SE412392B - Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-amino-penicillansyra - Google Patents

Description

7401380-6 2 radikal, såsom en mono- eller bieyklisk aralkylradikal, t.ex. bensyl, fen~ etyl, l- eller 2-naftylmetyl: varjämte Rl och R2 i kombination med kväveatomen kan representera ovannämnda heterocykliska radikaler, t.ex. under bildning av fullständigt eller delvis hydrerade ringsystem, exem- pelvis piperidyl, morfolinyl, hexahydro-lH-azepin-l-yl, hexahydro-l-(2H) azocinyl eller oktahydro-IH-azonin-l-yl. , Föreningarna med formeln I kan isoleras såsom "zwitterjon" eller såsom ett salt, t.ex. alkalimetallsalter och ammonium- eller aminsalter, eller salter med starka syror, såsom klorvätesyra, fosforsyra, salpeter- syra, p-toluensulfonsyra, vinsyra eller maleinsyra.

Salter kan även framställas med andra antibiotika med sur eller basisk karaktär, ocfi särskilt med sura antibiotika med vilka förelig- gande föreningar bildar synergistiska blandningar, såsom penicilliner.

Det är särskilt lämpligt att använda syror,som med föreningarna I bildar salter, vilka har önskvärda egenskaper med avseende på absorption och användning i klinisk praxis. Exempel på dylika salter är pamoatet eller nafsylatet eller salter, som innehåller probenecid; denna sist- nämnda förening fördröjer utsöndringen av de endast uppfinningen avsedd: föreningarna, vilket resulterar i förlängd närvaro av dem i blodet.

Föreningarna enligt uppfinningen användes lämpligen för parenteral behandling. 7 7 Sålunda tillföres föreningarna lämpligen medelst injektion av en vattenhaltig, steril lösning eller suspension av "zwitterjonen" själv eller av ett lämpligt salt därav, enbart eller i kombination med en buffert. ' Föreningarna med formeln I har tidigare framställts säsom beskriven i de brittiska patentskrifterna 1.293.590 och 1.315.566 genom omsättning ~ av ett reaktivt derivat av'en amid ellerttioamid med den allmänna formeln II (II) i vilken Rl, RQ och R; har ovan angiven oetydelse och RR betecknar O eller S, t.ex. en förening med f0rme1n~ïI1 J 1 nl *3 \._ _ _ Rl/.n c-(o Alma :_ (III) 1 vilken fil, H2 lågalkylradikal, med ett 6-amin penicillansyraderivat med den allmänna formeln IV - och R; har ovannämnda betydelser och Alk betecknar en . -.., 7401380-'6 \,~I É ä HENÄê %/S\C/CH3 1 d: PCH; 0=c---N---QH “»cooR4 i vilken Rä betecknar en osubstituerad eller substituerad U alkyl- eller aralkylgrupp, eller med en silylester av 6-aminopenicillan- syra. Då -COORQ betecknar en estergrupp mäste reaktionen åtföljas av en spjälkning av estergruppen för åstadkommande av föreningarna enligt uppfinningen. _, _ Det har nu visat sig, att föreningarna med formeln I lämpligen kan framställas genom omsättning av ett nedan närmare angivet reaktivt derivat av en förening II med ett salt av 6-aminopenicillansyra (6-APA), lämpligen ett salt med en stark tertiär amin, i ett lämpligt lösnings- medel och vid temperaturer inom området från ungefär rumstemperatur ned till ca -5o°c.

Nämnda reaktiva derivat av föreningar med formeln II är syra- amidacetaler med formeln III, di-lågalkylsulfatkomplex med föreningar II. eller syraamidhalogenider, erhållna genom omsättning av en förening II med ett halogeneringsmedel.

Det är överraskande, att föreliggande förfarande resulterar i ut- omoraenciiga utbyten (ca 70-90 %) av produkter med hög renhet, efter- som det är välkänt, att reaktiva derivat av amider ofta reagerar med sy- rnr. Syraamidhalogeniderna kan sålunda reagera med syror under bildning av syranalogenider, under det att syraamidacetaler kan bilda estrar un- der denna reaktion. _ Vidare är föreliggande förfarande enklare än de tidigare kända för- farandena. Det genomföres i ett steg, under det att det tidigare för- farandet innefattade framställning av t.ex. en silylester eller en ben- sylester av 6~APA, följt av omvandling till amidinopenicillansyraestern och efterföljande spjälkning av ostergruppen.

Reaktionen genomföres i ett steg genom upplösning eller suspende- ring av reaktionskomponenterna i ett organiskt lösningsmedel, lämpligen i frånvaro av vatten beroende på att de reaktiva derivaten av föreningar- nn II hydrolyseras, när vatten är närvarande.

