FI60017C - Foerfarande foer framstaellning av 6-aminopenicillansyraderivat - Google Patents

Description

itSrTI rBl f11. KUULUTUSIULKAISU r fl n 1 7 jgr* ibj <") UTLÄC6NIN0$SICIIIFT 6uu i / C (45) Fatent^ccddolat^ ^ ^ ^ ^ (51) K*.Hu/lnt.CI.3 C O? D 499/101 499/02 SUO M I — FI N LAN D (21) P»t«mlh«keiTHU —hK*nt«n»eknlnx 22^/7^ (22) Hak«mi«paM —AMeknlngid·· 28.01.7^ ^ ' (23) AlkwpUvi—Glltighttadaf 28.01.7^ (41) Tulhit Julkiaakal — Bllvlt offvntlig 03 · 08 · 7^

Htantti· ja rekisterihän itu· .... .... ,,.. , , .

β_. , . _, (44) NlhtivUalpmon μ kuuLjulkaiaun pvm. — 01 n7,8l ritent- och registerstjrrelsen Ant6kan utbgd och utl.»krtft*<i publtcentd ^ * (32)(33)(31) Pyydetty «tuoJkmii-Bvgird priorit* 02.02.73

Englanti-England(QB) 5^1^/73 (71) Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik

Produktionsaktieselskab), EK-2750 Ballerup, Tanska-Damnark(DK) (72) Frantz Johannes Lund, Lyngby, Tanska-Danmark(DK) (7M Oy Roister Ab (5*0 Menetelmä 6-aminopenisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av 6-aminopenicillansyraderivat Tämä keksintö koskee menetelmää 6-aminopenisillaanihappo-johdannaisten, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, toksitto-mien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön menetelmällä valmistettavien yhdisteiden yleiskaava on

R,\ R0 H H

J I 3 Ξ Ξ O nti "^N-C=N^= Ξ / \ / 3

Rf -σ \h3 (I)

o = c-N-QH

V^C00H

jossa R3, R2 ja R3 merkitsevät samoja tai erilaisia substituentteja ja kukin merkitsee -C^-alkyyliryhmää, monosyklistä karbosyklistä aryyliryhmää tai aralkyyliryhmää, jossa R3 voi lisäksi merkitä vetyä, uv ® 2 60017 ja ja Rj yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, voivat merkitä 5-10 atomia käsittävää heterosyklistä rengas-systeemiä, joka mahdollisesti mainitun typpiatomin lisäksi käsittää vielä yhden typpi- tai happiatomin.

Täsmällisemmin sanoen , R2 ja R3 merkitsevät esim. C^-C^-alkyyliryhmää, jonka hiiliketju voi olla suora tai haarautunut, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, sek.-butyyliä, tert.-butyyliä , monosyklistä karbosyklistä aryyliryhmää, esim. fenyyliä, aralkyyliryhmää, kuten mono- tai bisyklistä aral-kyyliryhmää, esim. bentsyyliä tai fenetyyliä, 1- tai 2-naftyyli-metyyliä; jonka lisäksi R^ ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa voivat 'merkitä .heterosyklisiä ryhmiä, joissa on 5-10 atomia ja joiden renkaassa mahdollisesti on toinenkin heteroatomi, kuten 0- tai N-atomi, esim, muodostaen täysin tai osittain hydrautu-neen rengassysteemin, esim. piperidyyliä, morfolinyyliä, heksahydro-1H-atsepin-1-yyliä, heksahydro-1(2H)-atsokinyyliä tai oktahydro-1H-atsonin-1-yyliä,

Kaavaa I vastaavat yhdisteet voidaan eristää amfoteerisinä ioneina tai suoloina, esim, alkalimetallisuoloina ja ammonium- tai amiinisuoloina, tai vahvojen happojen kuten suolahapon, fosforihapon, typpihapon, p-tolueenisulfonihapon, viinihapon tai maleiinihapon suoloina.

Suoloja voidaan muodostaa myös muiden antibioottien kanssa, jotka ovat luonteeltaan happamia tai emäksisiä, ja erityisesti happamien antibioottien kanssa, joiden kanssa keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat synergistisiä seoksia, kuten penisilliinien kanssa.

Erityisen edullista on käyttää happoja, jotka muodostavat keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa suoloja, jonka absorboituvuutta ja kliinistä käyttöä silmällä pitäen omaavat haluttuja ominaisuuksia. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat pamoaatt:. tai nafsylaatti, tai suolat, jotka sisältävät probenesidiä, joka jälkimmäinen yhdiste hidastaa keksinnön mukaisten yhdisteiden erittymistä, minkä seurauksena ne viipyvät kauemmin veressä,

Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään 1arkoituksenmukai-simmin parenteraaliseen hoitoon.

Täten yhdisteitä annetaan edullisimmin injektoimalla itse amfo-teerisen ionin tai sen sopivan suolan steriiliä vesiliuosta tai sus- •1 V»" 3 60017 pensiota sellaisenaan tai puskurin yhteydessä.

