JPH0246009B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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Description
本発明は、セフアロスポリン化合物７−〔Ｄ−
α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸の新規一水和物結晶からなる抗菌剤に
関する。上記の化合物（非水和物）は、英国特許
第1240687号に開示され、セフアドロキシル
（cefadroxil）という一般名が与えられ、次の構
造式を有する。 セフアドロキシル（その医薬的に許容しうる塩
類を含む）は、種々のグラム陽性およびグラム陰
性微生物によつておこされる疾患をコントロール
する際有効な広範囲抗生物質として活性がある。
それは、経口用セフアロスポリン系抗生物質とし
て特に興味がある。 しかし従来知られたセフアドロキシルは無定形
（粉末）であり、医薬用処方には適しているとは
いえない。そこでセフアドロキシルを結晶として
提供することが強く望まれる。 本発明者等はセフアドロキシルの一水和物及び
三水和物の製造に成功したがいずれも十分な結晶
性を有しているとはいい難いものであつた。そこ
で更に研究を続けた結果、上記一水和物とは異な
る高結晶化一水和物の製造に成功した。 即ち本発明はセフアドロキシルの特定一水和物
結晶からなる抗菌剤を提供するものである。 本発明のセフアドロキシル一水和物結晶は、実
質的に表１のＸ線粉末回折特性を示す。
α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸の新規一水和物結晶からなる抗菌剤に
関する。上記の化合物（非水和物）は、英国特許
第1240687号に開示され、セフアドロキシル
（cefadroxil）という一般名が与えられ、次の構
造式を有する。 セフアドロキシル（その医薬的に許容しうる塩
類を含む）は、種々のグラム陽性およびグラム陰
性微生物によつておこされる疾患をコントロール
する際有効な広範囲抗生物質として活性がある。
それは、経口用セフアロスポリン系抗生物質とし
て特に興味がある。 しかし従来知られたセフアドロキシルは無定形
（粉末）であり、医薬用処方には適しているとは
いえない。そこでセフアドロキシルを結晶として
提供することが強く望まれる。 本発明者等はセフアドロキシルの一水和物及び
三水和物の製造に成功したがいずれも十分な結晶
性を有しているとはいい難いものであつた。そこ
で更に研究を続けた結果、上記一水和物とは異な
る高結晶化一水和物の製造に成功した。 即ち本発明はセフアドロキシルの特定一水和物
結晶からなる抗菌剤を提供するものである。 本発明のセフアドロキシル一水和物結晶は、実
質的に表１のＸ線粉末回折特性を示す。
【表】
Ｘ線回折特性のこの決定の詳細は次のとおりで
ある。 各試料の少量を、0.2mmかまたは0.5mmの直径の
低散乱ガラス毛細管に封入し、それを114.6mmの
直径のデバイーシヤーラー粉末回折カメラ中に置
いて露出させた。露出時間は、標準焦点銅標的Ｘ
線管（秤量CuKα波長λ＝1.5418Å）を使用し
35KV−20mAで操作されるノレルコＸ線発生機
上３時間であつた。コダツクノウスクリーンＸ線
フイルムを使用し、ゴダツク液体Ｘ線現像剤中20
℃において３分間現像した。 きわめて少量の結晶状フツ化ナトリウムを若干
の試料と混入して内部検定を得た。更に、同じ目
的で純NaFの試料を全操作にかけた。 ノレルコデバイーシヤーラーフイルムリーダー
上フイルムを読み、最近接0.05mmまで回折環の位
置を記録した。フイルムの縮みに対してデータを
補正し、補正されたデータから平面間間隔（ｄ−
間隔）を計算した。すべての計算に対してコンピ
ユータープログラム（XRAY，P.ツーゲンマイ
ヤーによる）を使用した。得られたｄ−間隔デー
タの精度は〜１％であつた。 ジヨイス−レ−ブルマークＣレコーデイング
ミクロデンシトメーターを使用してすべてのフイ
ルムの強度記録を得た（スキヤン比５：１、
0.1O.D.ウエツジ）。スケール１〜100の相対強度
を、バツクグランドの読みについて補正したピー
ク強度を使用してすべての認め得る回折環に対し
て定めた。 結晶状の一水和物生成物の試料を赤外分析にか
けた。試料（KBrデイスクとして）のスペクト
ルを第1Aおよび1Bに示す。 本発明の一水和物結晶は、 (a) 実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒中
で７−アミノデスオキシセフアロスポリン酸
（７−ADCA）をシリル化し、 (b) 工程(a)で生成したシリル化７−アミノデスア
セトキシセフアロスポリン酸を酸受容体の存在
下、実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒
中でＤ（−）−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセチルクロライド塩酸塩により
アシル化し、 (c) 工程(b)のアシル化生成物のシリル基を加水分
解またはアルコリシスによつて開裂し、そして (d) 所望の一水和物結晶を次の方法のいずれかに
よつて、すなわち (1) 工程(c)からの溶液のPHを過剰のジメチルホル
ムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸のジメチルホルムアミド溶媒和物
を作り、該ジメチルホルムアミド溶媒和物を酸
性の水または酸性の水とアセトニトリルとの混
合物に溶解し、そして該酸性溶液のPHを上昇調
節して所望の結晶状一水和物を沈澱させる方
法、 (2) 工程(c)からの溶液のPHを過剰のジメチルホル
ムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸のジメチルホルムアミド溶媒和物
を作り、該ジメチルホルムアミド溶媒和物を水
または部分的に水性の媒質と接触させて所望の
結晶状一水和物を沈澱させる方法、または (3) 工程(c)からの溶液のPHを上昇調節して７−
〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を形成せしめ、該酸を水ま
たは部分的に水性の媒質と接触させて所望の一
水和物の結晶化を行なわせる方法、 のいずれかによつて形成させることができる。 上の方法によつて結晶状のセフアドロキシル一
水和物を製造する際、シリル化、アシル化および
シリル基開裂工程は、次のようにして実施され
る。 まず７−ADCAは、不活性な実質的に無水の
非プロトン性溶媒中シリル化剤によつて最初にシ
リル化される。 このシリル化反応に適当な溶媒は、メチレンク
ロライド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼンお
よびジエチルエーテルのような不活性な実質的に
無水の有機溶媒を包含する。好適な溶媒はメチレ
ンクロライドである。 上の方法において有用なシリル化剤は、当該技
術中既知である〔たとえば、米国特許3654266、
3575970、3349622、3595855、3249622および英国
特許1339605、959853および1008468参照〕。任意
の既知のシリル化剤を用いてよいが、次式
ある。 各試料の少量を、0.2mmかまたは0.5mmの直径の
低散乱ガラス毛細管に封入し、それを114.6mmの
直径のデバイーシヤーラー粉末回折カメラ中に置
いて露出させた。露出時間は、標準焦点銅標的Ｘ
線管（秤量CuKα波長λ＝1.5418Å）を使用し
35KV−20mAで操作されるノレルコＸ線発生機
上３時間であつた。コダツクノウスクリーンＸ線
フイルムを使用し、ゴダツク液体Ｘ線現像剤中20
℃において３分間現像した。 きわめて少量の結晶状フツ化ナトリウムを若干
の試料と混入して内部検定を得た。更に、同じ目
的で純NaFの試料を全操作にかけた。 ノレルコデバイーシヤーラーフイルムリーダー
上フイルムを読み、最近接0.05mmまで回折環の位
置を記録した。フイルムの縮みに対してデータを
補正し、補正されたデータから平面間間隔（ｄ−