Ronktionsbntinrelserna beror på de använda reaktionskomponenterna och be5kr1veS.därför icke i detalj i det följande. - :af sym; ”v” -v 'vrIrm-a- ___.. fs-gßuwgfw-mi. . I .. ,. x . _. f. P,§...._.,.. .-,.,.,, .....-....~..=.-.-_»-=.-.~. 7 _... 7491380-6 .en n När vid föreliggande förfarande en syraamidacetal användes såsom reaktionskomponent, utgöres de föredragna reaktionsmedierna av metylen- _.-. “N \ klorid, kloroform, aeeton med en liten mängd formamid, metanol och metyl-. formiat. I de första tre reaktionsmedierna är närvaron av en stark ter- tiär amin nödvändig i ändamål att erhålla de önskade utbytena av före- ningarna med formeln I med hög renhet, under det att t.ex. i metanol reaktionen kan genomföras utan tillsättning av en separat tertiär amin _ beroende på att den svagt öasiska syraamidacetalen är i stånd att bilda å ett edit med 6-APA 1 detta medium. ' Såsom ett exempel på starka tertiära aminer som.kan användas på mars*- ovan angivet sätt kan nämnas trietylamin och N,N-diisopropyletylamin, under det att exempelvis pyridin, N-metylmorfolin eller trietanolamin då för svaga rar detta ändamål. ' Ovannämnda reaktion kan genomföras genom användning av ekvivalenta mängder av reaktionskomponenterna, men man föredrager att använda ett litet överskott av syraamidacetalen och av den tertiära ami- nen (i bägge fallen ea 20-30 % . Det är naturligtvis möjligt att såxm1m; gàngsmaterial använda ett salt av 6~APA och den tertiära aminen, antingcn_ genom användning av ett salt som tidigare framställts eller genom att låta 6-APA reagera delvis med den tertiära aminen före tillsättning av syraamidaeetalen. Reaktionen genomföres omkring eller under rumstempe- ratur; företrädesvis vid en temperatur mellan O och 5°C, men reaktionen kan fortfarande genomföras vid lägre temperaturer, t.ex. omkring -2500.

Reaktionstiden beror på temperaturen och det använda reaktionsmedíet och huruvida en tertiär amin tillsatta eller icke, men uppgår vanligen till 1-6 timmar. f ' När ett di-lågalkylsulfatkomplex användes som reaktionskomponent , vid föreliggande förfarande: är de föredragna reaktionsmedierna mety- lenklorid eller metanol. I detta fall är det emellertid nödvändigt att använda minst 1 ekvivalent av en stark tertiär amin i ändamål att .-._ .. .......~,..\. skydda.fi-laktamringen i slutföreningen med formeln'I och i 6-APA mot di-lågalkylsulfatkomplexet, eftersom annars ß-laktamringen skulle öpp- nas. Man föredrager att använda ca 1,5-3 ekvivalenter av den tertiära aminen och ett överskott av di-lågalkylsulfatkomplexet (ca 20-30 %).

När man använder metylenklorid såsom reaktionsmedium är det lämpligt att tillåta större delen av 6-APA att lösa sig som ett tertiärt amin- salt innan man tillsätter di-lägalkylsulfatkomplexet. Den föredragna 'r~aktiunstemperaturen är en 0-SOC, men även högre (ca rumstemperatur) ovh lägre temperaturer (ca -IOUC) kan användas. Reaktienßtiden beror på temperaturen, reaktionsmediet och reaktionskemponenterna men uppgår vanligen till 1-6 timmar.

W» »w 7401380-6 5 i , l _. ___ l, När en syraamidhalogenid användes såsom reaktionskomponent vid fö- religgande förfarande kan endast metylenklorid, kloroform och liknande indifferenta reaktionsmedier användas beroende pa att syraamidhalogeni- derna är mycket reaktiva. I detta fall är det lämpligt att använda 2-3 ekvivalenter av en tertiär amn i ändamål att skydda ß-laktamringen i slutprodukten och i 6-APA. Det är lämpligt att tillåta större delen av 6-APA att lösa sig såsom ett tertiärt aminsalt före tillsättning av syraamidhalogeniden. Reaktionen bör genomföras vid låga temperatu- » -rer med början vid ca -50°C. Reaktionstemperaturen tillåtes stiga till ca OOC och reaktionen fullbordas inom ca 3/4 timme.

Den så erhållna rcaktionsblandningcn, som innehåller det stabila tertiära aminsaltct av en av föreningarna med formeln I, eller 1 vissa fall själva "zwitterjoncn",filtreras för avlägsnande av eventuell rest av icke omsatt 6-APA, och den klara lösningen indunstas sedan i vakuum.

Resten löses i ett lämpligt lösningsmedel, ur vilket syran med formeln I utfällus genom tillsättning av något annat lösningsmedel, i vilket den endast är svagt löslig, eller företrädesvis genom frigörande av "zwitterjonen" genom tillsättning av en oorganisk eller organisk syra.

