NO147565B

NO147565B - Fremgangsmaate for fremstilling av derivater av 6-aminopenicillansyre

Info

Publication number: NO147565B
Application number: NO740341A
Authority: NO
Inventors: Frantz Johannes Lund
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1973-02-02
Filing date: 1974-02-01
Publication date: 1983-01-24
Also published as: FI60017B; ES422873A1; HU167788B; ATA33074A; AT329178B; DK141754C; CA1014549A; DK141754B; DE2404587A1; PL88593B1; SE412392B; AU475538B2; AR202703A1; AU6505574A; FI60017C; DE2404587C2; GB1417099A; NO740341L; YU20374A; NO147565C

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 6-aminopenicillansyre.

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av derivater av o-aminopenicillansyre.

Forbindelsene som fremstilles etter fremgangsmåten ifolge nærværende oppfinnelse har den generelle formel hvor R^, R_ og R., er like eller forskjellige substituenter og hver betyr et C2_~ C4 alkylradikal eller en fenyl- eller benzylgruppe, idet R^ dessuten kan bety hydrogen' og R-^ og R£ sammen med nitrogenatomet kan bety en 5-8 leddet heterocyklisk ring, hvori et av leddene kan være et oksygenatom.

Forbindelsene med formel I kan isoleres som zwitterion eller som et salt, f.eks. alkalimetallsalter og ammonium-eller amin-saltene, eller salter med sterke syrer, såsom saltsyre, fosforsyre, salpetersyre, p-toluensulfonsyre, vinsyre eller maleinsyre.

Salter kan også fremstilles med andre antibiotika med sur eller basisk karakter, og da spesielt med sure antibiotika, med hvilke nærværende forbindelser danner synergistiske blandinger, som f.eks. penicilliner.

Det er hensiktsmessig å anvende syrer som danner salter med de fremstilte forbindelser, og som har øn-

skede egenskaper med hensyn til absorpsjon og bruk i klinisk praksis. Eksempler på slike salter er pamoat eller nafsylat, eller salter som inneholder probenecid, hvorved sistnevnte forbindelse forsinker utskillelsen av de aktive forbindelsene, som resulterer i forlenget virkning.

De fremstilte forbindelser anvendes hensiktsmessig for par-enteral behandling.

Således administreres forbindelsene med fordel ved injeksjon av en vandig, steril losning eller suspensjon av selve zwitterionet eller av et egnet salt derav alene eller i kombinasjon med en buffer.

Forbindelsene med formel I har hittil blitt fremstilt som beskrevet i de britiske patenter nr. 1.293.590 og 1.315.566, nemlig ved å la et reaktivt derivat av et amid eller et tio-amid med den generelle formel II

hvor y R2 og har oven angitte betydning, og

hvor R^ betyr 0 eller S,

f.eks. en forbindelse med den generelle formel (III)

hvor R^, R2 og R^ har oven angitte betydning, og

hvor Alk betyr et lavere alkylradikal,

reagere med et 6-aminopenicillansyre-derivat med den generelle formel IV

hvor R^ betyr en usubstituert elJLer

substituert alkyl- eller aralkylgruppe5 eller med en silylester av 6-aminopenicillansyre.

Når -COOR^ betyr en estergruppe må reaksjonen følges av en avspaltning av nevnte estergruppe for derved å gi forbindelsene med formel I.

Man har nå funnet at forbindelsene med formel I med fordel

kan fremstilles ved å la et reaktivt derivat av en forbindelse med formel II

reagere med et salt av 6-aminopenicillansyre ("6-APA"),

og fremgangsmåten er særpreget ved det som er angitt i kravets karakteriserende del.

Det er overraskende at nærværende fremgangsmåte resulterer i utmerkede utbytter (ca. 70 til 90%) og produkter med hoy renhet, da det er velkjent at reaktive derivater av amider ofte reagerer med syrer. således kan syreamidhalogenider reagere med syrer under dannelse av syrehalogenider, mens syreamidacetaler kan danne estere under en slik reaksjon.

