FI80042B - Antibiotika. - Google Patents

Description

1 80042

Menetelmä natriumkefuroksiimin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää natriumkefuroksiimin valmistamiseksi.

5 GB-patenttijulkaisussa 1 453 049 esitetty ja sen vaatimusten kohteena oleva kefuroksiimi, (6R,7R)-7-^Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido^-3-karbamoyylioksi-metyylikef-3-eemi-4-karboksyylihappo on arvokas laajaspekt-rinen antibiootti, jolle on ominaista suuri aktiivisuus 10 monenlaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, jota ominaisuutta voimistaa yhdisteen erittäin suuri stabiilisuus eräiden gram-negatiivisten mikro-organismien tuottamia y4-laktamaaseja vastaan.

Lääketieteessä ja eläinlääketieteessä kefuroksiimia 15 voidaan antaa myrkyttömänä johdannaisena, so. johdannaisena, joka annettavana annoksena on fysiologisesti hyväksyttävä. Tällaisia myrkyttömiä johdannaisia ovat edullisesti sellaiset suolat, esimerkiksi alkalimetalli-, maa-alkalimetalli-ja orgaaniset amiinisuolat, jotka steriilin pyrogeenivapaan 20 veden kanssa sekoitettaessa muodostavat ruiskeisiin soveltuvia vesiliuoksia tai -suspensioita. GB-patenttijulkaisussa 1 453 049 kefuroksiimin natriumsuolaa kuvataan aineeksi, joka soveltuu hyvin ruiskeina annettavaksi, ja se tunnustetaan nykyään antibiootiksi, jolla on huomattava merkitys.

25 Yksinkertaisuuden vuoksi tätä natriumsuolaa kutsutaan jäljempänä natriumkefuroksiimiksi.

Hakijan nimissä olevassa GB-patenttijulkaisussa 2 043 070 on esitetty menetelmä natriumkefuroksiimin valmistamiseksi käyttäen lähtöaineena (6R,7R)-(z-2-(fur-30 2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-3-hydroksimetyylikef-3-eemikarboksyylihappoa, joka menetelmä käsittää tämän yhdisteen reaktion triklooriasetyyli-isosyanaatin kanssa, jota seuraa tuotteen käsitteleminen alkoholilla ja nat-rium-2-etyyliheksanoaattiliuoksella. Vaikka tällä reaktiol-35 la on, sen sisältämien vaiheiden vähäisen lukumäärän ja sen kaikenpuolisen yksinkertaisuuden vuoksi, muutamia etuja aikaisemmin esitettyihin menetelmiin verrattuna, on yhä olemassa tarve kyetä valmistamaan puhtaampaa tuotetta; sekä vielä yksinkertaisemman ja taloudellisemman menetel män, jolla se on mahdollista saada aikaan, tarve.

2 80042 GB-patenttijulkaisun 2 043 070 mukainen menetelmä vaatii erityisesti spesifisenä vaiheena alkoholin lisäämisen tuotteeseen emäksen läsnä ollessa suojaavan ryhmän al-koholisoimiseksi. Tämä synnyttää monikomponenttisen orgaa-5 nisen liuotinseoksen, josta natriumkefuroksiimi kiteytyy solvaattina, tavallisesti tetrahydrofuraanisolvaattina ja tämä solvaatti on kuivattava natriumkefuroksiimin aikaansaamiseksi.

Nyt on onnistuttu keksimään menetelmä natriumke-10 furoksiimin valmistamiseksi puhtaampana ja paljon tätä aikaisempaa menetelmää yksinkertaisemmin. Tällä uudella menetelmällä on mahdollista tuottaa natriumkefuroksii-mia, jonka puhtausaste on riittävän korkea, jotta sitä voidaan käyttää suoraan lähtöaineena sellaisen natriumkefurok-15 siimin valmistuksessa, joka puhtautensa puolesta soveltuu hyvin käytettäväksi erittäin puhtaiden ja steriilien kaupallisten tuotteiden valmistamiseen tai käyttää lähtöaineena, josta muita arvokkaita farmaseuttisia tuotteita voidaan valmistaa korkealla saannolla ja erittäin puhtaina. Muita 20 erityisen arvokkaita farmaseuttisia tuotteita, joita voidaan valmistaa tämän keksinnön mukaisesti valmistetusta nat-riumkefuroksiimista, ovat kefuroksiimiesterit, kuten kefurok-siimin 1-asetoksietyyliesteri (kefuroksiimi-aksetiili). Tätä ei ole helppo saada aikaan edellä mainitun GB-patenttijul-25 kaisun 2 043 070 mukaista tuotetta käyttäen.