間隔）を計算した。すべての計算に対してコンピ
ユータープログラム（XRAY，P.ツーゲンマイ
ヤーによる）を使用した。得られたｄ−間隔デー
タの精度は〜１％であつた。 ジヨイス−レ−ブルマークＣレコーデイング
ミクロデンシトメーターを使用してすべてのフイ
ルムの強度記録を得た（スキヤン比５：１、
0.1O.D.ウエツジ）。スケール１〜100の相対強度
を、バツクグランドの読みについて補正したピー
ク強度を使用してすべての認め得る回折環に対し
て定めた。 結晶状の一水和物生成物の試料を赤外分析にか
けた。試料（KBrデイスクとして）のスペクト
ルを第1Aおよび1Bに示す。 本発明の一水和物結晶は、 (a) 実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒中
で７−アミノデスオキシセフアロスポリン酸
（７−ADCA）をシリル化し、 (b) 工程(a)で生成したシリル化７−アミノデスア
セトキシセフアロスポリン酸を酸受容体の存在
下、実質的に無水の不活性な非プロトン性溶媒
中でＤ（−）−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）アセチルクロライド塩酸塩により
アシル化し、 (c) 工程(b)のアシル化生成物のシリル基を加水分
解またはアルコリシスによつて開裂し、そして (d) 所望の一水和物結晶を次の方法のいずれかに
よつて、すなわち (1) 工程(c)からの溶液のPHを過剰のジメチルホル
ムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸のジメチルホルムアミド溶媒和物
を作り、該ジメチルホルムアミド溶媒和物を酸
性の水または酸性の水とアセトニトリルとの混
合物に溶解し、そして該酸性溶液のPHを上昇調
節して所望の結晶状一水和物を沈澱させる方
法、 (2) 工程(c)からの溶液のPHを過剰のジメチルホル
ムアミドの存在下に上昇調節して７−〔Ｄ−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸のジメチルホルムアミド溶媒和物
を作り、該ジメチルホルムアミド溶媒和物を水
または部分的に水性の媒質と接触させて所望の
結晶状一水和物を沈澱させる方法、または (3) 工程(c)からの溶液のPHを上昇調節して７−
〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸を形成せしめ、該酸を水ま
たは部分的に水性の媒質と接触させて所望の一
水和物の結晶化を行なわせる方法、 のいずれかによつて形成させることができる。 上の方法によつて結晶状のセフアドロキシル一
水和物を製造する際、シリル化、アシル化および
シリル基開裂工程は、次のようにして実施され
る。 まず７−ADCAは、不活性な実質的に無水の
非プロトン性溶媒中シリル化剤によつて最初にシ
リル化される。 このシリル化反応に適当な溶媒は、メチレンク
ロライド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼンお
よびジエチルエーテルのような不活性な実質的に
無水の有機溶媒を包含する。好適な溶媒はメチレ
ンクロライドである。 上の方法において有用なシリル化剤は、当該技
術中既知である〔たとえば、米国特許3654266、
3575970、3349622、3595855、3249622および英国
特許1339605、959853および1008468参照〕。任意
の既知のシリル化剤を用いてよいが、次式
【式】または
【式】
〔上式中R2，R3およびR4は水素、ハロゲン、
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、フエ
ニル、ベンジル、トリルまたはジメチルアミノフ
エニルであり、かつR2，R3およびR4の少なくと
も１つはハロゲンまたは水素以外の基であり、
R1は（低級）アルキルであり、ｍは１〜２の整
数であり、Ｘはハロゲンまたは
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、フエ
ニル、ベンジル、トリルまたはジメチルアミノフ
エニルであり、かつR2，R3およびR4の少なくと
も１つはハロゲンまたは水素以外の基であり、
R1は（低級）アルキルであり、ｍは１〜２の整
数であり、Ｘはハロゲンまたは
【式】（式中
R5は水素または（低級）アルキルであり、R6は
（低級）アルキルまたは
（低級）アルキルまたは
【式】である。た
だしR2，R3およびR4は上記定義のとおりである〕
このようにして製造された結晶状の一水和物は、
常法、たとえば過によつて回収し、次に洗浄
し、乾燥しそして種々の抗菌性疾患に対する抗生
物質治療に使用するため医薬用処方に調製する。
セフアドロキシル一水和物およびその医薬用組成
物の前記の処方（たとえばカプセルまたは錠剤）、
投与量および投与法は、米国特許3489752および
3985741にセフアドロキシルの無定形について記
載されているとおりである。 次の実施例は本発明の例示として示される。す
べての温度は摂氏の度である。７−アミノデスア
セトキシセフアロスポラン酸は７−ADCA、ト
リエチルアミンはTEA、ジメチルアニリンは
DMAそしてジメチルホルムアミドはDMFと略
されている。 例 １ セフアドロキシル一水和物結晶の製造 Ａ セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒
化合物 ミキサーおよび温度計を備えた三つ口フラスコ
にメチレンクロライド（KF0.05％）2250ml、７
−ADCA（100ｇ）、ジメチルアニリン（80.5ｇ）
およびトリメチルクロロシラン（105ｇ）を加え
た。次に、この反応混合物にトリエチルアミン
18.1ｇをかくはんしながら約20〜30分かかつて加
えた。TEA添加中温度を25〜27゜に維持した。反
応混合物を25〜27゜で60分間かくはんし、DMA・
HCl（KF＜0.1％）33％Ｗ／Ｗを含有するメチレ
ンクロライドの溶液67ｇを加えた。溶液を４−6゜
となし、Ｄ（−）−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グ
リシルクロライド塩酸塩128.5ｇを４等分割量で
加えた。この際１分割量を10分毎に加えた。アシ
ル化剤の添加後、反応混合物を４〜6゜で更に60分
間かくはんした。次に、アシル化混合物に水500
mlを加え、溶液を20分かくはんした。反応混合物
をデイカライト・プレコート（Dicalite
precoat）〔グレート・レイクス・カーボン・コン
ポレーシヨン（Great Lakes Carbon
Conporation）〕で過し、水150mlおよびメチレ
ンクロライド300mlで洗つた。水層をとり、20゜で
これにイソプロパノール1100mlおよび溶液PHを
4.4〜4.5とするのに十分なトリエチルアミンを加
えた。溶液を24〜26゜で加熱し、ゆつくりかくは
んしながらジメチルホルムアミド（2250ml）を20
分かかつて加えた。60分後、反応混合物を3゜に冷
却し、更に120分かくはんした。セフアドロキシ
ルジメチルホルムアミド溶媒化合物が溶液から晶
出し、集し、そしてジメチルホルムアミド400
mlで洗つた。 Ｂ セフアドロキシルDMF溶媒化合物のセフア
ドロキシル一水和物への変換 200mlビーカーに20〜25゜でかくはんしながら水
（225ml）、アセトニトリル（700ml）、セフアドロ
キシルジメチルホルムアミド溶媒化合物湿潤ケー
キ（Ａ部分で得られた）、活性炭〔アトラス・ケ
ミカル・インダストリース・インコーポレーテツ
ド（Atlas Chemical Industries，Inc.）製ダル
コ（Darco）KB〕10ｇ、デイカライト３ｇおよ
び反応混合物の溶解を行うのに十分な6NHCl（PH
2.0〜2.4）を加えた。プレコートを水110mlおよ
びアセトニトリル350mlを含む混合物460mlで洗つ
た。溶液および洗液を35〜37゜に加熱した後、10
分かかつてかくはん下にPHを2.2−2.3とするのに
十分なトリエチルアミンおよびアセトニトリル
600mlを加えた。溶液を35〜37゜で30−40分間かく