Videre er nærværende fremgangsmåte enklere enn tidligere kjente metoder. Den kan gjennomfores i ett trinn, mens tidligere fremgangsmåter omfatter fremstillingen av f.eks. en silylester eller en benzylester av 6-APA, etterfulgt av en overfor-ing i amidinopenicillansyre-esteren og til slutt avspaltning av estergruppen.

Reaksjonen utfores i ett trinn ved å opplose eller suspendere reaktantene i et organisk losningsmiddel, fortrinnsvis i fravær av vann på grunn av at de reaktive derivatene av forbindelsene med formel II hydrolyseres i nærvær av vann.

Reaksjons-betingelsene avhenger av de anvendte reaktantene, og

er derfor beskrevet mer i detalj i det følgende.

Når man i nærværende fremgangsmåte anvender et syreamidacetal som reaktant, så er det foretrukne reaksjonsmedium metylenklorid, kloroform, aceton med en mindre mengde formamid, metanol og metylformat. I de første tre reaksjonsmedier er det nødvendig med nærvær av et sterkt tertiært amin for å oppnå de ønskede utbytter av forbindelsene med formel I med høy renhet, mensff-eks. i metanol kan reaksjonen utføres uten tilsetning av et separat tertiært amin på grunn av det faktum at det svakt alkaliske syreamidacetalet er i stand til å danne et salt med "6-APA" i dette medium.

Som eksempler på sterke tertiære aminer, som kan anvendes ifølge ovenstående, kan nevnes trietylamin, og N,N-diisopropyl-etylamin, mens f.eks. pyridin, N-metylmorfolin eller trietanol-amin er for svake for dette formål.

Den ovenstående reaksjon kan utføres ved anvendelse av ekvivalente mengder av reaktantene, men det foretrekkes imidlertid å anvende et mindre overskudd av syreamidacetalet og av det tertiære aminet (i bqgge tilfeller ca. 20 - 30%). Som utgangsmateriale er det naturligvis mulig å anvende et salt av "6-APA" og det tertiære aminet, enten ved å anvende et salt som er tidligere fremstilt, eller ved å la "6-APA" reagere delvis med det tertiære aminet før tilsetning av syreamidacetalet. Reaksjonen utføres ved ca. romtemperatur eller under denne, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0

og 5°C, men reaksjonen kan utføres ved ennå lavere temperaturer, f.eks. ved ca. -25°C. Reaksjonstiden avhenger av temperaturen og det anvendte reaksjonsmediet og om et tertiært amin er anvendt eller ikke. Den vil vare fra 1 -

6 timer.

Når i nærværende metode et di-lavere-alkylsulfatkompleks anvendes som reaktant, så er det foretrukne reaksjonsmedium metylenklorid eller metanol. Her er det nødvendig å anvende i det minste en ekvivalent av et sterkt tertiært amin for å beskytte (3-laktamringen i sluttforbindelsen med formel I og i "6-APA" mot di-laverealkylsulfatkomplekset, som ellers vil fore til en åpning av nevnte (3-laktamring. Det foretrekkes å anvende ca. 1,5 - 3 ekvivalenter av det tertiære aminet, og et overskudd av di-lavere-alkylsulfat-komplekset (ca. 20 - 30%). Ved å anvende metylenklorid som reaksjonsmedium er det hensiktsmessig å la det meste av "6-APA" opplose seg som et tertiært aminsalt for tilsetning av di-laverealkylsulfatkomplekset. Den foretrukne reaksjonstemperatur er 0 - 5°C, men såvel hoyere (ca. romtemperatur) som lavere temperaturer (ca. -10°C) kan anvendes. Reaksjonstiden avhenger av temperaturen, reaksjonsmediet og de anvendte reaktanter, og vil beløpe seg til 1-6 timer.

Når det i nærværende fremgangsmåte anvendes et syreamid-halogenid som reaktant, kan bare metylenklorid, kloroform og et lignende inert reaksjonsmedium anvendes på grunn av at syreamid-halogenidene er meget reaktive. I dette tilfelle er det hensiktsmessig å anvende 2-3 ekvivalenter av et tertiært amin for å beskytte (3-laktamringen i sluttproduktet og i "6-APA". Det er hensiktsmessig å la det meste av "6-APA" opplose seg som et tertiært aminsalt for tilsetning av syreamid-halogenidet. Reaksjonen bor utfores ved lave temperaturer og med starttemperatur på ca. -50°C. Reaksjonstemperaturen får oke til ca. 0°C, og reaksjonen fullfores i lopet av ca. 3/4 time.

