voidaan valmistaa poistamalla 4-karboksi-ryhmän suojaryhmä yhdisteestä (I), jossa on suojattu karboksiryhmä asemassa 4. Poistaminen voi tapahtua hydrolyysin, pelkistyksen, solvolyysin, valokemiallisen reaktion ja muiden suojaryhmän poistamiseen käytettyjen tunnettujen menetelmien avulla.
Keksinnön mukaan valmistetut oksadetiakefalosporiinit ovat käyttökelpoisia ja hyvin tehokkaita antibakteriaalisia aineita gramnega-tiivissa kantoja vastaan ja muille kefalosporiineille ja penisilliineille vastustuskykyisiä kantoja vastaan.
Eräiden tyypillisten yhdisteiden (I), jotka on liuotettu natriumve-tykarbonaatin vesiliuokseen, antibakteriaalisia ominaisuuksia on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Pienin estävä väkevyys (pg/ml)
Tutkittu bakteeri Yhdiste ABC
Staphylococcus aureus C-4 1,6 3,1 1,6
Escherichia coli NIHJ JC-2 0,2 0,01 0,1
Esherichia coli 73 0,4 12,5 25
Klebsiella pneumoniae 0,01 0,01 0,05
Klebsiella sp. 363 0,1 12,5 100
Proteus mirabilis PR-4 0,4 0,4 1,6
Proteus vulgaris CN-329 0,2 0,2 0,8
Enterobacter cloacae 233 0,8 0,1 0,8
Serratia marcescens 13880 0,8 0,05 0,8
Pseudomonas aeruginosa 25619 3,1 0,8 0,8
Pseudomonas aeruginosa Dcnken 12,5 6,3 6,3
Pseudomonas aeruginosa 24 25 3,1 6,3 6
Tutkitut yhdisteet (natriumsuola) 64 599 A = 7a-metoksi-76-[b-a-fenyyli-N-^-etyyli^^-diokso-l-piperatsi-nyylikarbonyyli)glysyyliamino]-3-(l-roetyyli-lH-tetrasol-5-yyli-tiometyyli)-l-oksadetia-3_kefemi-4-karbonihappo E = 7~ [D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(il-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsi-nyylikarbonyyli)glysyyliamino3-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli-tioinetyy li)-l-oksadetia-3“kefemi-i<-karbonihappo C = 7- Q)-a-(p-hydroksifenyyli)“N-(i»-etyyli-2,3-diokso-l“piperatsi-nyylikarbonyyli)glysyyliamino]-3-(l-nietyyli-lH-tetrasol-5-yyli-tiometyy li)-3~kefemi-i|-karbonihappo (vertailuyhdiste)
Yhdisteillä (I) on tehokkaampi antibakteriaalinen vaikutus, varsinkin gramnegatiivisia kantoja vastaan, kuin vastaavalla tiayhdisteel-1S, kuten edellä on osoitettu. Tämän keksinnön mukaan valmistetuilla muilla yhdisteillä on samanlainen antibakteriaalinen vaikutus kuin tutkituilla yhdisteillä. Muiden yhdisteiden vaikutus selostetaan jäljempänä taulukossa II.
Yhdisteet (I), mukaanluettuna niiden tietyt esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, ovat käyttökelpoisia estettäessä tai käsiteltäessä bakteereiden ihmisiin ja eläimiin aiheuttamia erilaisia infektioita. Yhdisteitä (I) voidaan annostaa sellaisenaan tai seoksena. Lisäksi yhdisteitä voidaan haluttaessa annostaa yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden, laimennusaineiden, apuaineiden ja muiden sopivien lääkeaineiden kanssa.
Kantoaine määräytyy käytettävän yhdisteen (I) kemiallisten ominaisuuksien ja tarkoituksen sekä annostustavan mukaan. Esimerkkeinä kiinteistä kantoaineista sekä sisäistä että ulkonaista käyttöä varten mainittakoon laktoosi, sakkaroosi, tärkkelys, dekstriini, nat-riumvetykarbonaatti, lakritsijauhe, talkki, kaoliin, bentoniitti, kalsiumkarbonaatti, parafiini ja sentapaiset. Esimerkkeinä geeleistä tai juoksevista kantoaineista mainittakoon gelatiini, vesi, etanoli, i-propanoli, kloroformi, glyseroli ja sentapaiset. Freonia (tavaramerkki) voidaan käyttää yhdessä yhdisteen (I) kanssa aerosolien muodossa.
Yhdisteiden (I) farmaseuttisten valmisteiden sopivien muotojen käytännöllisinä esimerkkeinä ovat tabletit, kapselit, pillerit, rakeet, pulverit ja sentapaiset suun kautta tapahtuvaa annostusta varten ja 7 64599 ruiskutettavat liuokset, salvat, aerosolit, peräpuikot ja sentapaiset ulkonaisesti tapahtuvaa annostusta varten.
Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset voivat sisäl- * tää 0,01-99 paino-2 yhdistettä (I) aktiivisena aineosana. Yhdisteitä (I) annostetaan yleensä ihmisille tai eläimille päivittäisenä annoksena noin 250 mg - 5 g, joskin määrä voi vaihdella riippuen tarkoituksesta, potilaan tilasta, infektoivan bakteerin herkkyydestä ja annostustavasta sekä -väliajoista.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat lähemmin keksintöä.
Esimerkki 1, 7a-metoksi-76-[p-a-fenyyli-N-(^-etyyli-2,3-dioksopipe-ratsinyylikarbonyylijglysyyliaminoj -3~(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli" tiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-il-karbonihapon valmistus 1.1. Suspendoidaan 128 mg D-α-(^-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyy-likarbonyyliamino)-fenyylietikkahappoa 4 mitään kuivaa benseeniä, ja siihen lisätään 3^ vl oksalyylikloridia sekä 3 yl dimetyylifor-mamidia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Siihen lisätään benseeniä ja seos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan D-a-(^-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli-amino)fenyyli-asetyylikloridia.
Erikseen liuotetaan 101,7 mg difenyylimetyyli-7a-metoksi-76-amino- 3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-ll-kaboksylaattia 3 mitään dikloorimetaania ja jäähdytetään lämpötilaan 0°C. Edellä mainitun D-a-(4-etyyli-2,3"diokso-l-piperatsinyy-likarbonyyliamino)fenyyliasetyylikloridin liuos 2 mltssa dikloorimetaania lisätään seokseen ja 5 minuutin kuluttua lisätään 16 yl pyridiiniä. Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia lämpötilassa 0°C ja laimennetaan etyyliasetaatilla, uutetaan natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja vedellä. Uute kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritetaan si-likageelikolonnikromatografia. 2-i:sesta etikkahappo-etyyliasetaa-tista saadaan difenyylimetyyli-7a-metoksi-7B“£b“a“i>enyyli“N~( 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliaminoQ-3-(l~ metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3_kefemi-il-kar-boksylaattia 30,2 mg värittömänä vaahtona.
? 64599 IR%aks3: Jl410, 328°* 179°* 171°* 1685 crn_1· NMR6CDC13: l,17t(7Hz)3H, noin 3,1» *>Η, 3,50s3H, 3,85s3H, noin 3,9 2H, i|,27s2H, il,52s2H, 5,07slH, 5,6H(7Hz)1H, 9,88d(7Hz)1H.
1.2. Liuos, joka sisältää 25,1 nig edellä saatua tuotetta dikloori-metaanissa, jäähdytetään lämpötilaan 0°C. Liuokseen lisätään 0,05 ml anisolia ja 0,1 ml trifluorietikkahappoa ja liuosta sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa sekä haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös hierotaan jauheeksi eetterin kanssa, jolloin saadaan 13,8 mg 7a-metoksi-78- [D-a-fenyyli-N-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsi-nyylikarbonyyli)glysyyliamino3-3”(l~metyyli-lH-tetrasol-5-yylitio-metyyli)-l-oksadetia-3~kefemi-1l-karbonihappoa värittömänä jauheena. Saanto on 69,2 % ja sulamispiste 152-156 C.
IRV maks. * 1785» 1713» 1680 cm"1·
Esimerkki 2, 7"[p-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(l,3-dimetyyliureidokar- bonyyli)-glysyyliaminoQ-3“(l-nietyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-1l-karbonihapon valmistus 2.1. Liuotetaan 59 mg D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(l,3-dimetyyli-ureidokarbonyyli)-glysiiniä typpiatmosfäärissä seokseen, joka sisältää 0,5 ml dimetyyliformamidia ja 0,5 ml dikloorimetaania. Lisäksi lisätään 26 pi N-metyylimorfoliinia ja 20 yl etyylikloorikarbonaat-tia lämpötilassa -5°C ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia samassa lämpötilassa. Tähän seokseen lisätään 100 mg difenyylimetyyli-7-amino-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-ke-femi-^-karboksylaattia 2 ml:ssa dikloorimetaania -30°C:ssa ja saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia samassa lämpötilassa. Seos laimennetaan sopivalla määrällä dikloorimetaania, pestään kaksi kertaa jääkylmällä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kaksi kertaa IN suolahapolla ja kolme kertaa vedellä sekä kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan väritöntä öljyä. Tätä öljyä käsitellään pienellä määrällä benseeni-etyyliasetaattia (9:1), jolloin saadaan 75 mg dife-nyylimetyyli 7- {jD-o-(p-hydroksifenyyli)-N-(l,3-dimetyyli-ureidokar-bonyyli )glysyyliamino] -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yy litiometyyli(-l- 9 64599 oksadetia-3~kefemi-4-karboksylaattia värittöminä kiteinä. Saanto on k8,i\ % ja sulamispiste 2l8-220°C (hajoaminen).
