KR810001937B1 - 세파드록실 모노하이드레이트의 제조방법 - Google Patents

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Description

세파드록실 모노하이드레이트의 제조방법

도면 1 (a) (b)는 세파드록실 모노하이드레이트의 적외선 스펙트럼을 나타낸 것이다.

본 발명은 신규 결정성 세파드록실 모노하이드레이트의 제조방법에 관한 것이다.

세파드록실의 신규 결정성 모노하이드레이트는 많은 종류의 그람양성 및 그람음성 미생물에 의한 질병 치료에 광범위 항생효과를 가지고 있다.

이 화합물은 경구용 세팔로스포린 항생제이므로 특히 관심이 있다.

영국 특허 제1,240,687호에서는 7－아미노데스 아세톡시 세팔로스 포란산(7－ADCA)을 D－(－)－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐) 초산의 아미노－보호된 유도체로 아실화하여 다음과 같은 구조식의 세파드록실(cefadroxil)이라는 일반명을 가진 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산 화합물을 제조하는 것을 밝혔다.

공지된 많은 아미노－보호된 아실화제 중에서 D－(－)－α－(p－하이드록시페닐)－α－(t－부톡시－카르보닐아미노)초산을 사용하여 소위 t－BOC법을 통하여 가장 고수득율로 얻었다. 그러나, 이 과정에서의 수득율은 상업제조상 원하는 만큼 높지 못하고 t－BOC법에서 사용된 시약이 매우 비싸다.

미합중국 특허 제3,985,741호에서는, D－(－)－α－(p－하이드록시 페닐)글라이신의 α－아미노기를 메틸 아세토아세테이트 같은 β－케토 화합물로 보호할때 7－ADCA를 D－(－)－α－(p－하이드록시 페닐)글라이신의 혼합무수물로 아실화시켜 세파드록실을 제조함을 밝혔다.

이 방법은 t－BOC 과정보다 어떤 확실한 장점이 있지만 아직 상업적으로 알맞는 제조과정에서 원하는 것만큼 효과적이지는 못하다.

세파드록실의 0－아세틸 유도체의 효소적 가수분해로 세파드록실을 제조하는 것은 벨기에왕국 특허 제829,758호에서 설명되어 있다.

세파드록실의 많은 중요한 장점을 볼 때 전기 방법보다 높은 수득율과 낮은 제조가격으로 이 항생제를 제조하는 상업적으로 유용한 방법을 원하는 바이다.

따라서 본 발명은 하기 과정을 포함하는 세파드록실 또는 그들의 제약상 허용되는 염의 진보된 제조방법을 제공해 준다.

(

)7－아미노데스 아세톡시 세팔로스포란산을 불활성이며 대체로 무수의 어프로틱(aprotic) 용매중에서 시릴화함.

(b) 공정(a)의 시릴화된 7－아미노데스 아세톡시 세팔로스포란산 생성물을 불활성이며 대체로 무수의 어프로틱 용매중에서 산 수용체의 존재하에 D－(－)－

－(p－하이드록시페닐)아세틸 클로라이드 염산으로 아실화함.

(c) 공정(b)의 아실화 생성물의 어떤 시릴기들을 가수분해 또는 알코올 분해에 의해 파괴함.

(d) 목적하는 세팔로스포란산 또는 제약상 허용되는 그들의 염을 회수함.

상기 언급한 제약상 허용되는 염들에는 다음과 같은 예들이 있다.

(1) 나트륨, 칼륨, 알루미늄 및 암모니움염 같이 산성카르복실산기의 제약상 허용되는 무독성 염들 및 트리(저급)알킬아민류, 프로케인, 디벤질아민, N－벤질－베타－펜에틸아민, 1－에펜아민, N,N'－디벤질에틸렌디아민, 데하이드로아비에틸아민, N,N'－비스데하이드로 아비에틸에틸디아민, N－에틸피페리딘 같은 N－(저급)알킬피페리딘류 및 벤질－페니실린과 염을 형성하는데 사용되는 기타 아민류 같은 아민류와 무독성 치환된 암모니움 염들, 및

(2) 제약상 허용되는 무독성 산첨가 염류(즉, 염기성 질소의 염들) 예를 들어,

(a) 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 황산염, 설팜산염, 설폰산염, 인산염 등과 같은 무기산 첨가염류, 및

(b) 말레산염, 초산염, 시트로산염, 주석산염, 수산염, 호박산염, 안식향산염, 푸마르산염, 사과산염, 만델산염, 아스코르산염,

－나프탈렌 설폰산염, 및 p－톨루엔설폰산염 같은 유기산 첨가염류가 있다.

여기에서 사용된 용어 ＂(저급)알킬＂이란 탄소를 1개－10개 함유하는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 기들을 뜻한다.

상기 과정에서 7－ADCA는 먼저 대체로 무수인 불활성 어프로틱 용매중에서 시릴화제와 반응시켜 시릴화된다.

시릴화 반응에 적당한 용매에는, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 테트라클로로에탄, 니트로메탄, 벤젠, 및 디에틸 에테르 같은 대체로 무수인 불황성 유기용매가 포함된다. 바람직한 용매는 염화메틸렌이다.

상기 과정에서 유용한 시릴화제는 다음에 기술되어 있다. [예를 들어, 미합중국 특허 제3,654, 266호, 3,575,970호, 3,449,909호, 3,349,622호, 3,595,855호, 3,249,622호, 및 영국 특허 제1,339,605호, 959,853호 및 1,008,468호]. 공지된 어떤 시릴화제를 사용할 수 있지만 하기 구조식의 화합물중에서 선택된 시약을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 구조식에서

R², R³및 R⁴는 수소, 할로겐, (저급)알킬, 할로(저급)알킬, 페닐, 벤질, 토릴 또는 디메틸아미노페닐 인데, 상기 언급한 R², R³및 R⁴중 적어도 하나는 할로겐 또는 수소이다; R¹은 (저급)알킬이다. m은 1－2의 정수이고, X는 할로겐 또는

이다.

[여기에서, R⁵는 수소 또는 (저급)알킬이고, R⁶는 (저급) 알킬 또는

여기에서, R², R³및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다)이다.]

적당한 시릴화제의 예는 다음과 같다.

