JPS6022717B2 - セファドロキシル一水和物結晶とその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セフアロスポリン化合物７一〔Ｄ−Ｑ−アミ
ノーＱ一（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−
３ーメチルー３ーセフエム−４ーカルボン酸の新規一水
和物結晶とその製造法に関する。

上記の化合物（非水和物）は、英国特許第１２４０斑７
号に開示され、セフアドロキシル（ｃｅねｄｒｏｘｉｌ
）という一般名が与えられ、次の構造式を有する。セフ
アドロキシル（その医薬的に許容しうる塩類を含む）は
、種々のグラム陽性およびグラム陰性微生物によってお
こされる疾患をコントロールする際有効な広範囲抗生物
質として活性がある。

それは、経口用セフアロスポリン系抗生物質として特に
興味がある。しかし従来知られたセファドロキシルは無
定形（粉末）であり、、医薬用処方には適しているとは
いえない。

そこでセフアドロキシルを結晶して提供することが強く
望まれる。本発明者等はセフアドロキシルの−水和物及
び三水和物の製造に成功したがいずれも十分な結晶性を
有しているとはいい難いものであった。

そこで更に研究を続けた結果、上記一水和物とは異なる
高結晶化一水和物の製造に成功した。即ち本発明はセフ
アドロキシルの−水和物の結晶及びその製造法を提供す
るものである。

本発明のセフアドロキシルー水和物結晶は、実質的に表
１のＸ線粉末回折特性を示す。

表１ ライン 間隔ｄ■ 相対強度 ．１ ８．８４ １００２
７．８８ ４０３
７．２７ ４２４
６．８９ １５５
６．０８ ７０６
５．５６ ５７
５．３５ ６３８
４．９８ ３８９
４．７３ ２６１０ ４
．４３ １８１１ ４．
１０ ６１１２ ３−
９５ ５１３ ３
．７９ ７０１４ ３
−６６ ５１５
３．５５ １２１６
３．４５ ７４１７
３．３０ １１１８
３．１８ １４１９
３．０９ １６２０
３．０３ ２ ９２１
２．９３ ８２２
２．８５ ２６２３
２．７６ １９２４
２．６７ ９２５
２．５９ ２８２６
２．５１ １２２７
２．４６ １３２８
２．４１ ２２９
２．３５ １２３０
２．３０ ２
３１ ２．２０ １
５３２ ２．１７
１１３３ ２．１２
７３４ ２．０５
４３５ １．９９
４３６ １．９５ １４３７
１．９０ １０Ｘ線回折特
性のこの決定の詳細は次のとおりである。

各試料の少量を、０．２助かまたは０．５肋の直径の低
散乱ガラス毛細管に封入し、それを１１４．６肌の直径
のデバィーシャーラー粉末回折カメラ中に置いて露出さ
せた。

露出時間は、標準焦点鋼標的Ｘ線管（評量ＣｕＫｏ波長
＾＝１．５４１８Ａ）を使用し３弧Ｖ−２０のＡで操作
れるノレルコＸ線発生機上３時間であった。コダックノ
ウスクリーンＸ線フィルムを使用し、ゴダック液体Ｘ線
現像剤中２０午０において３分間現像した。きわめて少
量の結晶状フッ化ナトリウムを若干の試料と混入して内
部検定を得た。

更に、同じ目的で純ＮａＦの試料を全裸作にかけた。ノ
レルコデバイーシヤーラーフイルムリーダ一上フィルム
を読み、最近薮０．０５凧まで回折環の位置を記録した
。

フィルムの縮みに対してデータを補正し、補正されたデ
ータから平面間間隔（ｄ−間隔）を計算した。すべての
計算に対してコンピュータープログラム（ＸＲＡＹ、Ｐ
．ツーゲンマイヤーによる）を使用した。得られたｄ−
間隔データの製度は〜１％であった。ジヨイスーレーフ
ルマーク１１１Ｃレコーデイングミクロデンシトメータ
ーを使用してすべてのフィルムの強度記録を得た（スキ
ャン比５：１、０．１０．Ｄ．ウェッジ）。

スケール１〜１００の相対強度を、バックグランドの読
みについて補正したピーク強度を使用してすべての認め
得る回折環に対して定めた。結晶状の一水和物生成物の
試料を赤外分折にかけた。

試料（ＫＢｒディスクとして）のスペクトルを第ＩＡお
よびＩＢに示す。本発明は更に、 ‘ａー 実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒中で
７ーアミノデスオキシセフアロスボラン酸（７一虹にＡ
）をシリル化し、【ｂ’工程‘ａーで生成したシリル化
７ーアミノデスアセトキシセフアロスポラン酸を酸受容
体の存在下、実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒
中でＤ（一）−ＱーアミノーＱ−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）アセチルクロラィド塩酸塩によりアシル化し、【
ｃー 工程｛ｂーのアシル化生成物のシリル基を加水分
解またはアルコリシスによって開裂し、そして‘ｄー
所望の一水和物結晶を次の方法のいずれかによって、す
なわち０１ 工程‘ｃーからの溶液のｐＨを過剰のジメ
チルホルムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ一Ｑ
ーアミノーＱ一（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕一３ーメチル−３ーセフェム−４−カルボン酸のジ
メチルホルムアミド溶媒和物を作り、該ジメチルホルム
アミド溶媒和物を酸性の水または酸性の水とアセトニト
リルとの混合物に溶解し、そして該酸性溶液のｐＨを上
昇調節して所望の結晶状一水和物を沈澱させる方法、｛
２） 工程｛ｃ仇）らの溶液のｐＨを過剰のジメチルホ
ルムアミドの存在下に上昇調節して７一〔Ｄ一Ｑ−アミ
ノーＱ一（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド〕一
３ーメチル−３ーセフェム−４ーカルボン酸のジメチル
ホルムアミド溶媒和物を作り、該ジメチルホルムァミド
溶媒和物を水または部分的に水性の媒質と接触させて所
望の結晶状一水和物を沈澱させる方法、または‘３｝
工程‘ｃめ）らの溶液のｐＨを上昇調節して７−〔Ｄ−
Ｑ−アミノーＱ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトア
ミド〕一３−メチル一３ーセフェム−４ーカルボン酸を
形成せしめ、該酸を水または部分的に水性の煤質と接触
させて所望の一水和物の結晶化を行なわせる方法、のい
ずれかによって形成させることを特徴とする前述したセ
フアドロキシル結晶の製造法を提供する。

上の方法によって結晶状のセフアドロキシル一水和物を
製造する際、シリル化、ァシル化およびシリル基開裂工
程は、次のようにして実施される。

まず７−虹にＡは、不活性な実質的に無水の非プロトン
性溶媒中シリル化剤によって最初にシリル化される。

このシリル化反応に適当な溶媒は、メチレンクロライド
、テトラヒドロフラン、クロロホルム「テトラクロロエ
タン、ニト。

メタン、ベンゼンおよびエチルエーテルのような不活性
な実質的に無水の有機溶媒を包含する。好適な溶媒はメ
チレンクロライドである。上の方法において有用なシリ
ル化剤は、当該技術中既知である〔たとえば、米国特許
３６５４２６６、３５７５９７０、３私９６２２、３５
９斑５ふ３２４９６２２および英国特許１３３９６０５
、９５９８５３および１００８４路参照〕。