» I Särskilt när man framställer stora mängder föredrager man att avlägsna eventuella rester av reaktionsmediet genom tillsättning av ett högkokan-, de lösningsmedel, t.ex. metyletylketon, eventuellt tillsammans med den syra, som användes för frigörande av "zwitterjonen", och därefter in- dunstar man lösningsmedelsblandningen i vakuum. Kombinationen av terti- är amin, lösningsmedel och syra kan lämpligen väljas så, att "zwitter- jonen utfälles och att aminsaltet, som bildas under neutralisationen, stannar kvar i lösning i lösningsmedlet. t För frigörande av "zwitterjonen" kan användas p-toluensulfonsyra, löst i aceton eller metyletylketon, men andra syror och lösningsmedel kan användas beroende på de använda rnaktionskomponenterna. nu ntgñngnmnterinl, som användes vid ovanstående utföringsformer, I är kända föreningar eller kan framställas enligt kända förfanden för L framställning av analoga föreningar.

Föreliggande förfarande resulterar i en råprodukt med hög renhet (97-98 % (bestämt genom jodometrisk filtrering).

Av stabilitctsskäl är det av vikt, att slutprodukten innehåller så litet föroreningar som möjligt, eftersom även små mängder förore- ningar minskar stabiliteten avsevärt. l Råprodukten kan sålunda renas ytterligare genom omkristallisation a... ur ett lämpligt lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel.i I vissa fall kan det vara lämp];gt att omvandla råprodukten till dess ,..._ ..._ 2-9- -P-v- Å -a-q-fw-y-uvqw.. 57-..- 7401380-6 hydrat, som sedan omkristalliscras ur något lämpligt lösningsmedel el- ler en blandning av lösningsmedel, t.ex. formamid-accton, under bildnin, av den önskade vattenfrin föreningen med fonmeln I.

Föreningarna med formeln I.kan isoleras som sådana eller i form av,ctt salt, t.ex. ett alkalimetnllsalt,-ammonïumsalb eller amins salt, eller såsom salter med farmaceutiskt accepterbara starka syror, såsom klorvätesyra, fosforsyra, salpetersyra, p-toluensulfonsyra, vin- syra och malcinsyra.

Uppfinningcn omfattar alla möjliga isomcra former av föreningarna med formeln I, beroende pd de olika substituenterna, under det att 6-aminopenicillansyradelen har den konfiguration, som erhålles vid jäs- ningsförfarandet. ' Föreningarna med formeln I äger värdefull antibakteriell aktivitet och giftvcrkan är ytterst låg, såsom beskrives i de brittiska patent- skrifterna 1.293.590 och 1.315.56(.

Uppfinningcn illustreras ytterligare 1 följande, icke begränsande exempel.

Exempel 1. 6-/(hexahydro-1H~azepin-l-yl)-metylenamino7-penicillan SVT8 . É,48 g 6-aminopenieillansyra, 1,62 ml trietylamin och 2,98 g 1-hexametyleniminkarboxaldehyddimetylacetal omrördcs i 40 ml metylen- klorid vid 0-500 under 2,5 timmar. Efter filtrering indunstadeifiltra- tet i vakuum och resten togs upp i 50 ml aeeton. rades genom tillsättning av l,Ö g p-toluensulfonsyrnmonohydrat i 25 mï Blandningen höll Lösningen neutralise- nceton under omrörning och ympning vid rumstemperatur; v1a o,5°e 1 1,5 timmar eeh.f11urerafl~n.

Hthyte av titelförenínfien: 82%; renhetsflrad 97%.

Exemnel 2. 6-/(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-metylenamino7-penicillan~ S VFU. .

En suspension av 2,H8 3 6-aminopenicillansyra i 40 ml Kloroform 4,5 timmar vid o-5°c med 1,62 mi crietyiamín och 2,25 g 1- Den så erhållna svagt omrördes -hcxametyleniminkarhoxaldehyddimotylacetal. grumliga lösningen filtreradcs med "Diealite". Filtratet indunstades 1 vakuum;härvid erhölls en olja, som upptogs 1 50 ml aceton. Den rena av 1,9 g p-to1uen- timme vid rumste; föreningen utfälldcs genom tillnättninß av en lösning snl fo!xsjowunonohyclrai. i ?5 l aewcm under' or1|1~ï3pf1inß»']_ 2 “ Den krlstalliserade produkten :c peratur och därefter en timme vid 0-5° avfiltrerades, tvättades ned ac Utbyte av titelföreningen: ?H%; renhetsgrad 98,§% /fl/d/MR/a PÛOR flUALlTY www-H» 53." ma: -m _---.-..,. 1 -»......_--f,r=r ,v_-;..-_...._,F.,_,. __. 7401380-6 7 .i _i_o o_ i_”_ Exemgel 5. 6-¿(hekanydro-lH-azepin-1-yl)-metylennming7-penicillan- syra. 2,48 g 6-aminopenicillansyra suspenderades i en blandning av O,5m1 formamid och 25 ml aceton (Merck p.a.). 1,02 ml trietylamin och 2,57 ml 1-hexnmetyleniminkarboxaldchyddimetylicctal tillsattes. Blandninßen tillsattes en lösning av l;9 g p-toluonsulfonsyramonohydrat i 25 ml ace- ton under omrörning och ympning. Den bildade füllninfien avfiltrerades och tvättades med acoton.