IRvmaks!: 33l,0> 3230» l801» 1732, 1685, 1660, 1640 cm-1.
NMR6d6"DMSO: 2,70d(4Hz)3H, 3,13s3H, 3,95s3H, 4,32brs2H, 4,68brs2H, 5,23d(4Hz)lH, 5,33d(7Hz)lH, 5,73dd (4;10Hz, 6,7-7,8ml6H, 9,02d( 10Hz)lH, 9,37slH, 9,82d(7Hz)lH.
Lisäksi D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(dimetyyliureidokarbonyyli)glysii-niä voidaan valmistaa saattamalla D-f-3-a-(p-hydroksifenyyli)-gly-siini reagoimaan trimetyylisillyylidietyyliamiinin kanssa, minkä jälkeen saatu D-a-(p-trimetyylisilyylioksifenyyli-N-trimetyylisilyy-li)-glysiinitrimetyylisilyyli saatetaan reagoimaan dimetyyliureido-karbonyylikloridin kanssa. Sulamispiste on 2l8-220°C (hajoaminen).
2.2. Suspensioon, joka sisältää 800 mg difenyylimetyyli-7-amino-3“ (l-rnetyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli )-l-oksadetia-3~kefemi-4-kar-boksylaattia 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 1,7 ml 0,N-bis-(tri-metyylisilyyli)-asetamidia ja liuotetaan täydellisesti. Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa asetonitriilin ylimäärän poistamiseksi, jolloin saadaan difenyylimetyyli-7-(N,N-bistrimetyylisilyyli-amino)-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3_ kefemi-4-karboksylaattia.
Lisäksi liuotetaan 470 mg D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(l,3-dimetyyli-ureidokarbonyyli)glysiiniä ja 226 mg N-hydroksibenstriatsolia 5 ml:aan tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissä ja seokseen lisätään jääkylmäksi jäähdyttäen liuosta, joka sisältää 412 mg disykloheksyy-likarbodi-imidiä 2 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan 1 tunti 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja saatu sakka suodatetaan. Edellä valmistettu liuos, joka sisältää difenyylimetyyli-7-(N,N-bistrimetyylisilyyliamino)-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyy-li)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karboksylaattia 25 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään suodokseen jäähdyttäen jäissä ja sekoitetaan 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritetaan silikageelikolonni-kromatografia (geeli sisältää 10 % vettä). Etyyliasetaattieluaatti 10 64599 kootaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 850 mg difenyyli-metyyli-7- CD“a*(P“hydi’oksifenyyli)-N-(l,3-dimetyyliureidokarbonyy-li)glysyyliamino] -3-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-1-ok-sadetia-3-kefemi-il-karboksylaattia värittöminä kiteinä. Saanto on 68,5 %.
2.3· Kohdasta 2.1 tai 2.2 saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1.2, jolloin saadaan 7-[D-a-(p-hydroksife-nyyli)-N-(1,3-dimetyyliureidokrabonyyli)glysyyliamino3-3~(1-metyyli- 1H- te tras oi- 5~y yli ti ome tyyli )-l-oksadetia-3"kefemi-^-karbonihappoa. Sulamispiste on 160-180°C.
IRvmaks.: 3M0°» 178k> l682> 1632-1.
[a]p3 : -71,8±2,1 (c = 0,522 1 *:ssa NaHC05):ssa
Esimerkki 3, 7- [b-Na-( 3>i^“diasetoksibensoyyli)fenyyliglysyyliami- nq] ~3_(1-metyyli-ΙΗ-tetrasol-5~yylitiometyyli)-1-oksadetia-3”kefe-mi-il-karbonihapon valmistus 3.1. Liuokseen, joka sisältää 116 mg D-N-(3»^~diasetoksibensoyyli)-fenyyliglysiiniä ja 100 mg difenyylimetyyli-7~amino-3-(l-metyyli-1H-tetrasol-5-yylitiometyyli)-1-oksadetia-3-kefemi-4-karboksylaat-tia 4 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 77 mg 1-etoksikarbonyyli- 2-etoksi-3,1l-dihydrokinoliinia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos uutetaan etyyliasetaatilla ja vedellä, ja etyyliasetaattikerros pestään sen jälkeen laimealla suolahapolla, natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja natriumkloridiliuok-sella. Seos kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännökselle suoritetaan silikaagelikolonnikromatografia (geeli sisältää 10 % vettä), ja fraktiot, jotka on eluoitu benseenietyyliasetaatilla (1:1), kootaan sekä haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 107 gm difenyylimetyyli-7_ |jb-Na-( 3,^-diasetoksibensoyyli) fenyy li gly syy liamino] -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-1-oksadetia-3-kefemi-iJ-karboksylaattia. Saanto on 6l,8 %.
NMR6CDC13: 2,23s6H, 3,73s3H, i»,23brs2H, !<,38brs2H, ^,90d(4Hz)lH, 5,65dd(H;9Hz)lH, 5,97d(7Hz)lH, 6,97slH, 7,0-7,9m.
Π £.*599 3.2. Edellä olevassa kohdassa 3·1· saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1.2., jolloin saadaan 7-[b-Na-(3,iJ-diasetoksibensoyyli)fenyyliglysyyliamino]-3-(l-metyyli~lH-tetrasol-5-yylitiometyyli )-l-oksadetia-3“kefemi-iJ-karbonihappoa.
IRVmaks?: 178°* 17°°» 1660 ^1,
Rf = 0,78 (etyyliasetaatti : etikkahappo : vesi =3:1:1); 0,58 (kloroformi : metanoli =1:1); 0,2^ (kloroformi : metanoli =3:1).
Esimerkit
Seuraavat yhdisteet valmistetaan samalla menetelmällä kuin on selitetty esimerkissä 3· 12 64599 u £00
o o <*H 00 H
S. Ό Ό I VO | 7 H H H H 8 W - ° °
vT* UV O Ov Ov CO
S Ό -3 Ό O VO
/ W ,—, 'β H r- H
/—K OH H H H HH
°. / ° Ον OV 00 CM «Tl γή oo ιλ r-~ uv r»i o o r-o K-J-4 - i8 -/ a· O O CM 00-3· O O -3
C ° S ° H CM O O Ov o OVH
K „ O -3 >Λ UV .g- CV CVvo
g 2 OV O H 00 CV H H rv H
= /^Λ ,2 H , H CM
--(\ /Λ*χ £ Λ h”« ci u‘ ^ h" - \\_U ►* 00 CQ ·* IN CO O β § H * 2 H * CM 2 O ^ · >e · > · > f ^ ^ oi ^ «
A w h M H ||)HH
'--.— I -.
«I g » * · ti O l·» uv n a *4)*· - x) - - .
o t* ho cm a x r- o miss
Ό Ä λ ov H H H H r- CM H uv H
H CM Ό * N rv · -—- ^ fv» H · r-v H
UV Ό X *a H -3 S N H H -3 N g N
- · «v h a oo a a a o ä 00 -3 N'-'OC - --3 - OO - - --3 G0 00 ό · n h-o r~ a -— a -— rv m a-— ··—
a Ό -uvaacM Ον Γν O H ΐ -3 VO fN-OtNH
»T h a oo o o vo =r^«icM c^ rv g o l rv V CM --—Ov H N0O«VH HH Π H (voo Λ * «au h oo »oo · oo ·vo ·
li rl n fv H - -3 · Γν - - · UV · CD
δΝ„Ν a-, OJ3--OVI rv rv vo (Vh n vo S· „ t- 00 N -O - -3 H I - - O Ον I - , n ~ h cm a «V h a r-1 N2 -a oo rv a -a ._/ Λ td. - ·~ ·Η HE uv ÖJ a VO HH VO CM a -h / Λ S 1_1 * -3---' - fv-<~v o · « CM H »*>CM rt
O \\ g 2! a X N * CV II £ E - * rv li g N
H y—w Oh - cm h -a rv h a O rv o rv ΛΟΧ
\_c-· .. cd i aor—a-3 o r- - r- oo vo cmh -cmovO
r~T M ® H g rv · N H—« 00 h a -3 · · rv UV a Ό · H
Il ti o «uva «u H h rv . uv r- rv H rv · uv-_- i, I__I O " * CM <r UVC' «-3 i t «-3 i -o >*—/—Λ V * o cm oo - — ov h - - oo o o - - f-, r- uv
K Jl Ji H H · a Ov · · UVUVH-J-O UV f-. CM - «V H
° .X f- -3 uv rv CM —VO Ov H VO -a·· HOv -X·· jS 3 ** rv h -3 rv rv cm uv t-- rvvo rv cm uv oo S c=av -H .. ö .. ..
H—\\ >y x rt h° co o rv · h° rv . h° c V_I] Eh OJ4Q h « Q h «o S X 5 0 ΟΛΟ ΟΛΟ g o E «o ago ago fr, «g > « » - “h MZ ai a g t_j a ----- o o * -0| x x a §
s a »=<I] »=CU
“ 5 v4 =“
« 1 J
? 2 ^ g g M o< ____ JI s <T\i - s
\ J H -M
rÄ. td, £ * » * * -H s
Ä O
0| __ •H -Μι I Λ -H H -9
CO Oj UV VO
u a .,.........., .......... -J -- ---------------------6-45-9-9
I .. H
B S. 'b ό o U Ov
»' N £ O «A
Ό «A O Ό ^ S Λ rl -» -a , rv O H «A On
Is· Ό +* H Ό
H H φ «r» H
* * .· H * on o λ . > rv r-~ rv o rj o »
r- ό ό Tj r- γη h C* \Z NO H
* “ ► O _| .