Den erholdte reaksjonsblandingen, som inneholder det stabile tertiære aminsaltet av en eller flere forbindelser med formel I, eller i visse tilfelle zwitterionet selv, filtreres for fjerning av en eventuell rest av ureagert "6-APA", og den klare losningen blir deretter fordampet i vakuum. Den gjenværende rest opploses i et egnet losningsmiddel, hvori syren med formel I utfelles ved tilsetning av et annet losningsmiddel, hvori syren bare er lite lbselig, eller fortrinnsvis ved å frigjore zwitterionet ved tilsetning av en uorganisk eller organisk syre. Det foretrekkes, og da spesielt ved fremstilling av storre mengder, å fjerne eventuelle gjenværende rester av reaksjonsmediet ved tilsetning av et hoytkokende losningsmiddel, f.eks. metyletylketon og, hvis onsket, sammen med syren som anvendes for frigjoring av zwitterionet, og deretter for-dampning av losningsmiddelblandingen i vakuum. Kombinasjonen av tertiært amin, losningsmiddel og syre kan hensiktsmessig velges slik at zwitterionet utfelles og det

under noytralisasjonen dannede aminsaltet holdes opplost i losningsmidlet.

For frigivelse av zwitterionet kan man anvende p-toluensulfonsyre opplost i aceton eller metyletylketon, men andre syrer og løsningsmidler kan likeledes anvendes, avhengig av de anvendte reaktantene.

De ved ovennevnte utforelsesformer anvendte utgangsmaterialene er velkjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder for fremstilling av analoge forbindelser .

Nærværende fremgangsmåte resulterer i et råprodukt med hoy renhet (97 - 98% bestemt ved jodometrisk titrering).

Av stabilitetsgrunner er det av betydning at sluttproduktet inneholder så lite forurensninger som mulig, da aelv små mengder forurensningsrester nedsetter stabiliteten.

Råproduktet kan således ytterligere renses ved rekrystal-lisasjon fra et egnet losningsmiddel eller en blanding av løs-ningsmidler . I visse tilfeller kan det være hensiktsmessig å overfore råproduktet til dets hydratform, som således re-krystalliseres fra et egnet losningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler, f.eks. formamid - aceton, for dannelse av den onskede vannfrie forbindelse med formel I.

Forbindelsene med formel I kan isoleres som sådanne eller i form av et salt, f.eks. alkalimetallsaltene og ammonium- eller amin-saltene, eller som salter med farmasoytisk aksepterbare sterke syrer, såsom saltsyre, fosforsyre, salpetersyre, p-toluensulfonsyre, vinsyre og maleinsyre.

De fremstilte forbindelser forekommer i flere isomere former

avhengig av de forskjellige substituenter,

mens 6-aminopenicillansyre-res;ten har den samme konfigurasjonen som den som fås ved fermenteringsprosessen.

Forbindelsene med formel I innehar verdifull antibakteriell aktivitet, og toksisiteten er ekstremt lav som beskrevet i de britiske patenter nr. 1.293.590 og 1.315.566.

Oppfinnelsen skal ytterligere illustreres ved hjelp av folgende eksempler.

EKSEMPEL 1

6- f ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (2,48 g), trietylamin (1,62 ml), og 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal (2,98 g) ble omrort i metylenklorid (40 ml) ved 0 - 5°C i 2,5 timer. Etter filtrering ble filtratet fordampet i vakuum og resten ble opptatt i aceton (50 ml). Losningen ble noytralisert ved tilsetning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,9 g) i aceton (25 ml) under omroring og tilsetning av krystallkimer for krystallisasjon ved romtemperatur. Blandingen ble holdt ved 0 - 5° i 1,5 timer og ble så filtrert. Utbytte (U): 82%, Renhet (R): 97%.