Lrtbyte av ticelför-eninfgen: 67%; rennetsqred 98%.

Exemgel 4. 6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)-metylcnaming7~penicillan-' Eïïfi; 2,48 g 6-aminopenicillansyra, 1,95 ml N,N-diisopropyletylamin och 2,57 ml 1-hexnmetyleniminkarboxaldehyddimetylacetal omrördes 3 1/2 timme vid O-5°C i 40 ml metylenklorid} Efter filtrering med "Dicalite" och indunstning av filtratet löstes den oljiga resten i 50 ml tert.buta- nol. Under omrörning tillsattes 1,44 ml 8 N klorväte i isopropanol vid rumstemperatur följt av ytterligare 20 ml tcrt.butanol. Fällningen av- filtrerades, tvättades med tert.butanol och eter samt torkades.

Utbyte av titelföreningen:69%; renhetsgrad 97%. f Exemgel 5. 6-[fhexahydro-lH~azepin~1-yl)-metylenamino7-penicillan- ålïš; è,48 g 6-aminopenicillansyra, 1,62 ml trietylamin och 2,57 ml 1-hexametyleniminkarboxaldehyddimetylacetal omrördes 5 timmar vid O-500 i 40 m1 metyienxioria. Efter filtrering med "mee1ite" indunetades filtratet 1 vakuum. Till resten i 50 ml aceton sattes under omrörning 0.66 ml isättika. Den bildade fällningen avnutschades och torkades. utbyte av titeiföreningen: 57%; renneeegrea 98%.

Exemëel 6. '6-/fhexahydro-lH-azepin-1-yl)-metylenamin97-penici1lar-E! s ra.

Genom att följa förfarandet i exempel 5 men under utbytande av ättihsyran mot l,4'g bensoesyra erhålles ett gott utbyte av den önskade föreningen! 2 Utbyte av titelföreningen: 70%, renhetsgrad 97%. v _. fe-ew-nsxfng-gg-.ee :Mm w,- 7401380-6 8 å öcâ" f Exempel 7. 6-/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-metylenaming7~penicillan-É å E,48 g 6-aminopenicillansyra, 1,62 ml trietylamin och 2,57 ml l-hexametyleniminkarboxaldehyddimetylacetal omrördes i 40 ml metylen- 'klorid vid 0-500 under 5 1/2 timme. Efter filtrering med “Dicalite" indunstades filtratet i vakuum. Till resten i 15 ml aceton sattes Q 60 ml eter under omrörning vid rumstemperatur. Blandningen hölls vid "Z 0-5°C under 1,5 timmar och filtrerades, varvid den önskade föreningen r . i erhölls i kristalliserad form. ä Utbyte av titelföreníngen: 70%; renhetsgrad 97,5%. i Exempel 8. 6~/(hexahydro-1H-azepin-l-yl)-metylenaming7-penicillan-; ÉMEE; _ 2 10,0 g 6-aminopenicillansyra, 7,0 ml trietylamin och l-hexamety- leniminkarboxaldehyddimetylacetal (l0,9 ml) omrördes i 50 ml metanol vid O-500 under 1,5 timmar. Efter filtrering indunstades filtratet i .sgpe-.g-w-w . ß- vakuum och resten upptogs i Ä5 ml metyletylketon, innehållande 8,0 g V p-toluensulfonsyramonohydrat. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och 50 ml metyletylketon sattes till resten. Det skenbara pH-värdet inreg- lerades till 7,2 genom tillsats av trietylamin. Efter omrörning i en Q timme vid 0-5°C avfiltrerades kristallerna och tvättades med metyl- I etylketon.

Utbyte av titelföreningenz 85%; renhetsgrad 99%. "gen w» vy v W Exempel 9. š-/(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-metylenamino7-penicillan- fiïïl; 10,0 g 6-aminopenicillansyra och 10,9 ml l-hexametyleniminkarbox- aldchyddimetylacetal omrördes i.5O ml metanol vid 20-2500 under 5 tim- mar. Efter filtrering indünstades filtratet i vakuum och resten sus- penderades i 45 ml metvletylketónf Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och 50 ml metyletylketon sattes till resten. Det skenbara pH~värdet P inreglerades till 7,5 genom tillsats av p-toluensulfonsyramonohydrat.

Efter omrörning en timme vid 0-5°C avfiltrerades kristallerna och tvät- Wa- tades med metyletylketon.

