DK164508B - Fremgangsmaade til fremstilling af natriumcefuroxim - Google Patents

Description

i

DK 164508 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde · til fremstilling af natriumcefuroxim.

Cefuroxim, dvs. (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-3-karbamoyloxymetyl-ceph-3-em-4-karboxylsyre, 5 som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.453.049 er et værdifuldt bredspektret antibiotikum som udmærker sig ved høj aktivitet mod en lang række forskellige grampositive og gramnegative organismer, og denne egenskab forøges af forbindelsens meget høje stabilitet mod 6-laktamaser der frembringes 10 af forskellige gramnegative mikroorganismer.

Cefuroxim kan indgives i human- eller veterinærmedicinen i form af et ugiftigt derivat, dvs. et derivat som er fysiologisk acceptabelt i de doser ved hvilke det anvendes. Sådanne ugiftige derivater indbefatter hensigtsmæssigt sådanne sal-15 te, fx alkalimetlasalte, jordalkalimetalsalte og salte med organiske baser,som efter blanding med sterilt, pyrogenfrit vand danner vandige opløsninger eller suspensioner til injektion. I britisk patentskrift nr. 1.453.049 er natriumsaltet af cefuroxim beskrevet som et stof der er velegnet til indgift 20 ved injektion, og det er nu anerkendt som værende et antibiotikum af overordentlig høj værdi. Af praktiske grunde benævnes dette natriumsalt i det følgende natriumcefuroxim.

I britisk patentskrift nr. 2043070 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af natriumcefuroxim, ud-25 gående fra (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamidoJ- 3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre, ved hvilken man omsætter denne forbindelse med trikloracetylisocyanat efterfulgt af behandling af produktet med en alkohol og en opløsning af natrium-2-ætylhexanoat. Mens denne reaktion har en række for-30 dele i sammenligning med tidligere foreslåede fremgangsmåder, i betragtning af det lille antal trin der indgår og fremgangsmådens almene enkelhed, er der stadig behov for at have mulighed for at fremstille et renere produkt samt for en endnu enklere og mere økonomisk fremgangsmåde der kan føre til stoffet.

35 Navnlig skal det nævnes at fremgangsmåden ifølge britisk patentskrift nr. 2043070 fordrer som et særligt trin at der til produktet sættes en alkohol i nærværelse af en base for at alkoholysere beskyttelsesgruppen. Dette fører til dannel-

DK 164508 B

2 se af et mangekomponents organisk opløsningsmiddelsystem fra -hvilket natriumcefuroxim udkrystalliserer som solvat, sædvanligvis tetrahydrofuransolvatet, og dette solvat må tørres for at opnå dannelse af natriumcefuroxim.

5 Det er nu lykkedes at finde frem til en fremgangsmåde til fremstilling af natriumcefuroxim med højere renhedsgrad og ved hvilken man undgår meget af komplikationen ved denne tidligere proces. Den nye fremgangsmåde er faktisk i stand til at tilvejebringe natriumcefuroxim i en renhedsgrad som 10 er tilstrækkelig høj til at tillade dets direkte anvendelse som udgangsmateriale enten til fremstilling af natriumcefuroxim i en renhed som er i høj grad egnet som indgangsmateriale til fremstilling af et højrent sterilt kommercielt produkt, eller det kan bruges som udgangsmateriale fra hvilket andre værdi-15 fulde farmaceutiske produkter kan fremstilles i højt udbytte og med høj renhed. Andre særlig værdifulde farmaceutiske produkter, der kan fremstilles ud fra natriumcefuroxim fremstillet ved fremgangsmåden i den foreliggende opfindelse, er cefuroximestere såsom 1-acetoxyætylesteren af cefuroxim 20 (cefuroxim axetil). Dette kan ikke let opnås ved anvendelse af produktet ifølge britisk patentskrift nr. 2043070.

I overensstemmelse hermed består fremgangsmåden til fremstilling af natriumcefuroxim med høj renhed ifølge opfindelsen i at man omsætter (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-25 metoxyimino-acetamido]-3-hydroxymetylceph-3-em-4-karboxylsyre med et halogensulfonylisocyanat i et alkylacetat-opløsnings-middel, hensigtsmæssigt ved en temperatur fra -25°C til +25°C, hydrolyserer det resulterende mellemprodukt, fortrinsvis in situ ved en temperatur hensigtsmæssigt på fra +10°C til +30°C, 30 danner natriumcefuroxim-produktet ved tilsætning af natriumsaltet af en svag syre og isolerer natriumcefuroxim med høj renhed.