EKSEMPEL 2

6- f( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre En suspensjon av 6-aminopenicillansyre (2,48 g) i 40 ml kloroform ble omrort i 4,5 timer ved 0 - 5°C med trietylamin (1,62 ml) og 1-heksametylenimin-karboksaldehyd-dimetylacetal (2,25 g). Den resulterende, svakt uklare losningen ble filtrert med "Dicalite". Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi en olje som ble opptatt i aceton (50 ml). Den rene forbindelsen ble utfelt ved tilsetning av en losning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,9 g) i aceton (25 ml) under omroring ved romtemperatur i 1/2 time, etterfulgt av en time ved 0 - 5°C. Den krystallinske forbindelsen ble filtrert fra, vasket med aceton og torket i en ekssikator.

U: 82%, R: 98,5%

EKSEMPEL 3

6-|" ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenaminoj- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (2,48 g) ble suspendert i en blanding av formamid (0,5 ml) og aceton (25 ml, Merck p.a.). 1,62

ml trietylamin og 2,3 7 ml 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal ble tilsatt. Blandingen ble omrort i 5 timer ved 0°C og ble så filtrert med "Dicalite". Ved O - 5°C ble en opplosning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,9 g) i 25 ml aceton tilsatt under omroring og tilsetning av krystallkimer for krystallisasjon. Bunnfallet som ble dannet ble filtrert fra og vasket med aceton. U: 67%, R: 98%

EKSEMPEL 4

6- f( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (2,48 g), 1,95 ml N,N-diisopropyletyl-amin og 2,3 7 ml 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal ble omrort i 3,5 timer ved 0 - 5°C i 40 ml metylenklorid. Etter filtrering med "Dicalite" og inndampning av filtratet ble den oljeaktige resten opplost i tert.-butanol (50 ml). Under omroring ble 8-n, 1,44 ml hydrogenklorid i isopropanol tilsatt ved romtemperatur, etterfulgt av en ytterligere mengde 20 ml tert.-butanol. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med tert.-butanol og eter og torket. U:69%,R:97%

EKSEMPEL 5

6-[" ( heksahydro- lH- azepin- l- yl) - metylenamino] - penicillansyre 6-aminopenicillansyre (2,48 g), trietylamin (1,62 ml) og 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal (2,37 ml)

ble omrort i 3 timer ved 0 - 5°c i metylenklorid (40 ml). Etter filtrering med "Dicalite" ble filtratet inndampet i vakuum. Resten i aceton (50 ml) ble tilsatt iseddik(0,66 ml) under omrøring. Bunnfallet som ble dannet ble suget fra og torket. U: 57%, R: 98%

EKSEMPEL.' 6

6- 1 ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å erstatte eddiksyre med benzosyre (1,4 g) ble et godt utbytte av den onskede forbindelsen erholdt. U: 70%, R: 97%

EKSEMPEL 7

6- I ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino|- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (2,48 g), trietylamin (1,62 ml) og 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal (2,37 ml)

ble omrort i metylenklorid (40 ml) ved 0 - 5°C i 3,5 timer. Etter filtrering med "Dicalite" ble filtratet inndampet i vakuum. Resten i aceton (15 ml) ble tilsatt eter (60 ml) under omroring ved romtemperatur. Blandingen ble holdt ved 0 - 5°C i 1,5 timer og ble så filtrert for å gi den krystallinske forbindelsen. U: 70%, R: 97,5%

EKSEMPEL 8

6-|~ ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (10,0 g), trietylamin (7,0 ml) og 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetyl-acetal (10,9 ml)

ble omrort i metanol (50 ml) ved 0-5°C i 1,5 timer. Etter filtrering ble filtratet inndampet i vakuum og resten ble opptatt i metyletylketon (45 ml) inneholdende p-toluensulfon-syremonohydrat (8,0 g). Losningsmidlet ble fjernet i vakuum og metyletylketon (50 ml) ble tilsatt til resten. Det tilsynelatende pH ble justert til 7,2 ved tilsetning av trietylamin. Etter omroring i en time ved 0 - 5°C ble krystallene filtrert fra og vasket med metyletylketon. U: 83%, R: 97%

EKSEMPEL 9

6-[~ ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (10,0 g) og 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal (10,9 ml) ble omrort i metanol (50

ml) ved 20 - 25°C i 5 timer. Etter filtrering ble filtratet inndampet i vakuum og resten ble suspendert i metyletylketon (45 ml). Losningsmidlet ble fjernet i vakuum og metyletylketon (50 ml) ble tilsatt til resten. Det tilsynelatende pH ble justert til 7,5 ved tilsetning av p-toluensulfonsyre-monohydrat. Etter omroring i en time ved 0 - 5°C ble . krystallene filtrert fra og vasket med metyletylketon.