Kaavaa I vastaavia yhdisteitä on toistaiseksi valmistettu englantilaisten patenttiemme n:o 1 293 590 ja n:o 1 315 566 kuvauksissa selostetulla tavalla antamalla yleiskaavaa II

R1\ f 3 \N-C = R, (II)

/ O

R2 jossa R1, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ merkitsee 0- tai S-atomia, vastaavan amidin tai tioamidin reaktiokykyisen johdannaisen, esim. yhdisteen, jonka yleiskaava III on R1'\ R3 J>N-C=(0-Alk)2 (III) R2 jossa R1, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Alk merkitsee pienalkyyliryhmää, reagoida 6-aminopenisillaanihappojohdannaisen kanssa, jonka yleiskaava IV on

H H

Η2Ν·ν? z ^ c-or ^ch3 (IV)

0 = C-N-CH

V

^C00R4 jossa R^ merkitsee substituoimatonta tai substituoitua alkyyli- tai aralkyyliryhmää, tai 6-aminopenisillaanihapon silyyliesterin kanssa.

Kun -COOR^ merkitsee esteriryhmää, reaktion jälkeen on suoritettava mainitun esteriryhmän lohkaiseminen jotta saataisiin keksinnön mukaisia yhdisteitä,

Nyt on keksitty, että kaavaa I vastaavia yhdisteitä voidaan valmistaa edullisesti antamalla kaavaa II vastaavan yhdisteen reaktio-kykyisen johdannaisen reagoida 6-aminopeoisillaanihapon (6-APA) suolan, lähinnä vahvan tertiäärisen amiinin suolan kanssa, sopivassa , 60017 liuottimessa ja suunnilleen huoneen lämpötilan ja noin -50°C:n välisessä lämpötilassa,

Kaavaa II vastaavien yhdisteiden reaktiokykyiset johdannaiset ovat kaavaa III vastaavat happoamidiasetaalit, kaavaa II vastaavien yhdisteiden di-pienalkyylisulfaatti-kompleksit tai hapooamidihalogenidit, jotka on saatu antamalla kaavaa II vastaavan yhdisteen reagoida halogenointiaineen kanssa.

On yllättävää, että tällä menetelmällä saadaan erinomaisin saannoin (noin 70-90 %) hyvin puhtaita tuotteita koska on hyvin tunnettua, että amidien reaktiokykyiset johdannaiset usein reagoivat happojen kanssa· Täten happoamidihalogenidit voivat reagoida happojen kanssa muodostaen happohalogenideja, kun taas happoamidiasetaalit voivat muodostaa tällaisen reaktion aikana estereitä.

Lisäksi tämä menetelmä on yksinkertaisempi kuin aikaisemmin tunnetut menetelmät. Se suoritetaan yhdessä vaiheessa kun sen sijaan aikaisempaan menetelmään sisältyy esim. 6-APA:n silyyliesterin tai bentsyyliesterin valmistaminen, minkä jälkeen seuraa muuntaminen amidiinopenisillaanihappoesteriksi ja sen jälkeen esteriryhmän lohkaiseminen.

Reaktio suoritetaan yhdessä vaiheessa liuottamalla tai sus-pencoimalla reagoivat aineet orgaaniseeen liuottimeen lähinnä siten, että vettä ei ole läsnä, koska kaavaa II vastaavien yhdisteiden reaktiokykyiset johdannaiset hydrolysoituvat veden läsnäollessa.

Reaktio-olosuhteet riippuvat prosessissa käytettävistä rea-gensseista, ja sen vuoksi niitä selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin ,

Kun, tätä menetelmää sovellettaessa, reagoivana aineena käytetään happoamidiasetaalia, reaktioväliaineina ovat lähinnä metylee-nikloridi, kloroformi, asetoni, jossa on pieni määrä formamidia, rnetanoli ja metyyliformiaatti. Kolmessa ensimmäisessä reaktioväli-aineessa täytyy olla läsnä vahvaa tertiääristä amiinia, jotta kaavaa I vastaavia yhdisteitä saataisiin halutuin saarnoin hyvin puhtaina, kun taas esim, metanolissa reaktio voidaan suorittaa tertiääristä amiinia lisäämättä, mikä johtuu siitä, että heikosti emäksinen happo-amidiasetaali pystyy muodostamaan suolan 6-APA:n kanssa tässä väliaineessa .

Esimerkkeinä edellä mainitulla tavalla käytettävistä vahvoista 5 60017 tertiäärisistä amiineista voidaan mainita trietyyliamiini ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini, kun sen sijaan esimerkiksi pyridiini, N-metyylimorfOliini tai trietanoliamiini ovat liian heikkoja tähän tarkoitukseen.