트리에틸클로로시란, 헥사메틸디시라잔, 트리에틸클로로시란, 메틸트리클로로시란, 디메틸디클로로시란, 트리에틸브로모시란, 트리-n-프로필 클로로시란, 브로모메틸디메틸클로로시란, 트리-n-부틸클로로시란, 메틸디메틸클로로시란, 디메틸에틸클로로시란, 페닐디메틸브로모시란, 벤질메틸에틸클로로시란, 페닐에틸메틸클로로시란, 트리페닐클로로시란, 트리페닐푸루오로시란, 트리－0－토릴클로로시란, 트리－p－디메틸아미노페닐클로로시란, N－에틸트리에틸시릴아민, 헥사에틸디시라잔, 트리페닐시릴아민, 트리－n－프로필시라민, 테트라에틸디메틸디시라잔, 테트라메틸디에틸디시라잔, 테트라메틸디메틸페닐디시라잔, 헥사페닐디시라잔 및 헥사－p－토릴디시라잔. 기타 다른 적당한 시릴화제는 헥사－알킬싸이클로트리시라잔류 또는 옥타－알킬싸이클로 테트라시라잔류 및 트리알킬시릴 아세트 아마이드 및 비스－트리알킬시릴 아세트아마이드 같은 시릴아마이드류 및 시릴유레이드류이다.

가장 바람직한 시릴화제는 트리메틸클로로시란 및 헥사메틸디시라잔이다.

트리메틸클로로시란 같은 할라이드가 시릴화제로 사용될 때, 시릴화 단계는 트리에틸아민, 디메틸아민, 디메틸아닐린, 퀴놀린, 루티딘 또는 피리딘 같은 질소염기가 바람직한 산(하이드로겐 할라이드)산 수용체 존재하, 대체로 무수인 불활성 어프로틱 용매 중에서 실시된다.

바람직한 산 수용체는 트리에틸아민 또는 트리에틸아민 및 디메틸아닐린의 혼합물이 있다. 헥사메틸디시라잔 같은 시라잔을 사용할때, 시릴화 단계는 시라잔 및 7－ADCA의 가열에 쉽게 영향을 받기 때문에 반응의 부산물로 생성된 암모니아 또는 아민 유도체를 증류 제거한다.

상기 과정에서 시릴화된 7－ADCA를 제조할때 모노－, 또는 디－시릴화된 7－ADCA 또는 그들의 혼합물을 얻기 위해서 사용된 7－ADCA 1몰당 이론상 시릴화제 1－2몰을 사용할 수 있다. 그리하여, 7－ADCA가 약 1몰당량의 시릴화제와 반응했을 때, 모노－시릴화된 7－ADCA가 생성된다. 트리메틸클로로시란 또는 헥사 메틸 디시라잔을 사용했을 때, 예를 들어, 다음 구조식의 화합물이 생성된다.

7－ADCA의 디시릴 유도체는 시릴화 단계에서 7－ADCA 1몰당 시릴화제 적어도 2몰을 사용하여 제조된다. 바람직한 트리메틸클로로시란 또는 헥사메틸디시라잔을 사용했을 때, 다음 구조식을 갖는 디시릴화된 7－ADCA가 생성된다.

시릴화 공정은 넓은 온도범위에서 실시되는데 즉 실온에서 용매계의 환류온도까지이다. 시릴할라이드류와 반응시킬때는 실온(20°－30℃)에서, 그리고 일반적으로 활성이 적은 시라잔류와 반응시킬때는 상승된 온도, 예를 들어 환류온도에서 반응시키면 좋은 결과를 얻는다.

모노－또는 디－시릴화된 7－ADCA 또는 그들의 혼합물 중 어느 하나가 D－(－)－α－아미노－

－(p－하이드록시페닐)아세틸 클로라이드 염산(대체로 미합중국 특허 제3,925,418에서 알려진 헤미디옥산 용매 화합물 형태가 바람직함)으로 아실화되어 그대로 시릴화된 세파드록실 중간체가 된다. 아실화후에 존재하는 어떤 시릴기들도 가수분해 또는 알코올 분해에 의해 제거되고, 목적하는 최종생성물 세파드록실은 세파드록실이 용액에서 침전 추출되는 등전점까지 중화함으로써 반응매질로부터 회수한다.

시릴화된 7－ADCA의 아실화에서 사용된 용매는 시릴화공정(a)에서 설명한 바와 같다. 아실화 단계에서 보다 바람직한 온도범위는 약 -20℃에서 약 ＋70℃이다. 그러나 반응온도는 문제가 되지 않으므로, 상기 바람직한 온도 범위보다 높거나 낮은 온도로 사용될 수 있다. 가장 바람직한 아실화 온도는 약 -10℃에서 ＋10℃ 사이이다.

아실화 과정은 시릴화된 7－ADCA의 제조에 사용된 것과 같이 같거나 다른 산 수용체 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린 같은 제3급 아민 약염기(즉 pka≤7)를 사용하면 가장 좋은 결과를 얻는다. 어떤 과량의 아민을 불활성시키기 위해서, 디메틸아닐린의 염산염 같은 약 제3급 아민의 무기산염을 사용하는 것이 바람직하다(참고 : 미합중국 특허 제3,678,037호).

어떤 반응에서는 사용된 반응물의 몰비를 무시하지만, 아실화 단계에서 최고 수득율을 얻기 위해서는 시릴화된 7－ADCA 1몰당 아실화제를 약 1몰 또는 약간 과량몰 사용하는 것이 바람직하다.

시릴 보호기들을 제거하기 위해서, 시릴화된 세파드록실 아실화 생성물을 가수분해 또는 알코올 분해의 처리를 받는다. 그러므로, 시릴화된 중간체는 물을 첨가하여 가수분해하거나 또는 적당한 알코올(메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올 등 같은 C₁－C₄알칸올이 바람직함)을 첨가하여 알코올 분해시키는 것이 더욱 바람직하다.

또한 이 제거단계에서, 물 및 저급알칸올(C₁－C₄)의 혼합물을 사용할 수도 있다.

세파드록실은 유사한 세팔로스포린류의 분리에 흔히 사용되는 방법에 의해서 반응용액으로부터 회수될 수 있다. 그러므로, 목적하는 산이 용액으로부터 침전 추출될 때까지 반응혼합물의 pH를 맞춤으로써 생성물을 중성분자로 회수한다. 트리에틸아민 같은 비수용성 아민 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 유리산 형태의 세파드록실은 적당한 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 제약상 허용되는 카르복실산 또는 산첨가염으로 바꿀 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체적 예에 따르면, 7－아미노데스 아세톡시 세팔로스포란산은 대체로 무수의 어프로틱 용매(염화메틸렌이 바람직함) 중에서 끊임없이 가열(용매의 환류온도가 바람직함)하에 헥사메틸디시라잔으로 시릴화되어 하기 구조식의 디시릴화된 7－ADCA를 그대로 형성한다.