U: 78%, R: 99,5%

EKSEMPEL 10

6- 1" ( heksahydro- lH- azepin- l- yl) - metylenamino] - pencillansyre 6-aminopenicillansyre (21,6 g), trietylamin (23,6 ml) og N-formylheksametylenimin-dimetylsulfatkompleks (32,9 g) ble omrort i metanol (85 ml) ved 0 - 5°C i 2 timer. Etter filtrering ble filtratet inndampet i vakuum og resten ble opptatt i metyletylketon (110 ml), inneholdende p-toluensulfonsyre-monohydrat (14,3 g). Losningsmidlet ble fjernet i vakuum og metyletylketon (HO ml) ble tilsatt til resten. Det tilsynelatende pH ble justert til 7,3 ved tilsetning av trietylamin. Etter omroring i en time ved 0 - 5°c ble krystallene filtrert fra og vasket med metyletylketon. U: 74%, R: 98%

EKSEMPEL 11

6- f ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (21,6 g) og trietylamin (17,8 ml) ble omrort i metylenklorid (85 ml) ved 0 - 5° i 2 timer. Etter tilsetning av 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal (22,4 g), ble omroringen fortsatt ved 0 - 5°c i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble opptatt i metyletylketon (110 ml), inneholdende p-toluensulfonsyre-monohydrat (19,0 g). Losningsmidlet ble fjernet i vakuum og metyletylketon (110 ml) ble tilsatt til resten. Det tilsynelatende pH ble justert til 7,3 ved tilsetning av trietylamin. Etter omroring i en time ved 0 - 5°C ble krystallene filtrert fra og vasket med metyletylketon. U: 84%, R: 99%

EKSEMPEL 12

6- f( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (21,6 g) og trietylamin (31,4 ml) ble omrort i metylenklorid (85 ml) ved O - 5°C i 2 timer. Etter tilsetning av N-formylheksametylenimin-dimetylsulfatkompleks (32,9 g), ble omroringen fortsatt ved 0 - 5°C i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert fra og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble opptatt i metyletylketon (110 ml), inneholdende p-toluensulfonsyre-monohydrat (19,0 g). Losningsmidlet ble fjernet i vakuum og metyletylketon (110 ml) ble tilsatt til resten. Det tilsynelatende pH ble justert til 7,2 ved tilsetning av trietylamin. Etter omroring i en time ved 0 - 5°C ble krystallene filtrert fra og vasket med metyletylketon. U: 68%, R: 97,5%

EKSEMPEL 13

6-| ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (2,2 g), pyridin (0,81 ml), og 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal (5,5 ml) ble omrort i metanol (30 ml) ved 0 - 5°C i 1,5 timer. Den resulterende, svakt uklare losningen ble filtrert med filter-hjelp. Filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble opplost i aceton (50 ml). Losningen ble noytralisert ved tilsetning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,9 g) under omroring og

tilsetning av krystallkimer for krystallisasjon ved 0 - 5°. Krystallene som ble dannet ble filtrert fra og vasket med

aceton (10 ml) og eter (20 ml). U: 65%, R: 97%

EKSEMPEL 14

6-[ ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (2,2 g) og trietylamin (4,2 ml) ble omrort i torr kloroform (25 ml) i en time ved romtemperatur. Losningen som ble dannet ble avkjolt til -45°C. 1,82 g av syreamid-kloridet, som ble fremstilt ved reaksjon mellom N-formylheksametylenimin og oksalylklorid, i torr kloroform

(15 ml) ble langsomt tilsatt, hvorved temperaturen steg til -25°c. I lopet av 3/4 timer fikk temperaturen stige til 0°c. Losningen ble inndampet i vakuum. Resten ble omrort med aceton (25 ml) og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og resten ble opptatt i metyletylketon. Ved tilset-

ning av p-toluensulfonsyre (1,7 g) ble zwitterionet utfelt.