Edellä mainittu reaktio voidaan suorittaa käyttämällä reagoivia aineita ekvivalenttimäärin, mutta suositeltavaa on kuitenkin, että happoamidiasetaalia ja tertiääristä amiinia käytetään hieman ylimäärin (kummassakin tapauksessa noin 20-30 %), Lähtöaineena voidaan tietenkin käyttää 6-APA:n suolaa ja tertiääristä amiinia, joko käyttämällä aikaisemmin valmistettua suolaa tai antamalla 6-APA:n reagoida osittain tertiäärisen amiinin kanssa ennen happoamidiasetaalir. lisäämistä. Reaktio suoritetaan suunnilleen huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa, lähinnä lämpötilan ollessa välillä 0-5°C, joskin reaktio voidaan suorittaa alhaisemmissakin lämpötiloissa, esim. noin *'25°C:ssa. Reaktioaika riippuu käytettävästä lämpötilasta ja reaktioväliaineesta ja siitä, onko lisätty tertiääristä amiinia vai ei, mutta tavallisesti se on 1-6 tuntia.

Kun tässä menetelmässä reagenssina käytetään di-pienalkyyli-sulfaatti-kompleksia, ensisijaisia reaktioväliaineita ovat metyleeni-kloridi tai metanoli. Tällöin väkevää tertiääristä amiinia on käytettävä ainakin yksi ekvivalentti kaavaa I vastaavan lopullisen yhdisteen ja 6-APA:n ^8-laktaamirenkaan suojaamiseksi di-pienalkyyli-sulfaatti-kompleksia vastaan, joka muuten aiheuttaisi mainitun y/3-laktaami-renkaan avautumisen. On suositeltavaa, että tertiääristä amiinia käytetään noin 1,5-3 ekvivalenttia ja di-pienalkyylisulfaatti-kompleksia ylimäärin (noin 20-30 %), Kun reaktioväliaineena käytetään metyleeni-kloridia, sopivinta on, että suurimman osan 6-APA:sta annetaan liueta tertiäärisenä amiinisuolana ennen kuin lisätään di-pienalkyyli-sulf aatti-kompleksi. Lämpötila on ensisijaisesti noin 0-5°C, joskin yhtä hyvin voidaan käyttää myös korkeampia lämpötiloja (suunnilleen huoneen lämpötilaa vastaavaa lämpötilaa) ja matalampia lämpötiloja (noin -10°C), Reaktioaika riippuu käytettävästä lämpötilasta, reaktio-väliaineesta ja reagoivista aineista, joskin se on tavallisesti 1-6 tuntia.

Kun tässä menetelmässä reagoivana aineena käytetään happoamidi-halogenidia, reaktioväliaineina voidaan käyttää vain metyleenikloridia, kloroformia ja muita vastaavia neutraaleja väliaineita koska happo- v\r Ä 6001 7 6 amidihalogenidit ovat hyvin reaktiokykyisiä. Tässä tapauksessa on edullista, että tertiääristä amiinia käytetään 2-3 ekvivalenttia lopullisen tuotteen ja 6-APA:n /3-laktaamirenkaan suojaamiseksi.

On edullista, että suurimman osan 6-APA:sta annetaan liueta tertiääri-senä amiinisuolana ennen kuin lisätään happoamidihalogenidi. Reaktio on suoritettava alhaisissa lämpötiloissa lähtemällä noin -50°C:sta. Reaktiolämpötilan annetaan kohota noin 0°C:seen ja reaktio päättyy noin 3/4 tunnin kuluttua,

Saatu reaktioseos, joka sisältää jonkin kaavaa I vastaavan yhdisteen pysyvää tertiäärisen amiinin suolaa, tai eräissä tapauksissa itse amfoteerista ionia, suodatetaan mahdollisen reagoimattoman 6-APA-tähteen poistamiseksi ja kirkas liuos haihdutetaan sen jälkeen kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan sopivaan liuottimeen, josta kaavaa I vastaava happo saostetaan lisäämällä toista liuotinta, johon happoa liukenee vain vähän tai lähinnä vapauttamalla amfoteeri-nen ioni lisäämällä epäorgaanista tai orgaanista happoa. Suositeltavaa on, erityisesti suuria määriä valmistettaessa, että mahdollisesti jäljellä olevat reaktioväliainejäännökset poistetaan lisäämällä korkeammalla kiehuvaa liuotinta, esim, metyylietyyliketonia, vaihtoehtoisesti yhdessä amfoteerisen ionin vapauttamiseen käytettävän hapon kanssa, minkä jälkeen liuotinseos haihdutetaan pois vakuumissa. Tertiäärisen amiinin, liuottimen ja hapon yhdistelmä voidaan valita sopivalla tavalla ottamalla huomioon saostettava amfoteerinen ioni ja se, että neutraloinnin aikana muodostunut amiinisuola saadaan oysymään liuottimeen liuenneena.

Amfoteerisen ionin vapauttamiseen voidaan käyttää asetoniin tai metyylietyyliketoniin liuotettua p-tolueenisulfonihappoa, joskin yhtä hyvin voidaan käyttää muitakin happoja ja liuottimia käytettävistä reagensseista riippuen.

Edellä esitetyissä suoritusmuodoissa käytettävät lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, tai niitä voidaan valmistaa analogisten yhdisteiden tavanomaisin valmistusmenetelmin.

Tällä menetelmällä saadaan hyvin puhdasta raakatuotetta (97-93 %, jodometrisesti titraamalla määritettynä).

