KR101420451B1 - 세파드록실의 결정화 방법 - Google Patents

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디에스엠 시노켐 파마슈티칼스 네덜란드 비.브이.
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Abstract

본 발명은 (a) 세파드록실 수용액을 결정화 용기에 첨가하고 결정화 용기의 pH가 7 내지 9로 유지되도록 적정제를 첨가하는 단계; 및 (b) 결정화 용기의 pH를 5 내지 6.5로 낮추어 결정 형태의 β-락탐 화합물의 현탁액을 수득하는 단계를 포함하는, 결정 형태의 세파드록실을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 수득되는 결정 형태의 세파드록실에 관한 것이다. 본 발명은 또한 25℃의 온도에서 1달 이상 동안 저장하였을 때 12 미만의 CIE b값을 갖는 결정 형태의 세파드록실에 관한 것이다.

Description

세파드록실의 결정화 방법{PROCESS FOR THE CRYSTALLISATION OF CEFADROXIL}
본 발명은 세파드록실(cefadroxil)의 결정화 방법 및 결정 형태의 세파드록실에 관한 것이다.
세파드록실은 화합물 7-[D-α-아미노-α-(p-하이드록시페닐)아세트아미도]데스아세톡시세팔로스포란산의 명칭이다. 세파드록실과 같은 β-락탐 화합물을 결정화시키는 방법은 예를 들면 국제특허출원공개 제99/24441호에 공지되어 있다. 국제특허출원공개 제99/24441호는 β-락탐 화합물과 상응하는 적정제의 용액을 결정화 용기에 동시에 첨가하여 결정화 혼합물을 형성하는, β-락탐 화합물의 결정화 방법을 개시하고 있다. 국제특허출원공개 제99/55710호에 개시된 방법에서, 결정성 β-락탐 화합물, 예를 들면 세파드록실은 알칼리 용액을 질산 용액에 첨가함으로써 질산 용액으로부터 제조된다.
당 분야에 공지된 결정화 방법으로 세파드록실을 결정화시키는 것은 큰 입자 크기 분포, 많은 색 및 낮은 색 안정성을 갖는 세파드록실의 응집체를 생성하는 것으로 발견되었다. 본 발명의 목적은 작은 입자 크기 분포, 적은 색 및 높은 색 안정성을 갖는 결정성 세파드록실을 생성하는, 세파드록실의 대안적인 결정화 방법을 제공하는 것이다. 이 목적은 (a) 적합한 적정제를 이용하여 세파드록실의 수용액의 pH가 7 내지 9가 되게 하는 단계; 및 (b) pH를 5 내지 6.5의 값으로 낮추어 결정 형태의 세파드록실의 현탁액을 수득하는 단계를 포함하는, 결정 형태의 세파드록실의 제조 방법에 의해 본 발명에 따라 달성된다.
단계 (a)에서 수용액의 pH를 바람직한 값으로 유지시킴으로써 세파드록실 결정의 폭발이 방지될 수 있고, 이로 인해 작은 입자 크기 분포, 적은 색 및 높은 색 안정성을 갖는 세파드록실 결정이 생성됨을 발견하였다.
본원에서 사용되는 작은 입자 크기 분포(psd)를 갖는 결정 형태의 세파드록실은 10 내지 150 ㎛의 psd를 갖는 것으로 정의된다. 결정 형태의 세파드록실의 psd는 바람직하게는 10 내지 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 ㎛, 더욱 바람직하게는 25 내지 60 ㎛, 가장 바람직하게는 30 내지 50 ㎛이다.
본원에서 사용되는 적은 색을 갖는 결정 형태의 세파드록실은 세파드록실 결정이 바람직하게는 6 미만, 바람직하게는 5.5 미만, 더욱 바람직하게는 5 미만, 더욱 바람직하게는 4.5 미만, 더욱 바람직하게는 4 미만, 더욱 바람직하게는 3 미만 및 일반적으로 1 초과의 CIE b값을 갖는 것을 의미한다.