디시릴화된 7－ADCA는 상기 같은 용액(-10℃－＋10℃가 바람직함)중에서 직접 D－(－)－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세틸 클로라이드 염산(헤미디옥산 용매화합물 형태가 바람직함)과, 산 수용체(디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린 같은 pka≤7의 제3급 아민염기가 바람직함) 존재하에서 아실화시킨다. 아실화한 다음, 시릴화된 세파드록실 아실화 생성물은 C₁－C₄알칸올(메탄올 또는 n－부탄올이 바람직함)로 처리하여 어떤 시릴기들도 모두 제거하고, 그 생성물을, 침전시키기 위하여 제3급 아민염기(트리에틸 아민이 바람직함)을 사용하여 등전점으로 중화시켜 회수했다(여과 과정을 마친 다음).

트리에틸 클로로시란 같은 상용 시릴 할라이드류 존재하에서 시릴화제로서 헥사메틸디시라잔을 사용하면 반응 부산물인 산 할라이드의 형성이 감소되므로 결과적으로 시릴화 단계에서 산 수용체사용의 필요성이 감소된다. 이 산 수용체의 반응매질을 사용하지 않으면, 트리에틸아민. HC1 같은 덜 불용성인 염들이 생겨 나중의 회수단계를 방해한다. 그러므로 헥사메틸디시라잔을 사용하여 종래의 트리메틸 클로로시란 시릴화에서 보다 고수득율로 세파드록실을 얻을 수 있다.

본 발명의 다른 관점은 세팔로스포린 항생제의 제형으로써 특히 적당하고, 안정한 형태인 세파드록실의 신규 결정성 모노하이드레이트이다.

본 발명의 결정성 세파드록실 모노하이드레이트는 하기의 X－선 회절 성질을 반드시 나타낸다.

상기 X－선 회절 성질을 결정하는 방법은 하기에 자세히 설명되어 있다.

각 견본의 소량은 직경 114.6mm의 Debye-Scherrer 분말회절카메라에 노출을 위해 장치된 직경 0.2mm 또는 0.5mm의 저분산유리 모세관에 채웠다. 노출시간은 표준 촛점 동판 X선 튜브(고밀도 Cukα 파장 λ=1.5418Å)를 사용하여 35KV－20mA로 작동되는 Norelco X－선 발생기상에서 3시간 동안이었다. 코닥 노－스크린 X－선 필름을 사용하여 코닥 액체 X－선 현상액 중에서, 20℃에서 3분간 현상시켰다.

결정성 소디움 푸루오라이드의 소량을 어떤 견본들과 섞어서 내부 교정(calibration)을 했다. 또한, 순수한 NaF의 견본에 대해서도 같은 목적을 위하여 상기와 똑같은 과정을 실시했다.

필름들은 Norelco Debye-Scherrer 필름 해독기로, 회절환의 위치를 0.05mm까지 읽었다. 이 데이타는 필름 축소만큼 교정한 다음 교정된 데이타로부터 격자면 간격(d－스페이싱)을 계산했다. 모든 교정을 위해서 컴퓨터 프로그램(X－선, P. Zugenmaier에 의해)을 사용했다. 결과적으로 나온 d－스페이싱 데이타에서 정확도는 약 1%이었다

모든 필름의 강도 기록은 Joyce-Loebk Hark ⅢC 리코딩 마이크로 덴시로메터(주사비율 5 : 1, 0.1O.D.웨쥐(Wedge))를 사용했다.

눈금 1－100상의 상대적 강도는 배경해 독을 교정한 다음 피크 강도를 사용하여 모든 알아볼수 있는 회절환으로 나타냈다.

결정성 모노하이드레이트 생성들의 견본에 대해 적외선 분석을 얻은 스펙트럼(KBr판으로) 이 도면 1에 나타나 있다.

본 발명에서는 다음과 같은 과정 등을 포함한 상기 묘사된 결정성 세파드록실 모노하이드레이트의 제조과정도 포함된다.

(a) 7－아미노데스아세톡시세팔로스포탄산을 대체로 무수인 불용성 어프로틱 용매 중에서 시릴화한다.

(b) 공정(a)의 시릴화된 7－아미노데스아세톡시 세팔로스포란산 생성물을 대체로 무수인 불황성 어프로틱 용매중에서 산수용체 존재하에 D－(－)－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세틸 클로라이드 염산과 반응시켜 아실화한다.

(c) 공정(b)의 아실화 생성물의 시릴기들을 가수분해 또는 알코올 분해에 의해 제거한다.

(d) 다음 방법들 중에서 선택된 방법에 의해 목적하는 모노하이드레이트 생성물을 만든다.

(1) 공정(c)에서 나온 용액의 pH를 과량의 디메틸포름아미드 존재하에서 상승시켜 7－([D－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 디메틸포름아마이드 용매화합물을 형성하고,

상기 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 산성화된 물 또는 산성화된 물 및 아세토니트릴의 혼합물에 용해하고, 상기 신성화된 용액의 pH를 상승시켜 목적하는 결정성 모노하이드레이트를 침전시킨다.

(2) 공정(c)로부터 나온 용액의 pH를 과량의 디메틸포름 아마이드 존재하에서 상승시켜 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 형성하고, 상기 디메틸 포름아마이드 용매화합물을 물 또는 부분적인 수용성 매질과 반응시켜 목적하는 결정성 모노하이드레이트를 침전시킨다. 또는,

(3) 공정(c)로부터 나온 용액의 pH를 상승시켜 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산을 형성시키고, 상기 산을 물 또는 부분적인 수용성 매질과 반응시켜 목적하는 모노하이드레이트를 결정화한다.

상기 과정에 따라서 결정성 세파드록실 모노하이드레이트를 제조할때, 시릴화, 아실화 및 시릴기의 제거단계들은 세파드록실 제조의 계량된 아실화 과정에서 설명한대로 실시된다.

목적하는 결정성 모노하이드레이트는 몇몇의 다른 방법들 중 어느 하나에 따라서 제조될 수 있다.

