FI67704C - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart kristallint monohydrat av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart kristallint monohydrat av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI67704C FI67704C FI771339A FI771339A FI67704C FI 67704 C FI67704 C FI 67704C FI 771339 A FI771339 A FI 771339A FI 771339 A FI771339 A FI 771339A FI 67704 C FI67704 C FI 67704C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cefadroxil
- water
- monohydrate
- hydroxyphenyl
- acetonitrile
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 24
- -1 ACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 88
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229960001065 cefadroxil monohydrate Drugs 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IIUPTHVVXMBJMQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl IIUPTHVVXMBJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- IFMLFZABZQNLON-VIFPVBQESA-N CCCCN[C@@H](C)CCC Chemical compound CCCCN[C@@H](C)CCC IFMLFZABZQNLON-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Πϋ^ΤΙ rm m1,KUULUTUS|ULKAISU snnr\A
IB] <11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6/70 4 C (45) Thrill r: y l ;;:: o {.y 10 05 1985
' ' Γ1"' t ''Til ' ! ' ^ ] n. U
(51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 501/22 FINLAND (21) Patenttihakemus —Patentansftknlng 771339 (22) Hakemispäivä— Ansöknlngsdag 27 04 77
(FI) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 2J.Qk.TJ
(41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28 10 77
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31·01.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 27.0*1.76 Ο7.Ο3.77 Englanti-England(GB) 17028/76 17028/76 (71) Bristol-Myers Company, 3*»5 Park Avenue, New York, N.Y. 10022, USA(US) (72) Daniel Bouzard, Franconvi11 e, Abraham Weber, Paris, Jaques Sterner,
Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uuden terapeuttisesti käytettävän, kiteisen 7~/Ö-0i-amino-O<-(p--hydroksifenyyli)asetamido/-3_metyy1i-3_kefem-**-karboksyylihapon mono-hydraatin valmistamiseksi - Förfarande för framstäilning av ett nytt terapeutiskt användbart, kristallini monohydrat av 7“/D-(X“amino-c*-(p--hydroxi fenyl) acetamido7-3-metyl -3-cefem-*»-karboxyl syra
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden terapeuttisesti käytettävän, kiteisen 7-/b-Q£-amino- Oi- (p-hydroksifenyyli) asetamidq7~ 3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon monohydraatin valmistamiseksi, jolla on seuraavat röntgensäde-diffraktio-ominaisuudet: . Viiva Välimatka d (A) Suhteellinen intensiteetti 1 8,84 100 2 7,88 40 3 7,27 42 4 6,89 15 5 6,08 70 6 5,56 5 7 5,35 63 8 4,98 38 (jatkuu) 67704
Viiva Välimatka d (A) Suhteellinen intensiteetti 9 4,73 26 10 4,43 18 11 4,10 61 12 3,95 5 13 3,79 70 14 3,66 5 15 3,55 12 16 3,45 74 17 3,30 11 18 3,18 14 19 3,09 16 20 3,03 29 21 2,93 8 22 2,85 26 23 2,76 19 24 2,67 9 25 2,59 28 26 2,51 12 27 2,46 13 28 2,41 2 29 2,35 12 30 2,30 2 31 2,20 15 32 2,17 11 33 2,12 7 34 2,05 4 35 1,99 4 36 1,95 14 37 1,90 10 7-/D-Ct-amino-Ot-(p-hydroksifenyyli)asetamidQ7-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappo eli kefadroksiili on esitetty GB—patentissa 1 240 687, ja sillä on seuraava rakennekaava
HO-/”" V-f -C-ΝΗη-{ S V
\=y NH2
COOH
3 67704
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 1) kefadroksiili-liuoksen pH nostetaan diraetyyliformamidin ylimäärän läsnäollessa, jolloin muodostuu 7-/b-Cfc-amino-Qt-{p-hydroksifenyyli)asetamido7-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon di-metyyliformamidi-solvaatti; liuotetaan saatu solvaatti happameksi tehtyyn veteen tai happameksi tehdyn veden ja asetonitriilin seokseen, ja muodostuneen liuoksen pH-arvoa nostetaan niin, että haluttu kiteinen monohydraatti saostuu, 2) kefadroksiili-liuoksen pH nostetaan dimetyyliformamidin ylimäärän läsnäollessa, jolloin muodostuu 7-^0-(^-3111^0-0^-(p-hydroksifenyyli) asetamido7-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetyy-liformamidi-solvaatti, ja yhdistetään saatu solvaatti veden tai osittain vettä sisältävän väliaineen kanssa, jotta haluttu kiteinen monohydraatti saostuu, tai 3) kefadroksiili-liuoksen pH nostetaan, jolloin muodostuu 7-^D- CK-amino- OI-(p-hydroksifenyyli)asetamidq7-3-metyyli-3-kefem- 4-karboksyylihappo, ja yhdistetään mainittu happo veden tai osittain vettä sisältävän väliaineen kanssa, jotta saadaan aikaan halutun monohydraatin kiteytyminen.
Kefadroksiilin uusi kiteinen monohydraatti on laajavaikuttei-nen antibiootti, joka on tehokas torjuttaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien useiden lajien aiheuttamia tauteja. Sillä on erityisesti merkitystä suun kautta nautittavana ke-falosporiini-antibioottina.
GB-patentti 1 240 687 esittää kefadroksiilin valmistusmenetelmän, jossa asyloidaan 7-aminodesasetoksikefalosporaanihappo (7-ADCA) amino-ryhmällä suojatulla D-(-)-Qi-amino-Oc.-(p-hydroksifenyyli) etikkahapon johdannaisella. Erilaisista aminoryhmällä suojatuista asyloimisaineista, jotka on esitetty, suurimmat saannot saatiin D-(-)-Cfc-(p-hydroksifenyyli)- Of-(t-butoksikarbonyyliamino)-etikkahapolla, niinsanotun t-BOC-menetelmän avulla. US-patentti 3 985 741 esittää kefadroksiilin valmistusmenetelmän, jossa asyloidaan 7-ADCA D-(-)-QC-(p-hydroksifenyyli)glysiinin seosanhydridillä, jolloin viimeksimainitun OC-aminoryhmä on suojattu /3-keto-yhdis-teellä kuten metyyliasetoasetaatilla. Tämä menetelmä, samalla kun sillä on eräitä määrättyjä etuja t-BOC-menetelmään nähden, ei vielä ole niin tehokas kuin on toivottavaa kaupallisesti toteutettavissa olevaa tuotantomenetelmää ajatellen.
4 67704 BE-patentissa 829 758 on esitetty kefadroksiilin tuottaminen hydrolysoimalla entsymaattisesti sen O-asetyyli-johdannainen.