任意の既知のシリル化剤を用いてよいが、次式または 〔上式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、（低
級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、フェニル、ベン
ジル、トリルまたはジメチルアミノフエニルであり、か
つＲ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはハ。

ゲンまたは水素以外の基であり、ＲＩは（低級）アルキ
ルであり、ｍは１〜２の整数であり、Ｘはハロゲンまた
は（式中Ｒ５ は水素または（低級）アルキルであり、Ｒ６は（低級）
アルキルまたはである。

ただしＲ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである
〕のものからえられた試剤を使用することが好適である
。

適当なシリル化剤の例は、トリメチルクロロシラン、ヘ
キサメチルジシラザン、トリエチルクロロシラン、メチ
ルトリクロロシラン、ジメチルジク。ロシラン、トリエ
チルブロモシラン、トリーｎ一プロピルクロロシラン、
フロモメチルジメチルクロロシラン、トリーｎープチル
クロロシラン、メチルジエチルクロロシラン、ジメチル
エチルクロロシラン、フエニルジメチルフロモシラン、
ベンジルメチルエチルクロロシラン、フエニルエチルメ
チルクロロシラン、トリフエニルクロロシラン、トリフ
エニルクロロシラン、トリー○ートリクロロシラン、ト
リーｐ−ジメチルアミ／フエニルクロロシラン、Ｎーエ
チルトリエチルシリルアミン、ヘキサエチルジシラザン
、トリフエニルシリルアミン、トリーｎープロピルシラ
ミン、テトラエチルジメチルジシラザーン、テトラメチ
ルジエチルジシラザーン、テトラメチルジフヱニルジシ
ラザン、ヘキサフエニルジシラザンおよびへキサ−ｐ−
トリルジシラザンを包含する。他の適当なシリル化剤は
、ヘキサーアルキルシクロトリシラザンまたはオクター
アルキルシクロテトラシラザンおよびシリルアミドおよ
びトリアルキルシリルアセトアミドおよびビスートリア
ルキルシリルアセトアミドのようなシリルウレイドであ
る。最も好適なシリル化剤は、トＩＪメチルクロロシラ
ンおよびへキサメチルジシラザンである。シリル化剤と
してシリルハラィド、たとえばトリメチルクロロシラン
が用いられる時には、シリル化工程は、酸（ハロゲン化
水素）受容体、好適にはトリエチルアミン、ジメチルア
ミン、キノリン、ルチジンまたはピリジンのような窒素
塩基の存在下、不活性な実質的に無水の非プロトン性溶
媒中でシリル化工程を実施する。好適な酸受容体は、ト
リエチルアミンまたはトリヱチルアミンとジメチルアニ
リンとの混合物である。シラザン、たとえばへキサメチ
ルジシラザンが用いられる時には、シラザンおよび７−
虹にＡを加熱して反応の創生物として生成されるアンモ
ニアまたはアミン誘導体を蟹去することによってシリル
化工程を行なうのが都合がよい。上の方法中シリル化７
一ＡＤＣＡを製造する際、７一虹にＡモル当り理論的に
１〜２モル当量のシリル化剤を用いてモノ−またはジシ
リル化７−虹にＡまたはそれらの混合物を得ることがで
きる。

トリメチルクロロシランまたはへキサメチルジシラジン
を使用する場合には、たとえば、生成物は次の式を有す
る。７−虹にＡのジシリル誘導体は、シリル化工程中７
−虹にＡモル当り少なくとも２当量のシリル化剤を用い
ることによって製造することができる。

好適なトリメチルクロロシランまたはへキサメチルジシ
ラザンが使用される時には、次の式を有するジシリル化
７‐虹にＡが生成する。シリル化工程は、広い温度範囲
、たとえば室温ないし溶媒系の還流温度に亘つて行なう
ことができる。

室温においてシリルハライドを用いて（２０〜３０ｑｏ
）および一般に活性が比較的低いシラザンの場合には、
高温、たとえば還流温度により一般に有利な結果が得ら
れる。次に、モノ−またはジシリル化７−虹にＡかまた
はそれらの混合物を、Ｄ（一）−Ｑーアミノ−Ｑ一（ｐ
ーヒドロキシフエニル）アセチルクロラィド塩酸塩（最
も好適には米国特許３９２払１８中開示されているへミ
ジオキサン溶媒和物の形態の）でアシル化して系内でシ
リル化セフアドロキシル中間体を生成させることができ
る。

次にアシル化後存在するシリル基を、加水分解またはア
ルコリシスによって除去し、たとえば、等軍点まで中和
するとセフアドロキシルが溶液からめ澱することによっ
て、セフアドロキシルを反応媒費から回収する。シリル
化７−虹にＡのアシル化において用いられる溶媒は、上
にシリル化工程‘ａー‘こ関連して定義されている。

アシル化工程について好適な温度範囲は約一２０℃から
約十７０午０までである。

しかし、温度は決定的ではなく、好適な限度内のものよ
り高温でも低温でも使用することができる。最も好適な
アシル化温度は約一１０と約十１０℃との間である。ア
シル化操作は、好適には酸受容体の存在下に行なわれ、
それはシリル化７一虹にＡを製造する際用いられたも．
のと同じであっても異なっていてもよい。弱（すなわち
ｐｋａミ７）三級アミン塩基（ジメチルアニリン、ピリ
ジンまたはキノリンのような）が使用される場合最良の
結果が得られる。好適には、過剰のアミンを不活性化す
るように、弱三級アミンの鉱酸塩、たとえばジメチルア
ニリンの塩酸塩も配合される（たとえば、米国特許３６
７８０３７参照）。使用される反応剤のモル割合と無関
係に若干の反応がおこるが、アシル化工程において最高
の収量を得るために、シリル化７一ＡＤＣＡモル当り約
１モルのアシル化剤またはそのわずかにモル過剰を使用
することが好適である。

シリル化セフアドロキシルアシル化生成物は、加水分解
またはアルコリシスによって処理してシリル保護基を開
裂させる。

かくして、シリル化中間体は、水の添加により加水分解
するかまたは、更に好適には、適当なアルコール、好適
にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノール、ｎーブタノールなどのようなＣ，〜Ｃ４
アルカノールの添加により加アルコール分解することが
できる。セフアドロキシルは、類似のセフアロスポリン
に対して通常用いられる方法によって、反応液から回収
することができる。