Keksintö tarjoaa käytettäväksi menetelmän natriumkefuroksiimin valmistamiseksi erittäin puhtaana, joka menetelmä käsittää (6R,7R)-7-/’Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidq7-3-hydroksimetyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon reak-30 tion halogeenisulfonyyli-isosyanaatin kanssa alkyyliase- 3 80042 taattiliuottimessa, tarkoituksenmukaisesti -25 - +25°C:n lämpötilassa, syntyvän välituotteen hydrolyysin, edullisesti in situ ja tarkoituksenmukaisesti 10-30°C:n lämpötilassa, natriumkefuroksiimituotteen muodostamisen heikon hapon nat-5 riumsuolaa lisäämällä ja natriumkefuroksiimin eristämisen erittäin puhtaana.

Alkyyliasetaattiliuotin, jossa reaktio halogeenisul-fonyyli-isosyanaatin kanssa tapahtuu, on edullisesti alempi (esim. C^_4~) alkyyliasetaatti, esimerkiksi metyyli- tai 10 etyyliasetaatti. Halogeenisulfonyyli-isosyanaatti on edullisesti kloorisulfonyyli-isosyanaatti.

Reaktio toteutetaan edullisesti noin -15 - -5°C:ssa.

Hydrolyysi, joka on osana kokonaisprosessia, toteutetaan edullisesti lisäämällä reaktioseokseen vesiväliainetta. 15 Vesiväliaineena on edullisesti vesi, vaikka veden ja sopivan orgaanisen liuottimen, kuten ketonin, esimerkiksi asetonin, seostakin voidaan käyttää. Vesiväliaine on edullista lisätä nopeasti reaktioseokseen. Hydrolyysi toteutetaan edullisesti 10-25°C:ssa.

20 Heikon hapon suola, jota voidaan käyttää edellä esi tetyssä menetelmässä natriumkefuroksiimisuolan muodostamiseksi, on edullisesti sellaisen hapon, jonka pK -arvo on suurempi kuin 3,5, natriumsuola. Suola on edullisesti karb-oksyylihapposuola, erityisesti C2_^^-alkaanihapposuola, 25 joista esimerkkejä ovat natriumasetaatti, natriumpropionaat-ti, natriumlaktaatti ja natrium-2-etyyliheksanoaatti viimeksi mainitun ollessa erityisen edullinen. Suola voidaan lisätä hydrolyysituotteen liuokseen joko kiinteänä tai liuotettuna orgaaniseen liuottimeen, kuten alempaan alkyylies-30 teriin, alkoholiin tai ketoniin, esimerkiksi metyyli- tai etyyliasetaattiin, etanoliin tai asetoniin; tai veteen.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä tuotettu natriumkefuroksiimi on erittäin puhdasta; puhtausaste ylittää usein 90 paino-% (korjaamaton liuotinjäännösten osalta). 35 Sellainen aine soveltuu erittäin hyvin jatkoprosessiin, esimerkiksi erittäin puhtaan steriilin kefuroksiimin 4 80042 valmistukseen tai kefuroksiimin esterin, kuten kefuroksii-min 1-asetoksietyyliesterin (kefuroksiimiaksetiilin), valmistamiseen puhtausasteeltaan korkeana.

Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavissa esimerkeissä, 5 jotka eivät ole keksintöä rajoittavia. Kaikki lämpötilat annetaan Celsius-asteina.