Röntgensäde-diffraktio-analyysi suoritettiin seuraavalla tavalla:
Pieni määrä kutakin näytettä suljettiin joko 0,2 mm:n tai 0,5 mm:n läpimittaiseen, alhaisen hajonnan omaavaan lasikapillaariputkeen, joka kiinnitettiin valotusta varten halkaisijaltaan 114,6 mm:n Debye-Scherrer diffraktioanalyysikameraan. Valotusaika oli 3 tuntia Norelco-röntgensäde-generaattorilla, joka toimi 35 KV:11a -20 mA:lla ja jossa oli standardi polttopiste kupariantikatodi röntgensädeputki {painotettu Cu K06 aallonpituus λ= 1,5418 A). Käytettiin Kodak No-Screen röntgensädefilmiä ja sen kehitysaika oli 3 minuuttia 20°C:ssa Kodakin nestemäisessä röntgensädekehitteessä (Kodak Liquid X-Ray Developer).
Joihinkin näytteisiin sekoitettiin pieni määrä kiteistä nat-riumfluoridia sisäistä kalibrointia varten.
Samassa tarkoituksessa myös näyte puhdasta NaF:a käsiteltiin samalla tavalla.
Filmit luettiin Norelco Debye-Scherrer filminlukijalla, joka taltioi diffraktiorenkaiden asemat, kun renkaiden pienin etäisyys oli 0,05 mm. Tulokset korjattiin filmin kutistumisen suhteen ja tasojen väliset etäisyydet määrättiin korjatuista tiedoista. Tietokoneohjelmaa (XRAY, tekijä P. Zugenmaier) käytettiin kaikkiin laskutoimituksiin, d-välimatkan arvoja koskevien tulosten tarkkuus oli /v1 %.
Kaikien filmien intensiteetin tallentaminen tehtiin Joyce-Loeble Mark IIIC Recording mikrodensitometrillä (ajosuhde (sean ratio) 5:1, 0,1 O.D. kiila). Kaikkien tunnistettavissa olevien diffraktiorenkaiden suhteelliset intensiteetit määrättiin mittakaavassa 1 - 100 käyttäen maksimi-intensiteettejä, jotka oli korjattu taustalukeman suhteen.
Näyte kiteistä monohydraattituotetta tutkittiin infrapuna-analyysin avulla ja näytteen spektri (KBr kide) on esitetty kuvassa 1.
5 67704
Uusi kiteinen monohydraatti voidaan valmistaa useilla vaihtoehtoisilla tavoilla.
Eräässä menetelmässä kefadroksiilin liuos solvolyysivaiheen jälkeen neutraloidaan emäksisellä aineella, esim. tertiäärisellä amiiniemäksellä, kuten trietyyliamiinilla, dimetyyliformamidin ylimäärän läsnäollessa, kunnes kefadroksiilin dimetyyliformamidisol-vaatti saostuu liuoksesta. Solvaatti kerätään ja pestään (mieluummin sitä ei kuivata), jotta muodostuu kiteinen aine, joka on identtinen aineen kanssa, jota koskevat tiedot on julkaistu US-patentis-sa 3 985 741 (esimerkki 6A). Kefadroksiilidimetyyliformamidisol-vaatti muutetaan halutuksi kefadroksiilimonohydraatiksi liuottamalla solvaatti happameksi tehtyyn veteen tai happameksi tehdyn veden ja asetonitriilin seokseen ja sitten neutraloimalla happameksi tehty liuos monohydraattituotteen saostamiseksi.
Kefadroksiilidimetyyliformamidisolvaatti liukenee pH-alueel-la 2 - 2,4, mikä saadaan aikaan lisäämällä mineraalihappoa, esimerkiksi suolahappoa,solvaatin ja veden seokseen tai solvaatin ja asetonitriilin ja veden seokseen. Kiinteät epäpuhtaudet voidaan poistaa menetelmän tässä vaiheessa suodattamalla happameksi tehty liuos sen jälkeen kun se on käsitelty aktiivihiilellä ja/tai suodatuksen apuaineella.
Tämän jälkeen happameksi tehty liuos neutraloidaan, mieluummin ravistellen ja lämmittäen 35 - 60°C:seen, lisäämällä sopivaa emästä, esim. alifaattista tertiääristä amiinia, kuten trietyyli-amiinia, jotta liuoksen pH nousee arvoon, jossa kefadroksiilimono-hydraatti kiteytyy liuoksesta.
Neutraloinnin aikana lisätään liuokseen edullisesti aseto-nitriiliä, joka toimii liukenemista estävänä aineena (saostavana aineena), jolloin saavutetaan halutun tuotteen mahdollisimman hyvä talteenotto. Saannot paranevat myös kun liuokseen lisätään halutun monohydraatin ymppäyskiteitä, joko ennen lopullista neutralointi-vaihetta ja/tai sen aikana.
Edellä esitetyssä menetelmässä, kiteisen kefadroksiilimono-hydraatin vaihtoehtoiseen valmistusmenetelmään sisältyy kefadroksii-lidimetyyliformamidisolvaatin valmistaminen, kuten edellä on kuvattu, ja mainitun solvaatin yhdistäminen veden tai osittain vettä sisältävän väliaineen kanssa, kunnes haluttu monohydraatti kiteytyy liuotinjärjestelmästä.
6 67704
Kefadroksiilidimetyyliformamidisolvaatti liuotetaan veteen tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten asetonitriilin, asetonin, C.J-C,.-alkoholin (raetanoli, etanoli, n-propanoli, isopropanoli, n-butanoli, amyylialkoholi, jne.) seokseen, tai mainittujen orgaanisten liuottimien seokseen. Pidetään parempana käyttää osittain vettä sisältäviä orgaanisia liuotinjärjestelmiä, koska orgaaniset liuottimet liuottavat itseensä epäpuhtauksia, ja saadaan puhtaampi lopputuote .
Kun käytetään veden ja orgaanisten liuottimien seoksia, liuo-tinkomponenttien suhteet saattavat vaihdella laajalla alueella ilman vakavia haittavaikutuksia. Useille, osittain vettä sisältäville liuotinjärjestelmille on määritetty edulliset liuotinsuhteet, ja ne ovat seuraavat (til./til.): vesi:asetoni (1:3) vesi:isopropanoli (1:3) vesi:asetonitriili (1:3) vesi:n-butanoli (1:1)
Kun kysymyksessä on vesi:asetonitriili-seos, pidetään parempana lisätä n-butanolia (mieluummin solvaatin liuottamisen jälkeen), jotta varmistutaan siitä, että liuotinjärjestelmä säilyy homogeenisena faasina kiteyttämisen aikana. Kiteyttämisjärjestelmään lisätään mieluummin riittävästi n-butanolia niin, että saavutetaan lopullinen vesi/asetonitriili/n-butanoli-liuotinsuhde (1:2 :1) (til./til.).
Solvaatin pitoisuus vettä tai osittain vettä sisältävässä ki-teyttämisväliaineessa ei ole kriittinen. Parhaimmat saannot kuitenkin saadaan, kun käytetään liuoksia, joiden pitoisuudet ovat noin 400 - 800 g/1. Solvaatti lisätään liuotinjärjestelmään mieluummin vähitellen ja sekoittaen, ajanjakson aikana, joka on riippuvainen käytetyn solvaatin määrästä, ts. ajanjaksona, joka kestää joistakin minuuteista useisiin tunteihin.
Kiteyttäminen voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, ts. huoneen lämpötilasta liuotinsysteemin kiehumispisteeseen. Hyviä tuloksia saadaan noin 35 - 60°C:n,ja parhaimmat tulokset 40 - 45°C:n lämpötila-alueella.