かくして、反応混合物のｐＨを、所望の酸が溶液から沈
澱するまで上昇調節することによって、生成物を中性分
子として回収することができる。好適には、トリェチル
アミンのような非水性アミン塩基が用いられる。遊離の
酸の形態のセフアドロキシルは、適当な塩基または酸と
の反応によって、医薬的に許容しうるカルボン酸または
酸付加塩に変換することができる。本発明の好適な実施
の態様によれば、実質的に無水の非プロトン性溶媒、好
適にはメチレンクロラィドの中で、外部加熱を用い、好
適には溶媒の還流温度においてへキサメチルジシラザン
で７ーアミノデスアセトキシセフアロスポラン酸をシリ
ル化して、系中で次の式のジシリル化７−ＡＤＣＡを生
成させる。

次にジシリル化７−虹にＡを、酸受容体、好適にはジメ
チルアニリン、ピリジンまたはキ／リンのようなｐＫａ
ミ７を有する三級アミン塩基の存在下、同じ溶液中（好
適には−１０〜十１０００）、好適にはへミジオキサン
溶媒和物の形態の、Ｄ（一）−Ｑーアミノ−Ｑ一（ｐ−
ヒドロキシフエニル）ァセチルクロラィド塩酸塩で直接
アシル化する。

アシル化に次いで、シリル化セフアドロキシルアシル化
生成物を、Ｃ，〜Ｃ４アルカノール、好適にはメタノー
ルまたはェプタノールで処理してシリル基を開裂させ、
三級アミン塩基、好適にはトリェチルアミンで等蟹点ま
で中和することによって沈澱をおこさせて回収（任意に
は炉過工程の後）する。トリメチルクロロシランのよう
な通常のシリルハラィドの代りにシリル化剤としてへキ
サメチルジシラザンを使用すると、酸ハロゲン化物創生
物の生成、その結果シリル化工程において酸受容体を用
いる必要性をなくする。

この酸受容体が反応煤質中に存在しないと、比較的不落
性でない塩、たとえばトリェチルアミン・ＨＣＩが存在
して後の回収工程を妨害する。したがって、ヘキサメチ
ルジシランの使用により、常用のトリメチルクロロシラ
ンシリル化の場合より高収量のセフアドロキシルが得ら
れうる。次にセフアドロキシルから所望の結晶状一水和
物を、数種の別経路のいずれか１つによって製造するこ
とができる。

１つの方法においては、加溶媒分解の後のセフアドロキ
シルの溶液を、過剰のジメチルホルムアミドの存在下、
塩基性物質、たとえばトリェチルアミンのような三級ア
ミン塩基で、セフアドロキシルのジメチルホルムアミド
溶媒和物が溶液から沈澱するまで中和する。

次に溶媒和物を集め、洗浄（好適には乾燥しない）する
。セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒和物は、
溶媒和物を酸性の水または酸性の水とアセトニトリルと
の鍵合物に溶解し、次に酸性溶液を中和して一水和物生
成物を沈澱させることによって、所望のセフアドロキシ
ルー水和物結晶に変換することができる。セフアドロキ
シルジメチルホルムアミド溶媒和物の溶解は、２〜２．
４付近のｐＨでおこり、水かまたはアセトニトリルー水
混合物中溶媒和物の混合物に孫酸、たとえばＨＣＩを添
加することによってこのことを達成することができる。

活性炭および（または）炉過助剤で処理して後酸性溶液
を炉過することによって、本方法のこの段階において固
体不純物を除去することができる。次に酸性溶液を、好
適には櫨梓下ならびに約３５〜６び０に加温下、適当な
塩基、たとえばトリェチルアミンのような脂肪族三級ア
ミンを添加して、溶液の解をセフアドロキシルー水和物
が溶液から結晶化する点まで上昇させることによって中
和する。

中和の間に抗溶媒（沈澱剤）としてアセトニトリルを添
加して所望の生成物の最大の回収を達成することが好適
である。

最終中和工程の前および（または）その間に所望の一水
和物の種結晶を溶液に接種することによっても収量が改
善される。上の方法において結晶状のセフアドロキシル
一水和物を製造する別法は、前述したとおりに結晶状の
セフアドロキシル溶媒和物を製造し、該溶媒和物を、所
望の一水和物が溶媒系から結晶化するまで水または部分
的に水性の煤質と接触させることである。セフアドロキ
シルジメチルホルムアミド溶媒和物を、または水とアセ
トニトリル、アセトン、Ｃ，〜公ァルカ／ール（メタノ
ール、エタノール、ｎープロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、アミルアルコールなど）、あるい
はそれらの混合物のような有機溶媒との混合物に溶解す
る。

有機溶媒が不純物の多くを取り、その結果より純粋な最
終生成物が得られるので、部分的に水性の有機溶媒を使
用することが好適である。水と有機溶媒との混合物を用
いる時には、重大な不利を効果ないこ広い範囲に亘つて
溶媒成分の比を変えることができる。数種の部分的に水
性の溶媒系について好適な溶媒比の次のとおりである。
水：アセトン（１：３）（Ｖ′Ｖ） 水：ィソプロパノール（１：３）（Ｖ／Ｖ）水：アセト
ニトリル（１：１）（Ｖ／Ｖ）水：ｎーブタ／ール（１
：１）（Ｖ／Ｖ）水ーアセトニトリル系の場合には、ｎ
ープタノールを添加（好適には溶媒和物の可溶化の後に
）して結晶化の間溶媒系が単一の均質相として留まるこ
とを確実にすることが好適である。

好遼には、水：アセトニトリル：ｎーブ夕／ール（１：
２：１）（Ｖ／Ｖ）の最終溶媒比を達成するのに十分な
ｎ−ブタノールをこの結晶化系に添加する。水性または
部分的に水性の結晶化煤質中の溶媒和物の濃度は決定的
ではない。しかし、約４００〜８００グラム／溶液１リ
ットルの濃度を用いる時最良の収量が得られている。溶
媒和物は、好適には順次縄梓下に、使用される溶媒和物
の量によって決まる時間に亘つて、すなわち数分から数
時間までで溶媒系に添加される。結晶化は、応し、温度
範囲に亘つて、すなわち室温から溶媒系の沸点までで実
施してよい。

約３５〜６ぴ０の温度範囲、最も好適には４０〜４５０
Ｃにおいて良好な結果が得られる。ジメチルホルムアミ
ド溶媒和物の溶液にセフアドロキシルー水和物の種結晶
を接種することによって−水和物結晶の収量が改善され
る。

上の方法においてなお別の所望の一水和物結晶の製造法
は、‘１’前述したようにシリル化セフアドロキシルを
製造し、加水分解またはアルコリシスによってシリル保
護基を開裂させ、‘２ー開裂工程からの溶液を、適当な
塩基、好適にはトリェチルアミンのような脂肪族三級ア
ミンでセフアドロキシルの等軍点（〜ｐＨ５．７〜５．
８）まで中和して不純または一次グレードのセフアド。