Utbyte av titelföreningen: 78%; renhetsgrad 99,5%. .. .mf- Exempel 10. 6-¿fhexahydro-IH-azepin~1-ylí-metylenaming7-penicil- lansyra. ~ - 21,6 g 6-aminopenicillnnsyra, 25,6 ml trietylamin och 52,9 g N-formylhexametylcnimindimetylsulfatkomplex omrördes i 85 ml metanol vid 0-500 under B timmar. Eftcu filtrering índunstadcn filtratet i - des med filterhjälpmedel. Filtratet indunstades i vakuum. Resten lös- 7401380-6 v» -_.>-.~.,,,... 9 vakuum och resten npptogs i_1l0 ml metyletvlketon innehållande 14,3 g p-toluenšulfonsyramonohydrat. Lösningsmedlet avlägsnades 1 vakuum och 110 ml metyletylketon sattes till resten. Det skenbara pH-värdet in- reglerades till 7,3 genom tillsats av trietylamin. Efter omrörning en timme vid 0~5OC avfiltrerades kristallerna och tvättades med metyl- etylketon.

° Utbyte av titelföreningen: 74%; renhetsgrad 98%. 6-[(hexahydro-1H-azepin-l~yl)~metylenaming7-penicil- lansvra. 21,6 g 6-aminopenieillansyra och 17,8 ml trietylamin omrördes i 85 ml metylenklorid vid Of5°C under 2 timmar. Efter tillsats av 22,4 g 1~hexametyleniminkarboxaldehyddimetylaeetal fortsattesuomrörningen un- Reaktionsblnndningun filtrerades därpå och Exempel 11. der 2 timmar vid o-5°c. filtratet indunstades i vakuum. Resten upptogs i 110 ml metyletylketon innehållande 19,0 3 p-toluensulfonsyrnmonohydrat.

Lösningsmedlet nvläflsnndes i vaknum och 110 ml metyletylketen sattes till resten. Det skennnra pH~värdet inreglerädëß till 7,3 GGHOM tillsats av_trietylnmin. Efter omrörning en timme vid O~5°C avfiltre- 1 rades_kristallerna och tvättades med metyletylketon.

Utbyte av titelföreningen: 84%; renhetsgrad 99%.

Exempel 12. 6-/(hexahydro-IH-azepin-1-yl)-metylenaminQ7-penic1l- lansyra. 21,6 g 6-aminopenicillansyra och 31,H ml trietylamin omrördes i 85 ml metylenklorid vid O-500 under 2 timmar. Efter tillsättning av 32,9 g N-formylhexnmetylenimindimetylnnlfatkomplex fortsattes omrör- ningen vid O-500 under 2 timmnr. Därpå filtrerades reaktionsblandningen. och filtratet indunstades i vnkuum. Resten upptøgs i 110 ml mety1etyl~ keton innehållande 19,0 g p-toluensulfonsyramonohydrat. Lösningsmedlei æüägandes i vakuum och 110 ml metyletylketon sattes till resten. Det skenbara pH~värdet inreglerades till 7,2 genom tillsättning av trietyl- amin. Efter omrörning 1 en timme vid O-5°C avfiltrerades kristallerna och tvättades med metyletylketon. _ Utbyte av titelföreningenz 68%; renhetsgrad 97,5%.

Exemgel 15. 6-/(hexahydro-IH-azepin-l-yl)-metylenaming7-penicil- lanslra. 2,2 g 6-aminopenicillansyra, 0,81 ml pyridin och 5,5 ml 1~hexame- tyleniminkarboxnldehyddimetylaeetal omrördes 1 30 ml metanöl vid O-5°C g under 1,5 timmar. Den så erhållna, svagt grumliga lösningen filtrera- § 'lösningen kyldes till -45°C. 7401380-6 i 10 I M- H*_w_~_____ Lösningen neutraliserades genom tillsättning av l,9 t under omrörning och ympníng vid 0-5°C. trerades och tvättades med 10 ml aceton tes 1 50 ml aceton. g p-toluensulfonsyramonohydra De bildade kristallerna avfii och 20 ml eter.

Utbyte av titelföreningen: 6-/(hexahydro-lh-azopin-l-yl) lansyra. 2,2 g 6-aminopenieillansyra. och H,2 ml trietylamin omrördes i rm under en timme vid rumstemperatur. Den bildade 1,82 g av en syraamidklorid, framställd ylenimin och oxalylklorid i 15 n' 65%; renhetsgrad 97%.

Exempel IH. -metylenamino7-penicil- 25 ml torr klorofo genom omsättning mellan-N-formylhexamet torr kloroform,tillsattes långsamt, varigenom temperaturen steg till ~25°C. Under loppet av 3/4 timme ston temperaturen till 0°C.

Lösningen indunstadcs i vakuum. Resten utrördes med 25 ml aceton Filtratet indunstades i vakuum och resten upptogs i .Genom tillsättning av 1,7 5 p-toluensulfonsyra utföll och filtrerades. metyletylketon. "zwitterjonen".