높은 색 안정성은, 바람직하게는 25℃의 온도에서 1달 이상, 더욱 바람직하게는 2달 이상, 더욱 바람직하게는 3달 이상, 더욱 바람직하게는 4달 이상, 더욱 바람직하게는 5달 이상, 더욱 바람직하게는 6달 이상, 더욱 바람직하게는 7달 이상, 더욱 바람직하게는 8달 이상, 더욱 바람직하게는 9달 이상, 더욱 바람직하게는 10달 이상, 더욱 바람직하게는 11달 이상, 더욱 바람직하게는 12달 이상 저장하였을 때, 세파드록실 결정이 12 미만, 더욱 바람직하게는 11 미만, 더욱 바람직하게는 10 미만, 더욱 바람직하게는 9 미만, 더욱 바람직하게는 8 미만, 더욱 바람직하게는 7 미만, 더욱 바람직하게는 6 미만, 더욱 바람직하게는 5 미만 및 일반적으로 1 초과의 CIE b값을 가짐을 의미한다.
본 발명의 방법의 단계 (a)에서 이용되는 세파드록실의 수용액은 알칼리성일 수 있고, 예를 들면 8 내지 9.5의 pH, 예를 들면 8.5 내지 9의 pH, 예를 들면 8.6 내지 8.9의 pH를 갖는다. 다르게는, 세파드록실의 수용액은 산성일 수 있고, 예를 들면 1 내지 4의 pH, 예를 들면 1.5 내지 3의 pH, 예를 들면 1.5 내지 2.5의 pH를 갖는다.
본 발명에 따른 방법에서 단계 (a)의 pH는 바람직하게는 7 내지 9, 바람직하게는 7.1 내지 8.9, 바람직하게는 7.2 내지 8.8, 바람직하게는 7.3 내지 8.7, 더욱 바람직하게는 7.4 내지 8.6, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 8.5, 더욱 바람직하게는 7.6 내지 8.4, 더욱 바람직하게는 7.7 내지 8.3, 더욱 바람직하게는 7.8 내지 8.2, 더욱 바람직하게는 7.9 내지 8.1의 pH가 된다. 단계 (a)에서 pH가 7 내지 9가 되게 하는 적합한 적정제는 임의의 적합한 산성 적정제, 예를 들면 포름산, 시트르산, 아세트산, 황산 또는 염산일 수 있다. 적합한 적정제는 바람직하게는 포름산이다. 다르게는 pH가 7 내지 9의 값이 되게 하는 적합한 적정제는 임의의 적합한 알칼리성 적정제, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 또는 아민, 예를 들면 모노아민, 예를 들면 3차 부틸아민, 3차 옥틸아민, 벤즈하이드릴아민 또는 다이아민, 예를 들면 N,N'-다이이소프로필에틸렌다이아민, N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-다이아미노에탄 또는 비스(2-(다이메틸아미노)에틸)에터일 수 있다. 당 분야의 숙련자는 본 발명의 방법의 단계 (a)에서 사용되는 세파드록실의 수용액의 pH에 따라, 바람직한 pH 값에 도달하기 위해서는 산성 또는 알칼리성 적정제가 필요할 수 있음을 이해한다.
세파드록실의 수용액을 결정화 용기에 첨가하는 경우, 결정화 용기는 소량의 물을 포함할 수 있다. 결정화는 또한 수용액에서 세파드록실을 위한 씨드로서 작용하는 소량의 결정 형태의 세파드록실을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에서 단계 (b)의 pH는 바람직하게는 5.2 내지 6.4, 바람직하게는 5.4 내지 6.3, 바람직하게는 5.6 내지 6.2, 더욱 바람직하게는 5.8 내지 6.1의 pH 값으로 낮아진다.
단계 (b) 동안, pH는 임의의 적합한 적정제, 예를 들면 포름산, 시트르산, 아세트산, 황산 또는 염산을 이용하여 낮아질 수 있다. 바람직하게는 단계 (b)에서 pH를 감소시키는데 포름산이 이용된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (b)에서 pH를 감소시키는 것은 임의의 적합한 기간 이내에 수행될 수 있다. 바람직하게는 단계 (b)에서 pH를 감소시키는 것은 5분 내지 4시간, 바람직하게는 10분 내지 3시간, 바람직하게는 15분 내지 2시간, 바람직하게는 20분 내지 60분의 기간 동안 일어날 수 있다.