Monohydraatin saannot paranevat ymppäämällä dimetyyliformami-di-liuos kefadroksiilimonohydraatin ymppäyskiteillä.
7 67704
Toisen inonohydraatin valmistusmenetelmän mukaan raakaa ke-fadroksiilia käsitellään vedellä tai veden ja sopivan orgaanisen liuottimen, ensisijaisesti asetonitriilin, asetonin, C,.-C..-alkoho-
1 D
Iin (esim. metanolin, etanolin, n-propanolin, iso-propanolin, n-bu-tanolin, amyyli-alkoholin, jne.) seoksella, kunnes kefadroksiili-monohydraatti kiteytyy liuoksesta.
Kuten dimetyyliformamidisolvaatin kiteyttämismenetelmän yh-teydessä, parhaimpana pidetty liuotinjärjestelmä on vesi/asetonit-riili/n-butanoli (1:2:1) (til./til.). Parhaimpana pidetty suoritusmuoto on kiteisen kefadroksiilimonohydraatin valmistusmenetelmä joko kefadroksiilidimetyyliformamidisolvaatista tai raa'asta kefadroksii-lista seuraavien vaiheiden kautta: a) liuotetaan 7-/b-0fr"amino- Ob-(p-hydroksifenyyli)asetamido7~ 3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetyyliformamidisolvaatti happameksi tehtyyn veteen tai happameksi tehdyn veden ja asetonitriilin seokseen, ja nostetaan mainitun happameksi tehdyn liuoksen pH, kunnes monohydraatti kiteytyy liuoksesta, tai b) yhdistetään 7-^D-öf-amino-Ct-(p-hydroksifenyyli)asetami-do7-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo tai sen dimetyyliformamidisolvaatti veden kanssa tai osittain vettä sisältävän väliaineen kanssa, kunnes monohydraatti kiteytyy liuoksesta.
Yllämainitussa menetelmässä käytettyä dimetyyliformaraidi-solvaattia ja kefadroksiililähtöainetta valmistetaan tunnetuilla menetelmillä (ks. GB-patentti 1 240 687, US-patentti 3 985 741 ja BE-patentti 829 758).
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset
Tutkittiin erilaisia kefadroksiili- ja kefaleksiinimonohyd-raatteja. Kokeissa 1-3 (ks. taulukko) käytettiin vanhoja kefadrok-siilimonohydraatteja, ja kokeessa 4 uutta kefadroksiilimonohydraat-tia. Koeryhmiin kuului 12 - 16 kumpaakin sukupuolta edustavaa vapaaehtoista, ikäryhmässä 19-50 vuotta. Tutkittava yhdiste annettiin suun kautta klo 8.00 aamulla yön yli kestäneen paastoamisen jälkeen. Annos oli 250, 500 ja 1000 mg. Jokaiselle koehenkilölle annettiin kukin yhdiste 6 vrk:n lepoajan välein. Verinäytteet otettiin juuri ennen yhdisteen antamista ja sen jälkeen tietyin aikavälein. Yhdisteen pitoisuus veriseerumissa määritettiin mikro-organismin Sareina lutea avulla käyttäen agar-levyjä.
8 67704
Keskimääräinen seerumipitoisuusarvo kullakin aikajaksolla laskettiin kullekin verinäytteelle määritetyistä arvoista ja piirrettiin käyrä seerumipitoisuudesta aikaa vastaan. Käyristä määritettiin tutkittujen yhdisteiden maksimiseerumipitoisuus kussakin kokeessa, sekä seerumipitoisuus vs. aika-käyrän alapuolinen pinta-ala (määritettiin trapetsoidimallia käyttäen).
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Maksimiseerumipitoisuus (pg/ml) ja seerumipitoisuus 6 tunnin aikana (pg/ml x h)
Koe Kefadroksiili- Kefaleksiini- Seerumipitoisuuk- n;o Annos monohydraatti monohydraatti sien suhde_ 1 250 mg Maksimisee- rumipitoisuus 7,65 12,22 0,63
Seerumipitoisuus (6 h) 23,78 19,03 1,25 2 500 mg Maksimiseeru mipitoisuus 15,10 19,90 0,76
Seerumipitoisuus (6 h) 46,21 35,9 1,28 3 1000 mg Maksimiseeru mipitoisuus 23,04 35,24 0,65
Seerumipitoisuus (6 h) 77,8 74,5 1,04 4 500 mg Maksimiseeru mipitoisuus 15,72 17,19 0,92
Seerumipitoisuus (6 h) 46,96 34,23 1,37
Viimeisessä sarakkeessa olevat seerumipitoisuuksien suhteet ilmaisevat eri kefadroksiili-näytteiden suhteelliset seerumipitoisuudet ja vaikutuksen keston verrattuna kefaleksiiniin. Taulukosta ilmenee, että uuden kefadroksiilimonohydraatin kesto on 37 % pitempi kuin kefaleksiinimonohydraatin ja sillä on lähes sama maksimiseerumipitoisuus. Nämä arvot ovat korkeampia kuin vanhoilla kefadroksii-limonohydraateilla saadut arvot.
9 67704
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmaistu Celsius-asteissa. 7-aminodesasetoksikefalosporaanihap-po on lyhennetty 7-ADCA:ksi, trietyyliamiini TEArksi, dimetyyliani-liini DMArksi ja dimetyyliformamidi DMF:ksi.
Esimerkki 1
Kefadroksiilin kiteisen monohydraatin valmistaminen A. Kefadroksiilidimetyyliformamidisolvaatti
Sekoittajalla ja lämpömittarilla varustettuun kolmikaulai-seen pulloon lisättiin 2250 ml metyleenikloridia (K F 0,05 %), 7-ADCA (100 g), dimetyylianiliinia (80,5 g) ja trimetyylikloorisi-laania (105 g). Tähän reaktioseokseen lisättiin sitten 18,1 g tri-etyyliamiinia sekoittaen, noin 20 - 30 minuutin aikana. Lämpötila pidettiin 25 - 27°C:n välillä TEA-lisäyksen aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 60 minuutin ajan 25 - 27°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin metyleenikloridin liuosta, joka sisälsi 33 % p/p DMA.HClra (K F £ 0,1 %). Liuoksen lämpötila säädettiin 4 - 6°C:seen ja 128,5 g D~ (-)-(p-hydroksifenyyli)glysyylikloridin hydrokloridia lisättiin viitenä yhtä suurena osana 10 minuutin välein. Asy-loimisaineen lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia 4 - 6°C:ssa. Asyloimisseokseen lisättiin sitten 500 ml vettä ja liuosta sekoitettiin 20 minuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin Dicalite-kerroksen läpi (Great Lakes Carbon Corporation) ja pestiin 150 ml:11a vettä ja 300 ml:lla metyleenikloridia. Vesifaasi säilytettiin ja siihen lisättiin 20°C:ssa 1100 ml isopropanolia ja riittävästi trietyyliamiinia, jolla liuoksen pH säädettiin arvoon 4,4 - 4,5. Liuosta kuumennettiin 24 - 26°C:ssa ja dimetyyliformamidi (2250 ml) lisättiin hitaasti (ravistellen) 20 minuutissa. Reaktioseos jäähdytettiin 60 minuutin kuluttua 3°C:seen ja sitä ravisteltiin tämän jälkeen vielä 120 minuuttia. Kefadroksiilidimetyy-liformamidisolvaatti kiteytyi liuoksesta ja se koottiin suodattamalla ja pestiin 400 ml:11a dimetyyliformamidia.