Utbyte av títelföreningen: 62%; renhetsgrad 97%.

Exemnel 15. 6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-metylenamino7-penicil- lansyratrihvdrat. 27 g av en produkt framställd enligt exemplen 1-14 suspenderades i 50 ml aceton och löstes genom tillsättning av 32 ml vatten. ,GenQm tillsättning av 200 ml aceton utföll det rena trihydratet. Det av- filtrerades, tvättades med acéton och lufttorkades.

Exflmpel 16- 6*/(h0KflhYdP0-lH-azepin-1-yl)-metylenamino7-penlc1l- lansyra-p-toluensulFonat. _En lösning av 9,5 ß p-toluensulfonsyramonohydrat i 50 ml isopropa~ nol sattes under omrörning vid rumstemperatur till en suspension av 19 G 6“Å(h@XflhYdF0~1H~azepin~l~yl)-metylenaming7-penicillansyratrihydr: 5 i 100 ml isopropanol. Den så erhållna lösningen filtrerades och saltet Ufifälldes Genom tillsättning av 100 ml isopropyleter, följt av ympning °°h tïllsats av Ytteflíßare 50 ml isopropyleter. Kristallerna avnut- schades och tvättades med isopropyleter.

Utbyte av tltelföreningcnz 78%; renhetsgrad 100% 20 (analys av C,H,N: k°PPekt: /ß/D = +l82° (c=1, o,1N Hcl). 2 ~. g-»gvfl-.wm ._ m.-_v=~_._~__v.... .g-.v -.\ ...v-w. s.. 7401380-6 11' Exemncl IIL 6~/(hexahydro-lfl-azopin-1-yl)-metylenam1ng7-penicil- rabensonsulfonat. 1295 19 g 6-[fhexanydro-1H-azepin-1-yl)-metylenamingf-penieillansyra- trihydrat i 125 ml aceton löstes under långsam tillsats av 8 g bensen- sulfonsyra i 125 ml aceton under omrörning vid 04590, varpå bensensul- fopatet utföll spontant. Det avnubchades, tvättades med 25 ml aceton och 25 ml eter samt omkristalliserades ur metanol/eter (110-200 ml).

Utbyte av titelföreningen: 80%; renhetsgrad 100% (analys av C,H,N: k°rrekt); ¿&]š°= +192° (c=1, o,1N Hcl).

.Exempel 18. 6-[(hexahydro-lH-azupin-1-yl)-metylenamino7-penicil- länsyramaleatmonohydrat.

Till en omrörd suspension av 19 g 6-[(hexahydro-lH-azepin-1-yl)- ~metylenuming7-penicillansyratrihydrat i 125 ml aceton sattes en lös- ning av 6 g maloinsyra 1 125 ml aceton vid rumstemperatur. Den bilda- de lösningen filtrerades och saltet utfälldos genom tillsättning av 100 ml cyklohexan. Maloatets löslighet i vatten (5 %) är lägre än lös- ligheten för p-toluensulfonatet och bensensulfonatot.

Utbyte av titelföreningen:87;5%;renhetsgrad 100% (analys av C,H,N: korrekc); ¿@7š°= +2oo° (c=1, o,1N Hcl).

Exemgel 12. 6-¿(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-metylenamin§7ïpénicil- lansyra-2-naftalensulfonat.

En filtrerad lösning av 3,8 g 6-[(hexahydro-1H-azepin-l-yl)-mety- lenamingy-penicillansyratrihydrat och 2,6 g 2~naftalensulfonsyratri- hydrat i 50 ml aceton indunstades i vakuum. och kristalliseradæ genom rivning med 25 ml etylacetat. Saltet är svar lösligt i vatten. : Utbyte av titelföreníngen: 60%; renhetsgrad 100% (analys av C,H,N: k@rrexc); ¿§]§°= +169° (c=1, o,1N Hcl). _ Exemnel 20. Natrium-6-/(hexahydro-IH-azepin-1-yl)-metylenaming7- -poniciQÿgy¿g¿ ll,ü g 6-[fhexahydro-1H-azepin-1-yl)-mctylenamïng7-penicillansyra- trihydrat i 50 ml isopropyleter löstes genom tillsättning av en lösning av 5,1 g natrium-2-ctylhexanoat i 45 ml aceton under omrörning vid rum: temperatur, varvid saltet utföll spontant. 75 ml isopropyleter till- Saltet omkristalliserades ur sattes och fällningen nvfiltrerades. 95 %-ig n-propanol~cter.

Utbyte av tïtelföreniflßenz 81%; renhetsnrad 98%.