® -g· ® O - lTkrV
® O N +» On I
(n vo i φ eo NE
H H M M f* O 0 «a‘ ^ T o .2^ H- h ^
. ON NO £ f] JjC? O H ON
r? ϋ rv NO -4 +*». “H o -4 »TN
I ^ e n r| (O +*y >> " Jf n H
! £ ® .. N O h >*— r» ..
ovnh· •••O·? +*·· ·« · n O h O « “ M EH ΟΌ » H * s ϊΐ v s -s sJ2 s 3*>s “Ui o3 0- „ s,i δ,Ι
Ϊ * fi £ _i *· £ 2 fi S
Q ά '-ΊΟ > H
S
oo * "O Λ r* a « m » · - * - tv j- a a rv s - a aa « - «2? ho H X H H H 1TN VO CA ~ s —» H -— r> CV IA Ό 00 N On n ^ n n g - a · -n — a x n a x no -4 h a 4 o) -4 a
-r X ttv .4 — - .— H - "O H —' H
H —- ir\ H h>— O- X N H Β I- ItJ»
I T) H — I T) I CV a E CV Ό 6 O «A
E ro —-ö e o ® «o -4 r» o — · o -s oo o o\ 5 w Oh*· ia ·- — cd m a «rt·* - o oo — no cv on r— cv - h oo - t— ON 4 On - NO IA -*o· I — a H H a
On - — Γ» On * a J Ό N -4 H E ia O- a
B Ό -4 a H Λ*. - "O ·» - ·** Γ— H E IA
h rv - a h cv «i a ά r* a n ~ - o h -»bo -top .. n no * ca a r* rv r- p
Ό *Λ H rv Π NON _4. H « ·* a H ( rt I On ·* CO
H «TN —* e H NO·· ^ I «Λ »Λ H I «A·— O O 4 Γ* vo - N o NO -NO SON·» ε CO Tl ·* H I - H 4 a 4 h -4 - h o - a r- o —or* - r- r*
- - -4 - - -a· *H O H Ov CA 4t - O O I
r- a ·- r- ca a H a +* «a t*. - a j· *· o
Os CV o - On N n- h +> no JS N NO ό X «A H NO -4 - Ό β H a Ό « N «—* n NO CA a - NO CA - « H - i— h «a —- h h r- a n D h n «a a h « a eo - a * - CV Ό n- * N «A a +S*0*HH - ® H On N O a
N -"ON O -Hl- fl. «A CO o CV Γ» -— - O « H
o -4 tv a o 4 *-- — Son ·» c— n on — n no r- r- e ® - r» o co - "O Ό "no o o a ό ca a - - h r- ΓΗ a * h h a r- n oH - - »a h 4 ϊ - ·*©«.
- CA «A ·— · - (Λ e 4 -H - a *A — -a —'H ON ca - k
O » - "O a «A tn - — "H «A CA - "O «A o "O ON - no H
«a «a a o h f*. o no o >* h a CA H^ON r* a -
N H H — N CO - H >. f- N h ® Γ*· N H a H CA a N
2? *"* -s +j h a - H a · «-* n a o -a - f- *a - e a , o -a- o - - -o 4 a ά ^
«a a r- a '— ca a CO H * o -4 -r a o -3- a r- cv r- - O
-a CA — h Ό -a CA·--» “j co — — H cd — cv r- ca — no vq CA tl X) tB r~ CA ««AN r H "0 "O H v — - - -u I o'
- 00 «A r- CA «A · a β » o O H - O N Ό o O CA H
HO CA NO On — -H «A CA «A IA 4> o H O a o Ha - CA«ACA- Ή ® — — — O On — — H »H M «A — — ON N — VO a -4 — •-a
«J NS ca «A NO H 4J Ό CA «A ·— +«C-^ CA ----- -4 CA *— H CA H >A H
n ^ " o CA +> e A m /-n CA
O - . "A ** · CA n tN ·* · CA >H - CA ·· · CA
c C °«0 ·* Sei CA|qH u CA V-C CAV»H
= H "O e H " P 2 H v P (K H cp H _yO
® O JCQ 0> O „ o P 4 O _Q ? IA O uQ t> nQ
ooe*o O O E «O * -O E «O ξ »O 2« 0 *0 M> H > o O > O > E _ > I „ β i _ rt Mag O- * g g cs5* j g 2 i««aS ®v««2 «e
Ha ci H a q a h 2 νπ-KHa h2 » a a 'θ' πιο- o a Ό f-* «A o / « n i ca · / \ a r-
δ*ΑΟ H a H «OH 0:=3( a— N N
o i t\ ojei \_/ o n a -4 ca co a o 8 y=< i _i
on s o C r o / \ «A
» H o a >e (n * N
K -· 2 H Vv // *H
o ύ, CA .. N V-a J
•d . a a t- /a
Pi (g O H H o · _*wi_______ = _JO— o
K Β X
Γ- ® On 1¾ 64599 Lähtöaine II esimerkeissä 4-9 on difenyylimetyyli-7-amino-3-(l-me-tyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3“kefemi-4-kar-boksylaatti.
Lähtöaineet III esimerkeissä 4-9 ovat seuraavat:
Esimerkki 4: 4-oksotiopyraani-3“karbonyylikloridi
Esimerkki 5: 4-metaanisulfonyyli-2-oksoimidatsolidinyylikarbonyyli- kloridi
Esimerkki 6: sama kuin esimerkissä 5
Esimerkki 7: N-metyyli-N-sinnamoyyliaminokarbonyylikloridi
Esimerkki 8: N,N'-dimetyylitioureidokarbonyylikloridi
Esimerkki 9: 8-etyyli-3-metoksi-5-okso-5>8-dihydropyrido[2,3“cQ- pyridatsiini-6-yylikarbonyylikloridi
Tuotteet I esimerkeissä 4-9 ovat seuraavat:
Esimerkki 4: 7“ [D-a-fenyyli-N-(4-oksotiopyraani-3"karbonyyli)-gly- syyliamino3 -3”(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyy-li)-l-oksadetia-3"kefemi-4-karbonihappo Esimerkki 5: 7”(D-o-fenyyli-N-(4-metaanisulfonyyli-2-okso-imidat- solidinyylikarbonyyli)gIysyyliamino3-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yyIitiometyyli)-l-oksadetia-3_kefemi-4-karbonihappo
Esimerkki 6: 7“ LD“a”(P”hydroksifenyyli)-N-(4-metaanisulfonyyli-2- oksoimidatsolidinyylikarbonyyli)glysyyliamino3-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5“yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihappo
Esimerkki 7i 7“(p-a-fenyyli-N-(N-metyyli-N-sinnamoyyliaininokarbo-nyyli)glysyyliamino3-3"(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yyli-tiometyyli)-l-oksadetia-3~kefemi-4-karbonihappo Esimerkki 8: 7~ Q)-a-fenyyli-N-(l,3~dimetyylitioureidokarbonyyli)- glysyyliaminoj -3”(l“metyyli-lH-tetrasol-5"yylitiome-tyyli)-l-oksadetia-3"kefemi-4-karbonihappo Esimerkki 9: 7“Q)-a-fenyyli-N-(8-etyyli-3-metoksi-5-okso-5,8-di- hydropyridot.2,3“c3pyridatsiini-6-yylikarbonyyli)gly-syyliamino]-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5"yylitiometyy-li)-l-oksadetia-3~kefemi-4-karbonihappo 13 64599
Esimerkki 10» 7~ [p-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(il-etyyli-2,3-diokso-l- piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino] -3“(l-metyyli-iH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3“kefemi-4-karbonihapon valmistus 10.1. Suspendoidaan 15*4 mg D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(1-metoksi-karbonyyli~3~propenyyli)glysiinin kaliumsuolaa 3,0 ml:aan asetonia ja siihen lisätään 3 mg N-metyylimorfoliinia. Seokseen lisätään 59 mg etyylikloorikarbonaattia sekoittaen lämpötilassa -25°C...-20°C, ja sekoitusta jatketaan edelleen 1 tunti samassa lämpötilassa. Kun on lisätty liuosta, joka sisältää 200 mg difenyylimetyyli-7“amino- 3-( 1-metyy li-ΙΗ-te trasol-5_yy lit iome tyyli )-l-oksadet ia-3-kefemi-^l-karboksylaattia 2,0 ml:ssa dikloorimetaania 2 minuutin aikana, seos lämmitetään vähitellen lämpötilaan 10°C 2 tunnin aikana. Reaktio-seokseen lisätään 10 ml benseeni-etyyliasetaattia (1:1) sekä 10 ml vettä ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännökselle suoritetaan silikaagelikolonnikromatografia (geeli sisältää 10 % vettä). Fraktiot, jotka on eluoitu benseeni-etyyliasetaatil-la (1:1), kootaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 210 mg difenyy-limetyyli-7-[b-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(l-metoksikarbonyyli-2-pro-penyyli)glysyyliamino]-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3_kefemi-4j-karboksylaattia. Saanto on 69 ί.