본 발명의 방법에서 단계 (a)중의 세파드록실의 수용액은 세파드록실을 합성하기 위한 임의의 적합한 화학적 또는 효소적 아실화 공정으로부터 수득될 수 있다. 세파드록실의 합성을 위한 화학적 아실화 공정은 예를 들면 유럽특허 제0 295 333호에 기재되어 있다. 바람직하게는, 세파드록실의 수용액은 세파드록실의 합성을 위한 효소적 공정으로부터 수득되고, 여기서 7-아미노-3-데스아세톡시세팔로스포란산(7-ADCA)은 자유 형태 또는 부동화된 형태의 적합한 아실라제의 존재하에서 활성화된 형태인 D-p-하이드록시페닐글리신(HPG)를 이용하여 아실화된다. 활성화된 형태의 HPG는 예를 들면 HPG의 아미드 또는 에스터, 예를 들면 메틸에스터일 수 있다. 세파드록실의 효소적 합성을 위한 공정은 본원에 참고로 혼입되어 있는 유럽특허 제0 865 443 B1호, 유럽특허 제0 771 357 B1호, 유럽특허 제537 255호 및 국제특허출원공개 제99/20786호에 기재되어 있다.
본 발명의 방법의 단계 (a)에서 결정화 용기에 세파드록실 수용액을 첨가하는 것은, 예를 들면 첨가되는 수용액의 총 부피에 따라, 임의의 적합한 기간 동안 수행될 수 있다. 적합한 기간은 5분 내지 4시간, 예를 들면 10분 내지 3시간, 예를 들면 15분 내지 2시간, 예를 들면 20분 내지 1.5시간의 범위일 수 있다.
본 발명의 방법에서, 단계 (a)에서 세파드록실 수용액을 결정화 용기에 첨가하고, 단계 (b)에서 pH를 감소시키는 것은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (a)의 온도는 5 내지 25℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는 단계 (b)의 온도는 5 내지 25℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 본 발명에 따른 방법에서, 세파드록실 결정은 각각의 단계 동안 수용액으로부터 형성될 수 있다. 예를 들면 온도 및 pH 값에 따라, 제조되는 결정 형태의 세파드록실의 양이 임의의 단계 (a) 또는 (b) 동안 더 많아지거나 더 적어질 수 있다. 일반적으로, 대다수의 양의 결정 형태의 세파드록실은 단계 (b) 동안 수용액으로부터 제조된다.
본 발명의 방법에서 단계 (b)에서 수득된 결정 형태의 세파드록실의 현탁액은 적합한 기간 동안, 예를 들면 10 내지 120분, 바람직하게는 15 내지 90분, 바람직하게는 20 내지 60분, 바람직하게는 25 내지 50분 동안 교반될 수 있다. 결정 형태의 세파드록실의 현탁액을 교반하면 결정 형태의 세파드록실의 수율이 증가되는 것이 발견되었다. 결정 형태의 세파드록실은 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 현탁액으로부터 단리될 수 있다. 결정 형태의 세파드록실은 예를 들면 여과 또는 원심분리에 의해 현탁액으로부터 단리될 수 있다. 일반적으로 세파드록실 결정은 물로 세척되어 불순물을 제거한다.
세파드록실 결정의 단리는, 예를 들면 40 내지 50℃의 온도에서 결정을 건조시킴을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, β-락탐 결정은 아세톤으로 세척되어 건조되기 전에 다량의 물을 제거한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 수득되는 결정 형태의 세파드록실에 관한 것이다. 놀랍게도 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 결정 형태의 세파드록실은 6 미만, 바람직하게는 5.5 미만, 더욱 바람직하게는 5 미만, 더욱 바람직하게는 4.5 미만, 더욱 바람직하게는 4 미만, 더욱 바람직하게는 3 미만 및 일반적으로 1 초과의 CIE b값을 갖는 것으로 발견되었다.