Resten revs med 75 ml ete:>~ 7401380-6 12 ' W,_ p p Av q *_ § ter.. ... _, Exempel 21. 6-(N,N-dimetylformamidino-N')-penicillansyra. 2,48 g av en suspension av 6-aminopenicillansyra i 40 ml metylen- kioria Qmrördes 2 simmar vid o-5°c med 1,62 mi crietyiamin och 1,55 g www-_.. ...n-fn Den så erhållna, svagt grumliga lösningen och filtratet indunstades i vakuum. Den 014 jiga.resten löstes i 50 ml aceton och 2,14 g p-toluensulfonsyramonohyd- rat tillsattes under omrörning vid 0-5°C. Fällningen avfiltrerades, tvättades med aceton, samt omkristalliserades ur aceton/vatten/aceton (10/8/30 ml). Den sa erhållna analytiskt rena produkten hade en smält- punkt"av,l73-17400 (sönderdelning).' ' Utbyte av titelföreningen: 90%; /àfâø: +3l8° (c=l, H20). 1,1-dimetoxitrimetylamin. filtreràdes med "Dioalite" .wafv-g-ys; ...f- Exempel 22. 6-(N,N-dipropylformamidino-N')-penicillansvra.

En suspension av 5,0 g 6-aminopenicillansyra i 80 ml metylenklorid omrördes i 5,75 timmar vid 0-5°C med 5,24 ml trietylamin och 5,25 g N-(dimetoximetyl)dipropylamin. Efter indunstning av filtratet 1 vàküum“ löstes den oljiga resten i 50 ml aceton. Tillsättning av 5,Éwg p-tolu- ensulfonsyramonohydrat förorsakade utfällning av ett fast ämne, som kris~ talliserade ur 96 %-ig etanol/etylacetat (50/125 ml), varvid den_analy-_ tiskt rena föreningen erhölls med smältpunkten 154-15600 (söñüeräeïhing) Utbyte av titelföreningen: 64%; Åäjâoá +505° (c=l, H20). i f . Exempel 23. 6-(N-bensyl-N-metylformamidino-N')-penicillâhsyra. 4,96 g 6-aminoponicillansyra, 3,24 ml trietylamin och 5,84 g N-(dimetoximetyl)-N-metylbensylamin omrördes 2 timmar 1 80 ml metylen- E kioria vid o-5°c. Efter filtrering med fiiterngäipmeaei indunstades n filtratet i vakuum. Den oljeartade resten upptogs i 75 ml aceton och "zwitterjonen" utfälldes genom tillsats av 3,8 g p-toluensulfonsyramono- hydrat. " 2,8 g av den orena produkten löstes i 30 ml 60 %-ig varm etanol.

Tillsats av 60 ml aceton gav den analytiskt rena föreningen med en smält- punkc av 165-167°c (sönderdelning).

Utbyte av titelföreningenz 83%; jäjšoz +280° (cål, 0,1 N HCI). ¥ Exempel 24. 6-(N-pyrrolidinoformamidino-N')-penicillansyra.

En blandning av 4,96 g 6-aminopenioillansyra, 5,24 ml trietylamin och 3,78 g 1-dimctoximetyl-pyrrolidin i 80 ml metylenklorid omrördes 1 4,75 timmar vid 0-5°C. Efter filtrering indunstades filtratet i vakuum, varvid erhölls en olja, som löstes i aceton (100 ml). Genom tillsättnirgáf av 5,8 g p-toluensulfonsyra vid rumstemperatur utföll den ovan angivna 1 4 ...__ vn". r- -l '"*°1=»§°:§ I föreningen. Efter en halv timme vid O-500 avfiltrerades fällningen och omkristalliserades ur vatten/aceton och 90 %-ig isopropanol-aceton, var- vid den analytiskt rena föreningen erhölls med en smältpunkt av 172,5-173,5°c (sönaeraeining).