NMR6CDC13: 1,90s3H, 3,6*4s3H, 3,75s3H, lJ,2Ubrs2H, *4,60brs2H, M,95d(4Hz)1H, 5,05d(7Hz)lH, 5,60dd(4;9Hz)lH, 6,75A2B2(9Hz)2H, 6,80slH, 6,90slH, 9,10d(7Hz)lH, 7,2-7,6ml3H.
10.2. Edellä mainitussa kohdassa 10.1. saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1.2., jolloin saadaan 7- |p-a-(p-hydroksifenyyli)glysyyliamino]-3-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiome tyyli )-l-oksade ti a- 3~kefemi-ij -karbonihappotri fluori ase taatt ia.
IRvSs. : 3*400-2*400, 1790, 1695 (sh), 1678 cm’1.
10.3· Liuotetaan 1*10 mg D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(t-butyylioksi-karbonyylij-glysiiniä ja 78 mg N-hydroksitriatsolia 1 ml:aan tetra-hydrofuraania. Liuosta sekoitetaan jäissä jäähdyttäen ja siihen lisätään 12*4 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitetaan 1 tunti samassa lämpötilassa ja lisäksi 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen saatu sakka suodatetaan ja saadaan aktiivisen esterin liuos.
16 64599
Erikseen lisätään 0,3 ml Ο,Ν-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia suspensioon, joka sisältää 2*40 mg difenyylimetyyli-7-amino-3-(l-metyy-li-lH-tetrasol-3-yy litiometyy li ) -1-ok sade ti a- 3-kefemi-i4-karboksy-laattia 2 ml:ssa asetonitriiliä, ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (665 Pa) 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan 1,5 ml:aan tetrahydrofu-raania ja sekoitetaan jäillä jäähdyttäen. Aktiivisen esterin liuos, joka on valmistettu aikaisemmin, lisätään siihen ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia 0°C:ssa sekä sen jälkeen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännös toistokiteytetään kloroformilla, jolloin saadaan 235 mg di-fenyylimetyyli-7~[p-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(t-butyyli-oksikarbonyy-li)glysyyliaminoJ-3"(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-ok-sadetia-3~kefemi-i4-karboksylaattia. Saanto on 65 % ja sulamispiste 173“175°C (hajoaminen).
IRvmaks!: 335°’ 179°* 1722» 1682 εΓη_1· NMR6CD3OD: 1,*43s9K, 3,87s3H, 4,02s2H, i»,60s2H, 5,07d(4Hz)lH, 5,20slH, 5,68d( i4Hz)1H, 6,80d(9Hz)2H, 6,88slH, 7,2-7,7ml3H.
10.44. Lisätään 200 mg edellä kohdassa 10.3· saatua tuotetta seokseen, jokasisältää 0,30 ml anisolia ja 0,5 ml trifluoriasetaattia, jäillä jäähdyttäen ja sekoitetaan 1 tunti jäähdyttäen. Sitten lisätään benseeniä ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös pestään eetterillä, jolloin saadaan 1*40 mg 7“E^“a_(P" hydroksifenyyli)glysyyliamino]-3“(l-metyyli-lH-tetrasol-5~yylitio-me ty y li)-1-oksade t ia-3~ke f emi-44-karbonihappotri f luoriasetaattia. Saanto on 89 %.
IRvmaks.: 3200, 1790, 1720, 1620 cm-1.
10.5· Liuosta, joka sisältää 75 mg kohdassa 10.2. tai 10.A. saatua 7~ [b-a-(p-hydroksi fenyyli )glysyyliamino] -3-(l-metyyli-lII-tetrasol- 5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-M-karbonihappotri fluoriasetaattia 2,0 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan voimakkaasti jäillä jäähdyttäen, ja lisätään liuosta, joka sisältää 100 mg *4-etyyli-2,3~diokso-l-piperatsinyylikarbonyylikloridia 0,5 ml:ssa 17 64599 tetrahydrofuraania, ja 2,0 ml 5~?:sta natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta samanaikaisesti 5 minuutin aikana, minkä jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa. Tetrahydrofuraani haihdutetaan pois typ-piatmosfäärissä ja lisätään vettä seokseen. Seos pestään etyyliasetaatilla ja neutraloidaan laimealla suolahapolla, jolloin saadaan öljyä. Vesikerros haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan metanolilla ja uutetta haihdutetaan, niin että liuotin poistuu. Tälle jäännökselle ja edellä saadulle öljylle suoritetaan silikageelikolonnikromatografia (geeli sisältää 10 % vettä). Etyyliasetaatti-etikkahapon (5:1) fraktiot kootaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan puhdasta ja hygroskooppista 7-[p-a”(P“ hydroksifenyyli)-N-( 4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli) glysyyliamino]] -3- (1-metyy li-lH-tetrasol-5-yylitiometyy li )-l-oksade-tia-3~kefemi-4-karbonihappoa 11 mg jauheena.
Alkuaineanalyysi C25H26^8G9^ * 2R2G:
Laskettu {%): C 46,17; h 4,66; N 17,23; S 4,92
Todettu (g): C 46,30; H 4,55; N 17,36; S 4,80 IRvmaks.; 3350, l79°> 1715’ 1675 cm*1· NMR0CDC13~GD3°D(1:1): l,15t(7Hz)3H, 3,50-4,70mlOH, 3,97s3H, 5,02d(4Hz)lH, 5,45slH, 5,53d(4Hz)lH, 6,93d(9Hz)2H, 7,32d(9Hz)2H.
10.6. Lisätään 0,50 ml propyleenioksidia ja 0,25 nil bis(trimetyy-lisilyyli)-asetamidia suspensioon, joka sisältää 130 mg 7-(D-a-p-hydroksifenyyliglysyyliamino)-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5“yylitioine-tyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihappotrifluoriasetaattia 2 ml:ssa asetonitriiliä, jäillä jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 46 mg 4-etyyli-2,3~diokso-l-pi-peratsinyylikarbonyylikloridia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja lisäksi 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään natriumvetykarbonaatin 5"i:sta vesiliuosta ja etyyliasetaattia. Vesikerros pestään etyyliasetaatilla, säädetään pH arvoon 2 laimealla suolahapolla ja suodatetaan sakka. Suodokselle suoritetaan ko-lonnikromatografia silikageelin avulla, joka sisältää 10 % vettä. Fraktiot, jotka on eluoitu asetoni-etikkahapolla (10:1), kootaan ja 13 64599 haihdutetaan, jolloin saadaan 95 mg 7-^D-α-(p-hydroksifenyyli)-N-(^-etyyli-2,3-di okso-1-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino] -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli )-l-oksadetia-3-kefemi-l<-karbonihappoa jauheena. Saanto on 68 %.
Esimerkki 11, 7- |_D-a-(p-karbamoyylioksifenyyli)-N-(4-etyyli-2,3- diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliaminq]-3-(l-nietyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-^-karbonihapon valmistus 11.1. Lisätään 0,30 ml triklooriasetyyli-isosyanaattia liuokseen, joka sisältää 60 mg difenyylimetyyli-7-(D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(i<-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli) glysyyliamino} -3“ (1-metyy li-lH-te trasol-5-yy lit iome tyyli )-l-oksadet ia-3-kefemi-ll-karboksylaattia 2 mlrssa dikloorimetaania, jäillä jäähdyttäen ja sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja sille suoritetaan silikageelikromatografia (geeli sisältää 10 % vettä). Kloroformi-metanolin (30:1) fraktiot kootaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 50 mg difenyylimetyyli-7-[p-α-(p-karbamoyylioksifenyy-li)-N- (1<-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliami-ncQ -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)l-loksadetia-3-kefe-mi-il-karboksylaattia jauheena. Saanto on 80 %.
IRvmäks.3: 3500» 3i<00» 327°» 1780> 17110» 17°5, 1680 cm"1.
NMR0CDC13: CD^OD (5:1): l,20t(7Hz)3H, 3,3-*»,7mlOH, 3,86s3H, 5,08d(MHz)lH, 5,65dd (;7Hz)lH, 5,68brs 1H, 5,95slH, 7,20d(8Hz)2H.
11.2. Kohdassa 11.1. saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1.2, jolloin saadaan 33 mg 7_CD-a-(p-karbamoyyli-oksifenyyli)-N-(il-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)gly-syyliamino]] ~3"( l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli )-l-oksadetia- 3-kefemi-iJ-karbonihappoa jauheena. Saanto on 83 %· IRvmaks.: 3270, 1775, 1720<sh>» 1700 > l655 cm"1.
19 64599
Esimerkki 12, 7- jj)-a-(p-asetoksifenyyli)-N-(iJ-etyyli-2,3-diokso- 1-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino] -3-(1-metyyli-lH-tetrasol-5“yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-I4-karbonihapon valmistus 12.1. Lisätään 0,10 ml etikkahappoanhydridiä ja 0,05 ml pyridiniä liuokseen, joka sisältää 70 mg difenyylimetyyli-7-|j)-a-(p-hydroksi-fenyyli)-N-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyy- liaminoQ-3* (l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3“ kefemi-l<-karboksylaattia 1 ml:ssa dikloorimetaania jäillä jäähdyttäen, ja sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen, sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännös pestään eetterillä ja saadulle jauheelle suoritetaan kromatografia silikageelin avulla, joka sisältää 10 % vettä. Eluoimisen jälkeen kloroformi-metanolilla (30:1) saadaan 60 mg difenyylimetyyli-7~£b“ a-(p-asetoksifenyyli)-N-(^-etyyli-2,3_diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli )glysyyliamino] -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-lJ-karboksylaattia jauheena. Saanto on 82 %.