한 방법에서, 용매 분해단계를 거친 세파드록실 용액은 과량의 디메틸 포름아마이드 존재하에서 세파드록실의 디메틸포름아마이드 용매 화합물이 용액으로부터 침전 추출될 때까지 염기성 물질 즉, 트리에틸아민 같은 제3급 아민 염기를 사용하여 중화한다. 그 다음 용매화합물을 합치하고 세척하여 미합중국 특허 제3,985,741호에서 알려진 것(실시예 6A)과 동일한 결정성 물질을 얻었다. 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물은 그 용매 화합물을 산성화된 물 또는 산성화된 물 및 아세토니트릴의 혼합물에 용해시켜 목적하는 세파드록실 모노하이드레이트로 전환시킨 다음, 산성화된 용액을 중화시켜 모노하이드레이트 생성물을 침전시킬 수 있다.

세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물은 HC1 같은 무기산을 첨가하여 pH 약 2－2.4로 한다음 그 용매 화합물의 혼합물을 물 또는 아세토니트릴－물 혼합물에 용해시킨다. 고체불순물들은 본 공정에서 활성탄 및/또는 여과기의 도움으로 처리한후 산성화된 용액을 여과함으로써 제거된다.

그 다음, 산성화된 용액에 적당한 염기 예를 들어 트리에틸아민 같은 지방족 3급 아민을 가하여 약 35°－60℃의 가온과 교반을 하면서 중화시키고 바람직하게 세파드록실 모노하이드레이트를 용액으로부터 결정화시킬 때까지 용액의 pH를 상승시켰다.

중화과정에서, 목적하는 생성물을 최대로 회수하기 위해서 아세토니트릴을 한 용매(침전제)로서 용액에 가하는 것이 바람직하다. 마지막 중화단계 전 또는/및 도중에 목적하는 모노하이드레이트의 종정(seed crystal)을 용액에 가하여 수득율을 상승시키기도 한다.

상기 과정에서 결정성 세파드록실 모노하이드레이트를 제조하는 다른 방법에서는, 상술한 바와 같이 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 제조한 다음 그 용매 화합물을 물 또는 부분적인 수용성 매질과 반응시켜 용매계로부터 목적하는 모노하이드레이트를 결정화한다.

세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 물 및 아세토니트릴, 아세톤, C₁－C₅알칸올(메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올, 아밀알코올 등) 또는 그들의 혼합물 같은 유기용매와 물의 혼합물에 용해한다. 유기용매는 많은 불순물을 함유하기 때문에, 부분적인 수용성 유기용매계를 사용하는 것이 바람직하며 보다 순수한 최종 생성물을 얻는다.

물 및 유기 용매의 혼합물을 사용할때, 용매 조성물의 비율은 심한 부작용 없이 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 보다 바람직한 용매 비율은 하기와 같은 몇몇의 부분적인 수용성 용매계에서 보여주었다.

물 : 아세톤(1 : 3) (V/V)

물 : 이소프로판올(1 : 3) (V/V)

물 : 아세토니트릴(1 : 3) (V/V)

물 : n－부탄올(1 : 3) (V/V)

물－아세토니트릴계에 n－부탄올을 첨가(용매 화합물의 가용화후가 바람직함)하여 결정화하는 동안 용매계가 단일균질상으로 존재하도록 하는 것이 바람직하다.

물 : 앗토니트릴 : n－부탄올의 최종 용매비율(1 : 2 : 1) (V/V)을 얻기 위해서 이 결정계에 적당한 n－부탄올을 가하는 것이 바람직하다.

수용성 또는 부분적인 수용성 결정화 매질에서의 용매 화합물의 농도는 문제가 되지 않는다. 그러나 농도가 용액 1ℓ당 400－800그람일 때 가장 높은 수득율을 얻었다. 용매화합물은 점차적으로 교반하면서 사용된 용매 화합물의 양에 따라 결정된 시간(즉 몇분부터 몇시간까지)동안 용매계에 첨가하는 것이 바람직하다.

결정화는 넓은 온도범위(즉 실온에서 용매계의 비점까지)에서 실시된다. 약35°－60℃의 온도 범위에서 좋은 결과를 얻었고 40°－45℃가 가장 바람직하다.

세파드록실 모노하이드레이트의 종정을 디메틸포름아마이드 용매화합물의 용액에 첨가함으로서 모노하이드레이트의 수득율이 증가된다.

상기 과정에서 목적하는 모노하이드레이트를 제조하는 다른 방법에는 하기와 같은 과정이 포함된다.

(1) 시릴화된 세파드록실의 제조 및 상기 설명한 바와 같이 가수분해 또는 알코올 분해에 의해 시릴 보호기들을 제거시킴.

(2) 제거단계로부터 나온 용액에 적당한 염기(트리에틸아민 같은 지방족 제3급 아민이 바람직함)를 세파드록실의 등전점(pH 약 5.7－5.8)까지 중화시켜 불순한 또는 제1급 세파드록실을 침전시킴, 및

(3) 용액으로부터 세파드록실 모노하이드레이트가 결정화될때까지 상기 불순한 세파드록실을 물 또는 적당한 유기용매 아세토니트릴, 아세톤, C₁－C₅알칸올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n－프로판올, 이소프로판올, n－부탄올, 아밀알코올 등) 또는 그들의 혼합물이 바람직함 및 물의 혼합물과 반응시킴.

세파드록실용액을 중화하여 불순한 또는 제1급 세파드록실(무정형)을 형성하는 반응은, 실온에서 교반된 용액에 염기를 점차적으로 첨가함으로서 쉽게 실시될 수 있다. 그런 다음 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물에 대해 상기 설명한 바와 같은 방법으로 불순한 세파드록실을 결정화한다. 디메틸포름아마이드 용매 화합물의 결정화 과정에서와 마찬가지로 가장 바람직한 용매계는 물 : 아세토니트릴 : n－부탄올(1 : 2 : 1) (V/V)이다.

본 발명의 가장 바람직한 구체적인 예는 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물 또는 불순한(제1급) 세파드록실중 하나로부터, 하기 단계들에 의해서 결정성 세파드록실 모노하이드레이트를 제조하는 과정이다.

(a) 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 산성화된 물 또는 산성화된 물 및 아세토니트릴의 혼합물에 용해하고 목적하는 모노하이드레이트가 용액으로부터 결정화될때까지 상기 산성화된 용액의 pH를 상승시킨다. 또는,

(b) 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세토아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 또는 그들의 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 목적하는 모노하이드레이트가 용액으로부터 결정화될때까지 물 또는 부분적인 수용성 매질과 반응시킨다.