キシルを沈澱させ、そして糊談不純のセフアドロキシル
を、セフアドロキシルー水和物が溶液から結晶化するま
で、水または水の適当な有機溶媒、好適にはアセトニト
リル、アセトン、Ｃ．〜らアルカノール（たとえば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノ−ル、ｎ−ブタノール、アミルアルコールなど）また
はそれらの混合物との混合物に接触させる、ことよりな
る。不純または一次グレードのセフアドロキシン（無定
形）を生成させるためのセフアドロキシル溶液の中和は
、溶液に縄拝下塩基を徐々に添加することによって室温
で都合よく実施することができる。

次に不純のセフアドロキシルを、セフアドロキシルジメ
チルホルムアルデヒド溶媒和物につし、て前述したのと
同様にして結晶化させることができる。ジメチルホルム
アミド溶媒和物結晶化操作の場合と同機に、最も好適な
溶媒系は、水：アセトニトリル：ｎーブタノール（１：
２：１）（Ｖ／Ｖ）である。本発明の最も好適な実施の
態様は、 ‘ａー 酸性にした水または酸性にした水とアセトニト
リルとの混合物に、７−〔Ｄ−Ｑ−アミ／一Ｑ−（ｐー
ヒドｏキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル一３
−セフエムー４ーカルボン酸のジメチルホルムアミド溶
媒和物を溶解し、そして該酸性にした溶液のｐＨを、所
望の一水和物が溶液から結晶化するまで上昇調節するか
、または‘ｂ’水または部分水性煤質と、７一〔Ｄ−Ｑ
−アミノーＱ−（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕一３ーメチル−３ーセフエムー４ーカルボン酸また
はそのジメチルホルムアミド溶媒和物を、所望の一水和
物が溶液から結晶化するまで接続させる、工程によるセ
フアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒和物または不
純（一次グレード）のセフアドロキシルから結晶状のセ
フアドロキシルー水和物の製造法である。

上の方法中使用されるジメチルホルムアミド溶媒和物お
よびセフアドロキシル出発物質は、本願中説明されてい
る方法によってかまたは他の既知の方法、たとえば英国
特許１２４０総７、米国特許３難５７４１およびベルギ
ー特許８２９７斑中開示されている方法によって製造す
ることができる。上の方法中セフアドロキシルー水和物
を生成させるための好適な条件は、前に開示した全反応
図式、すなわちシリル化、アシル化および一水和物製造
工程の組合せに関連して前述したとおりである。

上述した好適な反応条件を用いることによって、本発明
は、約９０％（活性量）までの収量の一次グレードセフ
アドロキシルの製造および約斑％までの活性収量の該セ
フアドロキシルまたはそのジメチルホルムアミド溶媒和
物のセフアドロキシルー水和物への次の変換を可能にす
る。

例５中後述されるように結晶化母液から一水和物の第２
の得分を回収するならば可能な更に〜５％の収量を考慮
することなしに、７−虹にＡからのセファドロキシルー
水和物の全収量は約７５％に達する。上の方法のいずれ
かによって製造された結晶状の一水和物は、常法、たと
えば炉過によって回収し、次に洗浄し、乾燥しそして種
々の抗菌性疾患と戦う際抗生物質治療に使用するため医
薬用処方に調製することができる。セフアドロキシルー
水和物およびその医薬用組成物の前記の処方（たとえば
カプセルまたは錠剤）、用量および用法は、米国特許３
４８９７５２および３斑５７４１にセフアドロキシルの
無定形について記載されているとおりである。次の実施
例は本発明の例示として示される。

すべての温度は摂氏の度である。７−アミノデスアセト
キシセファロスポラン酸は７−虹にへトリヱチルアミン
はＴＥＡ、ジメチルアニリンはＤＭＡそしてジメチルホ
ルムアミドはＤＭＦと略されている。

例１ セフアドロキシルー水和物結晶の製造 Ａ セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化合物
ミキサーおよび温度計を備えた三つ口フラスコにメチレ
ンクロライド（ＫＦＯ．０５％）２２５０机【、７一Ａ
ＤＣＡ（１００夕）、ジメチルアニリン（８０．５夕）
およびトリメチルクロロシラン（１０５夕）を加えた。

次に、この反応混合物にトリェチルアミン１８．１夕を
かくはんしながら約２０〜３０分かかって加えた。ＴＥ
Ａ添加中温度を２５〜２７ｏ に維持した。反応混合物
を２５〜２７ で６０分間かくはんし、ＤＭＡ・ＨＣ１
（ＫＦ＜０．１％）３３％Ｗ／Ｗを含有するメチレンク
ロラィドの溶液６７夕を加えた。溶液を４−６ｏとなし
、Ｄ（一）−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グリシルクロ
ライド塩酸塩１２８．５夕を４等分割量で加えた。この
際１分割量を１０分毎に加えた。アシル化剤の添加後、
反応混合物を４〜６ｏ で更に６０分間かくはんした。
次に、アシル化混合物に水５００の‘を加え、溶液を２
０分かくはんした。反応混合物をデイカライト・プレコ
ート（Ｄｉｃａｌｉｔｅｐｒｅｃｏａｔ）〔グレート・
レイクス・カーボン・コンポレーション（Ｇｒｅａｔ
いｋｅｓ ＣａｒｐｎＣｏｎｐｏｒａｔｉｏｎ）〕で炉
過し、水１５０の【およびメチレンクロラィド３００の
【で洗った。水層をとり、２０ｏ でこれにィソプロパ
ノール１１００の‘および溶液ｐＨを４．４〜４．５と
するのに十分なトリェチルアミンを加えた。溶液を２４
〜２６０で加熱し、ゆっくりかくはんしながらジメチル
ホルムアミド（２２５０私）を２０分かかって加えた。
６０分後、反応混合物を３ｏ に冷却し、更に１２び分
かくはんした。セフアドロキシルジメチルホルムアミド
溶媒化合物が溶液から晶出し、炉集し、そしてジメチル
ホルムアミド４００Ｍで洗った。Ｂ セフアドロキシル
ＤＭＦ溶媒化合物のセフアドロキシルー水和物への変換
２００の【ビーカーに２０〜２５０でかくはんながら水
（２２５の‘）、アセトニトリル（７００の上）、セフ
アド。

キシルジメチルホルムアミド溶媒化合物湿潤ケーキ（Ａ
部分で得られた）、活性炭〔アトラス．ケミカル・イン
ダストリース・インコーポレーテツド（ＡｔｌａｓＣｈ
ｅｍｉｃａｌ ｌ風船ｍｅｓ、Ｉｎｃ．）製ダルコ（Ｄ
ａｒｃｏ）ＫＢ〕１０夕、デイカラィト３夕および反応
混合物の溶解を行うのに十分な州ＨＣ１（ＰＨ２．０〜
２．４）を加えた。プレコ‐トを水１１０の‘およびア
セトニトリル３５０の【を含む混合物４６０肌【で洗っ
た。溶液および洗液を３５〜３７ｏ に加熱した後、１
０分かかってかくはん下に−を２．２一２．３とするの
に十分なトリェチルアミンおよびアセトニトリル６００
叫を加えた。溶液を３５〜３７ で３０一４０分間かく
はんした。この時間の終にアセトニトリル６００の‘を
１０分かかって加え、次に（かくはんしながら）ｐＨを
４．４一４．５とするのに十分なトリェチルアミンを４
０分かかって加えた。反応混合物を３０分間（３５−３
７ ）かくはんし、次に温度を３５一３７ｏに維持しな
がら２３分かかってアセトニトリル９００机上をかくは
んしながら加えた。９ぴ分後、混合物を２０ｏ に冷却
し、１２ぴ分間かくはんした。