IRvCHC13: 3270(br), 1790, 1755(sh), 1712, 1685 cm-1, maksi NMR6CDC13: l,20t(7Hz)3H, 2,25s3H, 3,2-¾,6ml0H, 3,8i»s3H, 5,00d(4Hz)lH, 5,70d(7Hz)lH, 5,75dd( ; 7Hz) 1H, 6,88slH, 7,08d(9Hz)2H, 10,01d(7Hz)1H.
12.2. Kohdassa 12.1. saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla •kuin esimerkissä 1.2., jolloin saadaan ^3 mg 7-[D-a-(p-asetoksife- nyyli)-N-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyli-amino]-3“(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-cksadetia-3~ke-femi-ll-karbonihappoa jauheena. Saanto on 90 % ja sulamispiste 165~ 170°C (hajoaminen).
IRvmaks.: 3270 (br)» 1785, 1750(sh), 1710, 1675 cm'1.
20 I
I 64599
J
_ j
Esimerkki 13, 7u-metoksi-7B~ |_D-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(iJ-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino]-3-(l“metyyli-lH-tetrasol-5”yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihapon valmistus 13.I. Liuokseen, joka sisältää *120 mg difenyyli-7“[p-a-(p-hydrok-sifenyyli)-N-(t-butyylioksikarbonyyli)glysyyliamino3-3-(l“inetyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-il-karboksylaat-tia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 85 ml t-butoksi-kloridia sekoittaen lämpötilassa -78°C ja 1 minuutin kuluttua 1,20 ml 2mM litiummetoksidia metanolissa. Reaktioseosta pidetään samassa lämpötilassa 10 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 10 ml etikka-happoa ja sekoitetaan 10 minuuttia. 5»0 ml veden lisäyksen jälkeen lisätään etyyliasetaattia ja vettä huoneen lämpötilassa. Etyyli-asetaattikerros erotetaan, pestään laimealla, vesipitoisella nat-riumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännökseen lisätään kloroformia ja saostuneet kiteet suodatetaan. Suodokselle suoritetaan kolonnikromatografia silikageelin avulla (sisältää 10 % vettä) ja eluoidaan benseeni-etyyliasetaatilla (2:1), jolloin saadaan 220 mg difenyylimetyyli-7a-metoksi-7fJ- (jD-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(t-butyy-lioksikarbonyyli)glysyyliamino]“3“(l_metyyli-lH-tetrasol-5-yylitio-metyyli)-l-oksadetia-3"kefemi-Jj-karboksylaattia jauheena. Saanto on 50 %.
IRvmäks1.3: 3*»10(br), 1790, 1708 cm-1.
NMR6CDC13: 1,1»0s9H, 3,50s3H, 3,68s3H, iJ,l8brs2H, 4,H6brs2H, 5,00slH, 5,30 1H, 5,80 2H, 6,76d(9Hz)2H, 6,92slH.
13-2. Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 10.¾., jolloin saadaan 7a-metoksi-78-[D-a-(p-hydroksife-nyyli)glysyyliamino]-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3~kefemi-1l-karbonihappotrif luoriasetaattia.
13.3. Suspensioon, joka sisältää l60 mg kohdassa 13.2. saatua 7a-metoksi-7B~ Q)-a-(p-hydroksifenyyli)glysyyliamino3 ~3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yy li tiome tyyli )-l-oksadetia-3~kefemi-il-karbonihappofluo-riasetaattia 2 mlrssa asetonitriiliä, lisätään 0,50 ml propeeniok- 1 64599 < 21 ) sidia ja 0,30 ml 0,N-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan 20 minuuttia ja siihen lisätään 70 mg 4-etyyli-2,3~diokso-l-piperatsinyylikarbonyylikloridia ja 1 tunnin sekoituksen jälkeen sekä 0°C:ssa että huoneen lämpötilassa lisätään natriumvetykarbonaatin laimeata vesiliuosta sekä etyyliasetaattia. Laimea natriumvetykarbonaattikerros erotetaan, pestään etyyliasetaatilla ja neutraloidaan laimealla suolahapolla. Sakka suodatetaan ja suodokselle suoritetaan kromatografia silikaagelin avulla, joka sisältää 10 % vettä. Fraktiot, jotka on eluoitu ase-toni-etikkahapolla (4:1), kootaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 90 mg 7<x-metoksi-7B“ Q)-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(4-etyyli-2,3-diok-so-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino]-3-(l-metyyli-lH-tetra-sol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3“kefemi-l|-karbonihappoa jauheena. Saanto on 52 % ja sulamispiste l82-l86°C (hajoaminen).
IRvmaks.: 3275 (br)» 1775’ 1708» 1670 «a*»"1·
Esimerkki 14, 7a-metoksi-78-[b-a-(p-karbainoyylioksifenyyli)-N-(4-etyyli-2,3~diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino]-3-(1-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiome tyyli )-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbo-nihapon valmistus 14.1. Suspendoidaan 50 mg esimerkissä 13*3 saadun yhdisteen dife-nyylimetyyliesteriä 2 ml:aan dikloorimetaania ja sekoitetaan 1,5 tuntia sen jälkeen, kun on lisätty 0,50 ml triklooriasetyyli-iso-syaniittia jäillä jäähdyttäen. Lisätään vettä ja seos uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännökselle suoritetaan kolonnikromatografia silikaagelin avulla, joka sisältää 10 % vettä, minkä jälkeen eluoidaan kloroformi-meta-nolilla (20:1), jolloin saadaan 30 mg difenyylimetyyli-7<*-nietoksi-73- Q)-a-(p-karbamoyylioksifenyyli)-N-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pi-peratsinyylikarbonyyli)glysyyliamino]-3”(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karboksylaattia jauheena.
IRvSfcs 3: 350°» 3*20» 3270> 1785> 1740(sh), 1715, 1690 cm"1.
NMR6CDC13”CD3OD l,20t(7Hz)3H, 3,40-4,60ml0H, 3,60s3H, 3,85s3H, 5,10slH, 5,60brs2H, 5,75brslH, 6,95slH, 7,12d(9Hz)2H, 9,75brslH.
22 64599 1*1.2. Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkillä 1.2., jolloin saadaan 22 mg 7a-metoksi-76-[p-a-(p-karbamo“ yylioksifenyyli)-N- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)-glysyyliamincQ“3“(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-1-oksade-t ia- 3-ke femi- 4-karbonihappoa.
VD« — 1 IRvmaks : 3290(br), 1780, 1730(sh), 1700, l670(sh) cm .
Esimerkki 15, 7“ [D-a-fenyyli-N-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsi- nyylikarbonyyli)glysyyliamino3-3"(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitio-metyyli )-l-oksadet ia-3-ke femi-*l-karbonibapon valmistus
Liuotetaan 248 mg difenyylimetyyli-7-amino-3~(l-metyyli-lH-tetrasol- 5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karboksylaattia seokseen, joka sisältää 8 ml tetrahydrofuraania ja *1 ml asetonia. Liuokseen lisätään 197 mg N-butoksikarbonyyli-D-a-fenyyliglysiiniä ja sen jälkeen 192 mg l-etoksikarbonyyli-2-etoksi-3,4-dihydrokinoliinia typ-piatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisäksi lisätään 66 mg N-bu-toksikarbonyyli-D-a-fenyyli-glysiiniä ja 65 mg 1-etoksikarbonyyli- 2-etoksi-3>4-dihydrokinoliinia, ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään etyyliasetaattia ja seos pestään peräkkäin 2N suolahapolla, vedellä, natriumvetykarbonaatin 5“?:sella vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros erotetaan ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännökselle suoritetaan kolonnikromatografia 10 % vettä sisältävän silikaagelin avulla. Benseeni-asetonilla (4:1) eluoimi-sen jälkeen saadaan 309 mg difenyylimetyyli-7-[D-a-fenyyli-N-(t-bu-toksikarbonyyli)glysyyliamino] -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitio-metyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karboksylaattia.
nupi 1 IRvmaks.3: 5l<30» 1800» 1710» 1690 cm~ · CDC1 NMR6 a3: 7,00slH, 6,83d(9Hz)lH, 5 ,73dd(4;9Hz)lH, 5,63d(6Hz)lH, 5,26dd(6Hz)lH, 5,05d(4Hz)1H, 4,63brs2H, 4,30brs2H, 3,83s3H, l,40s9H.
15·2. Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkillä 1.2., jolloin saadaan 125 mg 7-(D-a-fenyyliglysyyliamino)- 64599 3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihappotrifluoriasetaattia värittömänä jauheena. Sulamispiste on 146-151^ (hajoaminen).
IRVNujol; 1785, 1680 cm-1, maks. * NMR6D2°'DC1: 7,52s5H, 5,50d(4Hz)1H, 5,32slH, 5,20d (4Hz)1H, 4,57brs2H, -4,1 2H, 4,05s3H.
15.3. Sama menetelmä kuin esimerkissä 10.5. antaa 7-D-a-fenyyli-glysyyliamino-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksade-tia-3“kefemi-4-karbonihappotrifluoriasetaattia käytettäessä 7-[p-a-fenyyli-N-(4-etyyli-2,3~diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyli-amino]-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-ke-femi-4-karbonihapon kiteitä 54 mg. Saanto on 66 % ja sulamispiste 169-171°C.
IRvmaks.: 1780» 17°5, 1670 cm"1.