또한 놀랍게도 세파드록실 결정은 색 안정성 시험에서 매우 안정한 것으로 발견되었다. 본 발명에 따른 방법에 의해 수득되는 세파드록실 결정은, 바람직하게는 25℃의 온도에서 1달 이상, 더욱 바람직하게는 2달 이상, 더욱 바람직하게는 3달 이상, 더욱 바람직하게는 4달 이상, 더욱 바람직하게는 5달 이상, 더욱 바람직하게는 6달 이상, 더욱 바람직하게는 7달 이상, 더욱 바람직하게는 8달 이상, 더욱 바람직하게는 9달 이상, 더욱 바람직하게는 10달 이상, 더욱 바람직하게는 11달 이상, 더욱 바람직하게는 12달 이상 저장하였을 때, 12 미만, 더욱 바람직하게는 11 미만, 더욱 바람직하게는 10 미만, 더욱 바람직하게는 9 미만, 더욱 바람직하게는 8 미만, 더욱 바람직하게는 7 미만, 더욱 바람직하게는 6 미만, 더욱 바람직하게는 5 미만 및 일반적으로 1 초과의 CIE b값을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 결정 형태의 세파드록실은 150 ㎛ 미만, 바람직하게는 100 ㎛ 미만 및 바람직하게는 10 ㎛ 초과의 입자 크기 분포를 갖는다. 결정 형태의 세파드록실의 psd는 바람직하게는 10 내지 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 ㎛, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 ㎛, 더욱 바람직하게는 25 내지 60 ㎛, 가장 바람직하게는 30 내지 50 ㎛이다.
본 발명에 따른 결정 형태의 세파드록실은 바람직하게는 세파드록실 일수화물이다.
재료 및 방법
CIE b값의 측정
CIE는 조명에 대한 국제 위원회의 프랑스 명칭인 "Commission International de l'Eclairage"의 약자이다. CIE b는 결정의 색을 측정하는 측정치이고, 이는 당 분야의 숙련자에게 공지된 용어이다. CIE 색도계 시스템의 기초에 대한 개론은 문헌[Ohno, Y., Paper for IS&T NIO16 Conference, Vancouver, Canada, Oct. 16-20, 2000, p. 1-5]에 기재되어 있다.
CIE b값은 엑스-라이트(X-Rite; 등록상표) 918 장치(엑스-라이트 인코포레이티드(X-Rite Incorporated), 미국 미시간주 49512 그랜드 라피즈, 에스이 44번가 4300 소재 - www.xrite.com)을 이용하여 측정되었다. 2 g의 세파드록실 결정의 시료를 장치의 적절한 위치에 두고 CIE b값을 판독하였다. 2개의 개별적인 판독값의 평균을 계산하였다.
세파드록실 용액의 제조
국제특허출원공개 제99/20786호에 기재된 바와 같이 부동화된 펜(Pen) G 아실라제의 존재하에서 7-아미노-3-데스아세톡시세팔로스포란산(7-ADCA)을 D-p-하이드록시페닐글리신메틸 에스터를 이용하여 아실화시켜 세파드록실을 합성하는 효소적 방법에 의해 세파드록실을 수득하였다.
축합 단계 끝에 효소 반응기로부터 500 g의 모액 시료 및 물 세척물을 취하였다. 시료는 16.34%(w/w)의 용해된 세파드록실을 함유하였다. pH는 8.7 내지 8.8였다.
참고 실험 A: 1단계 결정화
상기 기재된 바와 같이 제조된 500 g의 세파드록실 용액 시료를 25 내지 70분 이내에 결정화 반응기에 투여하였다. 결정화 반응기는 교반이 허용되도록 소량의 물을 함유하였다. 7 내지 10℃의 온도에서 포름산을 이용하여 pH를 7.10 내지 7.30의 값으로 유지하였다. 세파드록실 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 세파드록실 현탁액을 원심분리하고 건조시켰다. t=0에서 세파드록실 응집체의 색을 하기 개시된 바와 같이 측정하였다. CIE b값은 6.2였다.
실시예 1
세파드록실의 2단계 결정화
단계 (a)
5 g의 세파드록실 일수화물(씨드로서 사용된) 및 60 ml의 신선한 물(pH는 5.50 내지 5.70)을 결정화 용기에 적재하고, 온도를 15℃로 조절하였다. 상기 개시된 바와 같이 제조된 세파드록실 용액의 500 g 시료를 45분 이내에 결정화 용기에 투여하였다. 6.9 ml의 포름산(85% v/v)으로 적정하여 pH를 7.9로 유지하였다.
단계 (b)
30분 이내에 pH가 6.0으로 감소되도록 2.5 ml의 포름산을 단계 (a)에서 수득된 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 수득된 세파드록실 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 압분체를 50 ml의 물 및 이어서 34 ml의 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 후, 76.4 g의 세파드록실을 수득하였다(84.0 w/w% 수율).