セフアドロキシル−水和物の結晶を炉集し、水１００泌
およびアセトニトリル３００のＺの混合物４００私で洗
い、１母音間を空気乾燥した。次の特性を有するセフア
ドロキシルー水和物結晶９４．７夕が得られた。外観：
結晶性帯黄白色粉末赤外：第１図の通り 水分（ＫＦ）：５．１％ 比旋光度：十１５８０ 化学分析（ヨウ素滴定）：９５２ｈｃｇ′ｗｏ生物検定
：９２２ｈｃｇ／の９Ｘ線粉末回折特性：表１と実質的
に同じ 例２ セフアドロキシルー水和物結晶の製造 Ａ セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化合物
６その反応器にかくはんしながら無水メチレンクロライ
ド３５〆、７一虹にＡ（１４９．８夕、０．６班モル）
、トリメチルクロロシラン（１８９の‘、１．５モル）
およびジメチルアニリン（８７夕、０．７１７モル）を
加えた。

次に、トリェチルアミン（１９６叫、１．４０モル）を
２５ｏ以下の温度でかくはんしながら２０分かかって加
えた。混合物を２０−２５ｏで１時間かくはんし、次に
０乃至十５ｏ に冷却した。溶液にＤＭＡ・ＨＣ１（メ
チレンクロライド中３０％Ｗ／Ｗ、９１肌、０．７１モ
ル）次いでＤ（一）−（ｐ−ヒドロキシフヱニル）グリ
シルク。ラィド塩酸塩（１７７．６夕、０．６モル）を
５部分量でかくはんしながら１時間かけて加えた。混合
物を０乃至十５０で２時間かくはんし、次にメタノール
７０の‘を１３分かかって加え、それから水８００の‘
を加えた。１５分かくはん後、ｐＨをＴＥＡの１２０の
【で２．３に調節した。

水溶液を分け、セラィト（Ｃｅｌｉに）〔ジョンズーマ
ンヴイル・プ。ダクツ・コーポレーション（Ｊｏｈｎｓ
−ＮＰｎｖｉｌｌｅ、Ｐｒの比ｔｓＣｏてｐｏｒａｔｉ
ｏｎ）製ケィソウ士の商品名〕パッドで炉過し（洗液＝
２００の上）、ＴＥＡでｐＨ４．５に調節した。イソプ
ロパノール（１．７そ）次にＤＭＦ（３．４〆）を加え
た。２、３分後にセフアドロキシルＤＭＦ溶媒化合物が
晶出し、懸濁液を３時間かくはんし、一夜放置した。

固体を集め、ＤＭＦで１度アセトンで２度洗い、５０ｏ
で２餌寿間乾燥して２６７夕を得た。分析データ 比旋光度：Ｑｏ（１％舷○）＝十１２４０水分（ＫＦ）
：１．班％ 化学分析（ヨウ素満）：７６８ｈｃｇ／のｏ活性収率：
８０％赤外スペクトル：米国特許第３９２鼠１８号の例
６に記載されたものと同じＢ セフアドロキシルー水和
物結晶 セフアドロキシルＤＭＦ溶媒化合物（５０夕、〜０．１
０５モル）を水１５０の‘およびＨＣＩの８．８机【（
３６％）に溶解した。

活性炭（２．７夕）およびセラィト（１．３５の加えた
。３ぴ分かくはん後、混合物をセラィトパッドで炉題し
、水洗いした。

炉過した溶液を４０ｏ に加熱し、ｐＨをトリェチルア
ミンで２．５に調節した。次に、混合物にセフアドロキ
シルー水和物の結晶の種を入れ、ＰＨをトリェチルアミ
ンで４．５とした。懸濁液を５びで１時間かくかんし、
室温に徐々に冷却し、それから０乃至５０に１時間維持
した。セフアドロキシルー水和物結晶を集め、冷水で２
度洗い、４びで乾燥して例１と同一の物理的特性を有す
る生成物３０．８夕（〜７６−７７％収率）を得た。例
３セフアドロキシルの製造（最も好ましいシリル化、ア
シル化および採取操作を説明する）乾燥メチレンクロラ
ィド（ＫＦ）ミ０．０１％）３．５〆中の７一ＡＤＣＡ
（１．０ｋ９、４．６モル、純度９８．２％、ＫＦ＝０
．１％）のスラリーに適度にかくはんしながらへキサメ
チルジシラザン７７０の‘（３７モル）を加える。

スラリーを８時間還流させて溶媒となし、次に乾燥Ｎ２
雰囲気下で更に１６時間還流した。反応混合物に乾燥メ
チレンクロラィドを加えて全量を約８．５そとする。２
０一２５０ に冷却後、Ｎ・Ｎ′ージメチルアニリン（
ＤＭＡ）（６０５のＺ、４．７モル）を加え、次に適度
にかくはんしながらＤＭＡ・ＨＣＩＷ／Ｖ溶液４６７泌
（０．９５モル）を加える。

反応混合物を−５乃至−７０に冷却し、そして１■ご間
隔でＤ（一）一ｐーヒドロキシフェニルグリシルクロラ
ィド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物１３１０夕（４．
６５モル）を温度を−５０に保持しながら各２６２夕の
５分量で加える。反応器を乾燥Ｎ２ガスで被包し、一５
ｏ で１．虫時間適度のかくはんを続ける。次に反応混
合物を０−３ｏに加溢し、反応を２一３時間もしくは完
全溶液が得られるまで続ける。溶液を２００ に維持し
、３０−４５分間該温度に維持する。ァシル化後、乾燥
メタノール３．７５そを温度２５一３０ｏに保持しなが
らできるだけ迅速に加える。１０分間かくはんして完全
溶液とした後、溶液を細炉過し、反応器を無水メタノー
ル９３０叫および乾燥メチレンクロラィド１８６０の上
で洗う。