U: 62%, R: 97%

EKSEMPEL 15

6-[ ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre-trihydrat

27 g av et produkt som er fremstilt ifolge eksemplene 1-14

ble suspendert i aceton (50 ml) og opplost ved tilsetning av vann (32 ml). Ved tilsetning av aceton (200 ml) ble det rene trihydratet utfelt. Det ble filtrert fra, vasket med aceton og luft-torket.

EKSEMPEL 16

6- f ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre-p- toluensulfonat

En opplosning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (9,5 g) i isopropanol (50 ml) ble tilsatt under omroring ved romtemperatur til en suspensjon av 6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)metylenamino|-penicillansyretrihydrat (19 g) i isopropanol (100 ml). Den resulterende losningen ble filtrert og saltet ble utfelt ved tilsetning av isopropyleter (100 ml) fulgt av tilsetning av krystallkimer for krystallisasjon, og en ytterligere tilsetning av isopropyleter (50 ml). Krystallene ble suget fra og vasket med isopropyleter. U: 78%,R:100% [a]^°:+182° (C=l, 1. ON HC1)

EKSEMPEL 17

6-[ ( hek. sahydro- lH- azepin- 1- yl) - metylenamino] - penicillansyre-benzensulfonat

6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)-metylenamino]-penicillansyre-trihydrat (19 g) i aceton (125 ml) ble opplost ved langsom tilsetning av benzensulfonsyre (8 g) i aceton (125 ml) med omroring ved 0 - 5°C, hvorpå benzensulfonatet ble utfelt spontant. Det ble suget fra, vasket med aceton (25 ml) og eter (25 ml) og omkrystallisert fra metanol-eter (110 - 200 ml).

U: 80%, R: 100% [a]^°:+192°(C=l, 0.IN HCl)

EKSEMPEL 18

6-[( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre-maleat- monohydrat

Til en omrort suspensjon av 6-[ (heksahydro-lH-azepin-l-yl)-metylenamino]-penicillansyre-trihydrat (19 g) i aceton (125 ml) ble en opplosning av maleinsyre (6 g) i aceton (125 ml)

tilsatt ved romtemperatur. Losningen som ble dannet ble filtrert og saltet ble utfelt ved tilsetning av cyklo-

heksan (100 ml). Loseligheten av maleatet i vann (5%) er lavere enn den til p-toluensulfonat og benzensulfonat.

87%, R: 100% [a]^°+200° (C=l, 0. IN HCl)

EKSEMPEL 19

6-[( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicillansyre-2- naftalensulfonat

En filtrert losning av 6-f (heksahydro-lH-azepin-l-yl)-metylenamino]-penicillansyre-trihydrat (3,8 g) og 2-naftalen-sulfonsyre-trihydrat (2,6 g) i aceton (50 ml) ble inndampet i vakuum. Resten ble triturert med eter (75 ml) og krystallisert ved triturering med etylacetat (25 ml). Saltet er svakt loselig i vann. U:60%,R:100% [a]^°:169 (C=l, 0.IN HCl)

EKSEMPEL 20

Natrium- 6[ ( heksahydro- lH- azepin- l- yl)- metylenamino]- penicil-lanat

6-[(heksahydro-lH-azepin-l-yl)-metylenamino|-penicillansyre-trihydrat (11,4 g) i isopropyleter (50 ml) ble opplost ved tilsetning av en losning av natrium-2-etylheksanoat (5,1 g)

i aceton (45 ml) ved omroring ved romtemperatur, hvorpå saltet ble utfelt spontant. Isopropyleter (75 ml) ble tilsatt og bunn-

fallet ble filtrert fra. Saltet ble omkrystallisert fra 95%'ig n-propanol-eter. U: 81%, R: 98%