상기 과정에서 사용된 디메틸포름아마이드 용매 화합물 및 세파드록실 출발 물질들은 본 출원에서 기술된 방법들 또는 다른 공지된 방법들, 예를 들어 영국특허 제1,240,687호, 미합중국 특허 제3,985,741호 및 벨기에왕국 제829,758호에서 밝혀진 방법들에 의해서 제조된다.

상기 과정에서 세파드록실 모노하이드레이트를 제조하기 위한 바람직한 조건들은 전에 밝힌 전체적인 반응표 즉 시릴화 아실화 및 모노하이드레이트 제조단계들에서 상술한 바와 같다.

상술된 바람직한 반응조건을 사용하여 본 발명을 제1급 세파드록실의 제조를 약90%(활성도 수득율)의 수득율까지 얻을 수 있고, 상기 세파드록실 또는 그의 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 약 83%의 활성도 수득율로 계속해서 세파드록실 모노하이드레이트로 전환시킬 수 있다. 7－ADCA로부터 세파드록실 모노하이드레이트를 제조하는 전체적인 수득율은, 하기 실시예 5에서 설명한 바와 같이 모액의 결정화 과정에서 모노하이드레이트의 2번째 생성물이 회수된다면 부가될 약 5% 수득율을 고려하지 않더라도 약 75%까지 된다.

상기 과정들중 어느 과정에 따라서 제조된 결정성 모노하이드레이트는 종래의 방법, 에를들어 여과에 의해서 회수되고, 그다음 세척하고 건조하여 여러가지 세균성 질병들을 항생치료에 유용한 제형으로 만든다. 세파드록실 모노하이드레이트 및 그의 제약 조성물의 투여형식, 용량, 제형(예, 캡슐제 또는 정제)의 실시예들이 미합중국 특허 제3,489,752호 및 제3.985,741호에 세파드록실의 무정형에 대해 설명되어 있다.

또한 본 발명은 결정성 세파드록실 모노하이드레이트를 제약상 허용되는 적당한 불활성 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약조성물에 관한 것인데, 경구투여용의 제약조성물이 가장 바람직하다.

본 발명은 더욱 인간 또는 다른 동물중(예 : 포유동물)의 그람음성균에 의한 질병의 치료방법도 포함하는데, 그 방법은 여기 언급한 결정성 세파드록실 모노하이드레이트 또는 전술한 제약조성물의 효과적인 용량을 기생숙주에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명을 설명하기 위해서 하기 실시예들이 있다. 모든 온도는 섭씨이다.

7－아미노데스 아세톡시세팔로스포란산은 7－ADCA, 트리에틸아민은 TEA, 디메틸아닐린은 DMA 및 디메틸포름아마이드는 DMF로 약칭한다.

[실시예 1]

결정 세파드록실 모노하이드레이트의 제조

A. 세파드록실 디메틸 포름아마이드 용매 화합물

교반기 및 온도계가 장치된 3－넥크 플라스크에 2250ml의 염화메틸렌(K.F 0.05%), 7－ADCA(100g), 디메틸아닐린(80.5g) 및 트리메틸클로로실란(105g)을 첨가한다. 상기 반응혼합물에 트리에틸아민 18.1g을 첨가한 후 약20－30분동안 교반한다. TEA를 첨가하는동안 온도는 25°－27℃를 유지한다. 반응혼합물을 25°－27°의 온도에서 60분동안 교반하고 DMA－HC1(K.F

0.1%) 33% W/W을 함유하는 67g의 염화 메틸렌 용액을 첨가한다. 상기 용액을 4°-6℃로 한다음 126.8g의 D(-))P-하이드록시페닐) 그리실 클로라이드 하이드로클로라이드를 동량으로 5부분으로 나누어 매 10분마다 1부분씩 첨가한다. 아실화제를 첨가하고, 반응혼합물을) 4°－6℃에서 60분동안 더 교반한다. 상기 아실 혼합물에 500ml의 물을 첨가하고 20분동안 교반한다.

이 반응혼합물을 디카르트 프리코오트(그레이트 레이크스 카아본 코오포레이숀 제품)로 여과하고 150ml의 물과 300ml의 염화 메틸렌으로 세척한다. 수용액상을 보유하고 20℃에서 1100ml의 이소프로판올을 첨가하고 충분한 트리에틸아민으로 상기 용액의 pH를 4.4－4.5로 유지시킨다. 상기 용액을 24°－26℃까지 가열시키고 디메틸포름아마이드(2250ml)를 첨가하고 20분이상 천천히 교반한다. 60분후, 반응혼합물을 3℃로 냉각시키고 120분동안 더 교반한다.

상기 용액으로부터 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매화합물을 결정화시키고 여과하여 모은다음 디메틸포름아마이드 400ml로 세척한다.

B. 세파드록실 DMF 용매 화합물에서 세파드록실 모노하이드 레이트로 전화

2000ml 비이커에 물(225ml), 아세토니트릴(700ml), 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매화합물 습식케이크(A에서 얻은것), 10g의 활성화된 탄소(애트라스 케미칼 인더스트리스 인코포레이드에서 제조한 다르코 K13), 30g의 디카리트 및 반응 혼합물의 용해를 일으키는 6NHC1(pH 2.0－2.4)을 20°－25℃에서 교반하면서 첨가한다.

상기 용액을 15분동안 교반하고 디카리트로 여과한다. 프리코우투를 110ml의 물과 350ml의 아세토니트릴을 함유하는 460ml의 혼합물로 세척한다. 이 용액을 가열하고 35°－37℃에서 세척한 뒤 pH를 2.2－2.3로 유지하기 위하여 충분한 트리에틸아민과 600ml의 아세토니트릴을 10분이상 동안 교반하면서 첨가한다. 상기 용액을 35°－37℃에서 30－40분 동안 교반한다. 교반이 끝난다음 600ml의 아세토니트릴을 10분이상 동안 첨가한 다음, 이 용액의 pH를 4.4－4.5로 유지하기 위하여 교반하면서 40분이상 충분한 양의 트리에틸아민을 첨가한다.

상기 반응 혼합물을 35°－37℃에서 30분동안 교반하고 900ml의 아세토니트릴을 교반하면서 25분 이상동안 첨가하고 온도를 35°－37℃로 유지한다. 90분후 혼합물을 20℃로 냉각시키고 120분이상 교반한다. 세파드록실 모노하이드레이트의 결정체들을 여과에 의해 모으고 100ml의 물과 300ml의 아세토니트릴의 혼합물 400ml로 세척한다음 공기 오븐내에서 16시간 동안 건조시키면, 하기와 같은 특성을 갖는 결정 세파드록실 모노하이드레이트 94.7g을 얻는다.