Esimerkki 1

Natriumkefuroksiimi

Liuokseen, joka sisälsi trietyyliamiinia (10 ml) me-10 tyyliasetaatissa (3,7 1), lisättiin kloorisulfonyyli-isosya-naattia (226 ml). Tulokseksi saatu kirkas liuos jäähdytettiin -15°C:seen, ja siihen lisättiin 10 minuutin aikana -15°C:seen esijäähdytetty suspensio, joka sisälsi (6R,7R)- 3-hydroksimetyyli-7-/Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoaset-15 amidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (763 g) metyyliasetaa-tissa (2,3 1). Kiinteän aineen jäännökset huuhdottiin mukaan metyyliasetaatilla (700 ml). Seosta sekoitettiin -5°C:ssa 30 minuuttia; kirkas liuos saatiin 10 minuutin kuluttua. Reaktioseokseen lisättiin nopeasti 18°C:eista vettä 20 (1,2 1), jolloin lämpötila kohosi nopeasti 10°C;seen ja sit ten hitaasti 17°C:seen. Seosta sekoitettiin 15°C:ssa 60 minuuttia, jolloin saatiin sakea valkoinen suspensio. Lisättiin metyyliasetaattia (3,6 1) ja sen jälkeen tasaisella nopeudella liuos, joka sisälsi natriumhydroksidia (288 g) 25 vedessä (5,2 1). Näin saatiin kirkas, kahdesta faasista koostuva seos, jonka lämpötila oli 26°C ja pH 2,35. Kerrokset erotettiin ja ylempi, orgaaninen kerros pestiin liuoksella, joka sisälsi natriumkloridia (600 g) vedessä (2 1). Kumpikin vesikerros pestiin erikseen metyyliasetaatilla (2 1).

30 Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, niitä sekoitettiin Norit SX Plus -aktiivihiilen (76 g) kanssa 30 minuuttia, seos suodatettiin Hyflo Supercel -kerroksen läpi ja kerros pestiin metyyliasetaatilla (1,5 1). Suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja niitä sekoitettiin 20°C:ssa, samalla kun lisättiin 20 mi-35 nuutin aikana liuos, joka sisälsi natrium-2-etyyliheksanoaat-tia (388 g) metyyliasetaatin (2 1) ja veden (40 ml)

II

5 80042 seoksessa, jolloin saatiin valkoinen suspensio, jonka pH oli 5,5. Suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin ja kakkua pestiin metyyliasetaatilla (5 x 1 1) ja kuivattiin imulla ja sitten 30°C:ssa alipai-5 neessa 24 tuntia, jolloin saatiin natriumkefuroksiimia (851,9 g); = +60° (c = 0,5; 0,1 M puskuri (pH 4,5); x (H~0) = 273 nm (E^ = 387); epäpuhtauksia HPLC:n mu- "max 2 1cm kaan 2,0 paino-%. Puhtausaste (HPLC) 92 paino-%; vesipitoisuus (Karl Fischer) 2,8 paino-%; liuottimia (GLC) 0,5 pai-10 no-%.