はんした。この時間の終にアセトニトリル600ml
を10分かかつて加え、次に（かくはんしながら）
PHを4.4−4.5とするのに十分なトリエチルアミン
を40分かかつて加えた。反応混合物を30分間（35
−37゜）かくはんし、次に温度を35−37゜に維持し
ながら25分かかつてアセトニトリル900mlをかく
はんしながら加えた。90分後、混合物を20゜に冷
却し、120分間かくはんした。セフアドロキシル
一水和物の結晶を集し、水100mlおよびアセト
ニトリル300mlの混合物400mlで洗い、16時間を空
気乾燥器で乾燥した。次の特性を有するセフアド
ロキシル一水和物結晶94.7ｇが得られた。 外観：結晶性帯黄白色粉末 赤外：第１図の通り 水分（KF）：5.1％ 比旋光度：＋158゜ 化学分析（ヨウ素滴定）：952mcg／mg 生物検定：922mcg／mg Ｘ線粉末回折特性：表１と実質的に同じ 例 ２ セフアドロキシル一水和物結晶の製造 Ａ セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒
化合物 ６の反応器にかくはんしながら無水メチレン
クロライド3.5、７−ADCA（149.8ｇ、0.693モ
ル）、トリメチルクロロシラン（189ml、1.5モル）
およびジメチルアニリン（87ｇ、0.717モル）を
加えた。次に、トリエチルアミン（196ml、1.40
モル）を25゜以下の温度でかくはんしながら20分
かかつて加えた。混合物を20−25゜で１時間かく
はんし、次に０乃至＋5゜に冷却した。溶液に
DMA・HCl（メチレンクロライド中30％Ｗ／Ｗ、
91ml、0.717モル）次いでＤ（−）−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）グリシルクロライド塩酸塩（177.6
ｇ、0.6モル）を５部分量でかくはんしながら１
時間かけて加えた。混合物を０乃至＋5゜で２時間
かくはんし、次にメタノール70mlを15分かかつて
加え、それから水800mlを加えた。15分かくはん
後、PHをTEAの120mlで2.3に調節した。水溶液
を分け、セライト（Celite）〔ジヨンズ−マンヴ
イル・プロダクツ・コーポレーシヨン（Johns−
Manville Products Corporation）製ケイソウ土
の商品名〕パツドで過し（洗液＝200ml）、
TEAでPH4.5に調節した。イソプロパノール（1.7
）次にDMF（3.4）を加えた。２，３分後に
セフアドロキシルDMF溶媒化合物が晶出し、懸
濁液を３時間かくはんし、一夜放置した。固体を
集め、DMFで１度アセトンで２度洗い、50゜で24
時間乾燥して267ｇを得た。 分析データ 比旋光度：αD（１％H2O）＝＋124゜ 水分（KF）：1.83％ 化学分析（ヨウ素滴定）：765mcg／mg 活性収率：80％ 赤外スペクトル：米国特許第3925418号の例６
に記載されたものと同じ Ｂ セフアドロキシル一水和物結晶 セフアドロキシルDMF溶媒化合物（50ｇ、〜
0.105モル）を水150mlおよびHClの8.8ml（36％）
に溶解した。活性炭（2.7ｇ）およびセライト
（１，35ｇ）を加えた。30分かくはん後、混合物
をセライトパツドで過し、水洗いした。過し
た溶液を40゜に加熱し、PHをトリエチルアミンで
2.5に調節した。次に、混合物にセフアドロキシ
ル一水和物の結晶の種を入れ、PHをトリエチルア
ミンで4.5とした。懸濁液を50゜で１時間かくはん
し、室温に徐々に冷却し、それから０乃至5゜に１
時間維持した。セフアドロキシル一水和物結晶を
集め、冷水で２度洗い、40゜で乾燥して例１と同
一の物理的特性を有する生成物30.8ｇ（〜76−77
％収率）を得た。 例 ３（参考例） セフアドロキシルの製造（最も好ましいシリル
化、アシル化および採取操作を説明する） 乾燥メチレンクロライド（KF0.01％）3.5
中の７−ADCA（1.0Kg、4.6モル、純度98.2％、
KF＝0.1％）のスラリーに適度にかくはんしなが
らヘキサメチルジシラザン770ml（3.7モル）を加
える。スラリーを８時間還流させて溶液となし、
次に乾燥N2雰囲気下で更に16時間還流した。反
応混合物に乾燥メチレンクロライドを加えて全量
を約8.5とする。20−25゜に冷却後、Ｎ，N′−ジ
メチルアニリン（DMA）（605ml、4.7モル）を加
え、次に適度にかくはんしながらDMA・
HClW／Ｖ溶液467ml（0.95モル）を加える。反
応混合物を−５乃至−7゜に冷却し、そして10分間
隔でＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシルク
ロライド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物1310ｇ
（4.65モル）を温度を−5゜に保持しながら各262ｇ
の５分量で加える。反応器を乾燥N2ガスで被包
し、−5゜で1.5時間適度のかくはんを続ける。次に
反応混合物を０−3゜に加温し、反応を２−３時間
もしくは完全溶液が得られるまで続ける。溶液を
20゜に維持し、30−45分間該温度に維持する。ア
シル化後、乾燥メタノール3.75を温度25−30゜
に保持しながらできるだけ迅速に加える。10分間
かくはんして完全溶液とした後、溶液を細過
し、反応器を無水メタノール930mlおよび乾燥メ
チレンクロライド1860mlで洗う。洗液を液に合
して17.5の容量とする。液をトリエチルアミ
ンで滴定してPH2.8とし、（450mlトリエチルアミ
ン）次に30分かけてトリエチルアミンを連続して
徐々に添加してセフアドロキシルを綿状無定形生
成物として析出させる。トリエチルアミンでPH約
5.7−5.8となるまでPHを調節する（TEA総使用量
は1500−1520mlである）。スラリーを、28の量
となるように追加のメチレンクロライドを徐々に
加えながら、かくはんし、20−22゜に冷却する。
スラリーを30分間かくはんし、過し、４：１メ
チレンクロライド−メタノールおよびメチレンク
ロライドで洗い、45−50℃で乾燥すると一次品質
のセフアドロキシルが得られる。生成物は７−
ADCA出発物質１Kg当り1640ｇの収率で得られ、
900mcg／mgの生物力価を有している。分析する
とジメチルアニリン2ppm未満が存在しているこ
とがわかる。生成物は極めて大きい水溶性を有し
ている。 追加量のセフアドロキシル生成物（125ｇ）が
上記で生じた母液および洗液から、(1)液の容量
をかゆ状物に減じ、(2)かゆ状物にメチレンクロラ
イド28を加え、スラリーを加温還流させ、(3)ス
ラリーを25−30分間還流下に保つて無定形生成物
となし、(4)スラリーを過し、(5)固体ケーキをメ
チレンクロライドで洗い、そして(6)ケーキを45−
50゜に乾燥する工程によつて採取することができ
る。 例 ４（参考例） セフアドロキシルの製造（トリメチルクロロシ
ランによるシリル化を説明する） ７−ADCA（21.4ｇ）（純度97.4％）、無水メチ
レンクロライド（250ml）、ジメチルアニリン（18
ml）およびトリメチルクロロシラン（26.1ml）の
スラリーに、温度を25−30゜に維持しながら、20
分かけてトリエチルアミン27mlを加えた。温度を
25−30゜に1.5時間保持し、次に反応混合物を−５
乃至−7゜に冷却した。メチレンクロライド中の
DMA・HCl（11.0ml、32％Ｗ／Ｖ）の溶液を加
え、次にＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシ
ルクロライド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物を
約４ｇの７分量を40分かけて温度を−2゜と＋5゜と
の間に維持しながら加えた。ジメチルホルムアミ
ド（１ml）を加え次に無水メタノール100mlを加
えた。反応混合物をかくはんし、過しそして
液を30分でトリエチルアミン35mlでPH5.9に調節
した。このスラリーにメチレンクロライド150ml
をかくはんしながら加えた。スラリーを過し、
過ケーキを４：１メチレンクロライド−メタノ
ール200mlおよびメチレンクロライド260mlで洗