B. Kefadroksiili-DMF-solvaatin muuttaminen kefadroksiilin monohydraatiksi 200 ml:n dekantterilasiin lisättiin sekoittaen 20 - 25°C:ssa vettä (225 ml), asetonitriiliä (700 ml), kefadroksiilidimetyyliform-amidi (joka oli saatu A-osassa) märkänä, 10 g aktiivihiiltä (Darco KB, Atlas Chemical Industries, Inc:n valmistama), 30 g Dicaliterä ja 10 67704
riittävästi 6-n kloorivetyhappoa reaktioseoksen liuottamiseksi (pH
2,0 - 2,4). Liuosta sekoitettiin 15 minuutin ajan ja se suodatettiin Dicalite:11a. Suodattava kerros (Dicalite) pestiin 460 ml:11a seosta, joka sisälsi 110 ml vettä ja 350 ml asetonitriiliä. Sen jälkeen kun liuosta ja pesuliuoksia oli kuumennettu 35 - 37°C:ssa, lisättiin (ravistellen) 10 minuutissa niin paljon trietyyliamiinia, että pH nousi arvoon 2,2 - 2,3, ja lopuksi 600 ml asetonitriiliä. Liuosta sekoitettiin 35 - 37°C:ssa 30 - 40 minuutin ajan. Tämän jälkeen lisättiin 600 ml asetonitriiliä 10 minuutissa, jonka jälkeen lisättiin (ravistellen) niin paljon trietyyliamiinia 40 minuutissa, että pH nousi arvoon 4,4 - 4,5. Reaktioseosta sekoitettiin yli 30 minuutin ajan (35 - 37°C), jonka jälkeen lisättiin (ravistellen) 900 ml asetonitriiliä 20 minuutissa, lämpötilassa 35 - 37°C. Puolentoista tunnin kuluttua seos jäähdytettiin 20°C:seen ja sitä sekoitettiin 120 minuutin ajan. Kefadroksiilimonohydraattikiteet erotettiin suodattamalla, pestiin 400 ml:11a veden (100 ml) ja ase-tonitriilin (300 ml) seosta ja kuivattiin kuivausuunissa 16 tunnin ajan. Saatiin 94,7 g kiteistä kefadroksiilimonohydraattia, jolla oli seuraavat ominaisuudet:
Ulkonäkö: kiteinen, kellahtava, valkoinen jauhe Infrapunaspektri: kuten kuviossa 1 Kosteus (K F ): 5,1 % pH: 4,5
Ominaiskiertokyky: + 158°
Kemiallinen määritys (jodometrinen): 952 pg/mg Biologinen määritys: 922 pg/mg Esimerkki 2
Kiteisen kefadroksiilimonohydraatin valmistaminen A. Kefadroksiilidimetyyliformamidisolvaatti Reaktoriin, jonka tilavuus oli 6 litraa, lisättiin sekoittaen 3,5 litraa vedetöntä metyleenikloridia, 7-ADCA:a (149,8 g, 0,693 moolia), trimetyylikloorisilaania (189 ml, 1,5 moolia) ja di-metyylianiliinia (87 g, 0,717 moolia). Trietyyliamiini (196 ml, 1,40 moolia) lisättiin 20 minuutissa (sekoittaen) lämpötilassa alle 25°C. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 20 - 25°C:ssa ja jäähdytettiin sitten 0 - 5°C:seen. Liuokseen lisättiin DMA:HC1:a (30 % p/p metyleenikloridissa, 91 ml, 0,717 moolia), jonka jälkeen siihen li- 11 67704 sättiin D-(-) -(p-hydroksifenyyli)glysyylikloridihydrokloridia (177,6 g, 0,64 moolia) viidessä osassa (sekoittaen) 1 tunnissa. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 0 - 5°C:ssa, ja lisättiin 70 ml metanolia 15 minuutissa jonka jälkeen lisättiin 800 ml vettä. Sekoitettiin 15 minuuttia, ja pH säädettiin arvoon 2,3 120 ml:11a TEA:a. Vesi-liuos erotettiin, suodatettiin Celite:llä (piimää; valmistanut Johns-Maanville Products Corporation) (pesuliuokset = 200 ml), ja pH säädettiin arvoon 4,5 TEA:11a. Lisättiin isopropanolia (1,7 1) ja sen jälkeen DMF:ää (3,4 1). Kefadroksiili-DMF-solvaatti kiteytyi muutamien minuuttien kuluttua, ja suspensiota sekoitettiin sitten 3 tuntia, ja jätettiin sitten seisomaan yön yli. Kiinteä aine kerättiin, pestiin kerran DMF:llä ja kaksi kertaa asetonilla ja kuivattiin 24 tuntia 50°C:ssa, jolloin saanto oli 267 g.
Analyysitulokset
Ominaiskiertokyky: D (1 %, ^O) = +124°
Kosteus (K F ): 1,83%
Kemiallinen määritys (jodometrineri : 765 ug/mg
Aktiivisuuden mukainen saanto: 80 %
Infrapunaspektri: identtinen spektrin kanssa, joka on jul kaistu US-patentin 3 925 418 esimerkissä 6A.
B. Kefadroksiilimonohydraatti
Kefadroksiili-DMF-solvaatti (50 g, 0,105 moolia) liuotettiin 150 ml:aan vettä, johon lisättiin 8,8 ml suolahappoa (36-%). Aktiivihiiltä (2,7 g) ja Celite:ä (1,32 g) lisättiin sen jälkeen. Sekoitettiin 30 minuuttia, seos suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja pestiin vedellä. Suodatettu liuos kuumennettiin 40°C:seen ja pH säädettiin arvoon 2,5 trietyyliamiinilla. Seos ympättiin sitten kefadrok-siilimonohydraatti-kiteillä ja pH säädettiin arvoon 4,5 trietyyliamiinilla. Suspensiota sekoitettiin tunnin ajan 50°C:ssa, jonka jälkeen jäähdytettiin hitaasti huoneen lämpötilaan. Lopuksi seos pidettiin tunnin ajan 0...5°C:ssa. Kiteinen kefadroksiilimonohydraatti erotettiin, pestiin kaksi kertaa kylmällä vedellä ja kuivattiin 40°C:ssa, jolloin tuotteen saanto oli 30,8 g (/v 76 - 77 %:n saanto) ja tuotteella oli samat fysikaaliset ominaisuudet kuin on kuvattu esimerkissä 1.
67704 12
Esimerkki 3
Kefadroksiilimonohydraatin valmistaminen (edullisin kiteyt-tämismenetelmä, jossa käytetään vesi/asetonitriili/n-buta-noli-seosta (1:2:1)).