Esimerkki 16, 7“ QD-a-fenyyli-N-(l,3“dimetyyliureidokarbonyyli)gly- syyliamino]-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia- 3-kefemi-4-karbonihapon valmistus
Saatetaan 80 mg 7“[D-a-fenyyliglysyyliamino3-3-(l-metyyli-lH-tetra-sol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3"kefemi-4-karbonihappotrifluori-asetaattia reagoimaan 82 mg:n kanssa dimetyyliureidokarbonyyliklo-ridia samalla tavalla kuin esimerkissä 13.1., jolloin saadaan 26 mg 7- Q)-a-fenyyli-N-(l,3-dimetyyliureidokarbonyyli)glysyyliamino] ~3“(1” metyyli-lH-tetrasol-5“yylitiometyyli)-l-oksadetia-3“kefemi-4-karbo-nihappoa värittömänä jauheen. Saanto on 32,5 % ja sulamispiste 143-148°C.
~95,9±6,3° (c = 0,217: 1 % vesipitoinen natriumve- tykarbonaatti) IRvmaks.: 31400» 1787 > 1682» 1637» 1512 c®’1· s 64599
Esimerkki 17, 7“ [p-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(4-metyyli-2,3-diokso- l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino]-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihapon valmistus
Lisätään 1,2 ml propeenioksidia ja 0,5 ml bis(trimetyylisilyyli)ase-tamidia suspensioon, joka sisältää 300 mg 7-[p-a-p-hydroksifenyyli-glysyyliaminoQ”3~(l_metyyli-1H-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksade-tia-3-kefemi-4-karbonihappotrifluoriasetaattia 5 ml:ssa asetonitrii-liä jäillä jäähdyttäen ja sekoitetaan 10 minuuttia 0°C:ssa. Sitten lisätään 150 mg 4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyliklo-ridia ja seosta sekoitetaan 1 tunti samassa lämpötilassa sekä lisäksi 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seosta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 10.6., jolloin saadaan 180 mg 7" (P“a“(P“kyd” roksifenyyli)-N-(4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)gly-syyliaminoj -3"(l~metyyli-1H-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia- 3-kefemi-ij-karbonihappoa. Saanto on 56 %.
IRvmaks.: 5280, 1780» 1700, 1680 cm"1.
Edellä olevan yhdisteen difenyylimetyyliesterillä on seuraavat fysikaaliset arvot: IRvmS«.3: 3290» 1793» 1715» 1692 cm"1.
NMR6CDC13:CD3OD (5:1): 2,97s3H, 3,50-4,60m8H, 3,75s3H, 4,90d(4Hz)lH, 5,45d(6Hz)lH, 5,50d-d(4Hz;9Hz)lH, 6,69d (7Hz)2H, 6,75slH, 9,77d(6Hz)lH.
Esimerkki 18, 7“ [jD-α-(p-karbamoyylioksifenyyli )-N-(4-metyyli-2,3~ diokso-l-piperotsinyylikarbonyyli)glysyyliamino] -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5~yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihapon valmistus 18.1. Saatetaan 100 mg difenyylimetyyli-7-tp-a-fp-hydroksifenyyliJ-N-f 4-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliamino]- 3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karboksylaattia, joka on saatu esimerkissä 17, reagoimaan 0,4 ml:n kanssa triklooriasetyyli-isosyanaattia samalla tavalla kuin esimer- 64599 kissä 11.1., jolloin saadaan85 mg difenyylimetyyli-7-[p-a-(p-karba-moyylioksii,enyyli)-N-(14-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbo-nyyli)glysyyliamino]-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-*J-karboksy laattia vaahtona. Saanto on 80 %.
IRvmäks.3: 3280> 1788» 1740» 1715» 1685 cm"1.
NMR6CDC13:CD3OD (5:1): 3,03s3H, 3,40-i| ,60m8H, 3,80s3H
*l,98d(*4Hz)lH, 5,50-5,80brs3H, 6,85slH, 7,0*id(9Hz )2H, 9,90d(6Hz)lH.
18.2. Kohdassa 18.1. saatua yhdistettä käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1.2., jolloin saadaan 5*1 mg 7-|j)-a-(p-karbamoyyli-oksifenyyli)-N-(*J-metyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)gly-syyliamino] -3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia- 3-kefemi-*J-karbonihappoa jauheena. Saanto on 79 % ja sulamispiste 173“176°C (hajoaminen).
IRvmaks.: 3295, 1783* 1?i,0> 1710» 1682 cm"1·
Esimerkki 19» 7a-metoksi-78- [p-a-fenyyli-N-(1l-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliaminoQ-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli )-l-oksadetia-3~kefemi-i|-karbonihapon natriumsuolan valmistus
Liuokseen, joka sisältää 2 g 7a-metoksi-7B-Q)-a-fenyyli-N-( *l-etyy-li-2,3-diokso-l-piperatsinyylikarbonyyli)glysyyliaminoJ-3“(l“metyy-li-lH-tetrasol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3“kefemi-lJ-karbonihap-poa *10 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään liuosta, joka sisältää 0,*1 g natriumasetaattia *1,35 mlrssa metanolia. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja se pidetään sen jälkeen 0°C:ssa 1 tunti sekä suodatetaan. Suodattamalla saatu sakka pestään peräkkäin metanolin ja etyyliasetaatin (1:2) seoksella, etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,9 g lähtöyhdisteen natriumsuolaa. Saanto on 95 %.
IRvmaks : 3200-2700, 1665 cm"1.
Seuraavat taulukot II ja III sisältävät fysiologisista kokeista saatuja tuloksia esimerkkien 2-9* 13 - 1**» 16 ja 19 - 23 Yhdisteiden osalta.
64599 ?Λ, r~\ r-c r-i C3 ·λ η π «H O LTV ο ^ Ν CM CM ΓΛ r- CM r -ι ο J .............
γλ ο κ o cmooooovccvo »/| Η ν| Η νο »Λ <Γ( Π tr\ —I CM (M M CM tr» ΓΛ ^ ·· · · · · · · HOOOO\DV3\D»rcCMOtr»VD ^ »Λ Ο Ν Η ΐΛ (V 3 Η 3 Λ 4si -Ρ cd rl CO VO n Π 1C| ΓΛ .,-3 ►) ·· * «... · ν_^
rVOOrHOVOVOCMCMtTiOOVD O O r-| r-l CM O O
H rl rl r I
Λ Λ A
O CM M ^^\Ο^ΗΐΛΐα·ΐ j ^ ·· · ········«
OOv\0»r\OOr-IOrvcMcMO (M N rl H
CO
»n CM
C O O O CO -3- -3" -3" CV t-l
£ ^ VO O »Tv O O O O O O VO MV O O
z~ r-C CM »A C\l ϊγ\
VO \J
M > <
H ^ O
M £ = rv H H b O VO H H =? 2 t? \OO OOOOOHcvO*OOC> 3 “ . »ΤΛ !Tk CM ΙΓΛ 3
-H C
3 ·Η S § voo cm ooh o n ero ... .....Q · · - *
Ph .HOOOO.eorvÄONDVOO
»n uv . O N O ‘οοΟΗ^ΐΛ'ί'Μ ÄV ·· · ·····'··
r .-< O O O" O O rHHOOCMiH O
O O H
rl H
Λ>
UV
Q r-l f—| O VO CO· VO O H -3· Q) * * ...... * -P rvoooor-rot-iorvuvuvo
f · o O CM CM
rf H___ . ö
Ov o H X
. Ct\ O VO C
•p ΓΜ -Ci CM CO tri O -3" ” l i n n o eM p cm r O ei l o o S .3· *3 pH 5% N H d (J li "S rH o rv o Uitoin-- •3 I Ό . Ö O I) O - O O O r l O OS -rlrV-rlWdiOClJCl
H n ί .H-HOO-rl-rl-HO
3 B & P· O * -rl .( (ί O 19 tl 13 !4 2 3 e Cv .0 ci O 'm 3 3 3 r> o -«H -rl 3 *1 cj ta rl rt Ch u : •H U rl rl V U rl O Ξ O £> O r! y ^ 0' o i · ii y 3 ri ei c> 43 si o o fu /> ;: i» * * «’ 3 Cl -·'·... *
Ph 3 e* m v) vt v) Γ-; f-i :·: :< :< f. v* f» i'« ί· w 27 64599 ά> φ CM tV CA CA VO iOiO >·Ρ ο ιτ\ o n n N « « O -h W‘ Sowo^oooo^cvvdo -H rt H " H -sm Λ
C M
rvoirH vo in tv 03 HO O Ή N N H N ir\ CVIO ^ ^ ^ cAomONÖOOOH^VJO jjj-g w vl H >>J= 40 4) n Φ -p
VO H O VO VO H M H Ό0? iS
S & HOOOOH-rtrVr^rv OCVO
rt ^2 > . r-t CÖ CÖ H C cö £ Έ H o o n-r N -i -i VO ^ n k § q c ^ r>o»nONO OOOric\ivflO 5 ^ <χ> »JL· CM H ^ Φ cö
-p JO
C O ·Η · •H 3 40 c VO »tv H V\ Ov iD ϋ") ,«. ,rv rv *H c Φ ia O H O OCMCMCVOHti^l/vO .-I Cd
(£ ° HOOOOO. OOOONCMO 40 C
vt H H φ φ ^ Φ *o
40 .H
_, CO *H
\& %f\ H ir\ VO 5J O ·Η C
tAO HOOCMHcMO^»r\itvO -ΡΌ »y »···.«· · · * · * * * >P £ cö HOOOOOOOOHCMCvJO ·Η >»·<-» V.I H rt Ä
v' .40 -PC
3 «8 0) 40 > Φ
r-»ir\ CV CO Ov CN VO if\ CÖtO
s _ ? S S 3 S3 ·|Λ n ° S ° £° O O o W N V. O m |9- £ Q 3 ·Η rt _______— ---——----2 Ei ID 40 cv g *; 'u OV o VO "2 ^ § g 7 Ί rv rv S tv Q CV . g I * % · gäS3--«.