洗液を炉液に合して１７．５その容量とする。炉液をト
リェチルアミンで滴定してＰＨ２．８とし、（４５０肌
トリェチルアミン）次に３び分かけてトリェチルアミン
を連続して徐々に添加してセファドロキシルを綿状無定
形生成物として析出させる。トリェチルアミソでｐＨ約
５７−５．８となるまでＰＨを調節する（ＴＥＡ総使用
量は１５００一１５２０のとである）。スラリーを、２
．８その童となるように追加のメチレンクロラィドを徐
々に加えながら、かくはんし、２０−２ｒ に冷却する
。スラリーを３ぴ拝聞かくはんし、炉遇し、４：１メチ
レンクロライドーメタノールおよびメチレンクロラィド
で洗い、４５−５０ｑｏで乾燥すると一次品質のセフア
ドロキシルが得られる。生成物は７一虹にＮ出発物質ｌ
ｋ９当りＩＭＯ夕の収率で得られ、９０山ｈｃｇ′のｃ
の生物力価を有している。分析するとジメチルアニリン
２肌未満が存在していることがわかる。生成物は極めて
大きい水落性を有している。追加量のセフアドロキシル
生成物（１２５夕）が上記で生じた母液および洗液から
、‘１１涙液の容量をかゆ状物に減じ、【２｝かゆ状物
にメチレンクロラィド２８夕を加え、スラリーを加温還
流させ、｛３１スラリーを２５−３０分間還流下に保っ
て無定形生成物となし、■スラリーを炉過し、ｔ５｝固
体ケーキをメチレンクロラィドで洗い、そして‘６’ケ
ーキを４５一５０ｏに乾燥する工程によって採取するこ
とができる。

例 ４（参考例） セフアドロキシルの製造（トリメチルクロロシランによ
るシリル化を説明する）７−ＡＤＣＡ（２１．４の（純
度９７．４％）、無水メチレンクロライド（２５０の【
）、ジメチルアニリン（１８奴）およびトリメチルクロ
ロシラン（２６．１泌）のスラリ−に、温度を２５−３
０ｏに維持しながら、２０分かけてトリェチルアミン２
７の‘を加えた。

温度を２５−３０ｏに１．５時間保持し、次に反応混合
物を−５乃至−７ｏに冷却した。メチレンクロライド中
のＤＭＡ−ＨＣ１（１１．０叫、３２％Ｗ／Ｖ）の溶液
を加え、次にＤ（一）一ｐーヒドロキシフヱニルグリシ
ルクロラィド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物を約４夕
の７分量を４び分かけて温度を−２ｏと十５ｏとの間に
維持しながら加えた。ジメチルホルムアミド（１の【）
を加え次に無水メタノール１００の‘を加えた。反応混
合物をかくはんし、炉過しそして炉液を３０分でトリェ
チルアミン３５ＭでＰＨ５９に調節した。このスラリー
にメチレンクロライド１５０の‘をかくはんしながら加
えた。スラリーを炉過し、炉過ケーキを４：１メチレン
クロラィド−メタノール２００の‘およびメチレンクロ
ライド２６０の【で洗い、乾燥して一次品質のセフアド
ロキシルを得た（私．７５の。生物力価＝９６靴ｃｇ／
地、生物収率＝製．６％例５ セフアドロキシルー水和物結晶の製造（水：アセトニト
リル：ｎープタノール１：２：１を使用する最も好まし
い結晶化操作を説明する）脱イオン化水３７０の【およ
びアセトニトリル３７０の【のかくはん溶液に４０−４
ｙで１０分間で一次品質のセフアドロキシル（生物活性
：滋仇ｈｃｇ／の９）５０一６０夕をゆっくりと加えた
。

得られた透明な溶液にセフアドロキシルー水和物の結晶
の種を入れる。１世分間かくはんした後、結晶スラリ−
が生じ、これを更に５分間かくはんする。

セフアドロキシル１０００タ全量が加ええられるまで追
加の一次品質のセフアドロキシルをゆっくり加える（４
０一５０タ添加／５一６分）。次に、スラリーを約３０
分間４０一５００でかくはんする。アセトニトリル（３
７０Ｍ）を結晶スラリーに１早合間でゆっくり加え、ス
ラリーを更に５分間かくはんする。スラリーに１９分で
ｎープタノール（３７０の【）をゆっくり加え、次にス
ラリ−をかくはんし、１時間かけてゆっくり２５ｏに冷
却する。スラリーを０乃至十３ｏに１時間で冷却し、こ
の範囲に３び分間維持する。水−アセトニトリル−ｎ−
ブタ／−ルの最終溶媒比は１：２：１である。スラリー
を炉遺し、炉過ケーキを水：アセトニトリル（１：３）
（Ｖ′Ｖ）１１５０机上で洗い、そして循環式空気乾燥
器で約１幼時間５０ｏ で乾燥する。白色結晶セフアド
ロキシルー水和物７４５夕が得られる。

生物価＝処仇ｈｃｇ′地 ＫＦ＝４．６％、Ｘ線回折特
性：表１と実質的に同じ。上記炉液中の活性は良質のセ
フアド。

キシルジメチルホルムアミド溶媒化合物として容易に回
復させることができ、このものは使用したセフアドロキ
シル出発物質の代りに等重量のセフアドロキシルＤＭＦ
溶媒化合物を用いて上記方法をくりかえして行うことに
より追加のセフアドロキシルー水和物に変換することが
できる。この第二の得量採取操作を次に説明する。１
５０ｏ以下真空で炉液を童質のシロップに濃縮する。

２ シロップにＤＭＦ４３０の‘を加え、４５ｏに加溢
する。

ミックスをかくはんして完全な均質さを得る。セフアド
ロキシルＤＭＦ溶媒化合物の結晶の種を入れ、イソプロ
パノール１４５泌を加える。２時間かくはんし、２５０
に冷却する。

スラリーを３時間２０一５ぴでかくはんし、次に０−３
ｏに冷却し、３時間保持する。３ スラリーを炉過し、
ケーキをＤＭＦ２００私で洗つｏ４ ケーキをアセトン
５００叫で洗う。

５ ケーキを４５−５００ で１幼時間循環式空気乾燥
器で乾燥する。

６ ＤＭＦ溶媒化合物９１夕の収率が得られる。

生物力価＝７５山ｈｃｇ／ｗｏ７ 例５の方法で出発物
質として使用する際のＤＭＦ溶媒化合物は生物力価を基
にして８６．７％でセファドロキシルー水和物に変換す
ることができる。

生物力価＝９２ＬＫＦ＝５．０％それで、一水和物結晶
鼠夕の追加量が得られ、これは一次品質のセフアドロキ
シルから一水和物結晶の総収率９０％であることを示す
。

例６ セフアドロキシルー水和物結晶（水−アセトニトリルー
ｎーブタ／ール系）一次品質のセフアドロキシル（２７
．０夕）（例４で製造）を次の要項に従って水−アセト
ニトリルーｎープタノール系から結晶化させた。

添加セフア 時間 温度 ドロキシル 増量 ゆ くの に） 合計アセトニトリル２０の【およびｎーブタノール１０
私を用いた。

結晶スラリーを炉過し、炉過ケーキをアセトニトリル：
水（３：１）（Ｖ／Ｖ）３０の‘で洗い、乾燥して一水
和物生成物２２．０夕（８１．３％）を得た。生物力価
＝９６瓜ｈｃｇ／の２、Ｘ線回折特性：表１と実質的に
同じ。例７ セフアドロキシルー水和物（結晶） セフアドロキシル（２８夕）（一次品質：１級品）を漸
増的に温水（５５０）に加え、次の要項に従って結晶化
させた。