Esimerkki 2

Natriumkefuroksiimi -10°C:seen esijäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi trietyyliamiinia (1,5 ml) etyyliasetaatissa (280 ml) ja jo-15 ta sekoitettiin, lisättiin kloorisulfonyyli-isosyanaattia (39,0 ml), jolloin seoksen lämpötila kohosi 0°C:seen. Tämä seos jäähdytettiin uudelleen -10°C:seen ja siihen syötettiin painetypen avulla -12°C:seen esijäähdytetty suspensio, joka sisälsi (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-/Z-2-(fur-2-yyli)-20 2-metoksi-iminoasetamidq/kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (114,4 g) etyyliasetaatissa (350 ml). Kiinteän aineen jäännösten läpihuuhtomiseen käytettiin etyyliasetaattia (60 ml). Reaktioseoksen lämpötila kohosi 0°C:seen. Seosta sekoitettiin 0-3°C;ssa 40 minuuttia, jolloin saatiin kirkas liuos, 25 joka syötettiin painetypen alla 2,5 minuutin aikana veden (180 ml) ja asetonin (300 ml) seokseen, joka oli esijäähdy-tetty 8°C;seen ja jota sekoitettiin. Putken huuhtomiseen käytettiin etyyliasetaattia (60 ml). Seoksen lämpötila kohosi vähitellen 25°C:seen ja noin 10 minuutin kuluttua muo-30 dostui rakeinen harmahtava sakka. Sekoittamista jatkettiin yhteensä 60 minuuttia, ennen kuin lisättiin asetonia (450 ml) ja sen jälkeen viiden minuutin aikana 5°C;seen esijäähdytetty liuos, joka sisälsi natriumhydroksidia (48 g) vedessä (300 ml). Näin saatiin kirkas, kahdesta faasista 35 koostuva seos, jonka lämpötila oli 29°C ja pH 2,2. Kerrokset erotettiin ja ylempi, orgaaninen kerros pestiin 6 80042 liuoksella, joka sisälsi natriumkloridia (90 g) vedessä (300 ml). Kummallekin vesikerrokselle tehtiin erikseen ta-kaisinuutto samalla määrällä etyyliasetaattia (150 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja niitä sekoitettiin SS 110 5 -aktiivihiilen (11,5 g) kanssa yksi tunti. Aktiivihiili poistettiin suodattamalla seos Hyflo Supercel -kerroksen läpi, joka pestiin asetonin (150 ml) ja etyyliasetaatin (150 ml) seoksella, joka käytettiin kahdessa erässä ja suo-dos ja pesuliuos yhdistettiin. Natrium-2-etyyliheksanoaatti 10 (54,9 g) liuotettiin asetonin (300 ml) ja veden (3 ml) seokseen ja liuos tehtiin kirkkaaksi suodattamalla se Hyflo Supercel -kerroksen läpi, joka pestiin asetonilla (150 ml). Pesuliuos ja suodos yhdistettiin ja lisättiin 25 minuutin aikana kefuroksiimiliuokseen, jota sekoitettiin, jolloin 15 saatiin suspensio, jonka pH oli 6,3. Suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin ja kakkua pestiin asetonilla (4 x 150 ml) ja kuivattiin imulla 10 minuuttia ja sitten alipaineessa 20°C:ssa, jolloin saatiin natriumkefuroksiimia (130,25 g); = +60° (0,1 M pusku- 20 ri pH 4,5); \ (H~0= = 273 nm (e!J* = 382); epäpuhtauksia nidX Z I Cu\ HPLC:n mukaan 1,8 paino-%. Puhtausaste (HPLC) 92 paino-%; vesipitoisuus (Karl Fischer) 2,6 paino-%; liuottimia (GLC) 0,75 paino-%.

Il

Claims (8)

1. Menetelmä natriumkefuroksiimin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (6R, 7R)-1-(7,-2- (fur-2-yyli)-2- 5 metoksi-iminoasetamido7-3-hydroksimetyylikef-3-eemi-4-karb-oksyylihapon annetaan reagoida halogeenisulfonyyli-isosya-naatin kanssa alkyyliasetaattiliuottimessa, syntyvä välituote hydrolysoidaan, muodostetaan natriumkefuroksiimi lisäämällä heikon hapon natriumsuolaa ja natriumkefuroksiimi 10 eristetään erittäin puhtaana.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysi toteutetaan in situ.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyyliasetaattiliuotin on 15 metyyliasetaatti tai etyyliasetaatti.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogeenisulfonyy- li-isosyanaatti on kloorisulfonyyli-isosyanaatti.

5. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (6R,7R)- T-lZ-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamid^/-3-hydroksime-tyylikef-3-eemi-4-karboksyylihapon reaktio halogeenisulfonyy-li-isosyanaatin kanssa toteutetaan lämpötilassa -25°C -+25°C.

6. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että välituotteen hydrolyysi toteutetaan lämpötilassa 10°C - 30°C.

7. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että välituot- 30 teen hydrolyysi toteutetaan vedessä tai veden ja ketonin seoksessa.

7 80042

8. Minkä tahansa edellä esitetyn patenttivaatimuksen . . mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium- kefuroksiimisuolan muodostamiseen käytettävä heikon hapon 35 suola on natrium-2-etyyliheksanoaatti. 8 80042