Deionoidun veden (370 ml) ja asetonitriilin (370 ml) sekoitettuun liuokseen 40 - 45°C:ssa lisätään hitaasti 50 - 60 g raakaa kefadroksiilia (biologinen aktiivisuus = 840 pg/mg) 10 minuutissa. Tuloksena oleva kirkas liuos ympätään kefadroksiilimonohydraatti-kiteillä. Sekoitetaan 10 minuuttia, jolloin muodostuu kiteinen liete, jota sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Raakaa kefadroksiilia lisätään hitaasti (λ/40 - 50 g lisätty/5 - 6 minuuttia), kunnes koko kefadroksiilimäärä (1000 g) on lisätty. Lietettä sekoitetaan sitten 40 - 45°C:ssa noin 30 minuutin ajan. Asetonitriiliä (370 ml) lisätään kiteiseen lietteeseen hitaasti (15 minuuttia) ja lietettä sekoitetaan vielä 5 minuutin ajan. Lisätään hitaasti (15 minuuttia) n-butanolia (370 ml), jonka jälkeen lietettä sekoitetaan ja se jäähdytetään hitaasti 25°C:seen 1 tunnissa. Liete jäähdytetään sitten noin 0...3°C:seen tunnin aikana ja pidetään tässä lämpötilassa noin 30 minuuttia. Lopullinen vesi-asetonitriili-n-butanoli-liuotinsuhde on 1:2:1. Liete suodatetaan ja suotopuristuskakku pestään Λ-Μ150 ml:lla vesi/asetonitriili (1:3) (til./til.)-seosta ja kuivataan 50°C:ssa noin 12 tunnin ajan kiertoilmauunissa.
Saadaan 745 g valkoista kiteistä kefadroksiilimonohydraattia. Biologinen aktiivisuus = 940 pg/mg. KF. = 4,6 %.
Suodoksessa vielä oleva aktiiviaine voidaan helposti ottaa talteen hyvälaatuisena kefadroksiilidimetyyliformamidisolvaattina, joka sekin voidaan muuttaa kefadroksiilimonohydraatiksi toistamalla ylläesitetty menettely, kuten on esitetty seuraavassa.
1. Tyhjössä 50°C:een alapuolella väkevöidään suodos sakeaksi siirapiksi.
2. Lisätään 430 ml DMF:a siirappiin ja lämmitetään 45°C:seen. Seosta sekoitetaan, kunnes se on täysin homogeenista. Ympätään ke-fadroksiili DMF-solvaatin kiteillä ja lisätään 145 ml isopropanolia. Sekoitetaan, ja jäähdytetään 25°C:seen kahdessa tunnissa. Lietettä sekoitetaan 20 - 25°C:ssa 3 tunnin ajan ja sitten jäähdytetään 0...3°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 3 tunnin ajan.
3. Liete suodatetaan ja kakku pestään /\>200 ml :11a DMF:a.
13 67704 4. Kakku pestään 500 ml:11a asetonia.
5. Kakku kuivataan 45 - 50°C:ssa kiertoilmauunissa λ/ 12 tunnin ajan.
6. Tällöin tulisi saada 91 g:n saanto DMF-solvaattia.
Biologinen aktiivisuus = 750 jug/mg.
7. Jos DMF-solvaattia käytetään lähtöaineena, se voidaan muuttaa kefadroksiilimonohydraatiksi siten, että biologisen aktiivisuuden määrittämiseen perustuva saanto on 86,7 %. Biologinen aktiivisuus = 925 pg/mg. KF = 5,0 %. Täten monohydraattia voidaan saada lisää ^64 g, eli saavutetaan noin 90-% monohydraatin kokonaissaanto raa'asta kefadroksiilista laskettuna.
Esimerkki 4
Kefadroksiilimonohydraatti (vesi-asetonitriili-n-butanoli- järjestelmä)
Raaka kefadroksiili (27,0 g) kiteytettiin vesi-asetonitriili-n-butanoli-liuotinjärjestelmästä seuraavan kaavion mukaan: 67704 14
Kefadrokslilin Aika Lämpötila lisäys___ (min) (°C) 2 0 50 alussa liuotin-järjestelmä si sälsi 10 ml vettä ja 4 ml ase-tonitriiliä 2 6 50 ympätty kefadroksiilimonohyd- raatti-kiteillä 2 12 50 lisätty 6 ml:aan asetonitriiliä 2 17 50 2 23 45 2 29 47 2 36 50 2 42 51 2 47 52 lisätty 3 mlraan asetonitriiliä 2 58 51 2 63 50 2 69 47 lisätty 2 mlraan asetonitriiliä 2 79 47 1 83 49 lisätty 1 ml asetonitriiliä 98 47 lisätty 4 ml asetonitriiliä 118 42 lisätty 10 ml n-butanolia ja lämmittäminen keskeytetty 178 27 198 15 218 12 278 3 suodatettu
Kaikkiaan käytettiin 20 ml asetonitriiliä ja 10 ml n-butanolia. Kiteinen liete suodatettiin ja suotopuristuskakku pestiin 30 ml:11a asetonitriili/vesi (3:1) (til./til.)-seosta ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,0 g (81,3 %) monohydraattituotetta. Biologinen aktiivisuus = 960 pg/mg.
15 67704
Esimerkki 5
Kefadroksiilimonohydraatti (kiteyttäminen vedestä) Kefadroksiili (28 g) lisättiin vähitellen lämmitettyyn veteen (55°C) ja kiteytettiin seuraavan kaavion mukaan:
Kefadroksiilin jaksottainen Aika Lämpötila lisäys (g) (min) (°C) 2 0 55 aluksi käytetty vettä 25 ml 2 6 55 ympätty kefadroksiilimonohyd- raatti-kiteillä 1 9 55 1 14 55 3 29 52 4 39 52 2 44 52 2 46 52 1 49 52 lisätty vettä 10 ml 2 74 52 1 79 52 lisätty vettä 5 ml ja lämmit täminen lopetettu. Annettu jäähtyä huoneen lämpötilaan. Pantu jäähauteelle ja sekoitettu vielä noin 1 tunnin ajan.
Käytetyn veden kokonaismäärä oli 50 ml. Kiteinen liete suodatettiin ja suotopuristuskakku pestiin 35 ml :11a jäävettä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,65 g (79 %) otsikon mukaista yhdistettä. Biologinen aktiivisuus = 960 pg/rag. DMA <2 ppm. KF = 4,5 %. Klett-väri = 375 (10-% liuos). Kemiallinen aktiivisuus = 963 pg/mg.
67704 16
Esimerkki 6
Kefadroksiilimonohydraatti (kiteyttäminen vesi-asetonitrii-listä) '
Raakaa kefadroksiilia (8,0 g) lisättiin 1 g:n lisäyksinä seokseen, jossa oli 5 ml vettä ja 5 ml asetonitriiliä 40°C:ssa 45 minuutin aikana. Liuos ympättiin aluksi lisäämällä kefadroksiili-monohydraatti-kiteitä. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, jonka jälkeen lisättiin 10 ml asetonitriiliä 15 minuutin aikana. Kiteisen sakan annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan (keskimäärin 3 tunnin ajan), jonka jälkeen se suodatettiin. Suotopuristuskakku pestiin 7 ml:11a asetonitriili/vesi (3:1)-seosta ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,25 g (81,5 %) otsikon mukaista yhdistettä. Biologinen aktiivisuus = 950 pg/mg. KF = 4,7 %. Kemiallinen aktiivisuus = 965 pg/mg.