| ? „ SS,0· .SSSh ci ti -h n ^ n ^ w C 5 ^ fl 5 » g ? S . ^ o ta b b 9 4> 5 ~P./>cSOUOpp •H o -H ·»! 3 » 3 t® ·"· £? *i l* X l< rl H O >< rl O ~ Φ O O *' 40 3 o o ri · -r* 3 itfocjo 3 tf o o n. /» Π > * ,* ° . . . · ,4 · · d CJ Ui l'i l; * l to f:3 r; x t-ί r· f1· '« r« r, ί’. ί ? γ I 64599 23 )
RCONHCHCONH
• Ar 0^“N^J^CIi2SHe t
COZ
Taulukko IV
Yhdiste Esim. No. E Ar Y Het I Z
------- N- -Ν' -
D 2 iieNHCONMe- p-HO-Ph- H —OH
E 3 3,4-di(AcO)-pH- Ph- H ie "
F 4 Ph- H
9, G 5 CH SO N^Sr- Ph“ H ”
3 2 S_J
H 6 ,f p-HO-Ph- H n " I 7 PhCH=CHCONMe- Ph- H " ” J 8 MeNHCSNMe- Ph- H ” ”
O
K 9 I li l] Ph- H " " i
Et L 13 ^-X D-HpNCOO-Ph- H "
Et-/ N- v_y M 14 " n-AcO-Ph- H " " N 16 " p-HO-ph- OMe " " O 17 " p-H2NCOO-Ph- OMe " " p 19 " Ph- H " " Q 20 MeNHCONMe- Ph- H " ”
O O
ν-Λ H 21 Me-λ K- D-HO-Ph- H " "
W
S 22 " p-H2NC00-Ph- H "
O O
T 23 Et-N^A,'- Ph- OMe " ONa
Claims (19)
- 64599 / 2? k
- 1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 7”(D~a-fenyyli-N-substituoi- tujen karbonyyli-glysyyliamino)-3-(l-metyyli-lH-tetrasol-5-yylitio-metyyli)-oksadetia-3-kefemi-i|-karbonihappojen tai niiden natrium-suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava / . Y • o / RCONHCHCONH—j—S ^ w— w " JV-vV COOH CHj missä R on ^-alempi alkyyli-2,3"diokso-l-piperatsinyyli, 1.3- dialkyyli-, sopivammin -metyyliureido, 1.3- dialkyyli-, sopivimmin -metyylitioureido, 3- metaanisulfonyyli-2-oksoimidatsolidiini-l-yyli, N-alkyyli-, sopivimmin -metyyli-N-kinnamoyyliamino,
- 3, Jj-diasetoksifenyyli, 4- oksotiopyraani-3-yyli tai 8-alkyyli-, sopivimmin -metyyli-3-alkoksi-, sopivimmin metoksi-5-okso-5,8-dihydropyrido [2,3-c]-pyridatsiini- 6-yyli; Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, karba-moyylioksilla tai asetoksilla; ja Y on vety tai metoksi, tunnettu siitä, että 1. asyloidaan yhdistettä, jolla on kaava Y b24y°> it—ii (n) coz tn3 missä Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z tarkoittaa difenyylimetyyli-suojaryhmää, tai sen johdannaisia 7-amino-ryhmässä asylointiaineella, jolla on kaava RCONHCHCOW | (III) Ar 30 64599 missä R ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä ja W on halogeeni, sopivammin kloori; tai 2. asyloidaan yhdistettä, jolla on kaava Y h0nchconh_4—v •Ir jXX Jri (IV) . coz tn3 missä Ar, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen johdannaisia f-glysyyliaminoryhmän α-aminoryhmässä asylointiaineella, jolla on kaava RCOW (V) missä R ja W tarkoittavat samaa kuin edellä; mitä seuraa tarvittaessa suojaryhmän Z poisto esimerkiksi hydrolysoimalla trifluorietikkahapolla ja/tai natriumsuolan valmistus.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-QD-a-ip-hydroksife-nyyliJ-N-d, 3~<3imetyyliureidokarbonyyli)glysyyliaminq]-3-d-metyy-li-1H-tetratsol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-3“kefemi-iJ-karboni-hapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on -NCH^CONHCH^» Ar on p-hydroksifenyyli ja Y on vety.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7~(p-Na-(3»ii“diase-toksibensoyyli)fenyyliglysyyliamino]-3“(“metyyli-lH-tetratsol-5- yylitiometyyli)-l-oksadetia-3”kefemi-M-karbonihapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 3***“diasetoksifenyyli, Ar on fenyyli ja Y on vety. *». Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-[p-a-fenyyli-N-(l4-okso-lJ-tiopyraani-3-yylikarbonyyli)glysyyliamimj] -3-d-metyy-li-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli )-l-oksadetia- 3~kefemi-i)-karboni-hapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on iJ-okso-1IH-tiopyraani-3" yyli, Ar on fenyyli ja Y on vety. 64599
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-[ρ-α-fenyyli-N-(3” mesyyli-2-oksoimidatsolidiini-l-yylikarbonyyli]-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-^-karbonihapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 3-mesyyli-2-oksoimidatsolidiini-l-yyli, Ar on fenyyli ja Y on vety.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7- [p-cx-(p-hydroksifenyyli)-N-(3-me syy li-2-okso-imi dat solidi ini-l-yylikarbonyy li] -3“ (l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia-A-karboni-hapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 3-mesyyli-2-oksoimidat-soliini-1-yyli, Ar on p-hydroksifenyyli ja Y on vety.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-|j)-a-fenyyli-N- (1,3-dimetyyliureidokarbonyyliJ-3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli" tiometyyli)-l-oksadetia-l|-karbonihapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on -NCHjCONHCH^, Ar on fenyyli ja Y on vety.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7“ 03“α_^βηΥΥϋ“Ν“ (8-etyyli-3-metoksi-5”Okso-5,8-dihydropyrido- Q?,3-c] pyridatsii-ni-6-yylikarbonyyli]-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli) -1-oksadetia-^-karbonihapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 8-etyyli-3-metoksi-5-okso-5»8-dihydropyrido-[2,3-c] pyridatsiini- 6-yyli, Ar on fenyyli ja Y on vety.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-[D-a-fenyyli-N-(1,3-dimetyylitioureidokarbonyyli]-3~(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyliJ-l-oksadetia-^-karbonihapon tai sen natriumsuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on -NCHjCSNHCH^, Ar on fenyyli ja Y on vety.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-rD"a“(P“hydroksi-fenyyli )-N- (ll-metyyli-2,3“dioksopiperatsiini-l-yylikarbonyyli)] -3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-oksadetia-4-karboni-hapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa F on 4-metyyli-2,3“dioksopiperatsiini-l-yyii, Ar on p-hydroksifenyyli ja Y on vety. ί ) 64599
- 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen[menetelmä 7-[D-a-(p-karbamo-yylioksifenyyli )-N-(4-metyyli-2,3-dijoksopiperatsiini-l-yylikarbo-nyyli)]-3-( 1-me tyyli-1H-tetrat sol-5-jyy lit iome tyyli )-i-oksadetia- 4-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R on 4-metyyli-2,3-dioksopiperatsiinii'l-yyli, Ar on p-karbamoyyli-oksifenyyli ja Y on vety.
- 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7a-metoksi-76-[ρ-α-fenyyli-N-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsiini-l-yylikarbonyyli) glysyyliamino]_3“(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-l-oksa-detia-3-kefemi-iJ-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 4-etyyli-2,3-dioksopipe-ratsiini-l-yyli, Ar on fenyyli ja Y on metoksi.
- 13· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-[D-oi-(p-hydroksi-fenyyli)-N-(4-etyyli-2,3“dioksopiperatsiini-l-yylikarbonyyli)gly-syyliamino[] -3-( 1-metyy li-1H-tetrat soi-5~yy li ti ome tyyli )-l-oksade-tia-3-kefemi-l|-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 4-etyyli-2,3-dioksopipe-ratsiini-l-yyli, Ar on p-hydroksifenyyli ja Y on vety.
- 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7“ CD“a-(p-karbamo-yylioksifenyyli)-N-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsiini-l-yylikarbonyy li )glysyyliamino] -3- (1-metyy li-lH-tetratsol-5-yylitiometyy li)-l-oksadetia-3-kefemi-4-karbonihapon valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 4-etyyli-2,3-diokso-piperatsiini-l-yyli, Ar on p-karbamoyylioksifenyyli ja Y on vety.
- 15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-|]D-a-(p-asetoksi-fenyyli)-N-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsiini-l-yylikarbonyyli)gly-syyliaminq]-3-(1-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-l-oksade-tia-3~kefemi-4-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 4-etyyli-2,3-dioksopiperatsiini-l-yy li, Ar on p-asetoksifenyyli ja Y on vety.