Stabiilisuussyistä on tärkeätä, että lopputuote sisältää mahdollisimman vähän epäpuhtauksia koska vähäisetkin epäpuhtausmäärät heikentävät stabiilisuutta huomattavasti, f v / • i 7 60017 Täten raakatuotetta voidaan edelleen puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai liuottimien seoksesta. Eräissä tapauksissa voi olla edullista muuttaa raakatuote hydraatikseen, joka kiteytetään sitten uudelleen sopivasta liuottimesta tai liuottimien seoksesta, esim, formamidi-asetoni-seoksesta, jolloin muodostuu haluttua vedetöntä, kaavaa I vastaavaa yhdistettä.

Kaavaa I vastaavat yhdisteet voidaan eristää sellaisinaan tai suolanaan, esim. alkalimetallisuoloina ja ammonium- tai amiinisuo-loina, tai farmaseuttisesti hyväksyttävien vahvojen happojen, kuten suolahapon, fosforihapon, typpihapon, p-tolueenisulfonihapon, viini-hapon ja maleiinihapon suoloina.

Keksinnön piiriin sisältyvät kaavaa I vastaavien yhdisteiden kaikki erilaisista substituenteista riippuvat mahdolliset isomeeri-muodot, 6-aminopenisillaanihappo-osan konfiguraation vastatessa käymisprosessissa saatua rakennetta.

Kaavaa I vastaavilla yhdisteillä on arvokkaita bakteereja tuhoavia ominaisuuksia ja toksisuus on erittäin vähäistä kuten englantilaisten patenttien n:o 1 293 590 ja n:o 1 315 566 patenttiseli-tyksissä on selostettu.

Keksintöä valaistaan edelleen seuraavissa suoritusesimer- .keissä.

Esimerkki 1 O-^Oieksahydro-IH-atsepin-l -yyli )-metyleeniamino7-penisillaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g), trietyyliamiinia (1,62 ml) ja 1-heksametyleeni-imiinikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (2,98 g) sekoitettiin metyleenikloridissa (40 ml) 0-5°C:ssa 2,5 tuntia. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin asetoniin (50 ml). Liuos neutraloitiin lisäämällä sekoittaen p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (1,9 g) asetoniin (25 ml) liuotettuna ja lisäämällä siemenkiteitä huoneen lämpötilassa, Seos pidettiin 0,5°C:ssa 1,5 tuntia ja suodatettiin. Saanto 82 %, puhtaus 97 %.

Esimerkki 2 6-Z7heksahydro-1H-atsepin-1-yyli )-metyleeniamino.7-penisillaani- happo

Suspensiota, jossa oli 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g) 8 6001 7 40 ml:ssa kloroformia sekoitettiin 4,5 tuntia 0,5°C:ssa trietyyli-amiinin (1,62 ml) ja 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyli-asetaalin (2,25 g) kanssa, Saatu sameahko liuos suodatettiin '’Dikalite’’:n läpi, Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin asetoniin (50 ml). Puhdas yhdiste säestettiin lisäämällä p-tolueenisulfonihappo-monohydraatin (1,9 g) asetoni-(25 ml)-liuosta huoneen lämpötilassa puoli tuntia ja sen jälkeen tunnin ajan 0-5°C:ssa sekoittaen, Kiteinen yhdiste suodatettiin erilleen, pestiin asetonilla ja kuivattiin eksikaattorissa.

Saanto 70 %, puhtaus 98,5 %,

Esimerkki 3 6-/L(heksahydro-1 H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniamino7-penisillaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g) suspendoitiin formamidin (0,5 ml) ja asetonin (25 ml, Merck p.a.) seokseen. Lisättiin tri-etyyliamiinia (1,62 ml) ja 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (2,37 ml). Seosta sekoitettiin 5 tuntia 0°C:ssa ja suodatettiin käyttämällä "Dicalite":a. 0-5°C:ssa lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (1,9 g) asetonissa (25 ml), ja siemenkiteitä, Muodostunut saostuma suodatettiin erilleen ja pestiin asetonilla. Saanto 67 %, puhtaus 98 %.

Esimerkki 4 6-/T(heksahydro-1 H-at sepin-1 -yyli )-met yleeniamino?-penis il lääni - happo 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g), N,Ν-di-isopropyylietyyli-amiinia (1,95 ml) ja 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyli-asetaalia (2,37 ml) sekoitettiin 3,5 tuntia 0-5°C:ssa metyleeni-kloridissa (40 ml). "Dikalite":n avulla suoritetun suodattamisen ja suodok.sen kuiviin haihduttamisen jälkeen öljymäinen jäännös liuotettiin tert.-butanoliin (50 ml). Huoneen lämpötilassa lisättiin sekoittaen kloorivetyä isopropanoliin liuotettuna (8 n, 1,44 ml) ja sen jälkeen vielä tert,-butanolia (20 ml). Sakka suodatettiin erilleen, pestiin tert,-butanolilla ja eetterillä, ja kuivattiin. Saanto 69 %, puhtaus 97 %,

Esimerkki 5 6-ZTheksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-metyleeniaminoj-penisillääni- happo 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g), trietyyliamiinia (1,62 ml) Φ ·ΰ'

'.V

9 60017 ja 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (2,37 ml) sekoitettiin 3 tuntia 0-5°C:ssa metyleenikloridissa (40 ml).