Esimerkki 7
Kefadroksiilimonohydraatti (kiteyttäminen butanoli-vedestä) Raaka kefadroksiili (11,7 g) lisättiin 48°C:iseen seokseen, jossa oli 8,35 ml vettä ja 7,0 ml n-butanolia, 1 g:n suuruisina lisäyksinä kahden tunnin aikana. Aluksi reaktioseos ympättiin kefa-droksiilimonohydraatti-kiteillä ja sitä sekoitettiin kahden tunnin lisäysvaiheen ajan. Kiteisen lietteen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan (noin kaksi tuntia) ja se suodatettiin. Suotopuristuskakku pestiin n-butanolilla, vedellä ja isopropanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,4 g (82,7 %) otsikon mukaista tuotetta. Biologinen aktiivisuus = 940 pg/mg. KF = 5,3 %. Kemiallinen aktiivisuus = 966 pg/mg.
Esimerkki 8
Kefadroksiilimonohydraatti (kefadroksiili-DMF-solvaatista käyttäen vesi-asetonitriili-n-butanoli-kiteytystä) Kefadroksiilidimetyyliformamidisolvaatti (27,0 g) lisättiin asteittain sekoitettuun liuotinjärjestelmään, joka aluksi sisälsi 100 ml vettä ja 3 ml asetonitriiliä,ja kiteytettiin seuraavan kaavion mukaan: 17 67704
Lisätty kefadroksiili- Aika Lämpötila DMF-määrä (g) (min) (°C) 2 0 25 2 4 45 ympätty kefadroksiilimonohyd- raatti-kiteillä, lisätty 2 ml asetonitriiliä 2 13 42 2 23 45 lisätty 5 ml asetonitriiliä 2 33 43 2 39 42 2 44 42 2 50 42 2 57 42 2 65 42 2 71 43 2 83 43 2 90 42 1 98 42 128 42 lisätty 10 ml asetonitriiliä 156 39 lisätty 10 ml n-butanolia 198 27 jäähdytys jää-hauteella 263 suodatettu
Kaikkiaan 20 ml asetonitriiliä ja 10 ml n-butanolia käytettiin. Kiteinen liete suodatettiin ja suodatuskakku pestiin 30 ml:11a asetonitriili/vesi (4:1)-seosta. Kuivattaessa suodatuskakkua saatiin 18,85 g (86,7 %) monohydraattituotetta. Biologinen aktiivisuus = 925 fig/mg. KF = 5,0 %. DMF = 0,1 %; asetonitriili = 0,2 %; n-buta-noli = 0,1 %. Klett-väri = 98 (10-% liuos). Kemiallinen aktiivisuus = 963 pg/mg.
67704 18
Esimerkki 9
Kefadroksiilimonohydraatti (kiteyttäminen vesi/isopropanolis-ta)
Raaka kefadroksiili (700 g) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuotinjärjestelmään, joka alussa sisälsi 260 ml vettä ja 260 ml isopropanolia ja kiteytettiin seuraavan kaavion mukaan:
Kefadroksiilin Aika Lämpötila lisäys (g)_ (min) (°C) 56,26 0 45 ympätty kefadroksiilimonohyd- raatilla 57.87 4 50 56.00 11 45 69,62 20 55 67,95 28 57 64,93 39 54 70,82 55 48 64,11 65 44 17.00 70 42 72,41 110 47 52.87 120 50 28,90 128 50 21,80 135 49 155 42 160 42 lisättiin 260 ml isopropanolia 177 41 lisättiin 260 ml isopropanolia 290 jäähdytys jäähauteella 325 17 suodatettiin Käytetyn isopropanolin kokonaismäärä oli 780 ml. Kiteinen liete suodatettiin ja suodatuskakku pestiin 800 ml:11a isopropanoli/ vesi (3:1)-seosta. Koska kakku oli väriltään tumma, se lietettiin kaksi kertaa uudelleen 800 ml:aan isopropanoli/vesi (3 :1)-seosta, 19 67704 suodatettiin, pestiin (3:1 isopropanoli/vesi) ja kuivattiin, jolloin saatiin 520,95 g otsikon raukaista yhdistettä. Biologinen aktiivisuus = 955 pg/mg. KF = 5,0 %. Klett-väri = 226 (10-% liuos). Isopropano-li = 1,2 %. Kemiallinen aktiivisuus = 917 pg/mg.
Esimerkki 10
Kefadroksiilimonohydraatti (kiteyttäminen vesi/asetonitriili/ n-butanolista)
Raaka kefadroksiili (700 g) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuotinjärjestelmään, joka aluksi sisälsi 260 ml vettä ja 260 ml asetonitriiliä, seuraavan kaavion mukaisesti:
Kefadroksiili- Aika Lämpötila lisäys (g)_ (min) (°C) 17.22 0 25 15.67 5 25 30,01 10 45 ympätty kefadroksiilimonohydraa- tilla 23.94 17 45 26,06 25 45 33.67 29 44 35,28 37 43 34,66 43 41 41,80 49 40 43.22 59 37 55.00 68 35 55.70 77 35 54.70 52,92 54.94 108 35 55.71 228 30 46.00 253 30 323 lisätty 260 ml asetonitriiliä 333 lisätty 260 ml n-butanolia 413 26 jäähdytys jäähauteella 473 3 suodatettiin 67704 20 Käytetyn asetonitriilin kokonaismäärä oli 520 ml ja n-buta-nolin 260 ml. Kiteinen liete suodatettiin ja suotopuristuskakku pestiin 100 ml:11a asetonitriili/vesi (3:1)-seosta ja 700 ml:11a ase-tonitriili/vesi (4:1)-seosta. Kuivattaessa kakusta saatu saanto oli 521,5 g (83,5 %) monohydraattituotetta. Biologinen aktiivisuus = 905 pg/mg. KF = 4,6 %. Klett-väri = 87 (10-% liuos). Asetonitriili = 0,5 %. n-butanoli = 0,1 %. Kemiallinen aktiivisuus = 940 jug/mg.
Esimerkki 11
Kefadroksiilimonohydraatti (kiteyttäminen vesi/asetoniliuok- sesta)
Raaka kefadroksiili (700 g) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuotinjärjestelmään, joka alussa sisälsi 260 ml vettä ja 260 ml asetonia, ja kiteytettiin seuraavan kaavion mukaan:
Kefadroksiili- Aika Lämpötila lisäys (g)__(min) (°C) 79,84 0 55 ympätty kefadroksiilimonohydraa- tilla 54,99 10 49 54,43 18 47 58.62 28 44 61,60 39 44 54,25 50 43 58,39 62 43 50.63 75 43 53,11 89 43 53,37 101 43 50,59 113 43 44,45 127 43 27,07 137 42 154 42 lisätty 260 ml asetonia 169 39 lisätty 260 ml asetonia 274 26 jäähdytetty 10 - 12°C: seen ja pi detty siinä 1/2-1 tuntia ennen suodatusta 21 67704 Käytetyn asetonin kokonaismäärä oli 780 ml. Kiteinen liete suodatettiin ja suotopuristuskakku pestiin 900 ml :11a asetoni/vesi (3:1)-seosta ja kuivattiin, jolloin saatiin 507,21 g otsikon mukaista yhdistettä. Biologinen aktiivisuus = 945 pg/mg. KF = 5,2 %.