添めロセファ 時帯電 温度 ドロキシノレ 増量（の く分）の 合計５０の‘の水を使用した。

結晶スラリーを炉過し、炉過ケーキを氷水３５の【で洗
い、乾燥して標記生成物２０．６５夕（７９％）を得た
。生物力価＝９６ｍｈｃｇ／ｍ９。ＤＭＡ＜２側。ＫＦ
ニ４．６％。クレツト・力フー（Ｋ１ｅ比ｏｌｏｒ）＝
３７５（１０％溶液）。化学力価＝９斑仇ｃｇ／帆。例
８ セフアドロキシルー水和物結晶（水ーアセトニトリルか
ら結晶化）水５の【およびアセトニトリル５の‘の混合
物に一次品質のセフアドロキシル（８０夕）を１タ増量
で４００で４８分間で加えた。

溶液に初めてセフアドロキシル比○結晶を加えて種を入
れた。反応混合物を１５分間かくはんし、次にアセトニ
トリル１０の‘を１扮ふ間で加えた。結晶スラリ‐を室
温に放冷し（約３時間）、炉過した。炉過ケーキをアセ
トニトリル：水（３：１）７の上で洗い、乾燥して標記
化合物６．２５夕（８１．５％）を得た。生物力価＝９
５肌ｃｇ／の９。ＫＦ＝４．７％。化学力価＝９６８ｈ
ｃｇ′の９。Ｘ線回折特性＝表１と実質的に同じ。例９ セフアドロキシルー水和物結晶（ブタノールー水から結
晶化）水８．３５の【およびｎ−ブタノール７．０の‘
の混合物に４がで１タ増量で２時間で一次品質のセフア
ドロキシル（１１．７夕）を加えた。

反応混合物に初めにセファドロキシル・比０結晶の種を
入れ、更に２時間かくはんした。結晶スラリーを室温に
放冷し（約２時間）、炉過した。炉過ケーキをｎーフタ
ノール、水およびィソプロパノールで洗い、乾燥すると
標記化合物９．４夕（８２．７％）が得られた。生物力
価＝弘仇ｈｃｇ／ｏｏ。ＫＦ＝５３％。イｂ学力価＝９
６８ｍｃｇ／地。Ｘ線回折特性＝表１と実質的に同じ。
例 １０ セフアドロキシルー水和物結晶（水−アセトニトリル−
ｎーブタノール結晶化を用いてセフアドロキシル・ＤＭ
Ｆ溶媒化合物から）セフアドロキシルジメチルホルムア
ミド溶媒化合物（２７．０のを初めは水１０の‘および
アセトニトリル３の【からなるかくはん溶媒系に漸増量
で加え、次の要項に従って結晶化させた。

添加セファ 時間 温度 ドロキンノレ ．ＤＭＦ に） の増量（の く分） 合計アセトニトリル２０の【およびｎ−プタノール１０
机を使用した。

結晶スラリーを炉過し、炉過ケーキをアセトニトリル：
水（４：１）３０の‘で洗った。ケーキを乾燥すると、
一水和物生成物１８．８５夕（８６７％）が得られた。
生物力価＝９２５ｍｃｇ′−ｃ。ＫＦ＝５．０％。ＤＭ
Ｆ＝０．１％、アセトニトリル＝０．２％、ｎーブタノ
ール＝０．１％。クレツト・力フー＝９８（１０％溶液
）。化学力価＝９筋ｍｃｇ／のｏ。Ｘ線回折特性＝表１
と実質的に同じ。例１１ セファドロキシルー水和物結晶（水ーィソプロパノール
からの結晶化）一次品質のセフアドロキシル（７００夕
）を初めは水２６０の【およびイソプロパノール２６０
の【からなるかくはん溶媒系に増量的に加え、次の要項
に従って結晶化させた。

添釘ロセファ 時間 温度 ドロキシル の増量ゆ く分） 他 全量７８０の‘のィソプロパノールを使用した。

結晶スラリーを炉過し、炉過ケーキをィソプロパノール
：水（３：１）８００の【で洗った。ケーキが階色の外
観を有していたので、これをィソプロパノール：水（３
：１）８００の‘に２度再スラリーし、炉過し、洗い（
３：１ィソプロパノール−水）、そして乾燥すると標記
生成物５２０．９５夕が得られた。生物力価＝９５靴ｃ
ｇ′ｍｏ。ＫＦ＝５．０％。クレット・カラー＝２２６
（１０％溶液）。ィソプロパノール＝１．２％。化学力
価＝９１７ｍｃｇ／のｃ。Ｘ線回折特性＝表１と実質的
に同じ。例１２ セフアドロキシルー水和物結晶（水ーアセトニトリル−
ｎーブタノールから結晶化）一次品質のセフアドロキシ
ル（７００夕）を次の要項に従って初めは水２６０の‘
およびアセトニトリル２６０の‘からなるかくはん溶媒
系に漸増的に加えた。

添加セファ 時間 温度 ドロキンノレ の増量（の く＄ に） 全量５２０の‘のアセトニトリルおよび２６０泌のｎ−
ブタノールを使用した。

結晶スラリーを炉過し、炉過ケーキをアセトニトリル：
水（３：１）ｌ００の【およびアセトニトリル：水（４
：１）７００の‘で洗った。乾燥するとケーキから一水
和物生成物５２１．５夕（脇５％）が得られた。生物力
価＝９０脚ｃｇ′地。ＫＦ＝４．６％。クレツト・カラ
ー＝９７（１０％溶液）。アセトニトリル＝０．５％。
ｎーブタノール＝０．１％。化学力価＝９４０ｍｃｇ／
奴。Ｘ線回折特性＝表１と実質的に同じ。例 １３ セフアドロキシルー水和物結晶（水−アセトンからの結
晶化）一次品質のセフアドロキシル（７００夕）を初め
は水２６０羽およびアセトン２６０の【からなるかくは
ん溶媒系に漸増的に加え、次の要項に従って結晶化させ
た。

添加セファ 時間 温度 ドロキシノし の増量（の く分） ■ 全量７８０叫のアセトンを使用した。

結晶スラリ−を炉過し、炉過ケーキをアセトン：水（３
：１）９００の‘で洗い、乾燥して標記生成物５０７．
２１夕を得た。生物力価＝弘９ｈｃｇ／地。ＫＦ＝５．
２％。クレツト・カラー＝１９０（１０％溶液）。アセ
トン＝１．４７％。化学力価＝舵８ｍｃｇ′奴。Ｘ線回
折特性＝表１と実質的に同じ。例１４ ７−山にＡをナトリウムＮ−（２−メトキシカルボニル
ー１ーメチルビニル）−Ｄ−Ｑーアミノ−４ーヒドロキ
シフエニルアセテートとエチルクロロホ−メートとの混
合無水物でアシル化してアセトニトリル溶媒和物を経て
つくったセフアドロキシル−水和物（これは表１のＸ線
回折特性をもたず、無定形に近い、これを旧来のセファ
ドロキシルー水和物と称する）と、別途つくったセフア
ドロキシル三水和物と、本発明の新規なセフアドロキシ
ルー水和物結晶とを対比した。