"Dikalite":n avulla suoritetun suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, Asetoniin (50 ml) liuotettuun jäännökseen lisättiin sekoittaen jääetikkaa (0,66 ml). Muodostunut sakka suodatettiin erilleen imua käyttäen ja kuivattiin. Saanto 57 %, puhtaus 98 %. Esimerkki 6 6-Z(heksahydro-1 H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniaminoj7-penisillaani- happo

Noudattamalla esimerkin 5 menettelyä, mutta korvaamalla etikka-happo bentsoehapolla (1,4 g), haluttua yhdistettä saatiin hyvin saannoin. Saanto 70 %, puhtaus 97 %.

Esimerkki 7 6- ^(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-metyleeniamino7-penisillaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g), trietyyliamiinia (1,62 ml) ja 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (2,37 ml) sekoitettiin metyleenikloridissa (40 ml) 0-5°C:ssa 3,5 tuntia. "Dicalite":a käyttäen suoritetun suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännökseen, joka oli liuotettu asetoniin (15 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen eetteriä (60 ml). Seosta pidettiin 0-5°C:ssa 1,5 tuntia ja suodatettiin, jolloin saatiin kiteistä yhdistettä. Saanto 70 %, puhtaus 97,5 %. Esimerkki 8 6-Z^heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-metyleeniamino7-penisillääni- happo 6-aminopenisillaanihappoa (10,0 g), trietyyliamiinia (7,0 ml) ja 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (10,9 ml) sekoitettiin metanolissa (50 ml) 0-5°C:ssa 1,5 tuntia. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyylietyyliketoniin (45 ml), jossa oli p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia (8,0 g). Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin metyylietyyliketonia (50 ml). pH säädettiin arvoon 7,2 lisäämällä trietyyliamiinia, Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0,5°C:ssa, kiteet suodatettiin erilleen ja pestiin metyylietyyliketonilla. Saanto 83 %, puhtaus 99 %,

Esimerkki 9 6-Z"(heksahydro-1 H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniamino7-penisillaani- 10 6001 7 happo 6-aminopenisillaanihappoa (10,0 g) ja 1-heksametyleeni-imini-karboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (10,9 ml) sekoitettiin metano-lissa (50 mi) 29-25°C:ssa 5 tuntia. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös suspendoitiin metyyli-etyyliketoniin (45 ml). Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin metyylietyyliketonia (50 ml). pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0-5°C:ssa, kiteet suodatettiin erilleen ja pestiin metyylietyyliketonilla. Saanto 78 %, puhtaus 99,5 %.

Esimerkki 10 6-^7heksahydro-1 H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniaminoJ7-penisillaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (21,6 g), trietyyliamiinia (23,6 ml) j a K-formyyliheksametyleeni-imini-dimetyylisulfaatti-kompleksia (32,9 g) sekoitettiin metanolissa (85 ml) 0-5°C:ssa 2 tuntia. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyylietyyliketoniin (110 ml), jossa oli p-tolueeni-sulfonihappo-monohydraattia (14,3 g). Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin metyylietyyliketonia (110 ml), pH säädettiin arvoon 7,3 lisäämällä trietyyliamiinia. Kun seosta oli sekoitettu 0-5°C:ssa tunnin ajan, kiteet suodatettiin erilleen ja pestiin metyylietyyliketonilla. Saanto 74 %, puhtaus 98 %.

Esimerkki 11 6 -/"(heksahydr o-1 H-atsepin-1 -yyli )-met y le eniaminoj-peni s lilaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (21,6 g) ja trietyyliamiinia (17,8 ml) sekoitettiin metyleenikloridissa (85 ml) 0-5°C:ssa 2 tuntia.

Kun seokseen oli lisätty 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (22,4 g), sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyylietyyliketoniin (110 ml), jossa oli p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (19,0 g). Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin metyylietyyliketonia (110 ml), pH säädettiin arvoon 7,3 lisäämällä trietyyliamiinia.

13 6001 7

Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0-5°C:ssa? kiteet suodatettiin erilleen ja pestiin metyylietyyliketonilla. Saanto 84 %, puhtaus 99 %. Esimerkki 12 6-/"(heksahydro-1H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniaminoj-penisiliaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (21,6 g) ja trietyyliamiinia (31,4 ml) sekoitettiin metyleenikloridissa (85 ml)0-5°C:ssa 2 tuntia. Kun seokseen oli lisätty N*-formyyliheksametyleeni-imini-dimetyyli-sulfaattikompleksia (32,9 g), sekoittamista jatkettiin 0-5°C:ssa 2 tuntia, Sen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyylietyyliketoniin (100 ml), jossa oli p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (19,0 g). Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin metyylietyyliketonia (110 ml), pH säädettiin arvoon 7,2 lisäämällä trietyyliamiinia.

Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0-5°C:ssa, kiteet suodatettiin erilleen ja pestiin metyylietyyliketonilla. Saanto 68 %, puhtaus 97,5 %.

Esimerkki 13 6/"(heksahydro-1H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniamino_7-peni s lilaani - happo 6-aminopenisillaanihappoa (2,2 g), pyridiiniä (0,81 ml) ja 1-heksametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (5,5 ml) sekoitettiin metanolissa (30 ml) 0-5°C:ssa 1,5 tuntia. Saatu sameahko liuos suodatettiin käyttämällä suodatusapuainetta. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin asetoniin (50 ml).

Liuos neutraloitiin lisäämällä 0-5°C:ssa sekoittaen p-tolueenisulfoni-happo-monohydraattia (1,9 g) ja siementä. Muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja pestiin asetonilla (10 ml) ja eetterillä (20 ml). Saanto 65 %, puhtaus 97 %,

Esimerkki 14 6-ZOieksahydro-lH-atsepin-1-yyli)-metyleeniamino7-penisiliaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (2,2 g) ja trietyyliamiinia (4,2 ml) sekoitettiin kuivassa kloroformissa (25 ml) tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut liuos jäähdytettiin -45°C:een. Lisättiin hitaasti 1,82 g happoamidikloridia, jota oli valmistettu antamalla N-formyyli-heksarnetyleeni-iminin ja oksalyylikloridin reagoida keskenään, kuivaan yt V. 3 Ή' 12 6001 7 kloroformiin (15 ml) liuotettuna, jolloin lämpötila kohosi -25°C:een. Lämpötila kohotettiin 3A tunnin kuluessa 0°C:een. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa,Jäännöstä sekoitettiin asetonin (25 ml) kanssa ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin metyylietyyliketoniin. Amfoteerinen ioni saos-tettiin lisäämällä p-tolueenisulfonihappoa (1,7 g). Saanto 62 %, puhtaus 97 %.

Es i merkki 15 6-ZOieksahydro-lH-atsepin-1-yyli)-metyleeniamino?-penisillääni- happo 27 g esimerkkien 1-1ä mukaisesti valmistettua tuotetta suspen-doitiin asetoniin (50 ml) ja se liukeni lisättäessä vettä (32 ml). Lisättäessä asetonia (200 ml) saostui puhdasta trihydraattia. Se suodatettiin erilleen, pestiin asetonilla ja kuivattiin ilmassa.

Esimerkki 16 6-ZT(heksahydro-1 H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniamino7-penisillaani-happo-p-tolueenisulfonaatti

Liuos, jossa oli p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (9,5 g) isopropanolissa (50 ml), lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa suspensioon, jossa oli 6-/7heksahydro-1H-atsepin-1-yyli)-metyleeni-aminq7-?enisillaanihappo-trihydraattia (19 g) isopropanolissa (100 ml). Saatu liuos suodatettiin ja suola saostettiin lisäämällä isopropyyli-eetteriä (100 ml), minkä jälkeen lisättiin siementä ja lisää iso-propyylieetteriä (50 ml). Kiteet suodatettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin isopropyylieetterillä. Saanto 78 %, puhtaus 100 % (C,H,N-analyysi täsmäsi). - +182° (c = 1, 0,1-n HC1).

Esimerkki 17 6-Z.(heksahydro-1 H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniamino7-penisiliaani-happo bent s eeni s ui f onaat ti 6- Z*(hek sahydro-1H-atsepin-1-yyli)-metyleeniaminoj-penis illaani-happotrihydraatti (19 g), joka oli asetonissa (125 ml), liuotettiin lisäämällä hitaasti 0-5°C:ssa sekoittaen bentseenisulfonihappoa (8 g) liuotettuna asetoniin (125 ml), jonka jäl<een saostui spontaani-, sesti bentseenisulfonaattia. Se suodatettiin erilleen imua käyttäen, pestiin asetonilla (25 ml) ja eetterillä (25 ml), sekä kiteytettiin uudelleen metanoli, eetteri-seoksesta (110-200 ml). Saanto 80 %, puhtaus 100 % (C,H,N-analyysi täsmäsi). £ό<·7^= +192° (c = 1 , 0,1-n HC1).

m* # 'Λ 13 6001 7

Esimerkki 18 6-/T(heksahydro-1H-atsepin-1 -yyli)-metyleeniaminoJ-penisillaani-happomaleaatti-monohydraatti

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6-Z"(heksahydro-1H-atsepin-1 ~yyli)-metyleeniamino7'-penisillaanihappo-trihydraattia (19 g) asetonissa (125 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa maleiinihappoa (6 g) liuotettuna asetoniin (125 ml). Muodostunut liuos suodatettiin ja suola saostettiin lisäämällä sykloheksaania (100 ml). Maleaatin liukoisuus veteen (5 %) on huonompi kuin p-tolueenisulfonaatin ja bentseenisulfonaatin, Saanto 87,5 %, puhtaus 100 % (C,H,N-analyysi täsmäsi). = +200° (c = 1 , 0,1-n HC1).