세파드록실 결정의 CIE b값은 4.68였다.
실시예 2
세파드록실의 2단계 결정화
단계 (a)
상기한 바와 같이 제조된 세파드록실 용액의 500 g 시료 33 ml 및 27 ml의 신선한 물을 결정화 반응기에 첨가하였다. 온도를 15℃로 조절하였다. 이어서, 세파드록실 용액의 500 g 시료의 나머지 부분을 35분 이내에 결정화 반응기에 투여하였다. 4.5 ml의 포름산(85% v/v)으로 적정하여 pH를 7.9로 유지시켰다.
단계 (b)
30분 이내에 pH가 6.0으로 감소되는 방식으로 8.4 ml의 포름산(85% v/v)을 단계 (a)에서 수득된 세파드록실 용액에 첨가하였다. 수득된 세파드록실 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 압분체를 50 ml의 물 및 이어서 34 ml의 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 후, 72.8 g의 세파드록실을 수득하였다(84.7% (w/w) 수율). 세파드록실 결정의 CIE b값은 4.52였다.
실시예 3
색 안정성 시험
4.1 스트레스 조건: 40℃에서 저장
참고 실험 A의 1단계 결정화 방법 및 본 발명에 따른 2단계 결정화 방법에 의해 수득된 세파드록실(CDX) 결정을 40℃의 온도에서 저장하였다. 서로 다른 세파드록실 결정의 CIE b값을 표 1에 도시된 바와 같은 서로 다른 시간 간격에서 측정하였다. CDS(1) 내지 (3)을 3개의 서로 다른 결정화 방법으로부터 수득하였다.
주
 1단계 결정화 방법에서 수득된 CDX 결정의 CIE b값 2단계 결정화 방법에서 수득된 CDX 결정의 CIE b값
CDX(1) CDX(2) CDX(3)
0 6.2 4.8 4.4 3.1
2 10.0 - 4.8 3.0
4 13.2 6.6 5.1 4.6
6 15.6 - - -
8 17.0 9.1 - -
12 14.2 10.4 - -
14 18.2 - - -
18 18.6 - - -
20 19.1 12.4 - -
24 20.0 12.9 - -
-: 측정되지 않음
4.2 25℃에서 저장
참고 실험 A의 1단계 결정화 방법 및 본 발명에 따른 2단계 결정화 방법에 의해 수득된 세파드록실 결정을 25℃의 온도에서 저장하였다. CIE b값을 표 2에 도시된 바와 같은 서로 다른 시간 간격에서 측정하였다.
25℃에서의 비교용 색 안정성
달 1단계 결정화 방법의 CIE b 2단계 결정화 방법의 CIE b
0 6.2 4.8
3 14.0 5.8
6 14.7 6.0
9 15.1 6.3
12 15.5 -
18 17.7 -
-: 측정되지 않음
표 1 및 2의 결과는, 세파드록실 결정을 25℃ 및 40℃에서 저장하였을 때, 본 발명에 따른 2단계 결정화 방법을 이용하여 수득된 세파드록실 결정의 CIE b값이 1단계 결정화 방법을 이용하여 수득된 세파드록실 결정의 CIE b값보다 더 낮게 유지되었음을 보여준다. 따라서, 본 발명에 따른 방법을 이용하여 제조된 세파드록실 결정의 색 안정성은 참고 실험 A의 1단계 결정화 방법을 이용하여 제조된 경우보다 더 높다.

Claims (9)

  1. (a) 적합한 적정제를 이용하여 세파드록실의 수용액의 pH가 7 내지 9가 되게 하는 단계; 및
    (b) pH를 5 내지 6.5의 값으로 낮추어 결정 형태의 세파드록실의 현탁액을 수득하는 단계
    를 포함하는, 결정 형태의 세파드록실을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a) 및 단계 (b)를 5 내지 25℃의 온도에서 수행하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 (b)에서 pH를 낮추는 단계를 20 내지 60분의 시간 이내에 수행하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계 (b)에서 수득된 물(水) 중의 결정 형태의 세파드록실의 현탁액을 10 내지 120분 동안 교반하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    결정 형태의 세파드록실을 단계 (b)에서 수득된 현탁액으로부터 단리하는 방법.
  6. 삭제
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