[실시예 2]

결정 세파드록실 모노하이드레이트의 제조

A. 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물

6ℓ반응기에 3.3ℓ의 무수염화메틸렌, 7－ADCA(149.8g : 0.693몰), 트리메틸클로로실란(189ml : 1.5몰) 및 디메틸아닐린(87g 0.717몰)을 교반하면서 첨가한다. 트리에틸아민(196ml 1.40몰) 첨가한 후 25℃ 이하에서 20분 이상 교반한다. 상기 혼합물을 20°－25℃에서 1시간동안 교반한후 0°－5℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 DMA.HC1 (염화메틸렌내에 30% W/W 91ml 0.717몰)을 첨가하고 D－(－)－(P－하이드록시페닐) 그리실 클로라이드 하이드로클로라이드(177.6g 0.64몰)을 5부분으로 나누어서 1시간 이상동안 교반하면서 첨가한다. 이 혼합물을 0°－5℃에서 2시간 동안 교반한 후 70ml의 메탄올을 15분 이상 첨가한 다음 800ml의 물을 첨가한다. 15분 동안 교반한후, 120ml의 TEA로 이 용액의 pH를 2.3으로 조정한다. 수용액을 분리하고, 셀리트(죤－맨빌 프로덕트 코오포레이숀에서 제조된 규조토류의 제품에 대한 상표)에 여과된 광체를 메워놓고 (세척=200ml) TEA로 pH를 4.5로 조정한다. 몇분후에 세파드록실 DMF 용매화합물을 결정화시키고 현탁액을 3시간동안 교반하고 하룻밤동안 정치시킨다. 고체들을 모으고 DMF로 한번 세척하고 아세톤으로 두번 세척하여 50℃에서 24시간동안 건조시켜서 267g을 얻었다.

분석 데이타

IR : 미합중국 특허 3,925,418호의 실시예 6A에 기술된것과 동일함.

B. 세파드록실 모노하이드레이트

세파드록실 DMF 용매 화합물 (50g 0.105몰)을 150ml 물 및 8.8ml HC1(36%)내에 용해시킨다. 차아클(2.7g) 및 셀리트(1.35g)을 첨가한다. 30분동안 교반한 후, 상기 혼합물을 셀리트를 통하여 여과시키고 물로 세척한다. 여과된 용액을 40℃까지 가열하고 트리에틸아민으로 pH를 2.5로 조정한다. 이 혼합물을 세파트록실 모노하이드레이트의 결정체로 시이드(Seed)하고 트리에틸아민으로 pH를 4.5로 조정한다. 이 현탁액을 50℃에서 1시간동안 교반하고 점차적으로 실온까지 냉각시킨 후 0－5℃의 온도로 1시간동안 유지시킨다. 결정 세파드록실 모노하이드레이트를 모으고, 냉각된 물로 두번 세척한다음 40℃에서 건조시키면 실시예 1에서 기술된 동일한 물리적 특성을 갖는 생성물의 30.8g(약 76－77%의 수율)을 얻는다.

[실시예 3]

세파트록실의 제조(가장 바람직한 시릴화, 아실화 및 회수과정을 나타냄)

3.5ℓ의 건조 염화메틸렌내의 7－ADCA(1.0kg 4.6몰) 98.2%(순도 KF=0.1%)의 슬러리에 770ml(3.7몰)의 헥사메틸디실아젠을 천천히 교반하면서 첨가한다. 상기 슬러리를 8시간 동안 환류시키고 대기압하에서 건조 질소가스로 16시간 동안 더 환류시킨다. 건조 염화메틸렌을 반응혼합물에 첨가하여 전체 용량이 약 8.5ℓ가 되도록 한다.

약 20－25℃까지 냉각시킨후, N－N'－디메틸아닐린(DMA)(605ml 4.7몰)을 첨가하고 서서히 교반하면서 DMA－HC1의 32% W/V 용액의 467ml (0.95몰)을 첨가한다. 반응혼합물을 -5°~－7℃까지 냉각시킨다. 10분 간격으로 1310g(4.65몰)의 D－(－)－P－하이드록시페닐 그리실클로라이드 하이드로클로라이드 헤미디옥산 용매 혼합물을 262g의 5부분으로 나누어 -5℃의 온도를 유지하면서 첨가한다. 반응기를 건조질소로 포위한다음, -5℃에서 약 1시간 반동안 계속해서 서서히 교반한다. 반응 혼합물을 0 -3℃로 데우고, 반응기를 2－3시간 동안 또는 완전한 용액이 얻어질때까지 유지한다. 이 용액을 20℃까지 데우고 이 온도에서 30－45분 동안 유지한다. 아실화에 의하여 3.75ℓ의 건조 메탄올을 가능한 급격히 첨가하고 온도를 25－30℃로 유지한다. 완전한 용액을 얻기 위하여 10분동안 교반한후 용액을 여과하고 반응기를 930ml의 건조메탄올 및 1860ml의 건조 염화메틸로 세척한다. 약 17.5ℓ의 용량을 만들기 위하여 여액에다 첨가한다. 여액을 트리에틸아민으로 pH 약 2.8까지(450ml 트리에틸아민) 적정하고 응결제로서 세파드록실을 침전시키기 위하여 30분 이상 트리에틸아민을 서서히 첨가한다.

트리에틸아민으로 pH를 5.7－5.8( 사용된 전체 TEA는 약 15000－1520ml)로 조정한다. 슬러리를 교반한 다음 20－22℃로 냉각시키고 28ℓ의 용량이 될때까지 염화메틸렌을 천천히 첨가한다. 슬러리를 30분동안 교반하고 여과하여 4 : 1의 염화메틸렌 : 메탄올 및 염화메틸렌으로 세척하고 1급 세파드록실을 얻기 위하여 45－50℃에서 건조한다. 생성물은 출발물질 7－ADCA의 매 1kg당 약 1640g의 수율로 생성되고 약 900mcg/mg의 생체역가를 갖는다. 측정치는 2ppm 이하의 디메틸아닐린이 존재한다는 것을 지적한다. 생성물은 매우 높은 수용성을 갖는다. 세파드록실 생성물의 추가량(약 125g)은 모액으로부터 회수되며 하기단계에 의하여 생성된다. (1) 여액의 용량을 머쉬(mush)상으로 감소시킨다. (2) 머쉬에 28ℓ의 염화메틸렌을 첨가하고 환류하에서 슬러리를 데운다. (3) 무정형 생성물이 형성되도록 약 25－30분 동안 슬러리를 환류상태에서 유지시킨다. (4) 슬러리를 여과한다. (5) 염화메틸렌으로 케이크를 세척하고 (6) 45－50℃에서 케이크를 건조한다.