い、乾燥して一次品質のセフアドロキシルを得た
（34.75ｇ）。生物力価＝965mcg／mg、生物収率＝
94.6％ 例 ５ セフアドロキシル一水和物結晶の製造（水：ア
セトニトリル：ｎ−ブタノール１：２：１を使
用する最も好ましい結晶化操作を説明する） 脱イオン化水370mlおよびアセトニトリル370ml
のかくはん溶液に40−45゜で10分間で一次品質の
セフアドロキシル（生物活性＝840mcg／mg）50
−60ｇをゆつくりと加えた。得られた透明な溶液
にセフアドロキシル一水和物の結晶の種を入れ
る。10分間かくはんした後、結晶スラリーが生
じ、これを更に５分間かくはんする。セフアドロ
キシル1000ｇ全量が加えられるまで追加の一次品
質のセフアドロキシルをゆつくり加える（40−50
ｇ添加／５−６分）。次に、スラリーを約30分間
40−50゜でかくはんする。アセトニトリル（370
ml）を結晶スラリーに15分間でゆつくり加え、ス
ラリーを更に５分間かくはんする。スラリーに15
分でｎ−ブタノール（370ml）をゆつくり加え、
次にスラリーをかくはんし、１時間かけてゆつく
り25゜に冷却する。スラリーを０乃至＋3゜に１時
間で冷却し、この範囲に30分間維持する。杉−ア
セトニトリル−ｎ−ブタノールの最終溶媒比は
１：２：１である。スラリーを過し、過ケー
キを水：アセトニトリル（１：３）（Ｖ／Ｖ）
1150mlで洗い、そして循環式空気乾燥器で約12時
間50゜で乾燥する。 白色結晶セフアドロキシル一水和物745ｇが得
られる。生物力価＝940mcg／mg KF＝4.6％、
Ｘ線回折特性：表１と実質的に同じ。 上記液中の活性は良質のセフアドロキシルジ
メチルホルムアミド溶媒化合物として容易に回復
させることができ、このものは使用したセフアド
ロキシル出発物質の代りに等重量のセフアドロキ
シルDMF溶媒化合物を用いて上記方法をくりか
えして行うことにより追加のセフアドロキシル一
水和物に変換することができる。この第二の得量
採取操作を次に説明する。 １ 50゜以下真空で液を重質のシロツプに濃縮
する。 ２ シロツプにDMF430mlを加え、45゜に加温す
る。ミツクスをかくはんして完全な均質さを得
る。セフアドロキシルDMF溶媒化合物の結晶
の種を入れ、イソプロパノール145mlを加える。
２時間かくはんし、25゜に冷却する。スラリー
を３時間20−50゜でかくはんし、次に０−3゜に
冷却し、３時間保持する。 ３ スラリーを過し、ケーキをDMF200mlで洗
う。 ４ ケーキをアセトン500mlで洗う。 ５ ケーキを45−50゜で12時間循環式空気乾燥器
で乾燥する。 ６ DMF溶媒化合物91ｇの収率が得られる。生
物力価＝750mcg／mg ７ 例５の方法で出発物質として使用する際の
DMF溶媒化合物は生物力価を基にして86.7％
でセフアドロキシル一水和物に変換することが
できる。生物力価＝925。KF＝5.0％ それで、一水和物結晶64ｇの追加量が得られ、
これは一次品質のセフアドロキシルから一水和物
結晶の総収率90％であることを示す。 例 ６ セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリル−ｎ−ブタノール系） 一次品質のセフアドロキシル（27.0ｇ）（例４
で製造）を次の要項に従つて水−アセトニトリル
−ｎ−ブタノール系から結晶化させた。
常法、たとえば過によつて回収し、次に洗浄
し、乾燥しそして種々の抗菌性疾患に対する抗生
物質治療に使用するため医薬用処方に調製する。
セフアドロキシル一水和物およびその医薬用組成
物の前記の処方（たとえばカプセルまたは錠剤）、
投与量および投与法は、米国特許3489752および
3985741にセフアドロキシルの無定形について記
載されているとおりである。 次の実施例は本発明の例示として示される。す
べての温度は摂氏の度である。７−アミノデスア
セトキシセフアロスポラン酸は７−ADCA、ト
リエチルアミンはTEA、ジメチルアニリンは
DMAそしてジメチルホルムアミドはDMFと略
されている。 例 １ セフアドロキシル一水和物結晶の製造 Ａ セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒
化合物 ミキサーおよび温度計を備えた三つ口フラスコ
にメチレンクロライド（KF0.05％）2250ml、７
−ADCA（100ｇ）、ジメチルアニリン（80.5ｇ）
およびトリメチルクロロシラン（105ｇ）を加え
た。次に、この反応混合物にトリエチルアミン
18.1ｇをかくはんしながら約20〜30分かかつて加
えた。TEA添加中温度を25〜27゜に維持した。反
応混合物を25〜27゜で60分間かくはんし、DMA・
HCl（KF＜0.1％）33％Ｗ／Ｗを含有するメチレ
ンクロライドの溶液67ｇを加えた。溶液を４−6゜
となし、Ｄ（−）−（ｐ−ヒドロキシフエニル）グ
リシルクロライド塩酸塩128.5ｇを４等分割量で
加えた。この際１分割量を10分毎に加えた。アシ
ル化剤の添加後、反応混合物を４〜6゜で更に60分
間かくはんした。次に、アシル化混合物に水500
mlを加え、溶液を20分かくはんした。反応混合物
をデイカライト・プレコート（Dicalite
precoat）〔グレート・レイクス・カーボン・コン
ポレーシヨン（Great Lakes Carbon
Conporation）〕で過し、水150mlおよびメチレ
ンクロライド300mlで洗つた。水層をとり、20゜で
これにイソプロパノール1100mlおよび溶液PHを
4.4〜4.5とするのに十分なトリエチルアミンを加
えた。溶液を24〜26゜で加熱し、ゆつくりかくは
んしながらジメチルホルムアミド（2250ml）を20
分かかつて加えた。60分後、反応混合物を3゜に冷
却し、更に120分かくはんした。セフアドロキシ
ルジメチルホルムアミド溶媒化合物が溶液から晶
出し、集し、そしてジメチルホルムアミド400
mlで洗つた。 Ｂ セフアドロキシルDMF溶媒化合物のセフア
ドロキシル一水和物への変換 200mlビーカーに20〜25゜でかくはんしながら水
（225ml）、アセトニトリル（700ml）、セフアドロ
キシルジメチルホルムアミド溶媒化合物湿潤ケー
キ（Ａ部分で得られた）、活性炭〔アトラス・ケ
ミカル・インダストリース・インコーポレーテツ
ド（Atlas Chemical Industries，Inc.）製ダル
コ（Darco）KB〕10ｇ、デイカライト３ｇおよ
び反応混合物の溶解を行うのに十分な6NHCl（PH
2.0〜2.4）を加えた。プレコートを水110mlおよ
びアセトニトリル350mlを含む混合物460mlで洗つ
た。溶液および洗液を35〜37゜に加熱した後、10
分かかつてかくはん下にPHを2.2−2.3とするのに
十分なトリエチルアミンおよびアセトニトリル
600mlを加えた。溶液を35〜37゜で30−40分間かく
はんした。この時間の終にアセトニトリル600ml
を10分かかつて加え、次に（かくはんしながら）
PHを4.4−4.5とするのに十分なトリエチルアミン
を40分かかつて加えた。反応混合物を30分間（35
−37゜）かくはんし、次に温度を35−37゜に維持し
ながら25分かかつてアセトニトリル900mlをかく
はんしながら加えた。90分後、混合物を20゜に冷
却し、120分間かくはんした。セフアドロキシル
一水和物の結晶を集し、水100mlおよびアセト
ニトリル300mlの混合物400mlで洗い、16時間を空
気乾燥器で乾燥した。次の特性を有するセフアド
ロキシル一水和物結晶94.7ｇが得られた。 外観：結晶性帯黄白色粉末 赤外：第１図の通り 水分（KF）：5.1％ 比旋光度：＋158゜ 化学分析（ヨウ素滴定）：952mcg／mg 生物検定：922mcg／mg Ｘ線粉末回折特性：表１と実質的に同じ 例 ２ セフアドロキシル一水和物結晶の製造 Ａ セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒
化合物 ６の反応器にかくはんしながら無水メチレン
クロライド3.5、７−ADCA（149.8ｇ、0.693モ
ル）、トリメチルクロロシラン（189ml、1.5モル）
およびジメチルアニリン（87ｇ、0.717モル）を