Utbyte av t1te1fören1ngen= 76%;/@7š°= +3o6° (e=1, H2o)¿ Exemgel 25. 6-/(hexahydro-1-(2H)-azocinyl27-metylenamino-penicil- lansyra. 7,4H g 6-aminopenicillansyra, 4,86 ml trietylamin och 9,7 g l-hep- tametyleníminkarboxaldehyddimetylacetal inrördes i 120 ml metylenklorid under 2,5 timmar vid O-500. Efter filtrering indunstades filtratet i å vakuum och resten upptogs i 150 ml aceton. Lösningen neutraliserades E n igenom tillsättning av 5,2 g p-toluensulfonsyramonohydrat i 75 ml aceton under omrörning vid O-500 i 1,5 timmar. Fällningen avfiltrerades, tvät~ tades med aceton och omkristalliserades ur vatten/aceton, varvid den anar: lytiskt rena föreningen erhölls med en smaitpunnt ev 169-17o°c (sönder- ' delning). l 5 Utbyte av t1te1fören1ngen= 73,5%; ,¿@]â°= +5o9° (e = 1, H20). ' Exempel 26. 6-(N-morfolinoformamidino-N')-penicillansyra. 2,48 g 6-aminopenicillansyra, 1,62 ml trietylamin och 2,10 g 4-morfolinkarboxaldhyddimetylacetal emrördes 4 timmar i 40 ml metylenk1o_ rid vid O-5°C. Efter avdunstning av filtratet i vakuumlupptogs resten i 75 ml aceton. Tillsättning. av 2,14 g p-toluensulronsyramonohydrat förorsakade utfällning av ett fast ämne, som kristalliserades ur aceton/ ¿ /vatten/aceton (5/3,5/15 ml), varvid den analytiskt rena föreningen er- l hölls med en smältpunkt av 172,5~l74°C (sönderdelninS)- “ i Utbyte av t1se1fören1ngen= 69,5%; /@7š°= +275° (e = 1, H20). § Exemeei 27. 6-(N,N-dimetylšehšámíäíñdïüïlleeñie111šheyreI'"“""“'"o Genom att följa förfarandet 1 exempel 1 och att utbyta l-heiamety- leniminkarboxaldehyddimetylacetalen mot N,N-dimetylbensamiddimetylace- tal framställes 6-(N,N-dimetylbensamidino«N')-penicillansyra såsom ett Q vitt amorft pulver, som är lösligt i vatten. Tunnskiktskromatografi F (Merck kiselsyragel HF2 n) utfördes i följande system av lösningsmedel: n-butanol/etanol/vatten (8/2/2), Rf = O,1Q,och n-propanol/vatten (7/3), Rf = 0,24.

Utbyte av titelföreninmenz 87%; -w-É'

Claims (7)

7401380-6 14 .pa- - v. .,. NM-spektrum (10 % vikt/volym D20) cakcfla a: : a: :än g Nea :a i z 1:a 2:a; § c :En m s vid 4,30 ' _ own ln ¶ a vid 5,01 (J = 4) ä c(5)H" '._. ln ¿_. _. a vid 5,24 (J = 4) ' Q 5H m vid 7,4-7,9 ~=.--_~,-.~v_ _-¿_.,,-._-_-.:.-..- .- Patentkrav {

1. :Förfarande för framställning av derivat av 6-aminopenicillansyra f med den allmänna formeln I R . 3 R1\ I H H N-c N E š i / :L- -/S\ /CH3 R C---C C . 2 I I\CH (I) .L 3 ! 0=C---N---Cfi \cooH 1 vilken Rl, R2 och H5 betecknar lika eller olika substituenter och var för sig betecknar en Cl-Cu-alkylradikal, en monocyklisk karbocyklisk arylradikal eller en aralkylradikal, varvid R3 dessutom kan beteckna väte, och Rl och R2 tillsammans med den kväveatom, vid vilken de är bunda, kan beteckna ett heterocykliskt ringsystem med 5-10 atomer, som even- tuellt förutom nämnda kväveatom innefattar ytterligare en kväve- eller * syreatom, 7 samt farmaceutiskt accepterbara ogiftiga salter därav, k ä n n e t e c k n a t a v att ett reaktivt derivat av en förening med førmeln II l5_ 74Û138Û'5 -_ R i_o_I___i,I ___. I _ f Rl/*n-cín: (II ) L 1 vilken Rl, R2, och H5 har ovan angivna betydelser, och 0 eller S, vilket derivat utgöres av . a) en förening med formeln III R. lå N-c=(o-A1k)p R5 beteckna: “1 (III) \ // .H2 i vilken Rl. H2 och H3 har ovannämnda betydelser och Alk betecknar en lågalkylradikal, b) ett dilågalkylsulfatkomplex med föreningen II eller É o) en syraamidhalogenid erhållen genom omsättning av en förening II med ett halogeneringsmedel, _ omsättes med ett salt av 6~aminopenicil]anßyra, företrädesvis ett salt med en stark tcrtiär anin, varvid reaktionen utföres i ett lösningsnedel och vid en temperatur inom området från ungefär rumstemperatur ned till ca -5000.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v I att det reaktiva derivatet av föreningen II är en förening med . , formeln III, vari Alk betecknar metyl.

5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v ' att det reaktiva derivatet av föreningen II är ett di-lågalky1sulfat- komplex och att reaktionstemperaturen är ca 0-5°C.

4. Förfarandc enligt krav 3, k ä n n c t e c k n a t a v att med lågalkyl avses metyl.

5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t a v att det reaktiva derivatet av föreningen II är en syraamidhalogenid och att reaktionstcmpcraturen_är under 000. - -

6. Förfarande enligt krar5, k ä n n e t e c k n a t a v att reaktionen genomföres under användning av en begynnelsetempe- ratur av ca -5000.

7. n a t Förfarandc enligt något av kraven 1-6, k ä n n e t e c k - a v att det rcaktíva derivatet av föreningen II omsättes med 6-aminopenicillansyra-triPtylamlnsalt. e ANFöRoA PUBLIKATIONER: Sverige 392 723 (com iver/oz), 397 355 (cow 499/02) ..-n-- u.. .