Det alkylacetat-opløsningsmiddel, i hvilket reaktionen med halogensulfonylisocyanat finder sted, er hensigtsmæssigt 35 et lavere alkylacetat, fx med 1-4 kulstofatomer i alkylgrup-pen, fx metyl- eller ætylacetat. Halogensulfonylisocyanatet er hensigtsmæssigt klorsulfonylisocyanat.

DK 164508B

3

Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur fra --15°C til -5°C.

Den hydrolyse som udgør en del af hele processen udføres fortrinsvis ved at man sætter et vandigt medium til reak-5 tionsblandingen. Det vandige medium er fortrinsvis vand selv om der også kan bruges en blanding af vand og et passende organisk opløsningmiddel som fx en keton såsom acetone. Det er hensigtsmæssigt at sætte det vandige medium hurtigt til reaktionsblandingen. Det er hensigtsmæssigt at udføre hydrolysen 10 ved fra 10 til 25°C.

Det salt af en svag syre,som bruges til dannelse af natriumcefuroximsaltet ved den foreliggende fremgangsmåde,er hensigtsmæssigt natriumsaltet af en syre med en pKa-værdi på over 3,5. Saltet er fortrinsvis et salt af en karboxylsyre, 15 navnlig en C2-io al^ansyre °S eksempler på sådanne salte er natriumacetat, natriumpropionat, natriumlaktat og natrium-2-ætylhexanoat hvoraf sidstnævnte foretrækkes i særlig grad.

Saltet kan sættes til en opløsning af det ved hydrolysen fremkomne produkt, enten som et fast stof eller som en opløs-20 ning i et organisk opløsningsmiddel såsom en lavtkogende al-kylester, alkohol eller keton, fx metyl- eller ætylacetat, ætanol eller acetone, eller i vand.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede natriumcefuroxim er højrent og har hyppigt en renhedsgrad på 25 over 90% masse/masse (m/m) (ikke korrigeret for tilbageværende opløsningsmidler). Sådant materiale er yderst velegnet til yderligere behandling som fx til fremstilling af højrent sterilt cefuroxim eller en ester af cefuroxim såsom cefuroxim- 1-acetoxyætylester (cefuroxim axetil) med høj grad af renhed.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende beskrives mere udførligt ved nogle eksempler.

Eksempel 1 35 Natriumcefuroxim 226 ml klorsulfonylisocyanat sattes til en opløsning af 10 ml triætylamin i 3,7 1 metylacetat. Den resulterende klare opløsning afkøledes til -15°C og i løbet af 10 minutter

DK 164508 B

4 tilsattes der en suspension af 763 g (6R,7R)-3-hydroxymetyl--7-[Z-2-(fur-2-y1)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karb-oxylsyre i 2,3 1 metylacetat som i forvejen var afkølet til -15°C. Det tilbageværende faste stof skylledes med 700 ml 5 metylacetat. Blandingen omrørtes ved -5°C i 30 minutter idet der opnåedes en klar opløsning efter 10 minutter. Der sattes hurtigt 1,2 liter ved en temperatur på 18°C til reaktionsblandingen, temperaturen steg hurtigt til 10°C og derefter langsomt til 17°C. Blandingen omrørtes i 60 minutter ved 10 15°C til frembringelse af en tyk, hvid suspension. Der tilsattes 3,6 1 metylacetat efterfulgt af rolig tilsætning af en opløsning af 288 g natriumhydroxyd i 5,2 1 vand. Dette gav en klar tofaset blanding ved 26°C med en pH-værdi på 2,35. Lagene adskiltes og det øvre, organiske lag vaskedes med en 15 opløsning af 600 g natriumklorid i 2 liter vand. De to vandige lag vaskedes i rækkefølge med 2 1 metylacetat. De orga- (r) niske lag forenedes, omrørtes med 76 g "Norit" w SX Plus trækul i 30 minutter og filtreredes gennem et leje af "Hyflo" ® Supercel, idet lejet vaskes med 1,5 1 metylacetat. Filtratet 20 og vaskevæskerne forenedes og omrørtes ved 20°C mens der i løbet af 20 minutter tilsattes en opløsning af 388 g natrium- 2-ætylhexanoat i en blanding af 2 liter metylacetat og 40 ml vand til frembringelse af en hvid suspension med en pH-værdi på 5,5. Suspensionen omrørtes i 10 minutter og filtreredes 25 hvorpå filterkagen vaskedes med 5x1 liter metylacetat, sugedes tør og tørredes ved 30°C i vakuum i 24 timer; der vandtes 851,9 g natriumcefuroxim. [a]^0= +60° (c=0,5 i 0,1M pH 4,5 puffer); xmax (H20) 273 nm ^Eicm= ^87); bedømt ved HPLC androg urenheder 2,0% m/m. Bedømmelse ved HPLC viste 3092% m/m; vandindhold (Karl Fischer) 2,8% m/m; Opløsningsmidler (g.l.c.) 0,5% m/m.