[실시예 4]

세파트록실의 제조(트리메틸클로로실란에 의한 시릴화를 나타냄)

7－ADCA(21.4g)(97.4% 순도), 건조 염화메틸렌(250ml), 디메틸아닐린(18ml) 및 트리메틸클로로실란(26.1ml)의 슬러리에 27ml의 트리메틸아민을 20분이상 첨가하고 온도를 25°－30℃로 유지한다. 온도를 25°－30℃에서 1시간 반 동안 유지하고 반응 혼합물을 -5℃~-7℃로 냉각시킨다. 염화메틸렌내의 DMA. HC1(11.01ml 32% W/V)용액을 첨가하고 28.3g의 D－(－)－P－하이드록시 페닐그리실 클로라이드 하이드로클로라이드 헤미디옥산 용매 화합물을 7부분으로 나누어 약 4g씩 40분이상 -2℃~5℃의 온도를 유지하면서 첨가한다. 디메틸포름아마이드(1ml)을 첨가하고 100ml의 건조메탄올을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 교반하여 여과하고, 여액을 약 30분이상 트리메틸아민 35ml를 사용하여 pH를 5.9로 조정한다. 이 슬러리에 150ml의 염화메틸렌을 교반하면서 첨가한다. 상기 슬러리를 여과하고 여과 케이크를 4 : 1 염화메틸렌 : 메탄올의 200ml 및 260ml의 염화메틸렌으로 세척한 다음 건조하여 생체역가=965mcg/mg, 생체수율=94.6%인 1급 세파드록실을 얻었다.

[실시예 5]

세파트록실 모노하이드레이트의 제조(물 : 아세토니트릴 : n－부탄올(1 : 2 : 1)을 사용한 가장 바람직한 결정화 공정을 나타냄).

370ml의 탈이온화된 물과 370ml의 아세토니트릴의 현탁용액에 40－45℃에서 50－60g의 1급 세파드록실(생체활성도=840mcg/mg)을 10분이상 첨가한다. 깨끗한 최종 용액을 세파드록실 모노하이드레이트의 결정체로 시이드(seed)한다. 약 10분간 교반한 후 결정 슬러리 형태를 5분동안 더 교반한다. 1급 세파드록실을 천천히 더 첨가하여(약 40－50g/5－6분으로 첨가) 첨가된 전체 세파드록실의 양이 1000g 이 되게 한다. 상기 슬러리를 40－45℃에서 약 30분동안 교반한다. 아세토니트릴(370ml)를 결정체 슬러리에 15분 이상 천천히 첨가하고 그 슬러리를 5분동안 더 교반한다. n－부탄올(370ml)을 상기 슬러리로 15분이상 천천히 첨가하고 그 슬러리를 교반한다음 25℃로 1시간 이상 천천히 냉각시킨다. 슬러리를 0°－3℃로 1시간 이상 냉각시키고 이 온도 범위에서 30분 동안 유지시킨다. 물 : 아세토니트릴 : n-부탄올의 최종 용매 비율은 1:2:1이다. 이 슬러리를 여과하고 약 1150ml의 물 : 아세토니트릴(1 : 3)(V/V)으로 여과 케이크를 세척한 다음, 50℃에서 약 12시간 순환 공기오븐냉서 건조시키면 생체역가=940mcg/mg K.F=4.6%인 백색 결정 세파드록실 모노하이드레이트 745g을 얻는다.

상기 여액의 활성도는 양호한 질의 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물로 쉽게 회수될 수 있으며, 상기 공정을 반복한 후 여기서 사용된 출발 물질인 세파드록실 대신에 동량이 세파드록실 DMF 용매 혼합물을 치환시킴으로서 추가적인 세파드록실 모노하이드레이트로 전환될 수 있다. 두 번째 군의 회수 공정은 하기에 요약되어 있다.

1. 50℃ 이하의 진공에서 여액을 무거운 시럽으로 농축시킨다.

2. 430ml의 DMF를 시럼에 첨가하고 45℃까지 가온한다.

혼합물이 완전한 동질액이 될때까지 교반한다. 세파드록실 DMF 용매 화합물의 결정체를 시이드하고 145ml의 이소프로판올을 첨가한다. 교반하고 25℃까지 2시간 이상 냉각시킨다. 슬러리를 20－25℃에서 3시간동안 교반하고 0－3℃까지 냉각시켜서 3시간 동안 유지한다.

3. 상기 슬러리를 여과하고 200ml의 DMF로 케이크를 세척한다.

4. 500ml의 아세톤으로 케이크를 세척한다.

5. 45－50℃의 온도로 순환 공기 오븐내에서 약 12시간 동안 건조시킨다.

6. 91g의 DMF 용매 화합물을 얻었다.

생체역가=약 750mcg/mg

7. 만약 실시예 5의 공정내에 출발물질로 사용된 DMF 용매 화합물이 생체역가에 준하여 86.7% 내의 세파드록실 모노하이드레이트로 전환될 수 있다면 생체역가=925mcg/mg, KF=5.0%이다. 그러므로 약 64g의 척가 모노하이드레이트는 1급 세파드록실로부터 약 90% 수율로 얻을수 있다.

[실시예 6]

세파드록실 모노하이드레이트(몰－아세토니트릴－n－부탄올계) 1급 세파드록실(27.0g)(실시예 4에서 제조된)는 하기 조건에 따른 물－아세토니트릴－n－부탄올 용매계로 부터 결정화된다.

20ml의 아세토니트릴 및 10ml의 부탄올이 사용되었다. 결정슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 30ml의 아세토니트릴 : 물(3 : 1)(V/V)로 세척하여 생체역가가 960mcg/mg인 22g의 (81.3%) 모노하이드레이트를 얻기 위하여 건조시킨다.

[실시예 7]

세파드록실 모노하이드레이트(물로부터 결정화) 세파드록실(28g)(1급)을 나누어서 첨가하고 55℃까지 데우고 하기 조건에 결정화시킨다.