加えた。次に、トリエチルアミン（196ml、1.40
モル）を25゜以下の温度でかくはんしながら20分
かかつて加えた。混合物を20−25゜で１時間かく
はんし、次に０乃至＋5゜に冷却した。溶液に
DMA・HCl（メチレンクロライド中30％Ｗ／Ｗ、
91ml、0.717モル）次いでＤ（−）−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）グリシルクロライド塩酸塩（177.6
ｇ、0.6モル）を５部分量でかくはんしながら１
時間かけて加えた。混合物を０乃至＋5゜で２時間
かくはんし、次にメタノール70mlを15分かかつて
加え、それから水800mlを加えた。15分かくはん
後、PHをTEAの120mlで2.3に調節した。水溶液
を分け、セライト（Celite）〔ジヨンズ−マンヴ
イル・プロダクツ・コーポレーシヨン（Johns−
Manville Products Corporation）製ケイソウ土
の商品名〕パツドで過し（洗液＝200ml）、
TEAでPH4.5に調節した。イソプロパノール（1.7
）次にDMF（3.4）を加えた。２，３分後に
セフアドロキシルDMF溶媒化合物が晶出し、懸
濁液を３時間かくはんし、一夜放置した。固体を
集め、DMFで１度アセトンで２度洗い、50゜で24
時間乾燥して267ｇを得た。 分析データ 比旋光度：αD（１％H2O）＝＋124゜ 水分（KF）：1.83％ 化学分析（ヨウ素滴定）：765mcg／mg 活性収率：80％ 赤外スペクトル：米国特許第3925418号の例６
に記載されたものと同じ Ｂ セフアドロキシル一水和物結晶 セフアドロキシルDMF溶媒化合物（50ｇ、〜
0.105モル）を水150mlおよびHClの8.8ml（36％）
に溶解した。活性炭（2.7ｇ）およびセライト
（１，35ｇ）を加えた。30分かくはん後、混合物
をセライトパツドで過し、水洗いした。過し
た溶液を40゜に加熱し、PHをトリエチルアミンで
2.5に調節した。次に、混合物にセフアドロキシ
ル一水和物の結晶の種を入れ、PHをトリエチルア
ミンで4.5とした。懸濁液を50゜で１時間かくはん
し、室温に徐々に冷却し、それから０乃至5゜に１
時間維持した。セフアドロキシル一水和物結晶を
集め、冷水で２度洗い、40゜で乾燥して例１と同
一の物理的特性を有する生成物30.8ｇ（〜76−77
％収率）を得た。 例 ３（参考例） セフアドロキシルの製造（最も好ましいシリル
化、アシル化および採取操作を説明する） 乾燥メチレンクロライド（KF0.01％）3.5
中の７−ADCA（1.0Kg、4.6モル、純度98.2％、
KF＝0.1％）のスラリーに適度にかくはんしなが
らヘキサメチルジシラザン770ml（3.7モル）を加
える。スラリーを８時間還流させて溶液となし、
次に乾燥N2雰囲気下で更に16時間還流した。反
応混合物に乾燥メチレンクロライドを加えて全量
を約8.5とする。20−25゜に冷却後、Ｎ，N′−ジ
メチルアニリン（DMA）（605ml、4.7モル）を加
え、次に適度にかくはんしながらDMA・
HClW／Ｖ溶液467ml（0.95モル）を加える。反
応混合物を−５乃至−7゜に冷却し、そして10分間
隔でＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシルク
ロライド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物1310ｇ
（4.65モル）を温度を−5゜に保持しながら各262ｇ
の５分量で加える。反応器を乾燥N2ガスで被包
し、−5゜で1.5時間適度のかくはんを続ける。次に
反応混合物を０−3゜に加温し、反応を２−３時間
もしくは完全溶液が得られるまで続ける。溶液を
20゜に維持し、30−45分間該温度に維持する。ア
シル化後、乾燥メタノール3.75を温度25−30゜
に保持しながらできるだけ迅速に加える。10分間
かくはんして完全溶液とした後、溶液を細過
し、反応器を無水メタノール930mlおよび乾燥メ
チレンクロライド1860mlで洗う。洗液を液に合
して17.5の容量とする。液をトリエチルアミ
ンで滴定してPH2.8とし、（450mlトリエチルアミ
ン）次に30分かけてトリエチルアミンを連続して
徐々に添加してセフアドロキシルを綿状無定形生
成物として析出させる。トリエチルアミンでPH約
5.7−5.8となるまでPHを調節する（TEA総使用量
は1500−1520mlである）。スラリーを、28の量
となるように追加のメチレンクロライドを徐々に
加えながら、かくはんし、20−22゜に冷却する。
スラリーを30分間かくはんし、過し、４：１メ
チレンクロライド−メタノールおよびメチレンク
ロライドで洗い、45−50℃で乾燥すると一次品質
のセフアドロキシルが得られる。生成物は７−
ADCA出発物質１Kg当り1640ｇの収率で得られ、
900mcg／mgの生物力価を有している。分析する
とジメチルアニリン2ppm未満が存在しているこ
とがわかる。生成物は極めて大きい水溶性を有し
ている。 追加量のセフアドロキシル生成物（125ｇ）が
上記で生じた母液および洗液から、(1)液の容量
をかゆ状物に減じ、(2)かゆ状物にメチレンクロラ
イド28を加え、スラリーを加温還流させ、(3)ス
ラリーを25−30分間還流下に保つて無定形生成物
となし、(4)スラリーを過し、(5)固体ケーキをメ
チレンクロライドで洗い、そして(6)ケーキを45−
50゜に乾燥する工程によつて採取することができ
る。 例 ４（参考例） セフアドロキシルの製造（トリメチルクロロシ
ランによるシリル化を説明する） ７−ADCA（21.4ｇ）（純度97.4％）、無水メチ
レンクロライド（250ml）、ジメチルアニリン（18
ml）およびトリメチルクロロシラン（26.1ml）の
スラリーに、温度を25−30゜に維持しながら、20
分かけてトリエチルアミン27mlを加えた。温度を
25−30゜に1.5時間保持し、次に反応混合物を−５
乃至−7゜に冷却した。メチレンクロライド中の
DMA・HCl（11.0ml、32％Ｗ／Ｖ）の溶液を加
え、次にＤ（−）−ｐ−ヒドロキシフエニルグリシ
ルクロライド塩酸塩へミジオキサン溶媒化合物を
約４ｇの７分量を40分かけて温度を−2゜と＋5゜と
の間に維持しながら加えた。ジメチルホルムアミ
ド（１ml）を加え次に無水メタノール100mlを加
えた。反応混合物をかくはんし、過しそして
液を30分でトリエチルアミン35mlでPH5.9に調節
した。このスラリーにメチレンクロライド150ml
をかくはんしながら加えた。スラリーを過し、
過ケーキを４：１メチレンクロライド−メタノ
ール200mlおよびメチレンクロライド260mlで洗
い、乾燥して一次品質のセフアドロキシルを得た
（34.75ｇ）。生物力価＝965mcg／mg、生物収率＝
94.6％ 例 ５ セフアドロキシル一水和物結晶の製造（水：ア
セトニトリル：ｎ−ブタノール１：２：１を使
用する最も好ましい結晶化操作を説明する） 脱イオン化水370mlおよびアセトニトリル370ml
のかくはん溶液に40−45゜で10分間で一次品質の
セフアドロキシル（生物活性＝840mcg／mg）50
−60ｇをゆつくりと加えた。得られた透明な溶液
にセフアドロキシル一水和物の結晶の種を入れ
る。10分間かくはんした後、結晶スラリーが生
じ、これを更に５分間かくはんする。セフアドロ
キシル1000ｇ全量が加えられるまで追加の一次品
質のセフアドロキシルをゆつくり加える（40−50
ｇ添加／５−６分）。次に、スラリーを約30分間
40−50゜でかくはんする。アセトニトリル（370
ml）を結晶スラリーに15分間でゆつくり加え、ス
ラリーを更に５分間かくはんする。スラリーに15
分でｎ−ブタノール（370ml）をゆつくり加え、
次にスラリーをかくはんし、１時間かけてゆつく
り25゜に冷却する。スラリーを０乃至＋3゜に１時
間で冷却し、この範囲に30分間維持する。杉−ア
セトニトリル−ｎ−ブタノールの最終溶媒比は
１：２：１である。スラリーを過し、過ケー
キを水：アセトニトリル（１：３）（Ｖ／Ｖ）
1150mlで洗い、そして循環式空気乾燥器で約12時