Esimerkki 19 ö-ZOieksahydro^lH-atsepin-l -yyli )-metyleeniamino7-penisillaani-happo-2-naftaleenisulfonaatti

Suodatettu liuos, jossa oli 6-7(heksahydro-1H-atsepin-1-yyli )-metyleeniaminci7-penisillaanihappo-trihydraattia (3,8 g) ja 2-naftalee-nisulfonihappo-trihydraattia (2,6 g) asetonissa (50 ml), haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös trituroitiin eetterin kanssa (75 ml) ja kiteytettiin trituroitaessa etyyliasetaatin kanssa (25 ml).

Suola on lievästi vesiliukoista. Saanto 60 %, puhtaus 100 % (C,H,N-analyysi täsmäsi). = +169° (c = 1, 0,1-n HC1).

Esimerkki 20

Natrium-6-£(heksahydro-1H-atsepin-1 -yyli )-metyleeniamina7 -penis illanaatti

Seos, jossa oli 6-/*(heksahydro-1 H-atsepin-1-yyli )-metyleeni-amino7-penisillaanihappo-trihydraattia (11,4 g) isopropyylieetterissä (50 ml) liuotettiin lisäämällä huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa oli natrium-2-etyyliheksanoaattia (5,1 g) asetonissa (45 ml), jolloin suola saostui spontaanisesti. Lisättiin isopropyyli-eetteriä (75 ml) ja sakka suodatettiin erilleen. Suola kiteytettiin uudelleen 95-prosenttisesta n-propanoli-eetteristä. Saanto 81 %, puhtaus 98 %.

Esimerkki 21 6-(N,N-dimetyyliformamidiino-Nf)* penisillaanihappo

Suspensiota, jossa oli 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g) 40 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 2 tuntia 0-5°C:ssa tri-etyyliamiinin (1,62 ml) ja 1,1-dimetoksitrimetyyliamiinin (1,55 g) kanssa. Saatu hieman sameahko liuos suodatettiin käyttämällä JH’· ’ ' 1 4 6001 7 "Dicalite":a ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Öljymäinen jäännös liuotettiin asetoniin (50 ml) ja 0-5°C;ssa sekoittaen lisättiin p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (2,14 g). Sakka suodatettiin erilleen, pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen asetoni-vesi-asetonista (10-8-30 ml). Näin saadun analyyttisesti puhtaan tuotteen sulamispiste oli 173-174°C (hajoaa). Saanto 90 %.

= +318° (c - 1, H20),

Esimerkki 22 6 - (N , N-dipropyyliformamidiino-N·’ )-penisillaanihappo

Suspensiota, jossa oli 6-aminopenisillaanihappoa (5,0 g) 80 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 3,75 tuntia 0-5°C:ssa trietyyliamiinin (3,24 ml) ja N-(dimetoksimetyyli)dibutyyliamiinin (5,25 g) kanssa. Kun suodos oli haihdutettu kuiviin vakuumissa, öljymäinen jäännös liuotettiin asetoniin (50 ml). Lisättäessä p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (3,8 g) muodostui sakkana kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin 96-prosenttisesta etanoli-etyyliasetaatista (50-125 ml), jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste oli 154-156°C (hajoaa). Saanto 64 %.

= +305° (c = 1 , H20).

Esimerkki 23 6-(N-öentsyyli-N-metyyliformamidiino-N’)-penisillaanihappo 6-aminopenisillaanihappoa (4,96 g), trietyyliamiinia (3,24 ml) ja N-(dimetoksimetyyli)-N-metyylibentsyyliamiinia (5,84 ml) sekoitettiin ? tuntia metyleenikloridissa (80 ml) 0-5°C:ssa. Suodatusapu-ainetta käyttäen suoritetun suodatuksen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. öljymäinen jäännös liuotettiin asetoniin (75 ml) ja amfoteerinen ioni saostui lisättäessä p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (3,8 g). 2,8 g raakatuotetta liuotettiin lämpimään 63-prosenttiseen etanoliin (30 ml). Lisättäessä asetonia (60 ml) saatiin analyyttisesti puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste oli 1 55-1 67°C (hajoaa). Saanto 83 % 7«*7ρ° = +280° (c = 1, 0,1-n HC1).

Esimerkki 24 6-(N-pyrrolidiinoformamidiino-N1)-penisillaanihappo

Seosta, jossa oli 6-aminopenisillaanihappoa (4,96 g), trietyyliamiinia (3,24 ml) ja 1-dimetoksimetyyli-pyrrolidiinia (3,78 g) metyleenikloridissa (80 ml), sekoitettiin 4,75 tuntia 0-5°C:ssa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin mM' 15 6001 7 jäljelle jäi öljyä, joka liuotettiin asetoniin (100 ml). Otsikon yhdiste saostui lisättäessä huoneen lämpötilassa p-tolueenisulfoni-happoa (3,8 g), Seoksen oltua puoli tuntia 0-5°C;ssa sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen vesi-asetonista ja 90-prosent-tisesta isopropanoli-asetonista, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste oli 172,5-173,5°C (hajoaa).