- 16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7a-metoksi-7B-jj)-a-(p-hydroksifenyyli)-N-(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsiini-l-yylikarbonyy li )glysyyli amino] -3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyy-li)-l-oksadetia~3-kefemi-4-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 4-etyyli-2,3-diokr,opi peräisi ini-l-yy li, Ar on p-hydroksifenyyli ja Y on roe-toksi. ί ’ 64599
- 17. Patenttivaatimuksen % mukainen menetelmä 7a-metoksi-76-[D-α-(p-karbamoyylifenyyli )-N-(\4-etyyli-2,3-dioksopiperatsiini-l-yyli-karbonyyli)glysyyliamino]-'5-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiome-tyyli)-l-oksadetia-3-kefemi-M-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 4-etyyli-2,3~dioksopiperatsiini-l-yyli, Ar on p-karbamoyylioksife-nyyli ja Y on metoksi.
- 18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7- [jD-a-fenyyli-N- (M-etyyli-2,3“dioksopiperatsiini-1-yylikarbonyy li )glysyyliamino[] - 3-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitiometyyli)-l-oksadetia~3-kefemi-^-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden kaavoissa R on 4-etyyli-2,3-dioksopiperatsiini-l-yy li, Ar on fenyyli ja Ϊ on vety. '1, f Patentkrav 64599
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10511776 | 1976-09-01 | ||
| JP10511776A JPS5331690A (en) | 1976-09-01 | 1976-09-01 | Oxadithiacephalosporins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772582A FI772582A (fi) | 1978-03-02 |
| FI64599B FI64599B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64599C true FI64599C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=14398870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772582A FI64599C (fi) | 1976-09-01 | 1977-08-31 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 7-(d-alfa-fenyl-n-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3-cefem-4-karbonsyoroch natriumsalter daerav |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4226864A (fi) |
| JP (1) | JPS5331690A (fi) |
| AR (4) | AR221583A1 (fi) |
| AT (1) | AT353964B (fi) |
| AU (1) | AU511254B2 (fi) |
| BE (1) | BE858341A (fi) |
| BG (1) | BG34038A3 (fi) |
| CA (1) | CA1079278A (fi) |
| CH (1) | CH636879A5 (fi) |
| CS (1) | CS203166B2 (fi) |
| DD (1) | DD132872A5 (fi) |
| DE (1) | DE2739448A1 (fi) |
| DK (1) | DK388377A (fi) |
| ES (1) | ES462012A1 (fi) |
| FI (1) | FI64599C (fi) |
| FR (1) | FR2375238A1 (fi) |
| GB (1) | GB1551479A (fi) |
| GR (1) | GR69784B (fi) |
| HU (1) | HU177382B (fi) |
| IE (1) | IE45572B1 (fi) |
| IL (1) | IL52841A (fi) |
| MX (1) | MX4451E (fi) |
| NL (1) | NL190267C (fi) |
| NZ (1) | NZ185018A (fi) |
| PH (1) | PH17509A (fi) |
| PL (2) | PL104618B1 (fi) |
| PT (1) | PT66974B (fi) |
| RO (1) | RO77767A (fi) |
| SE (1) | SE441095B (fi) |
| SU (4) | SU786901A3 (fi) |
| YU (4) | YU40172B (fi) |
| ZA (1) | ZA775154B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5690088A (en) * | 1979-11-02 | 1981-07-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel cephalosporin analog compound |
| FR2494279A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3137038A1 (de) * | 1981-09-17 | 1983-03-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59104389A (ja) * | 1982-12-06 | 1984-06-16 | Shionogi & Co Ltd | オキサセファム誘導体 |
| JPS59118789A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-09 | Shionogi & Co Ltd | オキサセフエム誘導体、その製法および用途 |
| US4645769A (en) * | 1985-03-01 | 1987-02-24 | Merck & Co., Inc. | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same |
| US10954231B2 (en) | 2006-10-16 | 2021-03-23 | Bionomics Limited | Anxiolytic compounds |
| AU2007312936B2 (en) | 2006-10-16 | 2013-09-26 | Bionomics Limited | Novel anxiolytic compounds |
| WO2009049086A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Larry Sutton | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
| AU2012253237B2 (en) | 2011-05-12 | 2015-09-24 | Bionomics Limited | Methods for preparing naphthyridines |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR208171A1 (es) * | 1972-09-29 | 1976-12-09 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico |
| NL178005C (nl) * | 1972-11-06 | 1986-01-02 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum. |
| US4032521A (en) * | 1972-12-29 | 1977-06-28 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds |
| JPS49133593A (fi) * | 1973-05-04 | 1974-12-21 | ||
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| US4110327A (en) * | 1974-05-09 | 1978-08-29 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives |
| US4087424A (en) * | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| GB1510794A (en) * | 1974-08-06 | 1978-05-17 | Univ Kingston | 1-oxacephems and intermediates therefor |
| GB1486349A (en) * | 1974-11-28 | 1977-09-21 | Bayer Ag | Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments |
| DE2528077A1 (de) * | 1975-06-24 | 1977-01-20 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US3996218A (en) * | 1975-09-08 | 1976-12-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins |
| US4103008A (en) * | 1976-04-07 | 1978-07-25 | Ishimaru Toshiyasu | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives |
| JPS609515B2 (ja) * | 1976-08-09 | 1985-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | ３′−ノルオキサセファロスポリン類 |
-
1976
- 1976-09-01 JP JP10511776A patent/JPS5331690A/ja active Granted
-
1977
- 1977-08-22 US US05/826,818 patent/US4226864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-24 GB GB35577/77A patent/GB1551479A/en not_active Expired
- 1977-08-24 HU HU77SI1589A patent/HU177382B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-25 ZA ZA00775154A patent/ZA775154B/xx unknown
- 1977-08-25 NZ NZ185018A patent/NZ185018A/xx unknown
- 1977-08-25 AU AU28233/77A patent/AU511254B2/en not_active Expired
- 1977-08-26 IE IE1786/77A patent/IE45572B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 IL IL52841A patent/IL52841A/xx unknown
- 1977-08-29 CS CS775642A patent/CS203166B2/cs unknown
- 1977-08-29 CA CA285,625A patent/CA1079278A/en not_active Expired
- 1977-08-30 SE SE7709736A patent/SE441095B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 PL PL1977206929A patent/PL104618B1/pl unknown
- 1977-08-30 PL PL1977200534A patent/PL104617B1/pl unknown
- 1977-08-30 YU YU2067/77A patent/YU40172B/xx unknown
- 1977-08-30 PT PT66974A patent/PT66974B/pt unknown
- 1977-08-31 AR AR269031A patent/AR221583A1/es active
- 1977-08-31 FI FI772582A patent/FI64599C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 ES ES462012A patent/ES462012A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 AT AT628177A patent/AT353964B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 MX MX776083U patent/MX4451E/es unknown
- 1977-08-31 DK DK388377A patent/DK388377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-31 NL NLAANVRAGE7709611,A patent/NL190267C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 BE BE180628A patent/BE858341A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 CH CH1067377A patent/CH636879A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-01 SU SU772517656A patent/SU786901A3/ru active
- 1977-09-01 RO RO7798444A patent/RO77767A/ro unknown
- 1977-09-01 BG BG037279A patent/BG34038A3/xx unknown
- 1977-09-01 PH PH20184A patent/PH17509A/en unknown
- 1977-09-01 GR GR54277A patent/GR69784B/el unknown
- 1977-09-01 DD DD7700200849A patent/DD132872A5/xx unknown
- 1977-09-01 FR FR7726613A patent/FR2375238A1/fr active Granted
- 1977-09-01 DE DE19772739448 patent/DE2739448A1/de not_active Ceased
-
1978
- 1978-08-31 SU SU782655255A patent/SU799665A3/ru active
- 1978-09-01 SU SU782654601A patent/SU831079A3/ru active
- 1978-09-05 SU SU782656248A patent/SU812183A3/ru active
- 1978-12-21 AR AR274921A patent/AR227270A1/es active
- 1978-12-21 AR AR274919A patent/AR218951A1/es active
- 1978-12-21 AR AR274920A patent/AR221609A1/es active
-
1982
- 1982-07-22 YU YU01608/82A patent/YU160882A/xx unknown
- 1982-07-22 YU YU01606/82A patent/YU160682A/xx unknown
- 1982-07-22 YU YU01607/82A patent/YU160782A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| FI64599C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 7-(d-alfa-fenyl-n-substituerade karbonyl-glycylamino)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-oxadetia-3-cefem-4-karbonsyoroch natriumsalter daerav | |
| KR100455544B1 (ko) | 세팔로스포린항생제 | |
| RU2183212C2 (ru) | Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| DK147683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf | |
| US4785090A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| SU1480763A3 (ru) | Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров | |
| KR930004015B1 (ko) | 알킬카르바모일옥시메틸세펨 화합물의 제조방법 | |
| NO161068B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-((z)-2-2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-ace-tamido)-3-cefem-4-carboxylsyreforbindelser. | |
| US3917588A (en) | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers | |
| US3813376A (en) | 7-(o-aminomethylphenyl-acetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
| US4673739A (en) | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
| US4645769A (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| US4619925A (en) | 3-Propenyl cephalosporin derivatives | |
| FI70901C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| US3823141A (en) | 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| Essery et al. | 3-Acylthiomethyl cephalosporins | |
| KR810000979B1 (ko) | 7-치환 아미노 아세타미도 옥사데티아-세팔로스포린류의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SHIONOGI & CO LTD |