Eksempel 2 35 Natriumcefuroxim 39,0 ml klorsulfonylisocyanat sattes til en omrørt opløsning af 1,5 ml triætylamin i 280 ml ætylacetat som var afkølet i forvejen til -10°C, og blandingens temperatur steg.

DK 164508 B

5 til 0°C. Denne blanding genafkøledes til -10°C og ved nitro-· gentryk indblæstes der en i forvejen til -12°C afkølet suspension og 114,4 g (6R,7R)-3-hydroxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre i 350 ml 5 ætylacetat. Der brugtes 60 ml ætylacetat til at gennemvaske det tilbageværende faste stof. Reaktionsblandingens temperatur steg til 0°C. Blandingen omrørtes ved 0-3°C i 40 minutter til frembringelse af en klar opløsning, der under nitrogentryk i løbet af 2,5 minutter indblæstes i en omrørt 10 blanding af 180 ml vand og 300 ml acetone, i forvejen afkølet til 8°C. Der brugtes 60 ml ætylacetat som ledningsvask. Blandingens temperatur steg gradvis til 25°C og efter ca. 10 minutter dannede der sig et kornet, smudsifghvidt bundfald. Omrøringen fortsattes i ialt 60 minutter før der tilsat-15 tes 450 ml acetone efterfulgt i løbet af 5 minutter af en i forvejen til 5°C afkølet opløsning af 48 g natriumhydroxyd i 300 ml vand. Dette gav en klar to-faset blanding ved 29°C med en pH-værdi på 2,2. Lagene adskiltes og det øvre, organiske lag vaskedes med en opløsning af 90 g natriumklorid i 20 300 ml vand. De to vandige lag tilbageekstraheredes i rækkefølge med samme portion på 150 ml ætylacetat. De organiske lag forenedes og omrørtes med 11,5 g "SS 110" trækul i 1 time. Trækullet fjernedes ved filtrering på et leje af "Hyflo" ^ Supercel filterhjælp, der vaskedes med en blanding af 150 ml 25 acetone og 150 ml ætylacetat der tilførtes i to dele idet filtratet og vaskevæsken forenedes. 54,9 g natrium-2-ætyl-hexanoat opløstes i en blanding af 300 ml acetone og 3 ml vand og opløsningen klaredes ved filtrering gennem et leje af "Hyflo" ® Supercel, der vaskedes med 150 ml acetone. Kom-30 binationen af vaskevæske og filtrat sattes i løbet af 25 minutter til den omrørte cefuroximopløsning til frembringelse af en suspension med en pH-værdi på 6,3. Suspensionen omrørtes i 10 minutter og filtreredes og filterkagen vaskedes ved udskiftning med 4 x 150 ml acetone, sugedes tør i 20 minut-35 ter og tørredes i vakuum ved 20°C til dannelse af 130,25 g natriumcefuroxim. [a]^= +60° (c = 0,5 i 0,1M pH 4,5 puffer); xmax (H20) 273 nm (Elcm = 382^? urenheder 1,8% m/m bedømt

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af natriumcefuroxim, kendetegnet ved at man omsætter (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph-3-em- 4-karboxylsyre med et halogensulfonylisocyanat i et alkylace-tat-opløsningsmiddel, hydrolyserer det resulterende mellem-10 produkt, danner natriumcefuroxim ved tilsætning af natriumsaltet af en svag syre og isolerer natriumcefuroximet med høj renhed.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at hydrolysen udføres in situ.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at der som alkylacetat-opløsningsmiddel bruges metylacetat eller ætylacetat.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at der som halogen- 20 sulfonylisocyanat bruges klorsulfonylisocyanat.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at omsætningen af (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetylceph- 3-em-4-karboxylsyre med halogensulfonylisocyanatet udføres 25 ved en temperatur på fra -25°C til +25°C.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at hydrolysen af mellemproduktet udføres ved en temperatur på fra +10°C til +30°C.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de fore-30 gående krav, kendetegnet ved at hydrolysen af mellemproduktet udføres i vand eller i en blanding af vand og en keton.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at det salt af en 35 svag syre, der bruges til dannelse af natriumcefuroximsalt, er saltet af en alkansyre med 2-10 kulstofatomer.