Klett-väri = 190 (10-% liuos). Asetoni = 1,47 %. Kemiallinen aktiivisuus = 928 pg/mg.
Claims (1)
- 67704 22 Patenttivaatimus Menetelmä uuden terapeuttisesti käytettävän, kiteisen 7-/b-Ot-amino- Ct-(p-hydroksifenyyli)asetamido7-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon monohydraatin valmistamiseksi, jolla on seu-raavat röntgensäde-diffraktio-ominaisuudet: Viiva Välimatka d (A) Suhteellinen intensiteetti 1 8,84 100 2 7,88 40 3 7,27 42 4 6,89 15 5 6,08 70 6 5,56 5 7 5,35 63 8 4,98 38 9 4,73 26 10 4,43 18 11 4,10 61 12 3,95 5 13 3,79 70 14 3,66 5 15 3,55 12 16 3,45 74 17 3,30 11 18 3,18 14 19 3,09 16 20 3,03 29 21 2,93 8 22 2,85 26 23 2,76 19 24 2,67 9 25 2,59 28 26 2,51 12 27 2,46 13 28 2,41 2 29 2,35 12 30 2,30 2 31 2,20 15 23 6 7 7 0 4 Viiva Välimatka d (A) Suhteellinen intensiteetti 32 2/17 11 33 2,12 7 34 2,05 4 35 1,99 4 36 1,95 14 37 1,90 10 tunnettu siitä, että 1. kefadroksiili-liuoksen pH nostetaan dimetyyliformamidin ylimäärän läsnäollessa, jolloin muodostuu 7-/b-Ct-amino-0C-(p-hydrok-sifenyyli)asetamido7-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetyyli-formamidi-solvaatti; liuotetaan saatu solvaatti happameksi tehtyyn veteen tai happameksi tehdyn veden ja asetonitriilin seokseen, ja muodostuneen liuoksen pH-arvoa nostetaan niin, että haluttu kiteinen monohydraatti saostuu, 2. kefadroksiili-liuoksen pH nostetaan dimetyyliformamidin ylimäärän läsnäollessa, jolloin muodostuu 7-/D-0t-amino-Oc-(p-hydrok-sifenyyli)asetamido7-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihapon dimetyyli-formamidi-solvaatti, ja yhdistetään saatu solvaatti veden tai osittain vettä sisältävän väliaineen kanssa, jotta haluttu kiteinen monohydraatti saostuu, tai 3. kefadroksiili-liuoksen pH nostetaan, jolloin muodostuu 7-Jo- Ct-amino-Ot-(p-hydroksifenyyli)asetamido7"3-metyyli-3-kefem-4-karboksyylihappo, ja yhdistetään mainittu happo veden tai osittain vettä sisältävän väliaineen kanssa, jotta saadaan aikaan halutun mo-nohydraatin kiteytyminen. 67704 24 Förfarande för framställning av ett nytt terapeutiskt använd-bart kristallint monohydrat av 7-/D-(X-ainino-(X-(p-hydroxifenyl) -acetamidq7-3-metyl-3-cefem-4”karboxylsyra, vilket har följande röntgendiffraktionsegenskaper: Linje Avständ d (A) Relativ intensitet 1 8,84 100 2 7,88 40 3 7,27 42 4 6,89 15 5 6,08 70 6 5,56 5 7 5,35 63 8 4,98 38 9 4,73 26 10 4,43 18 11 4,10 61 12 3,95 5 13 3,79 70 14 3,66 5 15 3,55 12 16 3,45 74 17 3,30 11 18 3,18 14 19 3,09 16 20 3,03 29 21 2,93 8 22 2,85 26 23 2,76 19 24 2,67 9 25 2,59 28 26 2,51 12 27 2,46 13 28 2,41 2 29 2,35 12 30 2,30 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB17028/76A GB1532682A (en) | 1976-04-27 | 1976-04-27 | Process for the preparation of cephadroxil |
| GB1702876 | 1976-04-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771339A7 FI771339A7 (fi) | 1977-10-28 |
| FI67704B FI67704B (fi) | 1985-01-31 |
| FI67704C true FI67704C (fi) | 1985-05-10 |
Family
ID=10087928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771339A FI67704C (fi) | 1976-04-27 | 1977-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart kristallint monohydrat av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4234721A (fi) |
| JP (2) | JPS6022717B2 (fi) |
| AT (1) | AT350183B (fi) |
| AU (1) | AU510338B2 (fi) |
| BE (1) | BE853974A (fi) |
| CA (1) | CA1115268A (fi) |
| CH (1) | CH632270A5 (fi) |
| CY (1) | CY1066A (fi) |
| DE (1) | DE2718741C2 (fi) |
| DK (1) | DK157026C (fi) |
| ES (1) | ES458241A1 (fi) |
| FI (1) | FI67704C (fi) |
| FR (2) | FR2349589A1 (fi) |
| GB (1) | GB1532682A (fi) |
| GR (1) | GR72788B (fi) |
| HK (1) | HK39780A (fi) |
| IE (1) | IE44872B1 (fi) |
| IT (1) | IT8049917A0 (fi) |
| KE (1) | KE3064A (fi) |
| LU (1) | LU77202A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100135A (fi) |
| NL (1) | NL7704618A (fi) |
| PH (2) | PH16581A (fi) |
| SE (1) | SE437521B (fi) |
| YU (2) | YU39801B (fi) |
| ZA (1) | ZA772485B (fi) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1126544B (it) | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| KR820001564B1 (ko) * | 1981-05-09 | 1982-09-02 | 동신제약 주식회사 | 새로운 실릴화제를 이용한 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| GB8714180D0 (en) * | 1987-06-17 | 1987-07-22 | Rifar Srl | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| US4904776A (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-27 | Rifar S.R.L. | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate |
| US5023331A (en) * | 1987-04-24 | 1991-06-11 | Rifar S.R.L. | Cefadroxil solvates |
| US4962195A (en) * | 1987-04-24 | 1990-10-09 | Rifar S.R.L. | Solvate of cefadroxyl |
| US4898938A (en) * | 1987-08-03 | 1990-02-06 | Rifar S.R.L. | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate |
| IT1233863B (it) * | 1988-02-24 | 1992-04-21 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'acido 7-(d(-)-alfa-amino-alfa- (p-idrossifenil)acetamido)-3-metil-3-cefem-4-carbossilico monoidrato |
| US5034522A (en) * | 1988-08-02 | 1991-07-23 | Biocraft Laboratories, Inc. | Method for the production of 3-methyl cephem derivatives |
| EP0433428B1 (en) * | 1989-07-10 | 1994-10-12 | Chemferm V.O.F. | A stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
| AT396106B (de) * | 1991-03-08 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen |
| EP0503453B1 (en) | 1991-03-08 | 2001-05-09 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | New process for the production of cephalosporines and novel intermediates in this process |
| US6248881B1 (en) | 1991-03-08 | 2001-06-19 | Biochemie Gmbh | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins |
| KR100296810B1 (ko) * | 1993-03-12 | 2001-10-24 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 결정성세프티오퍼유리산 |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| JP3817261B2 (ja) | 1994-04-15 | 2006-09-06 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | １−［５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンの新規結晶形 |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| IT1289955B1 (it) * | 1997-02-21 | 1998-10-19 | Solchem Italiana Spa | Acyclovir sale sodico biidrato e sua preparazione |