溶解度 新規なセフアドロキシルー水和物およびセフアドロキシ
ル三水和物を５〜５ぴ○の温度範囲にわたって測定した
。

使用した方法は、測定を行なうべき温度よりもやや高い
温度でかくはんしながら水中に過剰の結晶性物質を懸濁
させ、次いで溶解度測定のための所望の温度に１０〜２
ｑ時間放置する、ことから成るものであった。飽和溶液
の上燈液中のセフアドロキシル濃度を次いで分光光度計
によって測定した。新規なセフアドロキシルー水和物は
セフアドロキシル三水和物の約１／２の溶解性をもつこ
と（約１．２夕／１００の‘：２．５夕／１００の上）
がわかった。新規なセフアドロキシルー水和物の溶解度
はセフアドロキシル三水和物よりも、温度依存性が小さ
かった。旧来のセフアドロキシル−水和物はセフアドロ
キシル三水和物、新規なセフアドロキシルー水和物のい
ずれよりも溶解性が大きかつた。嵩密度 ３蟹の結晶形体のセフアドロキシルの見掛け高密度は次
のとおりである。

旧釆のセフアドロキシルー水和物 ０．２８夕／の
【セフアドロキシル三水和物 ０．３９夕／
私新規なセフアドロキシルー水和物 ０．５５夕／
舷密充てんした場合のセフアドロキシル三水和物および
新規なセフアドロキシル−水和物の見掛け溝密度はそれ
ぞれの場合に０．６５夕／叫であった。

新規なセフアドロキシルー水和物とセフアドロキシル三
水和物との間の密充てんなしの場合の高密度は、セフア
ドロキシル三水和物と比べた場合の新規なセフアドロキ
シルー水和物中のり高い活性成分の分子割合とあいまつ
て、臨床研究においてセフアドロキシル三水和物が必要
とするものよりも小さいカプセルサイズを新規なセフア
ドロキシルー水和物について使用することを可能にした
。旧来のセフアドロキシルー水和物はその貧弱な結晶性
のため、およびその低密度のために、商業的使用には不
満足なものであった。経口用懸濁液 セフアドロキシル三水和物粉末の生物学的活性の損失％
は過度であると結論された。

その上、構成液の貯蔵中にこれらの懸濁液剤形体におい
て結晶生長の起ることが認められた。一方新規なセフア
ドロキシルー水勅物はその低い溶解度のために、ならび
に結晶生長煩向の欠如もしくは水との接触の際の結晶形
体変化発生の欠如のために、水性懸濁液調剤形体にとっ
て好ましい。カプセルの安定性 セフアドロキシル三水和物を含む硬質ゼラチンカプセル
はある場合に５が○で６時間貯蔵したとき軟化、膨潤し
て変形することが見出された。

５が０で１週間後に、同じバッチのカプセルは完全に崩
壊した。

これは旧来のセフアドロキシルー水和物のカプセルある
いは良好な安定性をもつことが示された新規なセフアド
ロキシルー水和物のカプセルのいずれについても起らな
かった。ある種のバッチのセフアドロキシル三水和物の
カプセルの不安定性はセフアドロキシル三水和物がその
場で新規なセフアドロキシルー水和物に変形して水を放
出してカプセル殻の劣化を生ぜしめることに基因したの
かも知れない。

【図面の簡単な説明】

添付の図面（第ＩＡ図および第ＩＢ図）は本発明の一水
和物結晶生成物の赤外吸収スペクトル（ＫＢｒディスク
）である。 第ＩＡ図および第ＩＢ図において、上部機軸の目盛は波
長、下部横軸の目盛は波数そして縦軸の目盛は透過率を
それぞれ示すものである。翼 船 累 雌

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次のＸ線回折特性を実質的に示す７−〔Ｄ−α−ア
   ミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕
   −３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸一水和物
   の結晶。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２ （ａ） 実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒
   中で７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸をシ
   リル化し、（ｂ） 工程（ａ）で生成したシリル化７−
   アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸を酸受容体の
   存在下、実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒中で
   Ｄ（−）−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル
   ）アセチルクロライド塩酸塩によりアシル化し、（ｃ）
   工程（ｂ）のアシル化生成物のシリル基を加水分解ま
   たはアルコリシスによつて開裂し、そして（ｄ） 工程
   （ｃ）からの溶液のｐＨを過剰のジメチルホルムアミド
   の存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（
   ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル
   −３−セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミ
   ド溶媒和物を作り、該ジメチルホルムアミド溶媒和物を
   酸性の水又は酸性の水とアセトニトリルとの混合物に溶
   解し、そして該酸性溶液のｐＨを上昇調節して所望の一
   水和物結晶を沈澱させることを特徴とする次のＸ線回折
   特性を実質的に示す７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
   ヒドロキシフニエル）アセトアミド〕−３−メチル−３
   −セフエム−４−カルボン酸一水和物の結晶の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３ （ａ） 実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒
   中で７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸をシ
   リル化し、（ｂ） 工程（ａ）で生成したシリル化７−
   アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸を酸受容体の
   存在下、実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒中で
   Ｄ（−）−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル
   ）アセチルクロライド塩酸塩によりアシル化し、（ｃ）
   工程（ｂ）のアシル化生成物のシリル基を加水分解ま
   たはアルコリシスによつて開裂し、そして（ｄ） 工程
   （ｃ）からの溶液のｐＨを過剰のジメチルホルムアミド
   の存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（
   ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル
   −３−セフエム−４−カルボン酸のジメチルホルムアミ
   ド溶媒和物を作り、該ジメチルホルムアミド溶媒和物を
   水または部分的に水性の媒質と接触させて所望の一水和
   物結晶を沈澱させることを特徴とする次のＸ線回折特性
   を実質的に示す７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒド
   ロキシフエニル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セ
   フエム−４−カルボン酸一水和物の結晶の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４ （ａ） 実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒
   中で７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸をシ
   リル化し、（ｂ） 工程（ａ）で生成したシリル化７−
   アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸を酸受容体の
   存在下、実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒中で
   Ｄ（−）−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル
   ）アセチルクロライド塩酸塩によりアシル化し、（ｃ）
   工程（ｂ）のアシル化生成物のシリル基を加水分解ま
   たはアルコリシスによつて開裂し、そして（ｄ） 工程
   （ｃ）からの溶媒のｐＨを上昇調節して７−〔Ｄ−α−
   アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−アセトアミ
   ド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸を形成
   せしめ、該酸を水または部分的に水性の媒質と接触させ
   て所望の一水和物の結晶沈澱させることを特徴とする次
   のＸ線回折特性を実質的に示す７−〔Ｄ−α−アミノ−
   α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕−３−
   メチル−３−セフエム−４−カルボン酸一水和物の結晶
   の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