EKSEMPEL 21

6-( N, N- dimetylformamidino- N')- penicillansyre

En suspensjon av 6-aminopenicillansyre (2,48 g) i 40 ml metylenklorid ble omrort i 2 timer ved 0 - 5°C med trietylamin (1,62 ml) og 1,1-dimetoksytrimetylamin (1,55 g) . Den resulterende svakt uklare losningen ble filtrert med "Dicalite" og filtratet ble inndampet i vakuum. Den oljeaktige resten ble opplost i aceton (50 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat

(2,14 g) ble tilsatt under omroring ved 0 - 5°c. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med aceton og omkrystallisert fra aceton-vann-aceton (10-8-30 ml). Det analytisk rene produktet som således ble erholdt hadde et smeltepunkt på 173 - 174°C.

(spaltning). [a]^°: + 318° (c = 1, H20). U: 90%

EKSEMPEL 2 2

6- ( N ,, N- dipropylf ormamidino- N1 )- penicillansyre En suspensjon av 6-aminopenicillansyre (5,0 g) i 80 ml metylenklorid ble omrort i 3,75 timer ved 0 - 5°C med trietylamin (3,24 ml) og N- (dimetoksymetyl) -diprppylarnin (5,25 g) . Etter inndampning i vakuum av filtratet ble den oljeaktige resten opplost i aceton (50 ml). Tilsetning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (3,8 g) bevirket utfelling av et fast stoff som ble krystallisert fra 96% etanol-etylacetat (50 - 125 ml)

for å gi den analytisk rene forbindelsen med et smeltepunkt på 154 - 156°C (spaltning). [oc]£°: + 305° (c=l, H20) . U: 64%

EKSEMPEL 2 3

6-( N- benzyl- N- metylformamidino- N')- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (4,96 g), trietylamin (3,24 ml), og N- (dimetoksymetyl)-N-metylbenzylamin (5,84 g) ble omrort i

2 timer i metylenklorid (80 ml) ved 0 - 5°C. Etter filtrering med filter-hjelp ble filtratet inndampet i vakuum. Den oljeaktige resten ble opptatt i aceton (75 ml) og zwitterionet ble utfelt ved tilsetning av p-toluensulfonsyre-monohydrat

(3,8 g) .

2,8 g av det rå produktet ble opplost i varm 60%'ig etanol (30 ml). Tilsetning av aceton (60 ml) ga den analytisk rene forbindelsen med et smeltepunkt på 165 - 167°c (spaltning).

[aj^°: +280° (c = 1, 0,1-n HCl). U: 83%

EKSEMPEL 24

6-( N- pyrrolidinoformamidino- N')- penicillansyre En blanding av 6-aminopenicillansyre (4,96 g), trietylamin (3,24 ml), og 1-dimetoksymetyl-pyrrolidin (3,78 g ) i metylenklorid (80 ml) ble omrort i 4,75 timer ved - 5°C. Etter filtrering ble filtratet inndampet i vakuum for å gi

en olje som ble opplost i aceton (100 ml). Ved tilsetning av p-toluensulfonsyre (3,8 g) ved romtemperatur ble tittel-forbindelsen utfelt. Etter en halv time ved 0 - 5°c ble bunnfallet filtrert fra og omkrystallisert fra vann-aceton

og 90%'ig isopropanol-aceton for å gi den analytisk rene forbindelsen med et smeltepunkt på 172,5 - 173,5°C (spaltning).

[cc]£°: + 306° (c = 1, H20). U: 76%

EKSEMPEL 25

6-[ ( heksahydro- 1 ( 2H)- azocinyl)]- metylenamino- penicillansyre 6-aminopenicillansyre (7,44 g), trietylamin (4,86 ml) og 1-heptametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal (9,7 g) ble omrort i metylenklorid (120 ml) i 2,5'timer ved 0 - 5°c.

Etter filtrering ble filtratet inndampet i vakuum og resten ble opptatt i aceton (150 ml). Losningen ble nøytralisert ved tilsetning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (5,2 g)

i aceton (75 ml) med omroring ved 0 - 5°C i 1,5 timer. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med aceton og omkrystallisert fra vann-aceton for å gi den analytisk rene forbindelsen med et smeltepunkt på 169 - 170°C (spaltning).