사용된 물의 전양은 50ml이다. 결정슬러리를 여과하고, 이 여과케이크를 35ml의 얼음물로 세척한 후 건조시키면 20.65g의 (79%) 상기 명칭의 생성물을 얻는다.

생체역가=960mcg/mg DMA＜2ppm, KF=4.6%

크래트(klett)칼라=375(10% 용액). 화학역가=963mcg/mg

[실시예 8]

세파드록실 모노하이드레이트(물－아세토니트릴로 부터 결정화)

1급 세파드록실(8.0g)을 40℃에서 45분이상 5ml의 물 및 5ml의 아세토니트릴의 혼합물에 1g씩 첨가한다. 이 용액은 세파드록실 H₂O 결정체의 첨가에 의하여 처음부터 시이드된다. 이 반응 혼합물을 15분동안 교반하고 10ml의 아세토니트릴을 15분이상 첨가한다. 결정 슬러리로 실온으로 냉각시키고(약 3시간)여과한다. 이 여과 케이크를 7ml의 아세토니트릴 : 물(3 : 1)로 세척하고 6.25g의 (81.5%)의 상기 명칭의 생성물을 얻기 위하여 건조한다.

생체역가=960mcg/mg, KF=4.6% 화학역가=965mcg/mg

[실시예 9]

세파드록실 모노하이드레이트(부탄올－물로부터 결정화)

1급 세파드록실(11.7g)을 48℃에서 8.35ml의 물 및 7.0ml의 n－부탄올의 혼합물에 1g씩 2시간 이상 첨가한다. 이 반응 혼합물은 세파드록실 H₂O 결정체의 처음부터 시이드되고 2시간동안 교반한다. 이 슬러리를 실온으로 냉각시키고(약 2시간) 여과한다. 이 여과 케이크를 n－부탄올, 물 및 이소프로판올로 세척하고 9.4g (82.7%)의 상기 명칭의 생성물을 얻기 위하여 건조한다.

생체역가=940mcg/mg, KF=5.3% 화학역가=966mcg/mg

[실시예 10]

세파드록실 모노하이드레이트(물－아세토니트릴－n－부탄올을 사용하여 세판드록실. DMF 용매화합물로 부터 결정화).

세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물(27.0g)을 10㎖의 물 및 3ml의 아세토니트릴을 포함하는 교반된 용매계에 나누어서 첨가하고 하기조건에 따라 결정화한다.

사용된 아세토니트릴의 전체량은 20ml이고 n－부탄올의 양은 10ml이다. 결정슬러리를 여과하고, 이 여과 케이크를 30ml의 아세토니트릴 : 물( 4 : 1)로 세척한다. 이 케이크를 건조시키면 18.85g의 (86.7%)의 모노하이드레이트 생성물이 얻어진다.

생체역가=925mcg/mg, KF=5.0% DMF=0.1% 아세토니트릴=0.2

n－부탄올=0.1% 크레트칼라=98(10% 용액) 화학역가=963mcg/mg

[실시예 11]

세파드록신 모노하이드레이트(물－이소프로판올로부터 결정화) 1급 세파드록실(700g)을 260ml의 물 및 260ml의 이소프로판올을 포함하는 교반된 용매계에 나누어서 첨가하고 하기 조건에 따라 결정화시킨다.

사용된 이소프로판올의 전량은 780ml이다. 결정슬러리를 여과하고 여과 케이크로 800ml의 이소프로판올 : 물(3 : 1)로 세척한다. 상기 케이크가 어두운 색깔로 나타내므로, 케이크를 800ml의 이소프로판올 물(3:1)로 세척한다. 상기 케이크가 어두운 색깔을 나타내므로, 케이크를 800ml의 이소프로판물 : 물(3 : 1)로 두번 재슬러리화하고 여과시킨후 세척한다음 (3 : 1 이소프로판올－물), 500.95g의 상기 명칭의 생성물을 얻기 위하여 건조시킨다.

생체역가=955mcg/mg, KF=5.0% 크레트칼라=226(10% 용액)

이소프로판올=1.2% 화학역가=917mcg/mg

[실시예 12]

세파드록신 모노하이드레이트(물－아세토니트릴－n－부탄올로부터 결정화)

1급 세파드록실(700g)을 260ml의 물과 260ml 아세토니트릴을 함유하는 교반된 용매계에 나누어서 첨가하고 하기 조건에 따라 결정화한다.

사용된 아세토니트릴의 전량은 520ml이고 n－부탄올의 양은 260ml이다. 결정슬러리를 여과하고 이 여과 케이크를 100ml의 아세토니트릴 : 물(3 : 1)과 700ml의 아세토니트릴 : 물(4 : 1)로 세척한다. 건조시키면, 521.5g(83.5%)의 모노하이드레이트생성물이 얻어진다.

생체역가=905mcg/mg, KF=4.6% 크레트 칼라=97(10% 용액)

아세토니트릴=0.5% n－부탄올=0.1% 화학역가=940mcg/mg

[실시예 13]

세파드록신 모노하이드레이트(물-아세톤으로부터 결정화)

1급 세파드록실(700g)을 260ml의 물과 260ml의 아세톤을 포함하는 교반된 용매계에 나누어서 첨가하고 하기 조건에 따라 결정화한다.

사용된 아세톤의 전량은 780ml이다. 결정 슬러리를 여과하고, 이 여과 케이크를 900ml의 아세톤 : 물(3 : 1)으로 세척한다음 건조하여 507.21g의 상기 명칭의 생성물을 얻는다.

생체역가=945mcg/mg, KF=5.2%

크래트 칼라=190(10% 용액), 아세톤=1.47%

화학역가=928mcg/mg

Claims (1)

1. 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 디메틸포름아마이드 용매화합물을 산성화된 물 또는 산성화된 물과 아세토니트릴의 혼합물에 용해하고, 목적 화합물의 모노하이드레이트가 용액으로부터 결정화될때까지 용액의 pH를 상승시키거나 또는 목적화합물의 모노하이드레이트가 용액으로부터 결정화될때까지 용액의 pH를 상승시키거나 또는 목적화합물의 모노하이드레이트가 용액으로부터 결정화될때까지 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 디메틸포름아마이드 용매화합물을 물 또는 부분적으로 수용성 매질과 접촉시켜 다음과 같은 X－선 회절특징을 나타내는 결정성 7－[D－α－아미노－α－(p－하이드록시페닐)아세트아미도]－3－메틸－3－세펨－4－카르복실산의 모노하이드레이트의 제조방법.

   

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