間50゜で乾燥する。 白色結晶セフアドロキシル一水和物745ｇが得
られる。生物力価＝940mcg／mg KF＝4.6％、
Ｘ線回折特性：表１と実質的に同じ。 上記液中の活性は良質のセフアドロキシルジ
メチルホルムアミド溶媒化合物として容易に回復
させることができ、このものは使用したセフアド
ロキシル出発物質の代りに等重量のセフアドロキ
シルDMF溶媒化合物を用いて上記方法をくりか
えして行うことにより追加のセフアドロキシル一
水和物に変換することができる。この第二の得量
採取操作を次に説明する。 １ 50゜以下真空で液を重質のシロツプに濃縮
する。 ２ シロツプにDMF430mlを加え、45゜に加温す
る。ミツクスをかくはんして完全な均質さを得
る。セフアドロキシルDMF溶媒化合物の結晶
の種を入れ、イソプロパノール145mlを加える。
２時間かくはんし、25゜に冷却する。スラリー
を３時間20−50゜でかくはんし、次に０−3゜に
冷却し、３時間保持する。 ３ スラリーを過し、ケーキをDMF200mlで洗
う。 ４ ケーキをアセトン500mlで洗う。 ５ ケーキを45−50゜で12時間循環式空気乾燥器
で乾燥する。 ６ DMF溶媒化合物91ｇの収率が得られる。生
物力価＝750mcg／mg ７ 例５の方法で出発物質として使用する際の
DMF溶媒化合物は生物力価を基にして86.7％
でセフアドロキシル一水和物に変換することが
できる。生物力価＝925。KF＝5.0％ それで、一水和物結晶64ｇの追加量が得られ、
これは一次品質のセフアドロキシルから一水和物
結晶の総収率90％であることを示す。 例 ６ セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリル−ｎ−ブタノール系） 一次品質のセフアドロキシル（27.0ｇ）（例４
で製造）を次の要項に従つて水−アセトニトリル
−ｎ−ブタノール系から結晶化させた。
【表】
合計アセトニトリル20mlおよびｎ−ブタノール
10mlを用いた。結晶スラリーを過し、過ケー
キをアセトニトリル：水（３：１）（Ｖ／Ｖ）30
mlで洗い、乾燥して一水和物生成物22.0ｇ（81.3
％）を得た。生物力価＝960mcg／mg、Ｘ線回折
特性：表１と実質的に同じ。 例 ７ セフアドロキシル一水和物（結晶） セフアドロキシル（28ｇ）（一次品質：一級品）
を漸増的に温水（55゜）に加え、次の要項に従つ
て結晶化させた。
10mlを用いた。結晶スラリーを過し、過ケー
キをアセトニトリル：水（３：１）（Ｖ／Ｖ）30
mlで洗い、乾燥して一水和物生成物22.0ｇ（81.3
％）を得た。生物力価＝960mcg／mg、Ｘ線回折
特性：表１と実質的に同じ。 例 ７ セフアドロキシル一水和物（結晶） セフアドロキシル（28ｇ）（一次品質：一級品）
を漸増的に温水（55゜）に加え、次の要項に従つ
て結晶化させた。
【表】
結晶種入れ
【表】
合計50mlの水を使用した。結晶スラリーを過
し、過ケーキを氷水35mlで洗い、乾燥して標記
生成物20.65ｇ（79％）を得た。生物力価＝
960mcg／mg。DMA＜2ppm。KF＝4.6％。クレ
ツト・カラー（Klett color）＝375（10％溶液）。
化学力価＝963mcg／mg。 例 ８ セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリルから結晶化） 水５mlおよびアセトニトリル５mlの混合物に一
次品質のセフアドロキシル（8.0ｇ）を１ｇ増量
で40゜で45分間で加えた。溶液に初めてセフアド
ロキシルH2O結晶を加えて種を入れた。反応混
合物を15分間かくはんし、次にアセトニトリル10
mlを15分間で加えた。結晶スラリーを室温に放冷
し（約３時間）、過した。過ケーキをアセト
ニトリル：水（３：１）７mlで洗い、乾燥して標
記化合物6.25ｇ（81.5％）を得た。生物力価＝
950mcg／mg。KF＝4.7％、化学力価＝965mcg／
mg。Ｘ線回折特性＝表１と実質的に同じ。 例 ９ セフアドロキシル一水和物結晶（ブタノール−
水から結晶化） 水8.35mlおよびｎ−ブタノール7.0mlの混合物
に48゜で１ｇ増量で２時間で一次品質のセフアド
ロキシル（11.7ｇ）を加えた。反応混合物に初め
にセフアドロキシル・H2O結晶の種を入れ、更
に２時間かくはんした。結晶スラリーを室温に放
冷し（約２時間）、過した。過ケーキをｎ−
ブタノール、水およびイソプロパノールで洗い、
乾燥すると標記化合物9.4ｇ（82.7％）が得られ
た。生物力価＝940mcg／mg。KF＝5.3％。化学
力価＝966mcg／mg。Ｘ線回折特性＝表１と実質
的に同じ。 例 10 セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリル−ｎ−ブタノール結晶化を用いてセフア
ドロキシル・DMF溶媒化合物から） セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化
合物（27.0ｇ）を初めは水10mlおよびアセトニト
リル３mlからなるかくはん溶媒系に漸増量で加
え、次の要項に従つて結晶化させた。
し、過ケーキを氷水35mlで洗い、乾燥して標記
生成物20.65ｇ（79％）を得た。生物力価＝
960mcg／mg。DMA＜2ppm。KF＝4.6％。クレ
ツト・カラー（Klett color）＝375（10％溶液）。
化学力価＝963mcg／mg。 例 ８ セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリルから結晶化） 水５mlおよびアセトニトリル５mlの混合物に一
次品質のセフアドロキシル（8.0ｇ）を１ｇ増量
で40゜で45分間で加えた。溶液に初めてセフアド
ロキシルH2O結晶を加えて種を入れた。反応混
合物を15分間かくはんし、次にアセトニトリル10
mlを15分間で加えた。結晶スラリーを室温に放冷
し（約３時間）、過した。過ケーキをアセト
ニトリル：水（３：１）７mlで洗い、乾燥して標
記化合物6.25ｇ（81.5％）を得た。生物力価＝
950mcg／mg。KF＝4.7％、化学力価＝965mcg／
mg。Ｘ線回折特性＝表１と実質的に同じ。 例 ９ セフアドロキシル一水和物結晶（ブタノール−
水から結晶化） 水8.35mlおよびｎ−ブタノール7.0mlの混合物
に48゜で１ｇ増量で２時間で一次品質のセフアド
ロキシル（11.7ｇ）を加えた。反応混合物に初め
にセフアドロキシル・H2O結晶の種を入れ、更
に２時間かくはんした。結晶スラリーを室温に放
冷し（約２時間）、過した。過ケーキをｎ−
ブタノール、水およびイソプロパノールで洗い、
乾燥すると標記化合物9.4ｇ（82.7％）が得られ
た。生物力価＝940mcg／mg。KF＝5.3％。化学
力価＝966mcg／mg。Ｘ線回折特性＝表１と実質
的に同じ。 例 10 セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリル−ｎ−ブタノール結晶化を用いてセフア
ドロキシル・DMF溶媒化合物から） セフアドロキシルジメチルホルムアミド溶媒化
合物（27.0ｇ）を初めは水10mlおよびアセトニト
リル３mlからなるかくはん溶媒系に漸増量で加
え、次の要項に従つて結晶化させた。
【表】
合計アセトニトリル20mlおよびｎ−ブタノール
10mlを使用した。結晶スラリーを過し、過ケ
ーキをアセトニトリル：水（４：１）30mlで洗つ
た。ケーキを乾燥すると、一水和物生成物18.85
ｇ（86.7％）が得られた。生物力価＝925mcg／
mg。KF＝5.0％。DMF＝0.1％、アセトニトリル
＝0.2％、ｎ−ブタノール＝0.1％。クレツト・カ
ラー＝98（10％溶液）。化学力価＝963mcg／mg。
Ｘ線回折特性＝表１と実質的に同じ。 例 11 セフアドロキシル一水和物結晶（水−イソプロ
パノールからの結晶化） 一次品質のセフアドロキシル（700ｇ）を初め
は水260mlおよびイソプロパノール260mlからなる
かくはん溶媒系に増量的に加え、次の要項に従つ
て結晶化させた。
10mlを使用した。結晶スラリーを過し、過ケ
ーキをアセトニトリル：水（４：１）30mlで洗つ
た。ケーキを乾燥すると、一水和物生成物18.85