[a]p°: + 309° (c=l, H20). U:73%

EKSEMPEL 26

6-( N- morfolinoformamidino- N')- penicillansyre

6-aminopenicillansyre (2,48 g), trietylamin (1,62 ml) og 4-morfolinkarboksaldehyd-dimetylacetal (2,10 g) ble omrort i 4 timer i metylenklorid (40 ml) ved 0 - 5°C Etter inndampning i vakuum av filtratet ble resten opptatt i aceton (75 ml).

Tilsetning av p-toluensulfonsyre-monohydrat (2,14 g) forårsaket utfelling av et fast stoff som ble krystallisert fra aceton-vann-aceton (5- 3.5- 15 ml) for å gi den analytisk rene forbindelsen med et smeltepunkt på 172,5 - 174°C. (spaltning).

[<x]£°: +275° (c = 1, H20). U: 69,5%

EKSEMPEL 27

6-( N, N- dimetylbenzamidino- N')- penicillansyre

Ved å folge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 7

og ved å erstatte 1-heksametyleniminkarboksaldehyd-dimetylacetal med N,N-dimetylbenzamid-dimetylacetal, fremstilles 6-(N,N-dimetylbenzamidino-N')-penicillansyre som et hvitt amorft pulver, loselig i vann. Tynnsjiktskromatografi (Merck silikagel HF2^) ble utfort i de folgende losningsmiddel-systemer: n-butanol-etanol-vann (8:2:2), Rf = 0,10 og n-propanol-vann (7:3), R = 0,24. U: 87%

NMR-spektrum (10% vekt/volum D2°)

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av derivater av 6-amino-peni- cillansyre med den generelle formel

hvor R^, R2 og R^ er like eller forskjellige substituenter og hver betyr et C-^- C^ alkylradikal eller en fenyl- eller benzylgruppe, idet R^ dessuten kan bety hydrogen og R^ og R^ sammen med nitrogenatomet kan bety en 5-8 leddet heterocyklisk ring, hvori et av leddene kan være et oksygenatom, og farmasøytisk aksepterbare, ikke-toksiske salter eller hydrater derav, karakterisert ved at et reaktivt derivat av en forbindelse med formel II hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger og hvor R5 betyr 0 eller S, omsettes med et salt av 6-amino-penicillansyre i et inert reaksjonsmedium,"hvilke reaktive derivater utgjøres av: a) et amidacetal med formelen III

hvori R^,R2 og R^ har de tidligere gitte betydninger og Alk står for en lavere alkylgruppe, idet det anvendes et salt av 6-aminpenicillansyre med et sterkt tertiært amin eller saltet med amidacetalet, i hvilket tilfelle metanol anvendes som reaksjonsmedium, idet reaktantene anvendes i ekvivalente mengder eller amidacetalet og det tertiære amin i et lite overskudd, og omsetningen utføres ved en temperatur i området -25°C - 30°C, fortrinnsvis i området 0 og 5°C i et tidsrom på 1 til 6 h, eller b) et di-lavere alkylsulfatkompléks av forbindelsen med formel II, idet det anvendes et salt av 6-aminopenicillansyre med et sterkt tertiært amin, og det tertiære amin anvendes i en mengde på minst en ekvivalent, fortrinnsvis i en mengde på 1,5 - 3 ekvivalenter sammen med et overskudd av det reaktive derivat og hvor omsetningen utføres ved -10°C - 30°C, fortrinnsvis i området 0 - 5°C i et tidsrom på 1 - 6 h, eller c) et amidhalogenid erholdt ved å omsette en forbindelse med formel II med et halogeneringsmiddel, idet det anvendes et salt av 6-aminopenicillansyre med et sterkt tertiært amin og det tertiære amin anvendes i en mengde på 2 - 3 ekvivalenter og reaksjonen utføres ved en initial lav temperatur, fortrinnsvis ca. -50°C, stigende til ca. 0°C i et tidsrom på 45 min. - 60 min.,

hvoretter den resulterende forbindelse med formel I gjenvinnes enten som fri syre, et zwitterion eller som

et salt , eventuelt i form av et hydrat.