Saanto 76 % = +306° (c = 1 , HgO).

Esimerkki 25 B-ZOieksahydro-l(2H)-atsokinyyliX7-metyleeniamino-penisillaani- happo 6-aminopenisillaanihappoa (7,44 g), trietyyliamiinia (4,36 ml) ja 1-heptametyleeni-iminikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (9,7 g) sekoitettiin metyleenikloridissa (120 ml) 2,5 tuntia 0-5°C:ssa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin asetoniin (150 ml). Liuos neutraloitiin lisäämällä p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (5,2 g) asetonissa (75 ml) 0-5°C:ssa sekoittaen 1,5 tuntia. Sakka suodatettiin erilleen, pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen vesi/asetoni-seoksesta, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste oli 1 6 9-1 70°C (hajoaa). Saanto 73,5 %, Γ©<-7^°= +309° (c = 1 , HgO).

Esimerkki 26 6-(N-morfoliinoformamidiino-N')-penisillaanihappo 6-aminopenisillaanihappoa (2,48 g), trietyyliamiinia (1,62 ml) ja 4-morfoliinikarboksialdehydi-dimetyyliasetaalia (2,10 g) sekoitettiin 4 tuntia metyleenikloridissa (40 ml) 0-5°C:ssa. Kun suodos oli haihdutettu kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin asetoniin (75 ml). Lisättäessä p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (2,14 g) saostui kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen asetoni-vesi-asetonista (5~ 3,5- 15 ml), jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta yhdistettä, jonka sulamispiste oli 172,5-174°C (hajoaa). Saanto 69,5 %. Z>7q°= + 275° (c = 1 , H20).

Esimerkki 27 6-(N,N-dimetyylibentsamidiino-N1)-penislilaanihappo

Noudattamalla esimerkissä 7 selostettua menetelmää ja korvaamalla 1-heksametyleeni-iminikarboksialdeiydi-dimetyyliasetaali N,N-dimetyylibentsamidi-dimetyyliasetaatilla muodostuu 6-(N,N-dimetyylibentsamidiino-N1)-penisillaanihappoa valkeana amorfisena £ :y. f «JO» .£> vt 6001 7 16 jauheena, joka liukenee veteen. Saanto 87 %, Tuote levykromatogra-foitiin (Merck silica gel Ηί^^) käyttämällä seuraavia liuotinsys-teemejä: n-butanoli-etanoli-vesi (8:2:2), = 0,10 ja n-propanoli- vesi (7:3), R^· : 0,24, NMR-spektri (10 % p/v D20): (1H c 1,54) C(!)<CB3>2 uS I kohdalle (3W c 3,10) N(CH3)2 III I " 3,45) C(3)H 1H s " ^30 C H 1H d " 5 >°1 (J = ( b ) C h 1H d " 5’24 (J = {o ) ^ ^ 5H m " 7,4-7,9

Claims (3)

17 6001 7

1. Menetelmä 6-aminopenisillaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I d Ro H H K1 |3 ! X-C = N^ j f /S\ ^CH- R/ -0 C<T (I) R2 ^CH3 }

0. C-N-C£ XoOH jossa , R^ ja R^ merkitsevät samoja tai erilaisia substituentteja ja kukin merkitsee «-C^-alkyyliryhmää, monosyklistä karbosyklistä aryyliryhmä tai aralkyyliryhmää, jossa Rg voi lisäksi merkitä vetyä ja R^ ja R^ yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, voivat merkitä 5-10 atomia käsittävää heterosyklistä rengassysteemiä, joka mahdollisesti mainitun typpiatomin lisäksi käsittää vielä yhden typpi- tai happiatomin, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, toksittomien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavaa II Rl\ I3 J^-N-C = R5 (II) R2 jossa R^llä, Rjilla ja Railia on edellä määritellyt merkitykset, ja R[. merkitsee 0- tai S-atomia, vastaavan yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen, joka johdannainen on a) yhdiste, jolla on kaava III R1 R3 X r ^pN-C=(O-Alk)2 (III) R2 jossa Reillä, R2:lla ja Railia on edellä mainitut merkitykset, ja Alk merkitsee pienalkyyliryhmää, b) yhdisteen II di-pienalkyylisulfaattikompleksi, tai c) happoamidihalogenidi, joka on saatu saattamalla yhdiste II ;'r 1 8 60017 reagoimaan halogenointiaineen kanssa, saatetaan reagoimaan 6-amino-penisillaanihapon suolan, edullisesti vahvan tertiäärisen amiinin suolan, kanssa, jolloin reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa ja suunnilleen huoneen lämpötilan ja noin -50°C:n välisessä lämpötilassa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen II reaktiokykyinen johdannainen on yhdiste, jolla on kaava III, jossa Alk merkitsee metyyliä.

3. Jonkin patenttivaatimuksien 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen II reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan 6-aminopenisillaanihapon trietyyliar.iin.i-suolan kanssa, 19 6001 7