ｇ（86.7％）が得られた。生物力価＝925mcg／
mg。KF＝5.0％。DMF＝0.1％、アセトニトリル
＝0.2％、ｎ−ブタノール＝0.1％。クレツト・カ
ラー＝98（10％溶液）。化学力価＝963mcg／mg。
Ｘ線回折特性＝表１と実質的に同じ。 例 11 セフアドロキシル一水和物結晶（水−イソプロ
パノールからの結晶化） 一次品質のセフアドロキシル（700ｇ）を初め
は水260mlおよびイソプロパノール260mlからなる
かくはん溶媒系に増量的に加え、次の要項に従つ
て結晶化させた。
【表】
全量780mlのイソプロパノールを使用した。結
晶スラリーを過し、過ケーキをイソプロパノ
ール：水（３：１）800mlで洗つた。ケーキが暗
色の外観を有していたので、これをイソプロパノ
ール：水（３：１）800mlに２度再スラリーし、
過し、洗い（３：１イソプロパノール−水）、
そして乾燥すると標記生成物520.95ｇが得られ
た。生物力価＝955mcg／mg。KF＝5.0％、クレ
ツト・カラー＝226（10％溶液）。イソプロパノー
ル＝1.2％。化学力価＝917mcg／mg。Ｘ線回折特
性＝表１と実質的に同じ。 例 12 セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリル−ｎ−ブタノールから結晶化） 一次品質のセフアドロキシル（700ｇ）を次の
要項に従つて初めは水260mlおよびアセトニトリ
ル260mlからなるかくはん溶媒系に漸増的に加え
た。
晶スラリーを過し、過ケーキをイソプロパノ
ール：水（３：１）800mlで洗つた。ケーキが暗
色の外観を有していたので、これをイソプロパノ
ール：水（３：１）800mlに２度再スラリーし、
過し、洗い（３：１イソプロパノール−水）、
そして乾燥すると標記生成物520.95ｇが得られ
た。生物力価＝955mcg／mg。KF＝5.0％、クレ
ツト・カラー＝226（10％溶液）。イソプロパノー
ル＝1.2％。化学力価＝917mcg／mg。Ｘ線回折特
性＝表１と実質的に同じ。 例 12 セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトニ
トリル−ｎ−ブタノールから結晶化） 一次品質のセフアドロキシル（700ｇ）を次の
要項に従つて初めは水260mlおよびアセトニトリ
ル260mlからなるかくはん溶媒系に漸増的に加え
た。
【表】
全量520mlのアセトニトリルおよび260mlのｎ−
ブタノールを使用した。結晶スラリーを過し、
過ケーキをアセトニトリル：水（３：１）100
mlおよびアセトニトリル：水（４：１）700mlで
洗つた。乾燥するとケーキから一水和物生成物
521.5ｇ（83.5％）が得られた。生物力価＝
905mcg／mg。KF＝4.6％。クレツト・カラー＝
97（10％溶液）。アセトニトリル＝0.5％。ｎ−ブ
タノール＝0.1％。化学力価＝940mcg／mg。Ｘ線
回折特性＝表１と実質的に同じ。 例 13 セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトン
からの結晶化） 一次品質のセフアドロキシル（700ｇ）を初め
は水260mlおよびアセトン260mlからなるかくはん
溶媒系に漸増的に加え、次の要項に従つて結晶化
させた。
ブタノールを使用した。結晶スラリーを過し、
過ケーキをアセトニトリル：水（３：１）100
mlおよびアセトニトリル：水（４：１）700mlで
洗つた。乾燥するとケーキから一水和物生成物
521.5ｇ（83.5％）が得られた。生物力価＝
905mcg／mg。KF＝4.6％。クレツト・カラー＝
97（10％溶液）。アセトニトリル＝0.5％。ｎ−ブ
タノール＝0.1％。化学力価＝940mcg／mg。Ｘ線
回折特性＝表１と実質的に同じ。 例 13 セフアドロキシル一水和物結晶（水−アセトン
からの結晶化） 一次品質のセフアドロキシル（700ｇ）を初め
は水260mlおよびアセトン260mlからなるかくはん
溶媒系に漸増的に加え、次の要項に従つて結晶化
させた。
【表】
保持
全量780mlのアセトンを使用した。結晶スラリ
ーを過し、過ケーキをアセトン：水（３：
１）900mlで洗い、乾燥して標記生成物507.21ｇ
を得た。生物力価＝945mcg／mg。KF＝5.2％。
クレツト・カラー＝190（10％溶液）。アセトン＝
1.47％。化学力価＝928mcg／mg。Ｘ線回折特性
＝表１と実質的に同じ。 例 14 ７−ADCAをナトリウムＮ−（２−メトキシカ
ルボニル−１−メチルビニル）−Ｄ−α−アミノ
−４−ヒドロキシフエニルアセテートとエチルク
ロロホーメートとの混合無水物でアシル化してア
セトニトリル溶媒和物を経てつくつたセフアドロ
キシル一水和物（これは表１のＸ線回折特性をも
たず、無定形に近い、これと旧来のセフアドロキ
シル一水和物と称する）と、別途つくつたセフア
ドロキシル三水和物と、本発明の新規なセフアド
ロキシル一水和物結晶とを対比した。 溶解度 新規なセフアドロキシル一水和物およびセフア
ドロキシル三水和物を５〜50℃の温度範囲にわた
つて測定した。使用した方法は、測定を行なうべ
き温度よりもやや高い温度でかくはんしながら水
中に過剰の結晶性物質を懸濁させ、次いで溶解度
測定のための所望の温度に10〜20時間放置する、
ことから成るものであつた。飽和溶液の上澄液中
のセフアドロキシル濃度を次いで分光光度計によ
つて測定した。新規なセフアドロキシル一水和物
はセフアドロキシル三水和物の約1/2の溶解性を
もつこと（約1.2ｇ／100ml：2.5ｇ／100ml）がわ
かつた。新規なセフアドロキシル一水和物の溶解
度はセフアドロキシル三水和物よりも温度依存性
が小さかつた。旧来のセフアドロキシル一水和物
はセフアドロキシル三水和物、新規なセフアドロ
キシル一水和物のいずれよりも溶解性が大きかつ
た。 嵩密度 ３種の結晶形体のセフアドロキシルの見掛け嵩
密度は次のとおりである。 旧来のセフアドロキシル一水和物 0.28ｇ／ml セフアドロキシル三水和物 0.39ｇ／ml 新規なセフアドロキシル一水和物 0.55ｇ／ml 密充てんした場合のセフアドロキシル三水和物
および新規なセフアドロキシル一水和物の見掛け
嵩密度はそれぞれの場合に0.65ｇ／mlであつた。
新規なセフアドロキシル一水和物とセフアドロキ
シル三水和物との間の密充てんなしの場合の嵩密
度は、セフアドロキシル三水和物と比べた場合の
新規なセフアドロキシル一水和物中のより高い活
性成分の分子割合とあいまつて、臨床研究におい
てセフアドロキシル三水和物が必要とするものよ
りもより小さいカプセルサイズを新規なセフアド
ロキシル一水和物について使用することは可能に
した。旧来のセフアドロキシル一水和物はその貧
弱な結晶性のため、およびその低密度のために、
商業的使用には不満足なものであつた。 経口用懸濁液 セフアドロキシル三水和物粉末の生物学的活性
の損失％は過度であると結論された。その上、構
成液の貯蔵中にこれらの懸濁液調剤形体において
結晶生長の起ることが認められた。一方新規なセ
フアドロキシル一水和物はその低い溶解度のため
に、ならびに結晶生長傾向の欠如もしくは水との
接触の際の結晶形体変化発生の欠如のために、水
性懸濁液調剤形体にとつて好ましい。 カプセルの安定性 セフアドロキシル三水和物を含む硬質ゼラチン
カプセルはある場合に56℃で６時間貯蔵したとき
軟化、膨潤して変形することが見出された。56℃
で１週間後に、同じバツチのカプセルは完全に崩
壊した。これは旧来のセフアドロキシル一水和物
のカプセルあるいは良好な安定性をもつことが示
された新規なセフアドロキシル一水和物のカプセ
ルのいずれについても起らなかつた。ある種のバ
ツチのセフアドロキシル三水和物のカプセルの不
安定性はセフアドロキシル三水和物がその場で新
規なセフアドロキシル一水和物に変形して水を放
出してカプセル殻の劣化を生ぜしめることに基因
したのかも知れない。
全量780mlのアセトンを使用した。結晶スラリ
ーを過し、過ケーキをアセトン：水（３：
１）900mlで洗い、乾燥して標記生成物507.21ｇ
を得た。生物力価＝945mcg／mg。KF＝5.2％。
クレツト・カラー＝190（10％溶液）。アセトン＝
1.47％。化学力価＝928mcg／mg。Ｘ線回折特性
＝表１と実質的に同じ。 例 14 ７−ADCAをナトリウムＮ−（２−メトキシカ
ルボニル−１−メチルビニル）−Ｄ−α−アミノ
−４−ヒドロキシフエニルアセテートとエチルク
ロロホーメートとの混合無水物でアシル化してア
セトニトリル溶媒和物を経てつくつたセフアドロ
キシル一水和物（これは表１のＸ線回折特性をも
たず、無定形に近い、これと旧来のセフアドロキ
シル一水和物と称する）と、別途つくつたセフア
ドロキシル三水和物と、本発明の新規なセフアド
ロキシル一水和物結晶とを対比した。 溶解度 新規なセフアドロキシル一水和物およびセフア
ドロキシル三水和物を５〜50℃の温度範囲にわた
つて測定した。使用した方法は、測定を行なうべ
き温度よりもやや高い温度でかくはんしながら水
中に過剰の結晶性物質を懸濁させ、次いで溶解度
測定のための所望の温度に10〜20時間放置する、
ことから成るものであつた。飽和溶液の上澄液中
のセフアドロキシル濃度を次いで分光光度計によ
つて測定した。新規なセフアドロキシル一水和物
はセフアドロキシル三水和物の約1/2の溶解性を
もつこと（約1.2ｇ／100ml：2.5ｇ／100ml）がわ
かつた。新規なセフアドロキシル一水和物の溶解
度はセフアドロキシル三水和物よりも温度依存性
が小さかつた。旧来のセフアドロキシル一水和物
はセフアドロキシル三水和物、新規なセフアドロ
キシル一水和物のいずれよりも溶解性が大きかつ
た。 嵩密度 ３種の結晶形体のセフアドロキシルの見掛け嵩
密度は次のとおりである。 旧来のセフアドロキシル一水和物 0.28ｇ／ml セフアドロキシル三水和物 0.39ｇ／ml 新規なセフアドロキシル一水和物 0.55ｇ／ml 密充てんした場合のセフアドロキシル三水和物
および新規なセフアドロキシル一水和物の見掛け
嵩密度はそれぞれの場合に0.65ｇ／mlであつた。
新規なセフアドロキシル一水和物とセフアドロキ
シル三水和物との間の密充てんなしの場合の嵩密
度は、セフアドロキシル三水和物と比べた場合の
新規なセフアドロキシル一水和物中のより高い活
性成分の分子割合とあいまつて、臨床研究におい
てセフアドロキシル三水和物が必要とするものよ
りもより小さいカプセルサイズを新規なセフアド
ロキシル一水和物について使用することは可能に
した。旧来のセフアドロキシル一水和物はその貧
弱な結晶性のため、およびその低密度のために、
商業的使用には不満足なものであつた。 経口用懸濁液 セフアドロキシル三水和物粉末の生物学的活性
の損失％は過度であると結論された。その上、構
成液の貯蔵中にこれらの懸濁液調剤形体において
結晶生長の起ることが認められた。一方新規なセ
フアドロキシル一水和物はその低い溶解度のため
に、ならびに結晶生長傾向の欠如もしくは水との
接触の際の結晶形体変化発生の欠如のために、水
性懸濁液調剤形体にとつて好ましい。 カプセルの安定性 セフアドロキシル三水和物を含む硬質ゼラチン
カプセルはある場合に56℃で６時間貯蔵したとき
軟化、膨潤して変形することが見出された。56℃
で１週間後に、同じバツチのカプセルは完全に崩
壊した。これは旧来のセフアドロキシル一水和物
のカプセルあるいは良好な安定性をもつことが示
された新規なセフアドロキシル一水和物のカプセ
ルのいずれについても起らなかつた。ある種のバ
ツチのセフアドロキシル三水和物のカプセルの不
安定性はセフアドロキシル三水和物がその場で新
規なセフアドロキシル一水和物に変形して水を放
出してカプセル殻の劣化を生ぜしめることに基因
したのかも知れない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次のＸ線回折特性を実質的に示す７−〔Ｄ−
α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）ア
セトアミド〕−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸一水和物の結晶からなる抗菌剤。 【表】 【表】 【表】
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB17028/76A GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1976-04-27 | Process for the preparation of cephadroxil |
| GB17028/76 | 1977-03-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60185718A JPS60185718A (ja) | 1985-09-21 |
| JPH0246009B2 true JPH0246009B2 (ja) | 1990-10-12 |
Family
ID=10087928
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52048003A Expired JPS6022717B2 (ja) | 1976-04-27 | 1977-04-27 | セファドロキシル一水和物結晶とその製造方法 |
| JP60013652A Granted JPS60185718A (ja) | 1976-04-27 | 1985-01-29 | 抗菌剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52048003A Expired JPS6022717B2 (ja) | 1976-04-27 | 1977-04-27 | セファドロキシル一水和物結晶とその製造方法 |
Country Status (26)
| Country | Link |
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| JP (2) | JPS6022717B2 (ja) |
| AT (1) | AT350183B (ja) |
| AU (1) | AU510338B2 (ja) |
| BE (1) | BE853974A (ja) |
| CA (1) | CA1115268A (ja) |
| CH (1) | CH632270A5 (ja) |
| CY (1) | CY1066A (ja) |
| DE (1) | DE2718741C2 (ja) |
| DK (1) | DK157026C (ja) |
| ES (1) | ES458241A1 (ja) |
| FI (1) | FI67704C (ja) |
| FR (2) | FR2349589A1 (ja) |
| GB (1) | GB1532682A (ja) |
| GR (1) | GR72788B (ja) |
| HK (1) | HK39780A (ja) |
| IE (1) | IE44872B1 (ja) |
| IT (1) | IT8049917A0 (ja) |
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| LU (1) | LU77202A1 (ja) |
| MY (1) | MY8100135A (ja) |
| NL (1) | NL7704618A (ja) |
| PH (2) | PH16581A (ja) |
| SE (1) | SE437521B (ja) |
| YU (2) | YU39801B (ja) |
| ZA (1) | ZA772485B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
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| ATE201025T1 (de) | 1991-03-08 | 2001-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen und zwischenprodukte in diesem verfahren |
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