| US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| IN190389B (fi) | 1999-07-14 | 2003-07-26 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU5418300A (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing crystalline cefadroxil hemihydrate from cefadroxil dimethylformamide solvate |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| RU2005117630A (ru) * | 2002-11-08 | 2006-01-20 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Полиморфы гидрохлорида бицифадина |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US7230097B2 (en) | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| EP2024374A1 (en) * | 2006-05-19 | 2009-02-18 | DSMIP Assets B.V. | Process for the crystallisation of cefadroxil |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| MX2009008099A (es) | 2007-02-01 | 2009-12-14 | Resverlogix Corp | Compuestos para la prevencion y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| EP2167083B1 (en) * | 2007-06-06 | 2015-10-28 | Euthymics Bioscience, Inc. | 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| KR101913109B1 (ko) | 2009-03-18 | 2018-10-31 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
| CN102408438B (zh) * | 2010-09-26 | 2015-01-07 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种头孢丙烯一水合物的制备方法 |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US29164A (en) * | 1860-07-17 | Improvement in fish-oils | ||
| CY773A (en) | 1967-09-05 | 1975-03-01 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| USRE29164E (en) | 1967-09-05 | 1977-03-29 | Bristol-Myers Company | 7-Amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| US3694437A (en) * | 1970-08-19 | 1972-09-26 | Lilly Co Eli | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US3781282A (en) * | 1971-01-20 | 1973-12-25 | W Garbrecht | Cephalosporin process and product |
| DE2163514A1 (de) * | 1971-12-21 | 1973-07-05 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| FR2166316A1 (en) * | 1972-01-07 | 1973-08-17 | Toyama Chemical Co Ltd | 7-acylcephalosporins - prepd via a silylated inter |
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| GB1472746A (en) * | 1973-07-05 | 1977-05-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| US4091215A (en) * | 1974-06-05 | 1978-05-23 | Bristol-Myers Company | 7-D-α-Amino-.alpha.-(p-acetoxyphenyl)acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB1476981A (en) | 1974-06-05 | 1977-06-16 | Bristol Myers Co | Substituted penicillanic acids |
| AU2550077A (en) * | 1976-06-14 | 1978-11-30 | Merck Patent Gmbh | Penicillins and cephalosporins |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
-
1976
- 1976-04-27 GB GB17028/76A patent/GB1532682A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-07 CY CY1066A patent/CY1066A/xx unknown
- 1977-04-25 ZA ZA00772485A patent/ZA772485B/xx unknown
- 1977-04-25 SE SE7704739A patent/SE437521B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 IE IE835/77A patent/IE44872B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 GR GR53296A patent/GR72788B/el unknown
- 1977-04-26 FR FR7712622A patent/FR2349589A1/fr active Granted
- 1977-04-26 YU YU1086/77A patent/YU39801B/xx unknown
- 1977-04-26 DK DK183277A patent/DK157026C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 LU LU77202A patent/LU77202A1/xx unknown
- 1977-04-26 CA CA276,959A patent/CA1115268A/en not_active Expired
- 1977-04-26 BE BE177035A patent/BE853974A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-04-26 PH PH19706A patent/PH16581A/en unknown
- 1977-04-27 JP JP52048003A patent/JPS6022717B2/ja not_active Expired
- 1977-04-27 AT AT296277A patent/AT350183B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 CH CH523277A patent/CH632270A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 ES ES77458241A patent/ES458241A1/es not_active Expired
- 1977-04-27 NL NL7704618A patent/NL7704618A/xx active Search and Examination
- 1977-04-27 AU AU24607/77A patent/AU510338B2/en not_active Expired
- 1977-04-27 FI FI771339A patent/FI67704C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-27 DE DE2718741A patent/DE2718741C2/de not_active Expired
- 1977-12-22 FR FR7738820A patent/FR2365570A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-05-21 US US06/071,951 patent/US4234721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-27 PH PH22820A patent/PH17254A/en unknown
-
1980
- 1980-07-09 KE KE3064A patent/KE3064A/xx unknown
- 1980-07-31 HK HK397/80A patent/HK39780A/xx unknown
- 1980-10-16 IT IT8049917A patent/IT8049917A0/it unknown
-
1981
- 1981-12-31 MY MY1981135A patent/MY8100135A/xx unknown
-
1982
- 1982-03-16 US US06/358,567 patent/US4504657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-24 YU YU1379/82A patent/YU43081B/xx unknown
- 1982-11-30 US US06/455,398 patent/USRE31730E/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-01-29 JP JP60013652A patent/JPS60185718A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart kristallint monohydrat av 7-(d-alfa-amino-alfa-(p-hydroxifenyl)acetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| RU2118959C1 (ru) | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| JPS638116B2 (fi) | ||
| EA017984B1 (ru) | Кристаллические безводные формы лактата n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1h-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2e-2-акриламида | |
| JPS585186B2 (ja) | シンキポリヨウドイオンセイベンゼンユウドウタイノ セイゾウホウ | |
| US4160863A (en) | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| RU1804461C (ru) | Способ получени кристаллического моногидрата цефадроксила | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| KR0158883B1 (ko) | 결정성 세펨산 부가염 및 이의 제조방법 | |
| JPS59130889A (ja) | 新規なセフアロスポリン中間体 | |
| SU1595340A3 (ru) | Способ получени безводного кристаллического цефадроксила | |
| PT92270B (pt) | Processo para a preparacao de solvatos de um antibiotico beta-lactamico | |
| AU615026B2 (en) | Crystalline beta-lactam solvate | |
| RU2073680C1 (ru) | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения | |
| EP0094639B1 (en) | Sodium 7-beta-(2d-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7-alpha-methoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate, process for its preparation as well as pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2572563B2 (ja) | セファロスポリン中間生成物の新規安定な結晶形 | |
| KR850000049B1 (ko) | α-치환 우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| FI72123C (fi) | 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. | |
| KR810001937B1 (ko) | 세파드록실 모노하이드레이트의 제조방법 | |
| KR830000341B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| IE48581B1 (en) | Benzolylureido-phenyl acetamido cephalosporins | |
| CA1146543A (en) | Cefadroxil salts with amino acids | |
| KR830000340B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| LT3871B (en) | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof | |
| KR830000343B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |